專利名稱：新的8-取代的2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘類化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的8-羰基/芳基-取代的2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘類化合物，其對映體及其鹽類，它們的合成方法，含有該類化合物的藥用組合物和該類化合物在治療中的應用。
本發(fā)明的目的是提供治療用的化合物，特別是通過中樞神經系統(tǒng)(CNS)具有治療活性的化合物。進一步的目的是提供一類化合物，該類化合物對于哺乳動物，包括人類的5-羥基-色胺受體具有選擇性作用。
歐洲專利41488，270947及272534曾經公開了能作用于哺乳動物的5-羥基色胺神經元的治療上有效的四氫化萘衍生物。
本發(fā)明的目的是為了獲得一類新的化合物，該類化合物對中樞神經系統(tǒng)的5-羥基色胺受體具有高度的親和力，同時又可作為促效劑、部分促效劑或拮抗劑作用于5-羥色胺受體。
這樣，本發(fā)明式Ⅰ的新化合物及其對映體和鹽類可用來治療由5-羥基色胺介導的癥狀和紊亂，諸如抑郁、焦慮、厭食、老年性癡呆、阿耳茨海默氏病、偏頭痛、termoregulator與性紊亂。本發(fā)明的另一方面是涉及這些化合物，其對映體及其鹽類在疼痛的控制和心血管系統(tǒng)的調節(jié)中的應用。
本發(fā)明提供如下式(Ⅰ)的化合物，其對映體及其生理上可接受的鹽類
其中R是氫或甲基，條件是C1位的甲基取代基處于順式構型;
Z是氫或鹵素;
Q是COR1基團或一個5員或6員芳環(huán)，該芳環(huán)可以含有一個或2個選自N、O或S的雜原子并或是(ⅰ)任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或低級烷氧基等取代基所取代，或是(ⅱ)該芳環(huán)以相鄰的兩個碳原子與另一個芳環(huán)稠合，所說的另一個芳環(huán)任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或低級烷氧基等取代基所取代;
R1是C1-C6烷基或一個5員或6員芳環(huán)，該芳環(huán)可以含有選自O或S的雜原子，并或是(ⅰ)任選地被獨立地選自鹵素、CF3、低級烷基或低級烷氧基等取代基所取代，或是(ⅱ)該芳環(huán)以相鄰的兩個碳原子與一個苯環(huán)稠合，該苯環(huán)任選地被獨立地選自鹵素、CF3、低級烷基或低級烷氧基等取代基所取代;
R2是氫或C1-C6烷基;
R3是如下基團C1-C6烷基，-(CH2)a-R4，-CH2-CH＝CH-(CH2)b-R4，-CH2-C≡C-(CH2)b-R4，
此處，a是1-5，b是0、1或2，
c是1、2、3或4，d是2或3，X是O、S或NR5，此處R5是氫，環(huán)烷基，烷基，任選地被羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基或氨基磺?；〈腃1-C6烷基，芳基，雜芳基，芳烷基，烷氧羰基，烷基磺?；?，苯磺酰基，甲苯磺?；S基磺?；柞；奔柞；虬被酋；?，R4是氫、鹵素、CF3、CN或如下一個基團，-OR6、-COOR7、-CONR8R9、-SO2NR8R9、-SOmR10、NR11R12、
此處，c、d及X具有上述給定的意義;
A是氫、烷基磺酰基、苯磺酰、甲苯磺?；?、芐基磺?；Ⅴ；蛲檠豸驶?
R6是氫、烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基;
R7是氫、烷基、鏈烯基、芳基或芳烷基;
R8和R9可相同或不同，可各為氫、烷基、芳基或芳烷基;
R10是烷基，環(huán)烷基，芳基殘基可被鹵素、氰基、烷基、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代的芳基或芳烷基;
m是0、1或2;
R11和R12可相同或不同，可各為氫，烷基，芳基殘基可被鹵素、氰基、烷基、烷氧基或三氟甲基取代的芳基或芳烷基，或R11和R12與氮原子一起形成如下的環(huán)系
上述環(huán)系中n為1或2，R2和R3與氮原子一起形成如下式的環(huán)
其中c和d具有上述給定的意義，Y為O、S或NR5、或CH(CH2)e-NHR5基團，此處R5具有上述給定的意義，e為0、1、2、3或4。
結構式Ⅰ中的烷基表示具有1-12個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、異己基、正庚基、異庚基、正辛基和異辛基。優(yōu)選的烷基是具有1-5個碳原子的烷基。
結構式Ⅰ中的C1-C6烷基表示具有1-5個碳原子的直鏈，支鏈與環(huán)狀的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、甲基環(huán)丙基、乙基環(huán)丙基、甲基環(huán)丁基。優(yōu)選的烷基是具有1-4個碳原子的烷基。
結構式Ⅰ中的低級烷基表示具有1-4個碳原子的直鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基或正丁基，優(yōu)選的是乙基、正丙基。
結構式Ⅰ中的環(huán)烷基表示具有5-8個碳原子的環(huán)狀碳原子鏈，例如環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
結構式Ⅰ中的鏈烯基表示具有2-12個碳原子并含有一個或二個雙鍵的直鏈或支鏈的碳原子鏈，例如烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、異戊烯基、己烯基、異己烯基、庚烯基、異庚烯基、辛烯基和異辛烯基。優(yōu)選的鏈烯基是具有2-4個碳原子和一個雙鍵的鏈烯基。
結構式Ⅰ中的C2-C6鏈烯基表示具有2-6個碳原子并含有一個或兩個雙鍵的直鏈或支鏈的碳原子鏈，例如烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、異戊烯基。優(yōu)選的鏈烯基含有2-4個碳原子和一個雙鍵。
結構式Ⅰ中的烷氧基表示具有1-12個碳原子，最好為1-4個碳原子的直鏈或支鏈的碳原子鏈，此碳鏈通過一個氧原子鍵聯(lián)，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、異己氧基、庚氧基、異庚氧基、辛氧基和異辛氧基。
結構式Ⅰ中的低級烷氧基表示具有1-4個碳原子的直鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，優(yōu)選甲氧基和乙氧基。
可含有1個或2個選自N、O或S的雜原子，并或是(ⅰ)任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或低級烷氧基取代，或是(ⅱ)在其兩個相鄰的碳原子處與另一個芳環(huán)稠合的5員或6員芳基，所說的另一個芳環(huán)任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或低級烷氧基等取代基所取代，在結構式Ⅰ中Q的限定中表示或是(ⅰ)取代的或未取代的苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、哌嗪基或嗎啉基，或是(ⅱ)取代的或未取代的喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、quinaxazolyl或吲哚基。
結構式Ⅰ中的?；硎就ㄟ^一個羰基鍵聯(lián)的苯基或具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的碳原子鏈，例如苯甲?；?、乙酰基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基和異丁基羰基。
結構式Ⅰ的芳基表示一個具有6-12個碳原子的芳香殘基，例如苯基、萘基和聯(lián)苯基。
結構式Ⅰ中的芳烷基表示一個具有7-14個碳原子并通過亞烷基鏈鍵連的芳基殘基，優(yōu)選的芳烷基殘基具有1-6個碳原子的脂肪鏈和6-12個碳原子的芳環(huán)，例如芐基、萘甲基、苯乙基和苯丙基。
結構式Ⅰ中的烷氧羰基表示
烷基基團，其中，烷基如上述限定。優(yōu)選的烷氧羰基基團的烷基鏈具有1-4個碳原子，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基和異丁氧基羰基。
結構式Ⅰ中的鹵素表示氟、氯、溴、碘，優(yōu)選的為氟、氯和溴，特別優(yōu)選的是氟。
合適的含有選自C、O或S原子的5-員或6員芳香環(huán)的例子為苯基、噻吩基和呋喃基。合適的含有X、O或S原子的并以兩個相鄰的碳原子進行稠合的5-員或6員芳環(huán)的例子為苯并呋喃。
本發(fā)明的化合物有一個或兩個不對稱碳原子。當R為氫時，化合物在氮原子的鄰位有一個不對稱碳原子，即C2，當R為甲基時，化合物在氮原子的鄰位有一個不對稱碳原子并在甲基的鄰位有一個不對稱碳原子，即C1和C2。這樣，化合物以2個或4個立體異構體的形式存在，即對映體和/或非對映異構體。純的對映體和外消旋混合物都在本發(fā)明的范圍內。外消旋物的化合物的治療性能可能比對映體更大或更小。
已經發(fā)現(xiàn)，結構式Ⅰ的甲基取代基與在C2的2-氨基取代基處于順式構型的C1-甲基衍生物具有有效的5-羥基色胺受體促效劑的作用。優(yōu)選的化合物具有1S，2R-構型。
有機酸和無機酸都可以用以生成本發(fā)明的無毒性的生理上可接受的酸加成鹽?？勺鳛槔拥乃崛缌蛩帷⑾跛?、磷酸、草酸、鹽酸、氫溴酸、檸檬酸、乙酸、乳酸、酒石酸、雙羥萘酸、乙烷二磺酸、氨基磺酸、琥珀酸、環(huán)己基氨基磺酸、富馬酸、馬來酸和苯甲酸。這些鹽類很容易用已知的方法制備。
優(yōu)選的化合物是那些Q為苯基、氟代苯基、噻吩基或呋喃基，或COR1，其中R1是CH3、C2H5、C3H7、C4H9、C5H11、環(huán)丙基、甲基環(huán)丙基、甲基環(huán)丁基;R3為C1-C6烷基;R為氫的化合物。
本發(fā)明的化合物可通過下列方法之一來制備，這些合成方法構成了本發(fā)明的另一方面的內容。
a)通過將式Ⅱ化合物中的基團X取代為羧基基團COR1，將式Ⅱ的化合物轉化以形成式ⅠA的化合物
其中，X為一個離去基團，如三氟甲磺酸根(Tf)、膦酸根、鹵素(如Br或I)，R、R2和R3如上述限定。
化合物(Ⅱ)可通過如下的催化循環(huán)轉化為化合物(ⅠA)。金屬(M)必須是零價的過渡金屬元素M°，如具有氧化加成到芳-X鍵(如芳基-鹵素鍵)上去的能力的Pd或Ni。MⅡ可就地產生M°，以一氧化碳(CO)處理。M1必須是能與初始形成的羰基化的σ-芳基-金屬-X-復合物(如σ-芳-金屬鹵化復合物)進行金屬轉移作用的金屬，如Sn、Mg、Zn、B、Al、Li等。
其他的試劑是一氧化碳、胺(如三乙胺)，在惰性有機溶劑，優(yōu)選的是一種極性的非質子傳遞溶劑，如二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亞砜(DMSO)、丙酮、乙腈等中進行反應。反應在溫度為+40-+120℃，壓力在1-5巴下進行。最終還需要進行催化氫化反應〔例如用H、Pd(C)〕以得到需要的R1基團，如將炔烴或烯烴轉化為烷烴。
b)通過反向的過程也可以生成化合物(ⅠA)應用對R1-X具有進行氧化加成作用能力的零價過渡金屬M°，如Pd或Ni的催化循環(huán)反應，其中R1如式ⅠA項下所限定，X是一個離去基團如鹵素，以一氧化碳處理，接著進行與式(Ⅲ)的化合物的加成反應。
從R1-COCl可直接生成R1-CO-MⅡ-X。反應條件和試劑與上述a)過程中的相同。
c)通過將基團X取代為可含有1個或2個選自N、O或S雜原子的5-員或6員芳環(huán)(Ar)，該芳環(huán)或是取代的，或是在其相鄰的兩個碳原子上與另一芳環(huán)稠合(如上述所限定)使式(Ⅱ)的化合物轉化以生成式(ⅠB)的化合物
其中，X為離去基團，如三氟甲磺酸根(Tf)、膦酸根、鹵素(如Br和I)，R、R2和R3如上述限定。
使化合物(Ⅱ)與零價過渡金屬M°(如對芳基-X鍵具有氧化加成作用的Pd或Ni)反應，可將化合物(Ⅱ)轉變?yōu)榛衔?ⅠB)。經過三烷基芳基錫烷可以引入一個適當?shù)姆蓟〈?br> 其它的試劑是一種胺(如三乙胺)和鋰鹽(如氯化鋰)。該反應最好在極性非質子溶劑(如二甲基甲酰胺，二氧六環(huán)，乙腈或二甲亞砜)中、于+40至+120℃溫度下進行。
d)通過將基團X取代為基團Q轉化式(Ⅴ)的化合物，Q表示羧基基團COR1或按照上述定義的5員或6員芳基，并按(a)、(b)、(c)等方法中所述進行制備
其中，X為離去基團，如三氟甲磺酸根(Tf)，Z為鹵素，R、R2、R3限定如上。
e)通過將氰基取代為羧基COR1使式(Ⅳ)的化合物(見EP272534)轉化為式(ⅠA)的化合物
其中，R2和R3定義如上。通過用適當?shù)挠袡C金屬試劑，優(yōu)選有機鋰或格氏試劑，在惰性有機溶劑中，優(yōu)選非極性的非質子傳遞溶劑如醚類(如乙醚、四氫呋喃)、苯中處理，接著將中間體復合物水解來進行反應以得到所需要的化合物。
按照本發(fā)明，式Ⅰ的化合物通?？梢钥诜⒅蹦c或注射等途徑，以含有活性成份的藥物制劑的形式，并以藥劑學上可接受的劑量形式給藥，其中的活性成分可以是游離堿或是藥劑學上可接受的無毒的酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乳酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、氨基磺酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽等。藥劑形式可以是固體、半固體或液體制劑。通常，活性物質占制劑總重量0.1-99%，更具體地，作為注射用的藥劑活性物質占制劑總重量的0.5-20%，而活性物質占總重量的0.2-50%的制劑更適合作口服給藥之用。
制備含有式Ⅰ化合物的用于口服給藥的劑量單位形式的藥物制劑時，所選擇的化合物可以與固體賦形劑，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉類如馬鈴薯淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉、纖維素衍生物;粘合劑如明膠或聚乙烯吡咯烷酮，和潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇、蠟類、石臘及其他類似物等混合，然后壓成片劑。如果需要包衣的藥片，上述制備的芯片可以用可含有如阿拉伯膠、明膠、滑石、二氧化鈦及其他物質的濃的糖溶液包衣。另外還可用本領域技術人員所熟知的溶于易揮發(fā)的有機溶劑或有機溶劑混合物的聚合物來包復芯片。還可于這些包復層中加入染料，以便易于區(qū)別含有不同活性物質或不同量的活性化合物的片劑。
對于軟膠囊制劑，可將活性物質與植物油或聚乙二醇混和。硬膠囊可以含有上述制備片劑的賦形劑，如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉類(如馬鈴薯淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉)、纖維素衍生物或明膠與活性物質制得的顆粒。也可以將液體的或半固體的藥充填到硬膠囊中。
直腸給藥的劑量單位可以是溶液或懸浮液，或者制成栓劑的形式，該栓劑含有活性物質與中性脂肪基質的混合物，或是制成含有活性物質與植物油或石臘油的混合物的直腸明膠膠囊。
用于口服給藥的液體制劑可以制成糖漿或懸浮液的形式，例如含有約0.2-約20%(重量)的所述活性物質的溶液，溶液的余量為糖及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。這樣的液體制劑可任選地含有著色劑、調味劑、糖精和作為增稠劑的羧甲基纖維素或本領域的技術人員所熟知的其他的賦形劑。
通過注射用于胃腸外給藥的溶液可以制成活性物質的醫(yī)藥上可接受的水溶性鹽的水溶液，優(yōu)選的濃度是從約0.5-約10%(重量)。這些溶液也可以含有穩(wěn)定劑和/或緩沖劑，并可以各種劑量單位的安瓿形式很方便地提供。
在人類的藥物治療中，本發(fā)明的化合物的適宜的日劑量，在口服給藥時約為0.01-100毫克/公斤體重，在胃腸外給藥時為0.001-100毫克/公斤體重。
實施例1(±)-2-(二丙基氨基)-8-〔(三氟甲基磺?；?氨基〕四氫化萘將三氟甲磺酸酐(7.0克，24.8毫摩爾)溶于二氯甲烷(20毫升)的溶液加到溫度保持于-70℃的碳酸鉀(3.4克，24.8毫摩爾)與8-羥基-2-(二丙基氨基)四氫化萘(3.06克，12.4毫摩爾)溶于二氯甲烷(300毫升)的溶液中。移去冷卻浴并繼續(xù)攪拌過夜。以冰冷卻的飽和碳酸鉀水溶液萃取反應混合物。干燥(碳酸鉀)有機層、過濾并濃縮。殘留物在氧化鋁柱上純化，用乙醚/石油醚(1∶8)洗脫，得到5.01克油狀物，將油狀物轉化為鹽酸鹽。在乙醇/乙醚中重結晶得到5.01克(97%)純的2-(二丙基氨基)-8-〔(三氟甲磺?；?氧基〕四氫化萘鹽酸鹽。
(+)-(R)-2(二丙基氨基)-8-(三氟甲磺?；趸?四氫化萘和(-)-(S)-2-(二丙基氨基)-8-(三氟甲磺酰基氧基)四氫化萘可從8-羥基-2-(二丙基氨基)四氫化萘(它可以高的產率和光學純度得到)的各個對映體以類似的方法制備。
實施例2(±)-8-乙?；?2-(二丙基氨基)四氫化萘鹽酸鹽在一氧化碳氣氛下，將2-(二丙基氨基)-8-〔(三氟甲磺?；?-氧基〕四氫化萘(455毫克，1.2毫摩爾)、四甲基錫烷(257毫克，1.44毫摩爾)、氯化鋰(158毫克，3.7毫摩爾)、二氯〔1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵〕鈀(Ⅱ)(PdCl2(dppf);61毫克，0.07毫摩爾)、分子篩(4 ;120毫克)和二甲基甲酰胺(10毫升)的混合物在90℃攪拌14小時。濾除催化劑，將濾液在乙醚和水兩相間分配。干燥有機層(Na2SO4)并真空濃縮。殘留物在氧化鋁柱上以乙醚/石油醚/石油醚(1∶16)洗脫，進行層析純化。合并純餾份并濃縮之。所得油狀物以氯化氫-醚溶液處理，得到158毫克(70%)純的8-乙?；?2-(二丙基氨基)四氫化萘鹽酸鹽，在氯仿和乙醚中重結晶后，熔點125-127℃。
實施例3(±-2-(二丙基氨基)四氫化萘-8-羧酸甲酯鹽酸鹽在一氧化碳正壓下，將2-(二丙基氨基)-8-〔(三氟甲磺?；?-氧基〕四氫化萘(3.5克，9.2毫摩爾)、三乙胺(1.86克，18.4毫摩爾)、醋酸鈀(Ⅱ)(62毫克，0.28毫摩爾)、1，1′-雙-(二苯膦基)二茂鐵(306毫克，0.55毫摩爾)、甲醇(5.7克，184毫摩爾和二甲基亞砜(70毫升)的混合物攪拌過夜。將反應混合物在飽和的氯化鈉水溶液和乙醚兩相間分配。干燥(Na2SO4)有機層并濃縮之。殘留物在氧化鋁柱上以乙醚/石油醚(1∶16)洗脫進行層析純化。合并純餾份并濃縮之。將殘留的油狀物轉變?yōu)槠潲}酸鹽。在乙醚/氯仿中重結晶后得到2.08克(92%)的2-(二丙基氨基)四氫化萘-8-羧酸甲酯鹽酸鹽，熔點136-137℃。
實施例4(±)-8-羧基-2-(二丙基氨基)四氫化萘將2-(二丙基氨基)四氫化萘-8-羧酸甲酯鹽酸鹽(1.5克，4.6毫摩爾)、氫氧化鈉(736毫克，18.4毫摩爾)、甲醇(25毫升)和水(4毫升)的溶液攪拌過夜。蒸去甲醇。加入濃鹽酸直到溶液的pH約為6。用氯仿萃取該溶液。干燥(Na2SO4)有機層并濃縮之，得到1.23克(97%)純的油狀8-羧基-2-(二丙基氨基)四氫化萘。其鹽酸鹽在245-247℃熔融，并可以甲醇/乙醚重結晶。
實施例5(±)-8-乙?；?2-(二丙基氨基)四氫化萘鹽酸鹽將5%甲基鋰的乙醚溶液(0.6毫升，0.96毫摩爾)加入冷的(±)-8-羧基-2-(二丙基氨基)四氫化萘鹽酸鹽(100毫克，0.32毫摩爾)的乙醚漿液中?；旌衔镌谑覝叵虏⒃诘獨鈿夥罩袛嚢?天。小心加入水并用乙醚萃取混合物。干燥(K2CO3)有機層并濃縮之。殘留物在氧化鋁柱上以乙醚/石油醚(1∶4)洗脫進行層析純化。合并純餾份，濃縮并將其轉變?yōu)槠潲}酸鹽。從乙腈/乙醚中重結晶得到55毫克(56%)純的8-乙?；?2-(二丙基氨基)四氫化萘鹽酸鹽。
實施例6(+)-8-乙?；?2-(二丙基氨基)四氫化萘鹽酸鹽在一氧化碳氣氛下，將(+)-2-(二丙基氨基)-8-〔(三氟甲磺?；?氧基〕四氫化萘(300毫克，0.79毫摩爾)、四甲基錫烷(167毫克，0.95毫摩爾)、氯化鋰(104毫克，2.5毫摩爾)、二氯〔1.1′-雙(二苯膦基)二茂鐵〕鈀(Ⅱ)〔PdCl2(dppf)〕(40毫克，0.047毫摩爾)、分子篩(4 ;120毫克)、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(催化量)在二甲基甲酰胺(6毫升)中的混合物在90℃下攪拌20小時。濾除催化劑，濾液在水和乙醚兩相間分配。干燥(NaSO)有機層并減壓濃縮之。殘留物在氧化鋁柱上以乙醚/石油醚(1∶16)洗脫進行層析純化。合并純餾份并濃縮之，得到120毫克(42%)油狀的(+)-8-乙?；?2-(二丙基氨基)四氫化萘。
實施例7(-)-8-乙?；?2-(二丙基氨基)四氫化萘鹽酸鹽在一氧化碳氣氛下，將(-)-2-(二丙基氨基)-8-〔(三氟甲磺?；?氧基〕四氫化萘(910毫克，2.4毫摩爾)、四甲基錫烷(514毫克，2.88毫摩爾)、氯化鋰(315毫克，7.44毫摩爾)、二氯〔1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵〕-鈀(Ⅱ)〔PdCl2(dppf)〕(12毫克，0.144毫摩爾)、分子篩(4 ;240毫克)、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(催化劑)在二甲基甲酰胺(20毫升)中的混合物在90℃下攪拌18小時。濾除催化劑，濾液在水和乙醚二相中分配。干燥有機層(Na2SO4)并濃縮之。殘留物在氧化鋁柱上以乙醚/石油醚(1∶16)洗脫進行層析純化。合并純餾份并濃縮之。將得到的油狀物轉變?yōu)槠潲}酸鹽，其鹽酸鹽在氯仿-乙醚中重結晶后得到323毫克(44%)的(-)-8-乙?；?2-(二丙基氨基)四氫化萘鹽酸鹽，熔點114-116℃?！拨痢矰123.2(C 1.0，甲醇)。
實施例8(±)-8-苯甲?；?2-(二丙基氨基)四氫化萘鹽酸鹽在一氧化碳氣氛下，將外消旋的2-(二丙基氨基)-8-〔(三氟甲磺?；?氧基〕四氫化苯(200毫克，0.52毫摩爾)、苯基三甲基錫烷(154毫克，0.64毫摩爾)、氯化鋰(69毫克，1.6毫摩爾)、二氯〔1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵〕-鈀(Ⅱ)〔PdCl2(dppf)〕(26毫克，0.032毫摩爾)、2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚(催化劑)和分子篩(4A;40毫克)在二甲基甲酰胺中的混合物在110℃下攪拌15小時。將混合物在水和乙醚二相間分配，干燥有機層(Na2SO4)并減壓濃縮之。殘留物在氧化鋁柱上以乙醚/石油醚(1∶16)洗脫進行層析純化。合并純餾份并濃縮之。所得油狀物以氯化氫乙醚溶液處理得到100毫克(52%)純(+)-8-苯甲?；?2-(二丙基氨基)四氫化萘鹽酸鹽，熔點147.5-150℃。
實施例9(±)-8-(1-氧代戊基)-2-(二丙基氨基)四氫化萘在一氧化碳氣氛下，將2-(二丙基氨基)-8-〔(三氟甲磺?；?氧基〕四氫化萘鹽酸鹽(216毫克，0.52毫摩爾)、四丁基錫烷(218毫克，0.64毫摩爾)、三乙胺(105毫克，1.04毫摩爾)、氯化鋰(68毫克，1.6毫摩爾)、二氯〔1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵〕鈀(Ⅱ)〔PdCl2(dppf)〕(26毫克，0.03毫摩爾)、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(催化劑量)和分子篩(4 ;40毫克)在二甲基甲酰胺(5毫升)中的混合物在120℃下攪拌20小時。將混合物過濾，將濾液在水和乙醚二相中分配。干燥有機層(Na2SO4)并減壓濃縮之。殘留物在氧化鋁柱上以乙醚/石油醚(1∶16)洗脫進行層析純化。合并純餾份并濃縮之，所得到的油以草酸醚溶液處理，得到150毫克(71%)油狀的草酸鹽。
實施例10(±)-8-苯基-2-(二丙基氨基)四氫化萘草酸鹽將外消旋2-(二丙基氨基)-8-(三氟甲磺酰氧基)四氫化萘(450毫克，1.2毫摩爾)、三甲基苯基錫烷(433毫克，1.8毫摩爾)、四(三苯膦基)鈀(O)(69毫克，0.06毫摩爾)、氯化鋰(153毫克，3.6毫摩爾)和2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚(催化劑)在15毫升二噁烷和1.5毫升二甲基甲酰胺中的混合物置于可重新密封的燒瓶中于105℃攪拌3天，以硅藻土過濾此混合物，濃縮后使其在飽和碳酸鉀溶液和乙醚中分配，以碳酸鉀干燥有機相并減壓濃縮之。殘留物在氧化鋁柱上先以石油醚洗脫，再以乙醚/石油醚(1∶40)，最后以乙醚/石油醚(1∶20)洗脫進行層析。收集純餾份并以草酸醚溶液處理，可得232毫克(48%)(±)-8-苯基-2-(二丙基氨基)四氫化萘草酸鹽，熔點162-163℃。
(+)-(R)-8-苯基-2-(二丙基氨基)四氫化萘和(-)-(S)-8-苯基-2-(二丙基氨基)四氫化萘可分別從(R)-和(S)-2-(二丙基氨基)-8-(三氟甲磺酰氧基)四氫化萘以類似方法制備。
實施例11(±)-8-(2-呋喃基)-2-(二丙基氨基)四氫化萘草酸鹽將外消旋的2-(二丙基氨基)-8-(三氟甲磺酰氧基)四氫化萘(100毫克，0.26毫摩爾)、呋喃-2-基三甲基錫烷(75毫克，0.32毫摩爾)、二氯〔1，1′-雙(二苯基膦基)-二茂鐵〕鈀(Ⅱ)(12毫克，0.014毫摩爾)、氯化鋰(69毫克，1.6毫摩爾)、分子篩(60毫克)和2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚(催化劑)在3毫升二甲基甲酰胺中的混合物置于密封瓶中在90℃攪拌過夜。以硅藻土過濾混合物并使濾液在飽和碳酸氫鈉溶液和乙醚二相中分配。將乙醚層干燥(碳酸鉀)、過濾并減壓濃縮。殘留物在氧化鋁柱上以乙醚/石油醚(1∶16)作為洗脫劑進行層析。收集純餾份并以草酸醚溶液處理，得到白色粉末，在甲醇-乙醚中重結晶得36毫克(36%)(±)-8-(呋喃-2-基)-2-(二丙基氨基)四氫化萘草酸鹽，熔點113-114℃。
實施例12(±)-8-(苯并呋喃-2-基)-2-(二丙基氨基)四氫化萘草酸鹽將外消旋的2-(二丙基氨基)-8-(三氟甲磺酰氧基)四氫化萘(400毫克，1.04毫摩爾)、苯并呋喃-2-基三甲基錫烷(444毫克，1.6毫摩爾)、四(三苯基膦基)鈀(O)(60毫克，0.052毫摩爾)、氯化鋰(140毫克，3.24毫摩爾)和2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚(催化劑)在12毫升二噁烷和1.2毫升二甲基甲酰胺中的混合物置于密封瓶中在105℃攪拌3天?；旌衔镆怨柙逋吝^濾、濃縮并使之在飽和碳酸鉀和乙醚二相中分配。乙醚層干燥(碳酸鉀)、過濾并濃縮。殘留物在氧化鋁柱上層析，依次用石油醚、乙醚/石油醚(1∶40)、乙醚/石油醚(1∶20)和乙醚洗脫。收集純餾份并以草酸醚溶液處理，得到220毫克(48%)(±)-8-(苯并呋喃-2-基)-2-(二丙基氨基)四氫化萘草酸鹽，熔點168-170℃。
實施例13(1S，2R)-1-甲基-2-(二丙基氨基)-8-(三氟甲磺酰氧基)四氫化萘將(1S，2R)-1-甲基-8-甲氧基-2-(二丙基氨基)四氫化萘草酸鹽(J.Med.Chem.1987，30，2105-2109)于新鮮蒸餾的48%氫溴酸中的溶液在120℃攪拌3小時。反應混合物蒸發(fā)后使之分配于冰冷卻的飽和碳酸氫鈉溶液與二氯甲烷中。有機層以硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。殘留物為粗(1S，2R)-8-羥基-1-甲基-2-(二丙基氨基)四氫化萘，可以直接應用。
在氮氣下，于-78℃在15分鐘內向去甲基化的原料和碳酸鉀(1.0克，6.6毫摩爾)于20毫升二氯甲烷中的混合物中加入三氟甲磺酸酐(1.3克，4.4毫摩爾)的二氯甲烷(10毫升)溶液。反應在室溫攪拌過夜，濃縮反應混合物并使之在飽和碳酸鉀溶液和乙醚中分配。有機層以碳酸鉀干燥，過濾并濃縮。殘留物在氧化鋁柱上以乙醚/石油醚(1∶8)作為洗脫劑進行層析。收集純餾份并濃縮之，得744毫克(86%)三氟甲磺酸酯化的游離堿。
實施例14(1S，2R)-8-苯甲?；?1-甲基-2-(二丙基氨基)四氫化萘鹽酸鹽在一氧化碳氣氛下，將(1S，2R)-1-甲基-2-(二丙基氨基)-8-(三氟甲磺酰氧基)四氫化萘(100毫克，0.25毫摩爾)(見實施例13)、苯基三甲基錫烷(80毫克，0.33毫摩爾)、氯化鋰(33毫克，0.77毫摩爾)、二氯〔1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵〕鈀(Ⅱ)(13毫克，0.015毫摩爾)、2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚(催化劑)和分子篩(4 ;40毫克)在3毫升二甲基甲酰胺中的混合物在90℃攪拌過夜。反應混合物以硅藻土過濾，濃縮并使之在氧化鋁柱上以乙醚/石油醚(1∶16)洗脫進行層析。收集純餾份并以氯化氫醚溶液處理，得到白色固體，從氯仿-乙醚重結晶后得到45毫克(47%)(1S，2R)-8-苯甲?；?1-甲基-2-(二丙基氨基)四氫化萘鹽酸鹽，熔點147.5-150℃。
人的抑郁癥的藥物治療已經證明，抑郁癥病人的中樞神經系統(tǒng)(CNS)的神經傳導受到妨礙。這種障礙看來是與神經傳導介質去甲腎上腺素(NA)和5-羥基色胺(5-HT)有關。人們認為在治療抑郁癥中最經常使用的藥物是通過改善這些生理激動劑中的一種或兩種的神經傳導作用而生效的。已有數(shù)據表明5-HT神經傳導作用的增進主要是改善抑郁的心境和焦慮，而去甲腎上腺素神經傳導作用的增進卻是改進發(fā)生在抑郁病人中的阻滯癥狀。近年來，已經做了很多努力以發(fā)展對于改進中樞神經系統(tǒng)(CNS)中5-HT神經傳導作用具有高選擇性的新藥。
一般現(xiàn)今在精神抑郁癥的治療方面使用的藥物的作用機制是間接的，即它們通過阻斷對自中樞神經系統(tǒng)(CNS)的神經末端釋放的神經傳導介質的再吸收而起作用，這樣就增加了這些傳導介質在突觸的裂口的濃度并因此恢復了適當?shù)纳窠泜鲗ё饔谩?br> 一種根本不同的調節(jié)中樞5-HT神經元的神經傳導的方法是應用直接的5-HT受體促效劑/拮抗劑。為了使副反應減小，優(yōu)選的是對這種受體具有選擇性。
我們驚訝地發(fā)現(xiàn)式Ⅰ的一組化合物對中樞5-HT受體亞群具有選擇性的直接刺激作用或阻滯作用。另一個觀察到的情況是某些這類化合物具有特別好的口服生物有效性。為了評價對這一5-HT受體亞群的親和力，應用受體分析(KinM)離體測定了對鼠腦的各種受體的作用。
離試驗受體結合分析5HT結合分析。從每個鼠中剖割出大腦皮層和海馬并將其用一個Ultra-Turrax(JanKe&KunKel，Staufen，F(xiàn)RG)在pH為7.5的15毫升用冰冷卻的50mM緩血酸胺-鹽酸緩沖溶液、4.0mM氯化鈣和5.7mM抗壞血酸溶液中均化10秒鐘。使之在17000轉/分(39800xg)帶有冷卻的JA-17轉子的Beckman離心機(Beckman，PaloAlto，CA，USA)中離心12.5分鐘之后，將片狀物再懸浮于同樣的緩沖溶液中、重復進行均化和離心。每片加入5毫升冰冷卻的0.32M蔗糖并均化5秒鐘。在-70℃冷凍貯存這些樣品。當使用時，以緩沖液將之稀釋到8毫克組織/毫升并均化10秒。組織均化液在37℃培育10分鐘，然后加入10μm優(yōu)降寧再培育10分鐘。
結合試驗PeroutKa的方法(J.Neurochem.47，529-540(1986))進行。該含有3H-8-OH-DPAT(0.25-8nM)，5毫克/毫升組織均化液的培育混合物(2毫升)在pH為7.5的50mM緩血酸胺-鹽酸緩沖液(含有4.0mM氯化鈣和5.7mM抗壞血酸)中均化。分析了六種不同濃度的3H-8-OH-DPAT。結合試驗在加入組織均化液并接著在37℃培育10分鐘后開始。培育混合物通過帶有Brandel細胞采集器(Gaithersburg，MD，USA)的Whatman GF/B玻璃過濾器過濾。過濾器以5毫升pH為7.5的冰冷卻的50mM緩血酸胺-鹽酸緩沖液洗滌兩次，然后加入5毫升預先溶解的HP溶液(Beckman)用Beckman LS 3801閃爍計數(shù)器計數(shù)。通過加入10μm5-HT到反應混合物中測定其非特異結合。以非線性最小二乘計算機分析處理結合數(shù)據(Munson and Rodbard，Anal.Biochem.107，220-239(1980))。
試驗結果表1受體-結合實施例號Ki(nM)20.961.7111.權利要求
1.一種下式的化合物及其對映體和其生理可接受的鹽
其中R為氫或甲基，條件是C1位的甲基取代基是處于順式-構型；Z為氫或鹵素；Q為COR1或一個5員或6員芳環(huán)，該芳環(huán)可以含有1個或2個選自N、O或S的雜原子并或是(i)任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或低級烷氧基等取代基所取代，或是(ii)該芳環(huán)以相鄰的兩個碳原子與另一個芳環(huán)稠合，所說的另一個芳環(huán)是任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或低級烷氧基等取代基所取代，R1為C1-C6烷基或一個5員或6員芳環(huán)，該芳環(huán)可含有選自O和S的雜原子并或是(i)任選地被獨立地選自鹵素、CF3、低級烷基或低級烷氧基等取代基所取代或是(ii)該芳環(huán)以相鄰的兩個碳原子與一個苯環(huán)稠合，該苯環(huán)是任選地被獨立地選自鹵素、CF3、低級烷基或低級烷氧基等取代基所取代，R2為氫或C1-C6烷基，R3為如下基團C1-C6烷基、-(CH2)a-R4，-CH2-CH=CH-(CH2)b-R4，-CH2-C≡C-(CH2)b-R4，
此處，a為1-5，b為0、1或2，c為1、2、3或4，d為2或3，X為O、S或NR5，此處R5為氫，環(huán)烷基，烷基，任選地被羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲?；虬被酋；〈腃1-C5烷基，芳基，雜芳基，芳烷基，烷氧羰基，烷基磺?；?，苯磺?；?，甲苯磺?；?，芐基磺酰基，甲酰基，氨甲?；虬被酋；?，R4為氫、鹵素、CF3、低級烷基、CN或如下一個基團-OR6、-COOR7、-CONR8R9、-SO2NR8R9、-SOmR10、-NR11R12；
此處，c、d及X具有上述給定的意義；A為氫、烷基磺酰基、苯磺酰基、甲苯磺?；⑵S基磺?；Ⅴ；蛲檠趸驶琑6為氫、烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、?；⑼檠豸驶?，R7為氫、烷基、鏈烯基、芳基或芳烷基，R8和R9可相同或不同，可各為氫、烷基、芳基或芳烷基，R10為烷基、環(huán)烷基、芳基殘基可被鹵素、氰基、烷基、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代的芳基或芳烷基，m為0、1或2，R11和R12可相同或不同，可各為氫、烷基、芳基殘基可被鹵素、氰基、烷基、烷氧基或三氟甲基取代的芳基或芳烷基，或R11和R12與氮原子一起形成如下的環(huán)系
上述環(huán)系中n為1或2，R2和R3與氮原子一起形成如下式的環(huán)
其中c和d具有上述給定的意義，Y為O、S或者NR5或CH(CH2)eNHR5基團，此處R5具有上述給定的意義，e為0、1、2、3或4。
2.按照權利要求1的化合物，其中Q為COR1，此處R1為CH3、C2H5、C3H7、C4H9、C5H11、環(huán)丙基、甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、甲基環(huán)丁基。
3.按照權利要求1的化合物，其中Q為苯基、氟代苯基、噻吩基或呋喃基。
4.按照權利要求1-3中任一項所述的化合物，其中R3為C1-C6烷基。
5.含有權利要求1-4中任一項所述的化合物，其對映體或其生理上可接受的鹽作為活性成分的藥物制劑。
6.對哺乳動物和人施用按照權利要求1-4中任一項所述的化合物，其對映體或其生理上可接受的鹽以治療中樞神經系統(tǒng)的病癥，特別是5-羥基色胺介導的病癥的方法。
7.按照權利要求6的治療抑郁、焦慮、厭食、老年性癡呆、偏頭痛、阿耳茨海默氏病、termoregulator與性紊亂的方法。
8.按照權利要求6的治療疼痛的方法。
9.按照權利要求6的治療心血管系統(tǒng)紊亂的方法。
10.用于治療的如權利要求1-4的任一權利要求限定的化合物、其對映體或其生理上可接受的鹽。
11.按照權利要求10的化合物，用于治療抑郁、焦慮、厭食、老年性癡呆、偏頭痛、阿耳茨海默病、高血壓、termoregulator和性紊亂。
12.按照權利要求10的化合物，用于治療疼痛。
13.按照權利要求10的化合物，用于治療心血管系統(tǒng)紊亂。
14.按照權利要求1-4的任一權利要求的化合物，用于生產治療中樞神經系統(tǒng)失調，特別是5-羥基色胺介導的失調的藥物。
15.按照權利要求14生產的藥物用于治療抑郁、焦慮、厭食、老年性癡呆、偏頭痛、阿耳茨海默病、termoregulator和性紊亂。
16.按照權利要求14生產的藥物用于治療疼痛。
17.按照權利要求14生產的藥物用于治療心血管系統(tǒng)的紊亂。
18.權利要求1中所述的式(Ⅰ)化合物的制備方法(a)使用一個能對芳-X鍵進行氧化-加成反應的零價過渡金屬元素M°，以一氧化碳處理，再使R1-M1(M1為金屬，R1如式(Ⅰ)所定義)與最初形成的羰基化的σ-芳基-金屬-X復合物之間進行金屬轉移作用，通過這樣的催化循環(huán)將式(Ⅱ)的化合物轉化，以生成式(Ⅰ)的化合物，
其中X為離去基團，R、R2和R3如式(Ⅰ)所定義，(b)使用一個能對R1-X鏈進行氧化-加成反應的零價過渡金屬元素M°(R1如式(Ⅰ)所定義，X為離去基團)，以一氧化碳處理，再與式(Ⅲ)的化合物加成，通過這樣的催化循環(huán)反應以生成式(Ⅰ)化合物，
其中，R、R2和R3如式(Ⅰ)所定義，M1為一個過渡金屬元素，(c)通過使化合物(Ⅱ)與一個零價過渡金屬元素M°和一個合適的芳基-取代基如三烷基芳基錫烷反應，將式(Ⅱ)的化合物轉化，以生成式(ⅠB)的化合物，
其中，X為離去基團，R、R2和R3如式(Ⅰ)所定義，(d)通過按照上述方法a、b和c敘述的反應將式(Ⅴ)的化合物轉化，以生成式(Ⅰ)的化合物，
其中，X為離去基團，如三氧甲磺酸根，Z為鹵素，R、R2和R3如式(Ⅰ)所定義，(e)通過用有機金屬試劑處理，再進行水解，將式(Ⅳ)的化合物轉化，以生成式(Ⅰ)的化合物，
其中，R、R2和R3如式(Ⅰ)所定義，在上述制備反應基礎上，可任選地將所得到的一種堿轉化為其生理可接受的酸加成鹽，或可將所得到的鹽轉化為其游離堿，或轉化為另一個不同的生理可接受的酸加成鹽，并且得到的異構體混合物可任選地分離為純的異構體。
19.如權利要求1-18的任一權利要求所述的化合物、方法、醫(yī)藥制劑，其應用及其治療方法。
全文摘要
下式的化合物及其對映體/鹽類，該化合物的制備方法，含有該化合物的醫(yī)藥制劑。應用和用該化合物治療中樞神經系統(tǒng)失調的方法。Z為氫或鹵素，Q為COR
文檔編號A61P25/20GK1047494SQ9010395
公開日1990年12月5日 申請日期1990年5月26日 優(yōu)先權日1989年5月26日
發(fā)明者尼爾斯-艾力克·安登, 貝里特·克里斯丁娜·伊麗莎貝特·貝克隆胡克, 安娜·蓮娜·瑪麗亞·比約克, 尤里·阿爾夫·黑塞爾, 斯溫-艾力克·希爾弗, 劉曄, 伊娃·莎樂塔·美林, 卡爾·杰克·發(fā)爾加達, 伊娃·瑪麗·佩森, 于虹 申請人:阿斯特拉公司