專利名稱：吲哚衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到對(duì)于治療和予防高血脂癥以及動(dòng)脈硬化癥極其有效的吲哚衍生物和它的制備方法，以及含有這些新的化合物作為有效成分的降低類脂劑。
至今，膽固醇或甘油三酸酯等的血清類脂顯示異常高值的高血脂癥，不僅其本身成為臨床疾病，同時(shí)也被認(rèn)為是動(dòng)脈硬化癥的一個(gè)因素。作為改善類脂物代謝異常的藥劑，常常使用煙酸及其衍生物、安妥明以及其部分結(jié)構(gòu)具有苯基烷基醚的化合物。近年來(lái)，臨床上提供了亞油酰胺衍生物的亞油甲芐胺、雙酚衍生物的丙丁酚、離子交換樹(shù)脂的消膽胺等。另外，還可以舉出類似于本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)的tazasubrate(Merckpatent社、特開(kāi)昭56-92881號(hào)，相應(yīng)于歐洲申請(qǐng)的EP30632和US4294839)。但未曾發(fā)現(xiàn)具有本發(fā)明那樣的吲哚骨架的物質(zhì)。
另外，作為吲哚環(huán)的2位上具有硫代乙酸的化合物，在J，Heterocycl，Chem，8，903(1971)中有記載。但其結(jié)構(gòu)是在3位上有苯基，不僅結(jié)構(gòu)與本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)完全不同，而且也沒(méi)有顯示出該化合物藥物活性。
最近，成為動(dòng)脈硬化因子的低比重脂蛋白膽固醇(LDL-Ch)和抗動(dòng)脈硬化性因子的高比重脂蛋白膽固醇(HDL-Ch)引起了人們的注意。也就是說(shuō)，不僅只是降低血清中的總的膽固醇或甘油三酸酯，更重要的是通過(guò)降低LDL-Ch值，增加HDL-Ch值，來(lái)改善由LDL-Ch值/HDL-Ch值的比表示的動(dòng)脈硬化指數(shù)(AI)。然而，現(xiàn)在臨床上使用的藥劑不能滿足這些要求，因此，希望開(kāi)發(fā)一種改善類脂物代謝異常的效果強(qiáng)、安全性高的藥劑。
本發(fā)明者們精心地研究了對(duì)于高血脂癥及動(dòng)脈硬化癥有治療和予防作用的藥劑，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)以下式表示的化合物對(duì)于類脂物代謝異常具有很強(qiáng)的改善作用，安全性也高，并完成了本發(fā)明
〔式中，R表示氫原子，碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基，羧甲基或者可以取代的芳烷基，R1，R2，R3以及R4相同或者不同，表示氫原子，鹵素原子，碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基，碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷氧基，?；?，可以取代的氨基，硝基，羥基，酰氧基，可以取代的芳烷基，可以取代的芳氧基或者可以取代的芳烷氧基，或者R2和R3也可一起表示甲二氧基，R5表示氫原子，碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基或者可以取代的芳烷基，或者在R和R4或R1和R5中由可含有雜原子的亞甲基鏈形成6元環(huán)，R6及R7相同或者不同，表示氫原子，碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基，可以取代的芳基或者5元或者6元的雜環(huán)，A表示-COOR8(R8表示氫原子，碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基，可以取代的芳烷基或者可以取代的芳基)或者-CH2OR9(R9表示氫原子，碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基，碳原子數(shù)2～6的低級(jí)鏈烯基，?；蛘呖梢匀〈姆纪榛?〕
表示的吲哚衍生物，這些衍生物的醫(yī)藥上所允許的鹽以及它的水合物。
在上記通式〔Ⅰ〕之中，作為低級(jí)烷基，可以舉出，碳原子數(shù)1～6的直鏈狀或支鏈狀的烷基，其中甲基、乙基、丙基、異戊基，丁基為好。作為可以取代的芳烷基，可以舉出在苯基上以一個(gè)或一個(gè)以上的鹵素原子，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基等來(lái)取代的芐基，苯乙基，苯丙基等，其中芐基，P-氯苯甲基，3，4-二甲氧基苯甲基等為好。作為鹵素原子，可以舉出，氟，氯，溴為好。作為酰基，可以舉出，低級(jí)烷基碳?；?、芳基碳酰基、芳烷基碳?；?，其中乙酰基、苯甲酰基、巴豆?；鶠楹谩Ｗ鳛轷Ｑ趸?，可以舉出，低級(jí)烷基碳酰氧基、芳基碳酰氧基、芳烷基碳酰氧基等，其中乙酰氧基、P-氯苯甲酰氧基、3-吡啶碳酰氧基等為好。作為烷氧基，可以舉出，其烷基部分為碳原子數(shù)1～6的直鏈或支鏈狀的烷氧基，其中甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正-己氧基為好。作為可以取代的芳基，可以舉出以1個(gè)或1個(gè)以上的鹵素原子，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基來(lái)取代的苯基、萘基。其中苯基、P-氯苯基，P-甲苯基，2，3-二甲苯基為好。作為可以取代的芳氧基，可以舉出，用一個(gè)或一個(gè)以上的鹵素原子，低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基等來(lái)可以取代的苯氧基，萘氧基。作為可以取代的芳烷氧基，可以舉出，在苯基上用一個(gè)或一個(gè)以上的鹵素原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基等取代的芐氧基，苯乙氧基，苯丙氧基等，其中芐氧基、m-氟芐氧基、P-甲芐氧基為好。式中在R和R4或者R1和R5中，作為可含有雜原子的亞甲基鏈形成6元環(huán)的雜原子可以舉出，氧，氮，硫原子。式中，作為R6或者R7的5元或6元的雜環(huán)，可以舉出吡啶基，嘧啶基，咪唑基，噻唑基等雜環(huán)，其中2-或者3-吡啶基、3-吡唑基、2-噻唑基的環(huán)為好。
根據(jù)本發(fā)明，由下面敘述的流程能夠制備，通式〔Ⅰ〕的化合物。
(1)在通式〔Ⅰ〕中，A表示-COOR8(R8表示氫原子、碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的芳基)的化合物，可以使用下面的通式〔Ⅲ〕表示的化合物與以通式〔Ⅳ〕表示的化合物，在堿存在的情況下進(jìn)行反應(yīng)，如果需要的話，以加水分解的方法制備。更詳細(xì)地說(shuō)，反應(yīng)可以在堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉，氫氧化鉀等，堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉，碳酸鉀等，或者有機(jī)堿，例如三乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)〔5，4，0〕-7-(+-)碳烯等，的堿存在的情況下，在適當(dāng)?shù)娜軇?，二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙醇等溶劑中，?～150℃，最好是在20～100℃的范圍內(nèi)進(jìn)行。然后，如果需要的話，將羧酸酯進(jìn)行加水分解，可以使羧酸酯變成相對(duì)應(yīng)的羧酸。該反應(yīng)可以在堿，例如氫氧化鈉，氫氧化鉀等存在的情況下，在適當(dāng)?shù)娜軇缢?，乙醇，二甲基甲酰胺等，或者它們的混合物中，?～150℃，最好是在20～100的范圍內(nèi)進(jìn)行。
〔式中，R，R1，R2，R3，R4以及R5為如同前面的敘述〕
〔式中，R6及R7如同前面的敘述，X表示鹵素原子，R10表示碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基，可以取代的芳烷基或者可以取代的芳基〕(2)在通式〔Ⅰ〕中A表示-COOH的化合物，將以通式〔Ⅵ〕表示的化合物與以下面通式〔Ⅳ〕表示的化合物，在堿存在的情況下進(jìn)行反應(yīng)，得到下面通式〔Ⅶ〕的化合物，然后用開(kāi)環(huán)的方法可以制備。更詳細(xì)地說(shuō)，反應(yīng)可以在堿類的堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉，氫氧化鉀等，堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉，碳酸鉀等，或者有機(jī)堿，例如三乙胺、1，8-二氮雜環(huán)〔5，4，0〕-7-(+-)碳烯等存在的情況下，在適當(dāng)?shù)娜軇缍谆柞０?、三甲基亞砜、乙醇等的溶劑中，?～150℃，最好是在20～100℃的范圍內(nèi)進(jìn)行。此后把所得的通式〔Ⅶ〕的化合物進(jìn)行開(kāi)環(huán)，可以轉(zhuǎn)換成對(duì)應(yīng)的羧酸。該反應(yīng)可以在堿，例如氫氧化鈉，氫氧化鉀等存在的情況下，在適當(dāng)?shù)娜軇?，例如水、乙醇、二甲基甲酰胺等，或者它們的混合物中，?～150℃，最好是在20～100℃的范圍內(nèi)進(jìn)行。
〔式中，R1，R2，R3，R4以及R5為如同前面的敘述〕
〔式中，R6及R7如同前面的敘述，X表示鹵素原子，R10表示碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基，可以取代的芳烷基或者可以取代的芳基〕
〔式中，R1，R2，R3，R4，R5，R6及R7與前面的敘述相同〕
(3)通式〔Ⅰ〕中A表示-COOR10(R10表示碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基或者可以取代的芳烷基)的化合物，可以將以通式〔Ⅸ〕表示的化合物與通式〔Ⅹ〕表示的化合物，在偶氮二甲酸二乙酯以及三苯膦存在下進(jìn)行反應(yīng)的方法制備。更具體地說(shuō)，該反應(yīng)可以在偶氮二甲酸二乙酯及三苯膦存在的情況下，在適當(dāng)?shù)娜軇?，例如醚、四氫呋喃、苯等中，?50～100℃，最好是在-20～50℃的范圍內(nèi)進(jìn)行。
〔式中，R，R1，R2，R3，R4，R5，R6及R7與前面的敘述相同〕
〔式中，R10與前面的敘述相同〕(4)通式〔Ⅰ〕中A表示-CH2OH的化合物，可以通過(guò)將以通式〔Ⅱ〕表示的化合物進(jìn)行還原的方法制備。更具體地說(shuō)，反應(yīng)可以在作為還原劑的氫化鋁鋰、氰基硼氫化鈉，硼氫化鋰等存在的情況下，在適當(dāng)?shù)娜軇?，例如醚、四氫呋喃、甲苯等溶劑中，?～200℃，最好是在20～150℃的范圍內(nèi)進(jìn)行。
〔式中，R，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7以及R8如同前面的敘述〕(5)通式〔Ⅰ〕中，A表示-CH2OH的化合物，可以通過(guò)將以通式〔Ⅸ〕表示的化合物與α-鹵代酯進(jìn)行反應(yīng)，成為混合酸酐，然后進(jìn)行還原的方法制備。更具體地說(shuō)，反應(yīng)可以在作為還原劑的硼氫化鈉等存在的情況下，在適當(dāng)?shù)娜軇缢臍溥秽?、乙醇、水、二噁烷等溶劑中，在0～50℃，最好是在10～30℃的范圍內(nèi)進(jìn)行。
〔式中，R，R1，R2，R3，R4，R5，R6以及R7，為如同前面的敘述〕(6)通式〔Ⅰ〕中，A表示-CH2OR11(R11表示碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基，碳原子數(shù)2～6的低級(jí)鏈烯基，?；蛘呖梢匀〈姆纪榛?的化合物，可以通過(guò)將以通式〔Ⅺ〕表示的化合物與以通式〔ⅩⅢ〕表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)的方法制備。更具體地說(shuō)，反應(yīng)可以在，例如二噁烷，二甲基甲酰胺、四氫呋喃、苯等的溶劑中，在0～200℃，最好是20～150℃的范圍內(nèi)進(jìn)行。
〔式中，R，R1，R2，R3，R4，R5，R6及R7如同前面的敘述〕
〔式中，R11表示碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基，?；?，碳原子數(shù)2～6的低級(jí)鏈烯基或者可以取代的芳烷基，而Y表示鹵素原子〕〔7〕通式〔Ⅰ〕中，R表示R12(R12表示碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基，羧甲基或者可以取代的芳烷基)的化合物，可以通過(guò)將以通式〔ⅩⅤ〕表示的化合物與通式〔ⅩⅥ〕表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)的方法制備。更具體地說(shuō)，反應(yīng)可以在二甲基甲酰胺、四氫呋喃、苯等的溶劑中，在0～100℃，最好在10～50℃的范圍內(nèi)進(jìn)行。
〔式中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7以及A為如同前面的敘述〕
〔式中，R12如同前面的敘述，而Y表示鹵素原子〕還有，以通式〔Ⅰ〕表示的化合物，由于存在不對(duì)稱的碳原子，而有2個(gè)以上的光學(xué)異構(gòu)體，但對(duì)于這些異構(gòu)體及它們的混合物，為了方便起見(jiàn)全以單一的式表示，但本發(fā)明不受由此的限制。
另外，通式〔Ⅰ〕中，A表示-COOH的化合物，如果需要，可以用一般的方法可轉(zhuǎn)換成其鹽。作為鹽，可以舉出，例如鈉，鉀，鎂，鈣，鋁，鈰，鉻，鈷，銅，鐵，鋅，白金，銀等的鹽。
〔實(shí)施例〕下面通過(guò)實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明化合物的制備方法。
實(shí)施例12-(1H-吲哚-2-基)硫代-2-苯基丙酸乙酯在1，3-二氫化吲哚-2-硫酮(19.7克)和2-溴代-2-苯基丙酸乙酯(33.9克)的二甲基甲酰胺(DMF，200毫升)溶液中，冰冷條件下滴入2N氫氧化鈉水溶液(66毫升)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。用水稀釋該反應(yīng)液，以乙酸乙酯進(jìn)行萃取。將有機(jī)層用水，飽和食鹽水洗凈，以無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥。在減壓情況下蒸餾出溶劑，在殘留物中加入正一己烷使其結(jié)晶化。將該結(jié)晶由乙酸乙酯-正-己烷進(jìn)行重結(jié)晶，得到了呈淡黃色棱狀晶體的目的產(chǎn)物30.3克(收率71%)。熔點(diǎn)97～99℃元素分析值以C19H19NO2S計(jì)計(jì)算值(%);C70.13，H5.88，N4.30實(shí)測(cè)值(%);C70.38，H5.89，N4.26實(shí)施例2～38按照實(shí)施例1的方法，合成了表1中所示的化合物。

實(shí)施例392-(1H-吲哚-2-基)硫代-2-苯基丙酸在2-(1H-吲哚-2-基)硫代-2-苯基丙酸乙酯(2.88克)的乙醇懸浮液(57.6毫升)中，加入氫氧化鉀(1.5克)的水溶液(12毫升)，加熱回流1小時(shí)。將反應(yīng)液放置冷卻之后，在減壓下，餾去有機(jī)溶劑，其殘留物中加水，以乙酸乙酯進(jìn)行萃取。用水，飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，再以無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥。在減壓下，餾去溶劑，把殘?jiān)鼜谋街兄亟Y(jié)晶，得到了呈無(wú)色棱狀晶體的目的產(chǎn)物2.12克(收率73.1%)。熔點(diǎn)165～167℃元素分析值以C17H15NO2S計(jì)計(jì)算值(%)C68.66;H5.08;N4.71實(shí)測(cè)值(%)C68.96;H5.11;N4.76實(shí)施例40～69按照實(shí)施例39的方法，合成表2所示的化合物。

實(shí)施例702-(5-羥基-1H-吲哚-2-基)硫代-2-苯基丙酸ⅰ)在1，3-二氫化-5-羥基吲哚-2-硫酮(1.26克)與2-溴代-2-苯基丙酸乙酯(1.88克)的DMF溶液(13毫升)中，在冰冷條件下滴入2N氫氧化鈉水溶液(7.3毫升)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)液，通過(guò)加入6N鹽酸，使其呈酸性，再用乙酸乙酯萃取。用水、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，以無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥。減壓下蒸餾出溶劑，以硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑，二氯甲烷)精制殘?jiān)?，得到了呈無(wú)色無(wú)定形晶體的7-羥基-2-甲基-2-苯基噻唑〔3·2-a〕吲哚-3(2H)-酮1.77克(收率81.9%)。
ⅱ)在7-羥基-2-甲基-2-苯基噻唑〔3·2-a〕吲哚-3(2H)-酮(3.65克)中，加入2N氫氧化鈉(70毫升)，加熱回流30分鐘，將反應(yīng)液放冷之后，用乙酸乙酯洗凈，在水層中加入6N鹽酸，使其呈酸性，用醋酸乙酯萃取，用水、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，再以無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，減壓下蒸餾出溶劑，以硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑，三氯甲烷∶甲醇＝4∶1)精制殘?jiān)?，進(jìn)而從乙腈中重結(jié)晶，得到了呈褐色粉末的目的產(chǎn)物2.77克(收率71%)。
熔點(diǎn)179.5～181.5℃元素分析值以C17H15NO3S計(jì)計(jì)算值(%)C65.16;H4.82;N4.47實(shí)測(cè)值(%)C64.96;H4.78;N4.83
實(shí)施例712-(5-己氧基-1H-吲哚-2-基)硫代-2-苯基丙酸ⅰ)7-羥基-2-甲基-2-苯基噻唑〔3，2-a〕吲哚-3(2H)-酮(2.86克)的丙酮(30毫升)溶液中，加入碳酸鉀(2.7克)、溴代正己烷(1.76克)以及少量的碘化鉀，加熱回流33小時(shí)。將反應(yīng)液放冷后，濾出不溶物，在減壓下蒸餾出濾液中的溶劑。殘?jiān)屑铀靡宜嵋阴ミM(jìn)行萃取。用水、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，再用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥。減壓下蒸餾出溶劑，通過(guò)硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑，正-己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制殘?jiān)?，得到了呈淡褐色結(jié)晶的7-己氧基-2-甲基-2-苯基噻唑〔3，2-a〕吲哚-3(2H)-酮3.4克(收率93%)。
ⅱ)在7-己氧基-2-甲基-2-苯基噻唑〔3.2-a〕吲哚-3(2H)-酮(3.92克)中，加入2N氫氧化鈉(70毫升)，加熱回流1.5小時(shí)，將反應(yīng)液放冷后，過(guò)濾收集析出的結(jié)晶。將該結(jié)晶溶解在甲醇中，在冰冷條件下加入濃鹽酸，使其呈酸性，在減壓下蒸餾出溶劑。殘?jiān)屑铀砸宜嵋阴ミM(jìn)行萃取。用水、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥。在減壓下蒸餾出溶劑，由正-己烷使殘留物結(jié)晶化，得到了呈無(wú)色粉末的目的產(chǎn)物3.81克(收率93%)。熔點(diǎn)100-102℃元素分析值以C23H27NO3S計(jì)計(jì)算值(%)C69.49;H6.85;N3.52實(shí)測(cè)值(%)C69.36;H6.94;N3.71實(shí)施例722-(1H-吲哚-2-基)硫代-2-苯基丙酸苯甲酯在2-(1H-吲哚-2-基)硫代-2-苯基丙酸(1.5克)和偶氮二甲酸二乙酯(0.96克)的無(wú)水四氫呋喃溶液(5毫升)中，在氬氣流下，滴入苯甲醇(0.81克)與三苯膦(1.44克)的無(wú)水四氫呋喃溶液(5毫升)，在室溫下攪拌一夜。在減壓下餾去溶劑，殘?jiān)屑尤氡?，過(guò)濾除去析出的結(jié)晶。減壓下從濾液中餾去溶劑，用硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑正-己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制殘?jiān)?，進(jìn)而由乙酸乙酯-正己烷重結(jié)晶，得到了呈無(wú)色鱗片狀晶的目的產(chǎn)物1.37克(收率71%)。
熔點(diǎn)102-103℃元素分析值以C24H21NO2S計(jì)計(jì)算值(%)C74.39;H5.46;N3.61實(shí)測(cè)值(%)C74.46;H5.47;N3.57實(shí)施例732-(1-甲基吲哚-2-基)硫代-2苯基丙醇在氫化鋁鋰(670毫克)的無(wú)水四氫呋喃懸浮液(75毫升)中，滴入2-(1-甲基吲哚-2-基)硫代-2-苯基丙酸乙酯(3克)的無(wú)水四氫呋喃溶液(20毫升)，加熱回流2小時(shí)。將反應(yīng)液放冷之后，倒入冰水中，加入6N鹽酯使其成為酸性，以乙酸乙酯萃取。用水，飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，以無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行了干燥。在減壓下餾去溶劑，把所得的殘?jiān)鼜氖兔阎兄亟Y(jié)晶，得到了呈淡黃色粉末的目的產(chǎn)物1.84克(收率70%)。熔點(diǎn)118-119℃。
元素分析值以C18H19NOS計(jì)計(jì)算值(%)C72.69;H6.44;N4.71實(shí)測(cè)值(%)C72.59;H6.50;N4.70
實(shí)際情況施例74～84按照實(shí)施例73的方法，合成表3所示的化合物。
實(shí)施例852-(5-己氧基-1H-吲哚-2-基)硫代-2-苯基丙醇在氫化鋁鋰(0.4克)的無(wú)水四氫呋喃懸浮液(10毫升)中，滴入2-(5-己氧基-1H-吲哚-2-基)硫代-2-苯基丙酸(2.81克)的無(wú)水四氫呋喃溶液(20毫升)，加熱回流30分鐘。將反應(yīng)液放冷之后倒入冰水中，加入6N鹽酸使其呈酸性，由乙酸乙酯進(jìn)行萃取。用水、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，以無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥。在減壓下餾去溶劑，殘?jiān)屑尤胝?己烷使其結(jié)晶化。把該粗結(jié)晶由乙醇重結(jié)晶，得到了呈淺綠色棱狀晶體的目的產(chǎn)物1.66克(收率61%)。
熔點(diǎn)93.5～95.5℃元素分析值以C23H29NO2S計(jì)計(jì)算值(%)C72.02;H7.62;N3.65實(shí)測(cè)值(%)C72.11;H7.64;N3.65實(shí)施例862-(5-羥基-1H-吲哚-2-基)硫代-2-苯基丙醇將2-(5-羥基-1H-吲哚-2-基)硫代-2-苯基丙酸作為原料，按照實(shí)施例85的方法，得到了目的產(chǎn)物。收率24.5%熔點(diǎn)143～145℃元素分析值以C17H17NO2S計(jì)計(jì)算值(%)C68.20;H5.72;N4.68實(shí)測(cè)值(%)C67.96;H5.70;N4.89實(shí)施例872-(1H-吲哚-2-基)硫代-2-苯基丙醇在2-(1H-吲哚-2-基)硫代-2-苯基丙酸(5.0克)的無(wú)水四氫呋喃溶液(20毫升)中，加入三乙胺(1.7克)，在氬氣流的條件下冰冷，并滴入氯甲酸乙酯(1.8克)的無(wú)水四氫呋喃溶液(8毫升)。在該溫度下攪拌1小時(shí)后，濾出析出的鹽，配制成混合酸酐的四氫呋喃溶液。將硼氫化鈉(2.2克)，懸浮在水中(30ml)，在10～15℃下，向其中滴入混合酸酐的溶液，在該溫度下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)液中加入濃鹽酸使其呈酸性，以乙酸乙酯進(jìn)行萃取。用水，飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥。減壓下餾去溶劑，以硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑二氯甲烷)精制殘?jiān)?，再?gòu)囊译嬷亟Y(jié)晶，得到了呈無(wú)色粉末的目的產(chǎn)物2.4克(收率48%)。熔點(diǎn)125.5～127℃。
元素分析值以C17H17NOS計(jì)計(jì)算值(%)C72.05;H6.05;N4.94實(shí)測(cè)值(%)C71.99;H6.25;N4.82實(shí)施例88乙酸2-(1H-吲哚-2-基)硫代-2-苯基丙酯在2-(1H-吲哚-2-基)硫代-2-苯基丙醇(2.81克)和N，N-二甲基苯胺(1.23克)的無(wú)水DMF溶液(20毫升)中，在冰冷下，滴入乙酰氯(0.86克)的無(wú)水DMF溶液(2毫升)，在室溫?cái)嚢枇艘灰埂Ｓ盟♂尫磻?yīng)液，以乙酸乙酯萃取。用1N鹽酸、水，飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，以無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行了干燥。在減壓下餾去溶劑，以硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑∶正-己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制殘?jiān)?，進(jìn)一步從乙醇重結(jié)晶，得到了淡黃色棱狀晶體的目的產(chǎn)物1.35克(收率42%)。熔點(diǎn)105～106℃。
元素分析值以C19H19NO2S計(jì)計(jì)算值(%)C70.12;H5.89;N4.30實(shí)測(cè)值(%)C70.01;H5.88;N4.28實(shí)施例89丁烯酸2-(1-甲基吲哚-2-基)硫代-2-苯基丙酯在2-(1-甲基吲哚-2-基)硫代-2-苯基丙醇(3克)和三乙胺(1.4毫升)的無(wú)水二噁烷溶液(30毫升)中，在氬氣流下，0℃下，滴入丁烯酸氯化物(0.97毫升)的無(wú)水二噁烷溶液(5毫升)。將反應(yīng)液在室溫下攪拌3.5小時(shí)，濾出所析出的鹽。將濾液倒入水中，以乙酸乙酯萃取，用水，飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，以無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥。在減壓下餾去溶劑，殘?jiān)屑尤胝?己烷使其結(jié)晶化，進(jìn)而從正-己烷中重結(jié)晶，得到了無(wú)色粉末狀的目的產(chǎn)物2.56克(收率69%)。熔點(diǎn)56-57℃。
元素分析值以C22H23NO2S計(jì)計(jì)算值(%)C72.30;H6.34;N3.83實(shí)測(cè)值(%)C72.24;H6.32;N3.88實(shí)施例90丁烯酸2-(1-甲基吲哚-2-基)硫代-2-苯基戊酯將2-(1-甲基吲哚-2-基)硫代-2-苯基戊醇作為原料，以實(shí)施例87的方法，得到了呈淡黃色油狀物的目的產(chǎn)物(收率82%)。
元素分析值以C24H27N2S計(jì)計(jì)算值(%)C73.24;H6.92;N3.56實(shí)測(cè)值(%)C73.18;H6.90;N3.31
實(shí)施例912-(1-甲基吲哚-2-基)硫代-2-苯基丙基2-丁烯基醚將60%的氫化鈉(0.37克)用正-戊烷洗凈，向其中加入無(wú)水DMF(35毫升)。在室溫下該懸浮液中滴入2-(1-甲基吲哚-2-基)硫代-2苯基丙醇(2.5克)的無(wú)水DMF溶液(15毫升)，在同溫度下攪拌30分鐘。在0℃，該反應(yīng)液中滴入溴代丁烯(0.9毫升)的無(wú)水DMF溶液(5毫升)，在同溫度下攪拌10分鐘，進(jìn)一步在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)液在70～80℃中攪拌30分鐘之后，放冷，并倒入冰水中，以乙醚進(jìn)行萃取。用水，飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，以無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥。在減壓情況下餾去溶劑，以硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑∶正-己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制殘?jiān)?，得到了呈淡黃色油狀物的目的產(chǎn)物1.5克(收率51%)。
Mass(m/e)351(M+)NMR(CDCl3)δ1.52～1.71(3H，m)、1.73(3H，s)、3.33(3H，s)、3.77～3.95(4H，m)、5.50～5.63(2H，m)、6.64(1H，s)、7.02～7.62(9H，m)。
實(shí)施例922-(1-甲基吲哚-2-基)硫代-2-苯基丁酸甲酯用正-戊烷洗凈60%氫化鈉(0.89克)，向其中加入無(wú)水DMF(80毫升)。在室溫下，向該懸浮液中滴入2-(1H-吲哚-2-基)硫代-2-苯基丁酸甲酯(6.87克)的無(wú)水DMF溶液(20毫升)，在同溫度下攪拌20分鐘。在冰冷條件下向該反應(yīng)液中滴入碘甲烷(1.45毫升)的無(wú)水DMF溶液(5毫升)，然后，在室溫下攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)液倒入冰水中，用乙醚萃取，用水，飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，以無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行了干燥。在減壓下，餾去溶劑，以硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑∶苯∶正-己烷＝3∶1)精制殘?jiān)?，進(jìn)一步由乙醇重結(jié)晶，得到了呈淡黃色棱狀晶體的目的產(chǎn)物4.89克(收率68%)。熔點(diǎn)90-91℃元素分析值以C20H21NO2S計(jì)算值(%)C70.77;H6.24、N4.13實(shí)測(cè)值(%)C70.77;H6.24;N4.11實(shí)施例932-(1-乙氧羰基甲基吲哚-2-基)硫代-2-苯基丙酸乙酯以2-(1H-吲哚-2-基)硫代-2-苯基丙酸乙酯和溴代乙酸乙酯作為原料，以實(shí)施例92的方法，得到了淡黃色油狀物的目的產(chǎn)物(收率63%)。
以下，對(duì)于本發(fā)明化合物的實(shí)用性進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)1對(duì)正常鼠的血清類脂物的作用對(duì)于體重200～250克的Wister-系鼠(雄)，把懸浮在0.5%羧甲基纖維素(CMC)溶液中的本發(fā)明化合物，經(jīng)口服1日1次，服4天后，測(cè)定血清類脂物，以對(duì)正常鼠的血清類脂物的比率(%)表示。其結(jié)果示于表4中。
表4對(duì)于正常鼠的血清類脂物的作用實(shí)施例用量(mg/kg)TChLDL-ChAI1 100 61.5＊＊17.8 21.139 3.125 75.6＊＊29.9＊＊31.7＊6.25 84.8＊66.0 70.712.5 74.3＊52.8 58.525 44.4＊＊＊9.1＊＊14.6＊＊40 100 42.6＊＊13.6＊＊22.4＊48 100 56.5＊＊24.3 34.252 100 22.7＊＊＊8.6 42.174 3.125 86.5＊＊75.5＊82.86.2592.481.581.712.5 80.9＊＊＊58.3＊＊60.2＊25 68.9＊＊＊40.1＊＊＊41.9＊＊50 62.1＊＊19.5＊＊＊18.3＊＊＊75 100 63.4＊32.4＊34.9＊86 25 66.0＊34.8＊42.0＊87 3.125 80.7＊49.7 53.76.25 74.5＊＊41.6＊46.312.5 63.4＊＊＊29.9＊＊39.0＊25 51.5＊＊＊14.7＊＊＊19.5＊＊＊50 26.7＊＊＊3.6＊＊12.2＊＊88 25 65.3＊＊＊32.8＊＊＊37.6＊＊＊
數(shù)據(jù)表示將對(duì)照群的值作為100的情況下的百分比。
1群為5匹＊P＜0.05＊＊P＜0.01＊＊＊P＜0.001是與對(duì)照群相比有明顯差別Tch總膽固醇LDL-Ch低比重脂蛋白膽固醇AI動(dòng)脈硬化指數(shù)(LDL-Ch/HDL-Ch)實(shí)驗(yàn)2對(duì)于高膽固醇食鼠的血清類脂物的作用對(duì)于體重200～250克的wister-系鼠(雄)，喂給混合了1%膽固醇、0.2%膽酸、2.5%橄欖油的高膽固醇飼料，同時(shí)對(duì)其口服在0.5%CMC溶液中懸浮的本發(fā)明化合物，1日1次，服5天之后，測(cè)定了血清類脂物。結(jié)果用抑制率表示喂給高膽固醇食，并服用CMC溶液的鼠對(duì)對(duì)照群的值。結(jié)果示于表5中。
表5對(duì)于食高膽固醇的鼠的血清類脂物上升的抑制作用實(shí)施例用量TChHDL-ChLDL-ChAI(mg/kg)39 12.5 55.8＊85.7 57.7＊68.2＊25 94.8＊＊144.8＊＊98.0＊＊98.7＊＊50 105.5＊＊146.4 108.2＊＊106.4＊＊74 12.5 32.7＊38.7 33.2＊43.1＊25 53.6＊＊42.3＊52.7＊＊59.5＊＊50 69.7＊＊108.1 72.8＊＊71.2＊87 12.5 62.7＊118.8 66.3＊70.1＊25 105.7＊＊150.9＊＊108.6＊＊106.4＊＊50 111.3＊＊＊74.1 108.9＊＊106.9＊＊數(shù)值表示上升抑制率(HDL-Ch是降低抑制率)。
抑制率(%)＝ ((對(duì)照群值-投與化合物群值))/((對(duì)照群值-正常群值)) ×1001群為5匹＊P＜0.05＊＊P＜0.01＊＊＊P＜0.001是對(duì)于對(duì)照群的有顯著差別TCh總膽固醇HDL-Ch高比重脂蛋白膽固醇LDL-Ch低比重脂蛋白膽固醇
AI動(dòng)脈硬化指數(shù)(LDL-Ch/HDL-Ch)由以上的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明了，本發(fā)明的化合物對(duì)于正常鼠及高膽固醇食鼠，可以降低總膽固醇及成為動(dòng)脈硬化性的低比重脂蛋白膽固醇，或者抑制其上升，同時(shí)表明了具有對(duì)動(dòng)脈硬化指數(shù)的改善作用。
對(duì)于實(shí)施例38以及85的化合物，以ICR系老鼠研究了急性毒性的試驗(yàn)，各服1克/公斤以及3克/公斤量后，沒(méi)有顯示任何異常，而且也沒(méi)有死亡現(xiàn)象，由此說(shuō)明了其毒性低。
權(quán)利要求
1.以通式[1]表示的吲哚衍生物，這些衍生物的醫(yī)藥上所允許的鹽及其水合物。
[式中，R表示氫原子，碳原子數(shù)1～6個(gè)的低級(jí)烷基，羧甲基或者可以取代的芳烷基，R1、R2、R3及R4相同或者不同，表示氫原子、鹵素原子、碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基、碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷氧基、?；?、可以取代的氨基、硝基、羥基、酰氧基、可以取代的芳烷基、可以取代的芳基、或者可以取代的芳烷氧基、或者R2和R3也可一起表示甲二氧基，R5表示氫原子、碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基或者可以取代的芳烷基、或者R和R4或R1和R5中，由可含有雜原子亞甲基鏈形成6元環(huán)、R6及R7相同或不同，表示氫原子、碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基，可以取代的芳基或者5元或6元的雜環(huán)，A表示-COOR8(R8表示氫原子、碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基，可以取代的芳烷基或者可以取代的芳基)或者-CH2CR9(R9表示氫原子，碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基、碳原子數(shù)2～6的低級(jí)鏈烯基、?；蛘呖梢匀〈姆纪榛?。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中所記載的化合物，這些化合物的醫(yī)藥上所允許的鹽及其水合物，其特征在于，在通式〔Ⅰ〕中A為-COOR8(R8表示氫原子、碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基，可以取代的芳烷基或者可以取代的芳基)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1中所記載的化合物，這些化合物的醫(yī)藥上所允許的鹽及其水合物，其特征在于，在通式〔Ⅰ〕中A為-CH2OR9(R9表示氫原子、碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基、碳原子數(shù)2～6的低級(jí)鏈烯基、酰基或者可以取代的芳烷基)。
4.權(quán)利要求2中所記載化合物的制備方法，其特征在于，在制備以通式〔Ⅱ〕
〔式中，R表示氫原子、碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基、羧甲基或者可以取代的芳烷基，R1，R2R3以及R4相同或者不同，表示氫原子，鹵素原子，碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基，碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷氧基、酰基、可以取代的氨基、硝基、羥基、酰氧基、可以取代的芳烷基，可以取代的芳氧基或者可以取代的芳烷氧基，或者R2和R3也可一起表示甲二氧基，R5表示氫原子，碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基或者可以取代的芳烷基，或者R和R4或者R1和R5中，由可以含有雜原子，的亞甲基鏈形成6元環(huán)，R6及R7相同或者不同，表示氫原子，碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基，可以取代的芳基或者5元或6元的雜環(huán)，R8表示氫原子，碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基，可以取代的芳烷基或者可以取代的芳基〕表示的吲哚衍生物及這些衍生物的醫(yī)藥上所允許的鹽以及它的水合物的時(shí)候，將以通式〔Ⅲ〕
〔式中，R，R1，R2，R3，R4以及R5為如同前面的敘述〕表示的化合物與以通式〔Ⅳ〕
〔式中，R6及R9為如同前面的敘述，X表示鹵素原子，R10表示碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的芳基〕表示的化合物，在堿存在的條件下進(jìn)行反應(yīng)，如果必要的話，將羧酸酯進(jìn)行加水分解。
5.權(quán)利要求2所記載的化合物中R及R8表示氫原子的化合物的制備方法，其特征在于，在制備以通式〔Ⅴ〕
〔式中，R1，R2及R3及R4相同或者不同，表示氫原子、鹵素原子、碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基，碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷氧基、酰基、可以取代的氨基、硝基、羥基、酰氧基、可以取代的芳烷基、可以取代的芳氧基或者可以取代的芳烷氧基，或者R2和R3也可一起表示甲二氧基，R5表示氫原子，碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基或者可以取代的芳烷基，在R1和R5中由可以含有雜原子的亞甲基鏈形成6元環(huán)，R6及R7相同或者不同，表示氫原子，碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基、可以取代的芳基或者5元或6元的雜環(huán)〕表示的吲哚衍生物及這些衍生物的醫(yī)藥上所允許的鹽及其它的水合物的時(shí)候，將以一般式〔Ⅵ〕
〔式中，R1，R2，R3，R4及R5為如同前面的敘述〕表示的化合物與以通式〔Ⅳ〕
〔式中，R6及R7為如同前面的敘述，X表示鹵素原子，R10表示碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的芳基〕表示的化合物，在過(guò)剩的堿存在的條件下進(jìn)行反應(yīng)，得到以通式〔Ⅶ〕
〔式中，R1，R2，R3，R4，R5，R6及R7為如同前面的敘述〕表示的化合物，然后進(jìn)行開(kāi)環(huán)。
6.在權(quán)利要求2所記載的化合物中R8表示碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基或者可以取代的芳烷基的化合物的制備方法，其特征在于，在制備以通式〔Ⅷ〕
〔式中，R表示氫原子，碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基、羧甲基或者可以取代的芳烷基，R1，R2，R3及R4相同或者不同，表示氫原子，鹵素原子，碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基，碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷氧基，?；?，可以取代的氨基、硝基、羥基、酰氧基、可以取代的芳烷基，可以取代的芳氧基或者可以取代的芳烷氧基，或者R2和R3也可一起表示甲二氧基，R5表示氫原子，碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基或者可以取代的芳烷基，或者在R和R4或R1和R5中，由可以含有雜原子的亞甲基鏈形成6元環(huán)，R6及R7相同或不同，表示氫原子、碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基，可以取代的芳基或者5元或6元的雜環(huán)，R10表示碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基或者可以取代的芳烷基〕表示的吲哚衍生物及這些衍生物的醫(yī)藥上所允許的鹽及其水合物的時(shí)候，將以通式〔Ⅸ〕
〔式中，R，R1，R2，R3，R4，R5，R6及R7為如同前面的敘述〕表示的化合物與以通式〔Ⅹ〕〔式中，R10表示如同前面的敘述〕表示的化合物，在偶氮二甲酸二乙酯及三苯膦存在的情況下進(jìn)行反應(yīng)。
7.權(quán)利要求3所記載的化合物中R9表示氫原子的化合物的制備方法，其特征在于，在制備以通式〔Ⅺ〕
〔式中，R表示氫原子，碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基、或者可以取代的芳烷基，R1，R2，R3及R4相同或者不同，表示氫原子、鹵素原子、碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基、碳數(shù)1～6的低級(jí)烷氧基，可以取代的氨基、硝基、羥基、可以取代的芳烷基，可以取代的芳氧基或者可以取代的芳烷氧基，或者R2和R3也可一起表示甲二氧基，R5表示氫原子碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基或者可以取代的芳烷基，或者在R和R4或R1和R5中，也可以由含有雜原子的亞甲基鏈形成6元環(huán)，R6及R7相同或者不同，表示氫原子，碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基、可以取代的芳基或者5元或6元的雜環(huán)〕表示的吲哚衍生物及這些衍生物的醫(yī)藥上所允許的鹽及其水合物的時(shí)候，將以通式〔Ⅱ〕
〔式中，R，R1，R2，R3，R4，R5，R6及R7為如同前面的敘述，而R8表示氫原子、碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的芳基〕表示的化合物進(jìn)行還原。
8.權(quán)利要求3所記載的化合物中R9表示氫原子的化合物的制備方法，其特征在于，在制備以通式〔Ⅺ〕
〔式中，R表示氫原子，碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基，羧甲基或者可以取代的芳烷基，R1，R2，R3及R4相同或不同，表示氫原子，鹵素原子，碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基、碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷氧基，可以取代的氨基，硝基、羥基、可以取代的芳烷基、可以取代的芳氧基或者可以取代的芳烷氧基，或者R2和R3也可一起表示甲二氧基，R5表示氫原子，碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基或者可以取代的芳烷基，或者在R和R4或R1和R5中，由含有雜原子的亞甲基鏈形成6元環(huán)，R6及R7相同或者不同，表示氫原子，碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基、可以取代的芳基或者5元或6元的雜環(huán)〕表示的吲哚衍生物及這些衍生物的醫(yī)藥上所允許的鹽以及它的水合物的時(shí)候，將以通式〔Ⅸ〕
〔式中，R，R1，R2，R3，R4，R5，R6及R7為如同前面的敘述〕表示的化合物與α-鹵代酯進(jìn)行反應(yīng)，形成混合酸酐，然后進(jìn)行還原。
9.權(quán)利要求3所記載的化合物中R9表示碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基，碳原子數(shù)2～6的低級(jí)鏈烯基，酰基或者可以取代的芳烷基的化合物的制備方法，其特征在于，在制備以通式〔Ⅻ〕
〔式中，R表示氫原子，碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基，或者可以取代的芳烷基，R1、R2、R3及R4相同或者不同，表示氫原子，鹵素原子，碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基，碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷氧基，可以取代的氨基，硝基，羥基，可以取代的芳烷基，可以取代的芳氧基或者可以取代的芳烷氧基，或者，R2和R3也可一起表示甲二氧基，R5表示氫原子，碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基或者可以取代的芳烷基，或者在R和R4或R1和R5中，以可含有雜原子的亞甲基鏈形成6元環(huán)，R6及R7相同或者不同，表示氫原子，碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基、可以取代的芳基或者5元或6元的雜環(huán)，而R11表示碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基，碳原子數(shù)2～6的低級(jí)鏈烯基，酰基或者可以取代的芳烷基〕表示的吲哚衍生物及這些衍生物的醫(yī)藥上所允許的鹽以及它的水合物的時(shí)候，將以通式〔Ⅺ〕
〔式中，R，R1，R2，R3，R4，R5，R6，及R7為如同前面的敘述〕表示的化合物和以通式〔ⅩⅢ〕〔式中，R11表示碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基，?；?，碳原子數(shù)2～6的低級(jí)鏈烯基或者可以取代的芳烷基，Y表示鹵素原子〕表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)。
10.權(quán)利要求1所記載的化合物中R表示碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基，羧甲基或者可以取代的芳烷基的化合物的制備方法，其特征在于，在制備以通式〔ⅩⅣ〕
〔式中，R1，R2，R3及R4相同或者不同，表示氫原子，鹵素原子，碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基，碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷氧基，?；?，可以取代的氨基，硝基，羥基，酰氧基，可以取代的芳烷基，可以取代的芳氧基或者可以取代的芳烷氧基，或者R2和R3也可一起表示甲二氧基，R5表示氫原子，碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基或者可以取代的芳烷基，或者在R和R4或R1和R5中，由含有雜原子的亞甲基鏈形成6元環(huán)，R6及R7相同或者不同，表示氫原子，碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基，可以取代的芳基或者5元或6元的雜環(huán)，而A表示-COOR8(R8表示氫原子，碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基，可以取代的芳烷基或者可以取代的芳基)或者-CH2OR9(R9表示氫原子，碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基，碳原子數(shù)2～6的低級(jí)鏈烯基，?；蛘呖梢匀〈姆纪榛?，R12表示碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基、羧甲基或者可以取代的芳烷基〕表示的吲哚衍生物，這些衍生物的醫(yī)藥上所允許的鹽以及它的水合物的時(shí)候，將以通式〔ⅩⅤ〕
〔式中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7及A如同前面的敘述〕表示的化合物和以通式〔ⅩⅥ〕〔式中，R12為如同前面所述，Y表示鹵素原子〕表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)。
11.一種降低類脂劑，它至少含有一種以上，以通式〔Ⅰ〕表示的吲哚衍生物，這些衍生物在醫(yī)藥上所允許的鹽及其水合物作為有效成分，
〔式中，R表示氫原子，碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基，羧甲基或者可以取代的芳烷基，R1，R2，R3及R4表示相同或者不同的氫原子，鹵素原子，碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基，碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷氧基，?；梢匀〈陌被?，硝基，羥基，酰氧基，可以取代的芳烷基，可以取代的芳氧基或者可以取代的芳烷氧基，或者R2和R3也可一起表示甲二氧基，R5表示氫原子，碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基或者可以取代的芳烷基，或者在R和R4或R1和R5中，也可由含有雜原子的亞甲基鏈形成6元環(huán)，R6及R7相同或者不同，表示氫原子，碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基，可以取代的芳基或者5元或者6元的雜環(huán)，而A表示-COOR8(R8表示氫原子，碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基、可以取代的芳烷基或者可以取代的芳基)或者-CH2OR9(R9表示氫原子，碳原子數(shù)1～6的低級(jí)烷基、碳原子數(shù)2～6的低級(jí)鏈烯基、酰基或者可以取代的芳烷基)〕。
全文摘要
本發(fā)明涉及吲哚衍生物及其一系列的制備方法，以及用含這些新化合物作為有效成分的降低類脂劑。所述吲哚衍生物對(duì)于高血脂癥和動(dòng)脈硬化癥有治療和預(yù)防作用，對(duì)于類脂物代謝異常有很強(qiáng)的改善作用，安全性高，其通式為式中R、R
文檔編號(hào)A61K31/44GK1048033SQ9010427
公開(kāi)日1990年12月26日 申請(qǐng)日期1990年5月12日 優(yōu)先權(quán)日1989年5月12日
發(fā)明者三浦秀彥, 原野直樹(shù), 高野安雄, 望月利郎, 高橋芳典, 永山隆 申請(qǐng)人:杏林制藥株式會(huì)社