專利名稱：新的苯并二氫吡喃及二氫苯并噻喃衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于新的取代的-3-氨基苯并二氫吡喃及二氫苯并噻喃類化合物及其它們的對映體和鹽、它們的制備方法、含有上述治療上有效化合物的藥物組合物，以及用于制備治療上有效化合物的新的中間體和上述有效化合物在治療上的應(yīng)用。
本發(fā)明的目的是提供具有治療用途的化合物，特別是通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)具有治療作用的化合物。本發(fā)明的另一目的是提供對哺乳動物(包括人)中5-羥色胺受體具有選擇性作用的化合物。
在EP0222996中公開了對哺乳動物中5-羥色胺神經(jīng)元具有作用的、治療上有用的3-氨基-二氫-〔1〕-苯并吡喃和苯并噻喃。
上述化合物、其一或二-S-氧化物(當(dāng)Z為S時)及其可藥用的鹽具有下式，
其中Z為O或S;
R為氫或低級烷基;
R1為氫、低級烷基或芳基低級烷基;
R2為氫、低級烷基或芳基低級烷基;或者R1和R2一起形成具有4-6個碳原子的環(huán);
當(dāng)Z為S時，R3為氫、羥基、低級烷氧基、芳基低級烷氧基、酰氧基或芳氧基;當(dāng)Z為O時，R3為羥基、低級烷氧基、芳基低級烷氧基、酰氧基或芳氧基，并且當(dāng)Z為O時，R3位于5-或8-位;
R4和R5獨立地為氫、低級烷基或鹵素。
J.Med.Chem.15，P.863～65(1972)報道，在芳香環(huán)上帶有2個烷基的3-苯并二氫吡喃胺鹽酸鹽具有中樞興奮作用。
本發(fā)明的目的是獲得對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的5-羥色胺受體具有高度親和作用的新的化合物，同時該新的化合物對5-羥色胺受體起興奮劑、部分興奮劑或拮抗劑的作用。
因此，本發(fā)明一組新的式Ⅰ化合物及它們的對映體和鹽可用于治療5-羥色胺中介狀況和紊亂，如抑郁癥、焦慮、厭食、老年性癡呆、阿爾茨海默氏疾病、偏頭痛、termoregulator和性障礙。另一方面，本發(fā)明還涉及在控制疼痛和調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)中本發(fā)明化合物及其對映體和鹽的應(yīng)用。
因此，本發(fā)明提供了下式化合物、它的對映體或鹽，
其中X為O或
;
P為整數(shù)零、1或2;
R為氫、氟或C1～C6烷基;
R1為氫、C1～C6烷基或C2～C6鏈烯基;
R2為氫、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基、C1～C4烷基芳基，此處芳基可以含有1或2個選自N、O或S的雜原子，并且可以被鹵素、CN、CF3、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基或C1～C4烷氧基任意地取代;
R1和R2可以一起形成含有1或2個選自N、O或S雜原子的五元或六元環(huán);
R3為鹵素、CN、CF3、SO3CF3、N3、NO2、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基、NH2、NR5R6、COR7、五或六元芳基，該芳基可以含有1或2個選自N、O或S的雜原子，并且可以(ⅰ)被1個或多個獨立地選自鹵素、CN、CF3、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基或C1～C4烷氧基的取代基任意地取代，或者(ⅱ)在2個毗連碳原子上稠合成芳環(huán)，該芳環(huán)可以被1個或多個獨立地選自鹵素、CN、CF3、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基或C1～C4烷氧基的取代基任意地取代;
R4為氫或鹵素;
R5為氫、C1～C6烷基或C2～C6鏈烯基;
R6為C1～C6烷基或C2～C6鏈烯基;或者R5和R6可以一起形成含有1或2個選自N、O或S雜原子的五或六元環(huán);
R7為氫、羥基、氯、溴、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基、C1～C4烷氧基、NR8R9或者五或六元芳基，該芳基可以含有1或2個選自N、O或S的雜原子，并且可以任意被1個或多個鹵素、CN、CF3、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基或C1～C4烷氧基取代;
R8和R9各自獨立地為氫、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基、可以含有1或2個選自N、O或S雜原子的五或六元芳基，該芳基可以被鹵素、CN、CF3、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基、C1～C4烷氧基任意地取代，或者R8和R9可以一起形成含有1或2個選自N、O或S雜原子的五或六元環(huán)。
另一方面，本發(fā)明還提供了含有式Ⅰ化合物、它的對映體或其可藥用的鹽作為有效成分的藥物組合物，
其中X為O或
P為整數(shù)零、1或2;
R為氫、氟或C1～C6烷基;
R1為氫、C1～C6烷基或C2～C6鏈烯基;
R2為氫、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基、C1～C4烷基芳基，這里芳基可以含有1或2個選自N、O或S的雜原子，并且該芳基可以被鹵素、CN、CF3、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基或C1～C4烷氧基任意地取代;
R1和R2可以一起形成含有1或2個雜原子的五或六元環(huán)。
R3為鹵素、CF3、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基、NR5R6、COR7、含有1或2個選自N、O或S雜原子的五或六元芳基，并且該芳基可以(ⅰ)被1個或多個獨立地選自鹵素、CN、CF3、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基或C1～C4烷氧基的取代基任意地取代，或者(ⅱ)在2個毗連的碳原子上稠合成芳環(huán)，該芳環(huán)可以被1個或多個獨立地選自鹵素、CN、CF3、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基或C1～C4烷氧基的取代基任意地取代;
R4為氫或鹵素;
R5為氫、C1～C6烷基或C2～C6鏈烯基;
R6為C1～C6烷基或C2～C6鏈烯基;或者R5和R6可以一起形成含有1或2個選自N、O或S雜原子的五或六元環(huán);
R7為氫、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基、C1～C4烷氧基、NR8R9或者五或六元芳基，該芳基可以含有1或2個選自N、O或S的雜原子，并且可以被1個或多個鹵素、CN、CF3、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基或C1～C4烷氧基任意取代;
R8和R9各自獨立地為氫、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基、可以含有1或2個選自N、O或S雜原子的五或六元芳基，該芳基可以被鹵素、CN、CF3、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基、C1～C4烷氧基任意取代，或者R8和R9可以一起形成含有1或2個選自N、O或S雜原子的五或六元環(huán);
一組優(yōu)選的治療上有效的式Ⅰ化合物是其中R1和R2各自獨立地為氫、正丙基、異丙基或環(huán)丙基，R3為羰基基團(tuán)COR7的那些化合物。在上述化合物中，R7的定義為烷基、氨基烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基、叔丁基和環(huán)丁基，或者為芳基、氨基芳基，例如苯基、噻吩基、氟苯基和呋喃基。另一組優(yōu)選的化合物是R3為芳基，例如苯基、噻吩基、呋喃基或氟苯基。又一組優(yōu)選的化合物是R3為烷基(如正丙基、異丙基)或鏈烯基(如異丙烯基和烯丙基)。再一組優(yōu)選的有效化合物是其中在8位R4為鹵素的化合物，以及它們的對映體。
其中R3為CN、COOH、COCl、COBr、NH2、N2、NO2或SO2CF3的式Ⅰ化合物是制備治療上有效的式Ⅰ化合物的新中間體。
式Ⅰ中的“C1～C6烷基”表示有1～6個碳原子的直鏈、支鏈和環(huán)狀的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、正己基、異己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲基環(huán)丙基、乙基環(huán)丙基、甲基環(huán)丁基。有1～4個碳原子的烷基是優(yōu)選的。
式Ⅰ中的“C2～C6鏈烯基”表示有2～6個碳原子并且含有1或2個雙鍵的直鏈或支鏈的碳原子鏈，例如烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、異戊烯基。有2～4個碳原子和1個雙鍵的鏈烯基是優(yōu)選的。
式Ⅰ中的C1～C4烷氧基表示有1～4個碳原子的直鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，優(yōu)選的是甲氧基和乙氧基。
式Ⅰ中R2定義中的“C1～C4烷基芳基，其中芳基可以含有1或2個選自N、O或S的雜原子”表示在芳環(huán)中有3～12個碳原子并且任意地有1或2個選自N、O或S雜原子的芳基，該芳基與在脂肪族鏈中含1～4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基鏈相連接。芳環(huán)可以被1個或多個腈基、三氟甲基、鹵素(如氟、氯、溴、碘)、C1～C6烷基(如甲基、乙基、丙基)、C2～C6鏈烯基(如烯丙基、丙烯基)或C1～C4烷氧基取代，取代基最好在芳環(huán)的間位和/或?qū)ξ?。在C1～C4烷基芳基中，合適的芳基的實例有苯基、萘基、聯(lián)苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、吡啶基。優(yōu)選的C1～C4烷基芳基是未取代的和取代的苯基烷基，其中烷基為有1～4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，而芳環(huán)可以被1個或多個氟、氯、溴、碘、腈基、三氟甲基、甲基或乙基在間位和/或?qū)ξ蝗〈?。例如芐基、苯乙基和苯丙基，特別優(yōu)選的是苯丙基。
式Ⅰ中的“鹵素”代表氟、氯、溴、碘，優(yōu)選的是氟、氯和溴。
在式Ⅰ中R3的定義中，“五或六元芳基，該芳基可以含有1或2個選自N、O或S的雜原子，并且可以(ⅰ)被1個或多個獨立地選自鹵素、CN、CF3、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基或C1～C4烷氧基的取代基任意地取代，或者(ⅱ)在2個毗連的碳原子上稠合成芳環(huán)，該芳環(huán)可以被1個或多個獨立地選自鹵素、CN、CF3、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基或C1～C4烷氧基的取代基任意地取代”表示(ⅰ)取代或未取代的苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、哌嗪基或嗎啉基，或者(ⅱ)取代或未取代的喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、quinaxazolyl或吲哚基。
在式Ⅰ中R7、R8和R9的定義中，“五或六元芳基，該芳基可以含有1或2個選自N、O或S的雜原子”表示苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、哌嗪基、嗎啉基。
由R1和R2、或R5和R6、或R7和R8分別與氮原子形成的、并且可以含有另外選自N、O或S的雜原子的五或六元環(huán)結(jié)構(gòu)的合適的實例有哌嗪、嗎啉、吡咯烷、吡咯、吡咯啉、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪。
本發(fā)明化合物有1或2個不對稱碳原子。當(dāng)R為氫時，該化合物有1個與氮原子毗連的不對稱碳原子(即C3)，當(dāng)R為C1～C6烷基時該化合物有1個與氮原子毗連的不對稱碳原子和1個與烷基毗連的不對稱碳原子(即C4)。因此，該化合物存在2個或4個光學(xué)異構(gòu)體(即對映體)。純的對映體和外消旋體混合物都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物的治療作用較大或較小地是由于存在的外消旋體或?qū)τ丑w所引起的。
有機(jī)酸和無機(jī)酸均可以用于形成本發(fā)明化合物無毒的、可藥用的酸加成鹽。具體的酸有硫酸、硝酸、磷酸、草酸、鹽酸、甲酸、氫溴酸、檸檬酸、乙酸、乳酸、酒石酸、雙羥萘酸、乙二磺酸、氨基磺酸、琥珀酸、甲磺酸、丙酸、羥基乙酸、蘋果酸、葡糖酸、丙酮酸、苯基乙酸、4-氨基苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、4-羥基苯甲酸、煙酸、甲磺酸、乙磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、對氨基苯磺酸、萘磺酸、抗壞血酸、環(huán)己基氨基磺酸、富馬酸、馬來酸和苯甲酸。用本技術(shù)領(lǐng)域已知的方法，可以容易地制得上述鹽。
另一方面，本發(fā)明提供了下述制備式Ⅰ化合物的方法。
a.用羧基COZ取代基團(tuán)Y，轉(zhuǎn)化式Ⅱ化合物，生成其中R3為COZ的式Ⅰ化合物(Ⅳ)
其中Y為離去基團(tuán)，如三氟甲磺酸酯(OSO2CF3)、鹵化物(如Cl或Br)，并且X、R、R1、R2和R4的定義同上，其中Z為Cl、Br、OH、ORp，這里Rp為C1～C6烷基。
通過用下述催化環(huán)合，可以將式Ⅱ化合物轉(zhuǎn)化成為式ⅠA化合物。金屬M°應(yīng)是零價過渡金屬，如Pd或Ni，它們具有氧化加成到芳基-Y-鍵(如芳基-SO3CF3鍵)上的能力。M°可以由MⅡ產(chǎn)生。用一氧化碳(CO)處理，生成芳基-CO-MⅡ-Y。
其它試劑為醇，例如鏈烷醇(如甲醇、乙醇)、胺堿例如三烷基胺(如三乙胺)，溶劑為惰性有機(jī)溶劑，最好為極性非質(zhì)子傳遞溶劑，如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、丙酮、乙腈等。反應(yīng)通常在溫度為+40℃～+120℃、壓力為100～500kpa下進(jìn)行。隨后可任意地進(jìn)行水解并用亞硫酰鹵(如亞硫酰氯)處理，得到相應(yīng)的酰鹵衍生物。
b.其中R3為COZ的式Ⅰ化合物(ⅠA)還可以用相反的方法得到用零價過渡金屬M°(如Pd或Ni，它們具有氧化加成到Z-Y上的能力，其中Z的定義為Cl、Br、OH或ORp，這里Rp為C1～C6烷基，Y為離去基團(tuán)，如SO3CF3和鹵化物)催化環(huán)合，用一氧化碳處理，接著加入式Ⅲ化合物(其中X、R、R1、R2和R4的定義同式Ⅰ)。
Z-CO-MⅡ-Y也可以直接由Z-COCl得到。反應(yīng)條件和試劑同上述方法a所述。使合適的羧酸酯水解，生成游離的酸，該酸可以轉(zhuǎn)化為其酰鹵衍生物。
c.用氰化物試劑如氰化亞銅(CuCN)處理，轉(zhuǎn)化式Ⅱ化合物，得到其中R3為CN的式Ⅰ化合物，
其中X、R、R1、R2和R4的定義同上，Y為離去基團(tuán)，如Cl、Br或SO3CF2。與氰化物試劑的反應(yīng)是在惰性有機(jī)溶劑(如二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺等)中，于20°～200℃，最好為50°～150℃和室溫下進(jìn)行的。
d.使式ⅠA化合物胺化，
其中X、R、R1、R2和R4的定義同上，Z為Cl、Br、OH或ORp，這里Rp為C1～C6烷基。
如果式ⅠA化合物為羧酸酯，那么首先必須將它水解，生成游離酸。然后在非極性的非質(zhì)子傳遞溶劑(如甲苯、苯)中，于0～100℃的回流溫度下，經(jīng)由游離酸的酰氯衍生物與相應(yīng)的胺NR8R9(其中R8和R9同式Ⅰ中的定義)反應(yīng)，使游離酸轉(zhuǎn)化為酰胺ⅠC。
e.進(jìn)行維悌希反應(yīng)以生成其中R3為C2～C6鏈烯基的式Ⅰ化合物(ⅠE)，
用偶極試劑如鹵化烷基三苯基鏻，將5-羧基苯并二氫吡喃/二氫苯并噻喃衍生物(以上定義的ⅠD，其中X、R、R1、R2和R4的定義同上，R7為烷基)，轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的鏈烯基化合物(ⅠE)。
f.用H2/Pd、H2/Pt或H2/阮內(nèi)鎳將式Ⅰ的5-鏈烯基苯并二氫吡喃/二氫苯并噻喃衍生物(其中R3為C2～C6鏈烯基)進(jìn)行催化氫化，生成相應(yīng)的式Ⅰ的苯并二氫吡喃/二氫苯并噻喃衍生物(ⅠF)，其中R3為C1～C6烷基。
g.在零價金屬，最好是鈀(Pd°)的存在下，用合適錫的三烷基試劑處理，使5-溴-苯并二氫吡喃/二氫苯并噻喃衍生物進(jìn)行取代反應(yīng)，得到其中R3為C1～C6烷基、C1～C4鏈烯基或芳基的式Ⅰ化合物，在一氧化碳(CO)存在下，得到其中R3為COR7的式Ⅰ化合物，這里R7為C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基或芳基。
取代反應(yīng)可以按下述方法之一進(jìn)行。
h.用R7Li(其中R7為烷基、鏈烯基或芳基)作為銅酸鹽試劑，將式Ⅰ的5-羧基苯并二氫吡喃/二氫苯并噻喃衍生物(其中X、R、R1、R2和R4的定義同上，Z是Cl和Br)轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的5-酮基苯并二氫吡喃/二氫苯并噻喃衍生物。所用合適的R7Li為烷基鋰(例如CH3Li)、鏈烯基鋰(如CH2CHLi)或芳基鋰(如苯基鋰)。反應(yīng)是在惰性有機(jī)溶劑，最好在非極性的非質(zhì)子傳遞溶劑例如醚類(如乙醚、四氫呋喃)中，于-50°～+50℃溫度下進(jìn)行。
i.將其中R3為CN的式Ⅰ化合物(ⅠB)(其中X、R、R1、R2和R4的定義同上)水解，接著可任意地用亞硫酰鹵(如亞硫酰氯、亞硫酰溴)處理，得到其中R3為COZ的式Ⅰ化合物(其中Z為OH、Cl或Br)。
j.通過用合適的有機(jī)金屬試劑、最好為有機(jī)鋰(例如R7Li)或格利雅試劑(如R7Mg鹵化物)，于惰性有機(jī)溶劑、最好為非極性的非質(zhì)子傳遞溶劑(如苯、醚類，如乙醚、四氫呋喃)中進(jìn)行處理，將其中R3為CN的式Ⅰ化合物(ⅠB)(其中X、R、R1、R2和R4的定義同上)進(jìn)行取代，接著將中間體復(fù)合物進(jìn)行水解，得到其中R3為COR7的式Ⅰ化合物，這里R7為C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基或芳基。
k.用H2/pd、H2/pt或H2/阮內(nèi)鎳或偶氮二羧酸鉀將式Ⅰ的5-鏈烯基-二氫苯并噻喃/苯并二氫吡喃衍生物(其中R3為C2～C6鏈烯基)進(jìn)行氫化，生成相應(yīng)的其中R3為C1～C6烷基的式Ⅰ的二氫苯并噻喃/苯并二氫吡喃衍生物。
l.用R3(R3是C2-C6鏈烯基)取代基團(tuán)Y，使式Ⅱ化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠渲蠷3為C2～C6鏈烯基的化合物(ⅠE)，
其中Y為離去基團(tuán)，例如三氟甲磺酸酯(Tf)、膦酸酯、鹵化物(如Br或Ⅰ)，R、R1和R2的定義同上。
通過與具有形成配位體復(fù)合物能力的過渡金屬如Pd或Ni反應(yīng)，并進(jìn)行氧化加成，可以將式(Ⅱ)化合物轉(zhuǎn)化為式(ⅠE)化合物。經(jīng)由合適的三烷基鏈烯基錫烷，可以引入合適的鏈烯基取代基。
可以應(yīng)用的試劑還有胺(如三乙胺)和鋰鹽(如氯化鋰)。該反應(yīng)最好在極性非質(zhì)子傳遞溶劑(如二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)、乙腈或二甲基亞砜)中，于+40°～+120℃的溫度下進(jìn)行。
m.用如上所定義的可以含有1或2個選自N、O或S雜原子的五或六元芳基(Ar)(該芳基或者是被取代的，或者在2個毗連的碳原子上稠合成芳環(huán))來取代基團(tuán)Y，使式Ⅱ化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭舰馞化合物，
其中Y為離去基團(tuán)，如三氟甲磺酸酯(Tf)、膦酸酯、鹵化物(如Br或Ⅰ)，R、R1和R2的定義同上。
通過與具有形成配位體復(fù)合物能力的過渡金屬如Pd或Ni反應(yīng)，并進(jìn)行氧化加成，可以將式(Ⅱ)化合物轉(zhuǎn)化為式(ⅠF)化合物。經(jīng)由合適的三烷基芳基錫烷或芳基-硼酸試劑，可以引入合適的芳基取代基。
可以應(yīng)用的試劑還有胺(如三乙胺)和鋰鹽(如氯化鋰)。反應(yīng)最好在極性非質(zhì)子傳遞溶劑(如二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)、乙腈或二甲基亞砜)中，于+40°～+120℃的溫度下進(jìn)行。
下面描述得到式ⅠB中間體的一種方法。
其中R1、R2和R4的定義同式Ⅰ。
按照本發(fā)明，式Ⅰ化合物通?？梢砸运幬锝M合物的形式口服紿藥、直腸紿藥或注射紿藥，藥物組合物包括有效成分，該有效成分可以為游離堿或可藥用的無毒的酸加成鹽(例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乳酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、氨基磺酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽等)，并且藥物組合物為可藥用的劑型。劑型可以是固體、半固體或液體制劑。通常有效成分占組合物的0.1～99%(按重量計)，更具體地說，對注射用組合物，有效成分占0.5～20%(按重量計)，對口服用組合物，有效成分占0.2～50%(按重量計)。
為了制備單位劑量形式的含式Ⅰ化合物的口服用藥物組合物，可以將所選化合物與固體賦形劑如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉(如馬鈴薯淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉)、纖維素衍生物、粘合劑如明膠或聚乙烯吡咯烷酮和滑潤劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇、蠟、石蠟等進(jìn)行混合，然后壓成片劑。如果需要包衣片，那么可以將按上述方法制備的片芯用含有例如阿拉伯樹膠、明膠、滑石、二氧化鈦等的濃的糖溶液進(jìn)行包衣。另外，片劑可以用本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)專業(yè)人員已知的聚合物(將其溶于易揮發(fā)的有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑的混合液中)進(jìn)行包衣?？梢詫⒅珓┘拥缴鲜霭虏牧现校员闶购胁煌行С煞值钠瑒┲g或含有不同劑量有效化合物的片劑之間容易區(qū)別。
為了制備軟明膠膠囊劑，可以將有效成分與例如植物油或聚乙二醇相混合。硬明膠膠囊劑可以含有用上述片劑的賦形劑如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉(如馬鈴薯淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉)、纖維素衍生物或明膠制備的有效成分的顆粒。液體或半固體的藥物也可以裝在硬明膠膠囊中。
直腸紿藥的劑量單位可以是溶液或懸浮液，或者可以制成栓劑或者明膠直腸膠囊劑，栓劑含有與中性脂肪基質(zhì)混合的有效成分，明膠直腸膠囊劑含有與植物油或石蠟油混合的有效成分。
口服的液體制劑可以是糖漿劑或懸浮劑的形式，例如含有約0.2%～20%(按重量計)本文所述有效成分(其余部分是糖以及醇、水、甘油和丙二醇混合液)的溶液劑。上述液體制劑可以任意地含有著色劑、矯味劑、作為增稠劑的蔗糖和羧甲基纖維素或本技術(shù)領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的其他賦形劑。
非經(jīng)腸道給藥的注射溶液劑可以制成有效成分的水溶性可藥用鹽的水溶液，有效成分的濃度最好為約0.5%～約10%(按重量計)。該溶液劑還可以含有穩(wěn)定劑和/或緩沖液，并且可以方便地以不同劑量單位安瓿的形式提供。
在治療人的疾病中，口服本發(fā)明化合物每天合適的劑量為約0.01～100mg/kg體重，非經(jīng)胃腸道給藥每天合適的劑量為0.001～100mg/kg體重。
下述實施例將進(jìn)一步詳細(xì)地敘述本發(fā)明。
實施例13-二丙基氨基-5-三氟甲磺酰基苯并二氫吡喃將3-二丙基氨基-5-羥基苯并二氫吡喃(Thorberg等人，Acta Pharm.Suec。24(1987))(1.4g，4.0mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(0.1g，0.75mmol)溶于50ml二氯甲烷(CH2Cl3)中，并冷卻至-30℃。加入2，4，6-可力丁(0.75ml，5.7mmol)，然后加入三氟甲磺酸酐(1.0ml，6.0mmol)。在-20℃將溶液攪拌3小時，然后使溶液達(dá)到室溫。該溶液用NaHCO3水溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)至干。最后將淡黃色的油狀物經(jīng)閃式層析(硅膠)法純化，用乙酸乙酯/己烷1∶9洗脫，收率為55%，MP125-127℃(草酸鹽)。
實施例23-二丙基氨基-5-甲氧基羰基苯并二氫吡喃將3-二丙基氨基-5-三氟甲磺?；讲⒍溥拎?實施例1，4.43g，11.6mmol)溶于80ml二甲基甲酰胺/甲醇6∶2的溶液中，并且使該溶液脫氣(10mmHg，20℃，15分鐘)，然后加入PdoAc2(76mg，0.34mmol)、1，3-二-二苯基膦基丙烷(141mg，0.34mmol)和三乙胺(3.5ml，25mmol)?；旌衔镌贑O氣氛下加熱至70℃并攪拌5小時。將溶液冷卻，用甲苯(200ml)稀釋，用NaHCO3水溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)至干。該油狀物經(jīng)閃式層析(硅膠)純化，用乙酸乙酯/己烷1∶8洗脫。收率為76%，MP 150-152℃(鹽酸鹽)。
實施例33-二丙基氨基-5-氨基甲酰基苯并二氫吡喃將3-二丙基氨基-5-甲氧基羰基苯并二氫吡喃(實施例2，400mg，1.37mmol)溶于10ml甲醇中，并加入NaOH(60mg，1.5mmol)在2ml H2O中的溶液?；旌衔锘亓?小時，冷卻，經(jīng)硅藻土過濾，并且蒸發(fā)至干。將殘余物置于SOCl2(5ml，68mmol)中回流30分鐘。然后在真空下除去過量的SOCl2，得到3-二丙基氨基-5-氯甲酰基苯并二氫吡喃鹽酸鹽，為樹脂狀。將此淡棕色的樹脂狀物溶于CH2Cl2(50ml)中，通入NH3(g)氣流2分鐘。溶液用NaHCO3水溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)至干。該油狀物經(jīng)閃式層析(硅膠)純化，用乙酸乙酯/己烷1∶4洗脫。收率為80%，13C-NMR172.0，154.9，136.5，126.9，120.4，119.1，118.6，67.8，53，0，52.6，26.1，22.4，21.9，14.1，11.7。
實施例43-二丙基氨基-5-N，N-二甲基氨基甲?；讲⒍溥拎凑张c實施例3類似的方法，從3-二丙基氨基-5-甲氧基羰基苯并二氫吡喃起始并用二甲胺(g)代替NH3(g)制備標(biāo)題化合物。13C-NMR189.3，170.3，149.9，137.4，126.7，126.1，124.9，65.8，64.7，48.2，47.7，30.7，26.0，15.1，10.9。
實施例53-二丙基氨基-5-N，N-二異丙基氨基甲?；讲⒍溥拎凑张c實施例3類似的方法，從3-二丙基氨基-5-甲氧基苯并二氫吡喃起始制備標(biāo)題化合物。MP 228-230℃(鹽酸鹽)。
實施例63-二丙基氨基-5-N-甲基氨基甲酰基苯并二氫吡喃按照與實施例3類似的方法，從3-二丙基氨基-5-甲氧基羰基苯并二氫吡喃起始，并用甲胺(g)代替NH2(g)制備標(biāo)題化合物。MP 95～97℃(草酸鹽)。
實施例73-二丙基氨基-5-乙?；讲⒍溥拎珜凑张c實施例3類似的方法，從3-二丙基氨基-5-甲氧基羰基苯并二氫吡喃(實施例2)制備的3-二丙基氨基-5-氯甲酰基苯并二氫吡喃鹽酸鹽(4.42g，13.4mmol)溶于無水四氫呋喃(20ml)中，再將其加入預(yù)先制備的二甲基銅鋰(由MeLi和CuI于-78℃在200ml四氫呋喃中制得)中。該溶液于-78℃攪拌15分鐘，然后在10分鐘內(nèi)使其達(dá)到室溫。隨后緩慢地加入30ml水。傾出有機(jī)相，用Na2SO4干燥，并蒸發(fā)至干。殘余物經(jīng)閃式層析(硅膠)純化，用乙酸乙酯/己烷1∶8洗脫。以鹽的形式將標(biāo)題化合物在乙酸乙酯中結(jié)晶。MP 106～108℃(草酸鹽)。
實施例83-二丙基氨基-5-環(huán)丙基羰基苯并二氫吡喃按照與實施例7類似的方法，以二環(huán)丙基銅鋰(J.Org.Chem.，41(22)，1976)代替二甲基銅鋰制備標(biāo)題化合物。MP 100～102℃(草酸鹽)。
實施例93-二丙基氨基-5-叔丁基羰基苯并二氫吡喃按照與實施例7類似的方法，用二叔丁基銅鋰(由叔丁基鋰和CuBr＊Me2S制備)代替二甲基銅鋰制備標(biāo)題化合物。MP 118～120℃(草酸鹽)。
實施例103-二丙基氨基-5-異丙基羰基苯并二氫吡喃按照與實施例7類似的方法，用二異丙基銅鎂(由異丙基氯化鎂和CuBr＊Me2S制備)代替二甲基銅鋰制備標(biāo)題化合物。MP 60～62℃(草酸鹽)。
實施例113-二丙基氨基-5-(4-氟苯基羰基)苯并二氫吡喃按照與實施例7類似的方法，用二(4-氟苯基)銅鎂(由4-氟苯基溴化鎂與CuI制備)代替二甲基銅鋰制備標(biāo)題化合物。MP 98.3～98.4℃(草酸鹽)。
實施例123-二丙基氨基-5-(2-噻吩基羰基)苯并二氫吡喃按照與實施例7類似的方法，用二(2-噻吩基)銅鋰(由2-噻吩基鋰與CuI制備)代替二甲基銅鋰制備標(biāo)題化合物。MP 87～88.5(草酸鹽)。
實施例133-二丙基氨基-5-異丙烯基苯并二氫吡喃在室溫和氮氣氛下，將甲基三苯基溴化鏻(0.62g，1.74mmol)溶于無水乙醚(20ml)中，加入n-BuLi(0.7ml，2.5M，1.74mmol)，并且將溶液攪拌4小時。將3-二丙基氨基-5-乙?；讲⒍溥拎?實例7;0.40g，1.45mmol)溶于無水乙醚(2.0ml)中，并加入預(yù)先制備的維悌希試劑中。該混合物在室溫下攪拌過夜。用甲苯稀釋該溶液并用水洗滌。有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)至干，得到固體，最后經(jīng)閃式層析純化，用乙酸乙酯/己烷1∶4洗脫。合并的收集液經(jīng)蒸發(fā)得到無色油狀的標(biāo)題化合物。13C-NMR11.82，21.94，24.28，26.69，52.79，53.64，67.70，115.03，115.13，118.73，120.07，126.83，144.88，145.27，154.03。
實施例143-二丙基氨基-5-氨基苯并二氫吡喃將3-二丙基氨基-5-甲氧基羰基苯并二氫吡喃(實施例2;1.0g，3.4mmol)溶于甲醇(20ml)中。加入氫氧化鈉(0.16g，4.1mmol)的水(1.0ml)溶液，并將該溶液與氮氣一起回流過夜。溶液經(jīng)蒸發(fā)至干，加入甲苯(20ml)并再次將溶液蒸發(fā)至干。殘余物溶于20ml甲苯中，加入磷酰疊氮二苯酯(1.87g，6.8mmol)，將溶液回流2小時。加入甲醇(2.0ml)并繼續(xù)回流4小時。將溶液冷卻，用水洗滌并用稀鹽酸水溶液萃取。酸性水相用NaOH水溶液中和并用甲苯萃取。甲苯相經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。殘余物溶于含有10% NaOH(20ml)的乙醇中，并將溶液回流過夜。將溶液冷卻，用甲苯稀釋。用水洗滌，使有機(jī)相干燥并蒸發(fā)至干，得到油狀標(biāo)題化合物，將其轉(zhuǎn)變成二鹽酸鹽。MP 173-174℃。
實施例153-二丙基氨基-5-硝基苯并二氫吡喃將3-二丙基氨基-5-氨基苯并二氫吡喃(實施例14;0.050g，0.20mmol)溶于三氟乙酸(0.080ml，，1.0mmol)和水(5ml)的混合液中。將澄清的溶液冷卻到0～4℃。在勻速攪拌下滴入亞硝酸鈉(0.017g，2.5mmol)的水(1.0ml)溶液。將溶液攪拌15分鐘，并用碳酸鈣中和。加入亞硝酸鈉(0.50g，7.2mmol)的水(1.0ml)溶液，接著加入硫酸銅(0.10g，0.62mmol)和氧化亞銅(1)在水(1.0ml)中的混合液。將溶液在0℃攪拌20分鐘，然后在室溫下放置2小時。溶液用乙醚萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。殘余物在硅膠上經(jīng)閃式層析純化，用乙酸乙酯/己烷1∶9洗脫，得到標(biāo)題化合物。MP 150～151℃(鹽酸鹽)。
實施例163-二丙基氨基-5-疊氮基苯并二氫吡喃按照實例15的方法將3-二丙基氨基-5-氨基苯并二氫吡喃(實施例14;0.050g，0.20mmol)重氮化。攪拌15分鐘后，加入疊氮化鈉(0.026g，0.4mmol)的水(1.0ml)溶液，在5℃攪拌過夜后，按照實例15的方法對溶液進(jìn)行處理和純化，得到標(biāo)題化合物。MP 167-168℃(草酸鹽)。
實施例173-二丙基氨基-5-(吡咯-1-基)苯并二氫吡喃將3-二丙基氨基-5-氨基苯并二氫吡喃(實施例14;0.60g，2.42mmol)溶于乙酸(10ml)中，加入2，5-二甲氧基四氫呋喃(0.40g，3.0mmol)。將溶液回流1小時。用NaOH水溶液中和該溶液，并用甲苯萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。殘余物在硅膠上經(jīng)閃式層析純化，用乙酸乙酯/己烷1∶9洗脫，得到標(biāo)題化合物。13C-NMR111.75，21.89，24.81，52.69，53.15，67.94，108.93，115.67，118.22，118.44，121.87，127.22，141.47，155.27。
實施例183-(甲基(3-苯基丙基)氨基)-5-羥基苯并二氫吡喃將3-氨基-5-甲氧基苯并二氫吡喃(Thorberg等人，Acta Pharm.Suec.24(1987))(2.0g，9.28mmol)溶于甲醇(50ml)中，用乙酸調(diào)節(jié)pH至6.0。將溶液冷卻到0℃，加入氰基硼氫化鈉(0.87g，13.8mmol)和3-苯基丙醛(1.22ml，9.28mmol)，去除冷卻，并將溶液在室溫下攪拌4小時。加入多聚甲醛(0.42g，14mmol)和氰基硼氫化鈉(0.87g，9.28mmol)，并在室溫下繼續(xù)攪拌過夜。溶液用甲苯稀釋并用水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干，得到油狀物。此油狀物在硅膠經(jīng)閃式層析純化，用乙酸乙酯/己烷1∶4洗脫。合并的收集液經(jīng)蒸發(fā)得到油狀物。該油狀物用HBr(47%水溶液)在120℃處理1小時。將溶液冷卻并用氫氧化鈉中和，用甲苯萃取。有機(jī)相經(jīng)干燥并蒸發(fā)得到油狀標(biāo)題化合物。
13C-NMR22.502，29.09，33.47，38.19，53.66，67.75，102.04，109.20，110.46，125.78，127.05，128.36，142.20，155.29，158.28。
實施例193-(甲基(3-苯基丙基))氨基-5-甲氧基羰基苯并二氫吡喃在-20℃將3-(甲基(3-苯基丙基))氨基-5-羥基苯并二氫吡喃(實施例18;1.0g，3.37mmol)溶于CH2Cl2(20ml)中。在-20℃和氮氣氛下加入吡啶(0.32ml，4mmol)、三氟甲磺酸酐(0.65ml，5.9mmol)和二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.041g，0.59mmol)。在-20℃將溶液攪拌3小時。去除冷卻，溶液用甲苯稀釋，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，通過硅膠過濾，并蒸發(fā)至干。將剩余的油狀物溶于13ml脫氣的甲醇/DMF 3∶10中。加入乙酸鈀(0.056g，0.25mmol)、1，3-二(二苯基膦基)丙烷(0.103g，0.25mmol)和三乙胺(0.76ml，5mmol)，并在劇烈攪拌下充入CO(g)。用帶調(diào)節(jié)閥的CO(g)鋼瓶使反應(yīng)容器的壓力上升到20.2kpa(e)。在75℃連續(xù)攪拌過夜。使壓力恢復(fù)為常壓，溫度恢復(fù)至室溫，并用甲苯稀釋，用水洗滌。有機(jī)相經(jīng)干燥并蒸發(fā)至干。剩余的油狀物在硅膠經(jīng)閃式層析純化，用乙酸乙酯/己烷1∶4洗脫。合并的收集液經(jīng)蒸發(fā)得到無色油狀標(biāo)題化合物。
13C-NMR26.88，29.00，33.20，37.85，51.64，53.37，55.44，67.24，120.60，123.06，123.40，125.59，126.47，128.17，128.24，130.36，142.01，154.93，167.29。
實施例203-(甲基(3-苯基丙基))氨基-5-N-甲基氨基甲?；讲⒍溥拎珜?-(甲基(3-苯基丙基))氨基-5-甲氧基羰基苯并二氫吡喃(實施例19;0.32g，0.94mmol)溶于甲醇(10ml)中。加入NaOH(0.08g，2mmol)的水(1ml)溶液，在氮氣氛下將溶液回流過夜。將溶液蒸發(fā)至干，并與甲苯(10ml)一起再蒸發(fā)至干。剩余的固體在SOCl2中回流30分鐘，并蒸發(fā)至干。將淡棕色樹脂狀物溶于20ml四氫呋喃(THF)中，并在劇烈攪拌下用甲胺(g)處理1分鐘。溶液用甲苯稀釋，并用碳酸氫鈉水溶液洗滌。經(jīng)干燥和蒸發(fā)得到樹脂狀物，最后在硅膠上經(jīng)閃式層析純化，用乙酸乙酯/己烷1∶2洗脫。合并的收集液經(jīng)蒸發(fā)得到無色樹脂狀物標(biāo)題化合物。其草酸鹽用乙酸乙酯結(jié)晶，得到白色針狀結(jié)晶，MP 150～151℃(草酸鹽)。
實施例213-二丙基氨基-5-三氟甲磺?；浔讲⑧玎珜?-二丙基氨基-5-羥基苯并噻喃(EP 0222966;420mg，1.58mmol)和可力丁(0.27g，0.29ml)溶于15mlCH2Cl2中，并冷卻到-30℃。滴加三氟甲磺酸酐(0.54g，0.32ml)，并使溫度達(dá)到室溫，20分鐘后用二氯甲烷稀釋。將溶液用飽和NaHCO2洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并在真空下蒸發(fā)。經(jīng)硅膠層析，用CHCl3洗脫，得到0.62g標(biāo)題化合物，為堿。收率為98%，MP.37～38℃。13CNMR(200MHz-CDCl3)PPM48.3，136.7，128.4，127.2，126.3，122.0，117.1，115.2 55.6，52.5，28.0，26.6，22.6，11.8。
實施例223-二丙基氨基-5-甲氧基羰基二氫苯并噻喃將3-二丙基氨基-5-羥基苯并噻喃(EP 0222996;620mg，1.6mmol)溶于11ml二甲基甲酰胺/甲醇(6∶2)中，并將溶液脫氣(10mm，22℃，15分鐘)。將Pd(OAc)2(11mg)、1，3-二-二苯基膦基丙烷(19mg)和三乙胺(0.48ml，0.35g)加到反應(yīng)混合物中。在一氧化碳?xì)夥障聦⒒旌衔锛訜岬?0℃并攪拌5小時。
將溶液冷卻，并用30ml甲苯稀釋，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并在真空下蒸發(fā)。經(jīng)硅膠層析法，用CHCl3-＞10%EtOAc/CHCl3進(jìn)行梯度洗脫，得到310mg淡黃色油狀標(biāo)題化合物(堿);收率為64%。13C-NMR(200MHZ-CDCl3)PPM 168.2，136.6，134.8，131.6，130.1，126.5，125.7，56.7，52.5，52.1，30.4，28.0，22.3，11.9。
實施例233-二丙基氨基-5-乙?；浔讲⑧玎珜?-二丙基氨基-5-甲氧基羰基二氫苯并噻喃(實施例22;310mg，1.01mmol)溶于8ml甲醇中，加入60mg氫氧化鈉的水(2ml)溶液?；亓?小時后將混合物冷卻，并真空蒸發(fā)。殘余物溶于亞硫酰氯(5ml)中并回流1小時。將過量的亞硫酰氯經(jīng)真空蒸發(fā)，得到樹脂狀物。將樹脂狀的殘余物溶于最小量的四氫呋喃中，并滴加到冷至-78℃的二甲基銅鋰(2.02mmol)的20ml四氫呋喃溶液中。
反應(yīng)混合物在-78℃攪拌15分鐘，然后升至室溫，10分鐘后加入0.9ml水使反應(yīng)停止。反應(yīng)物經(jīng)硅藻土過濾并蒸發(fā)至干。
殘余物溶于乙醚中，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，用鹽水處理，經(jīng)Na2SO4干燥，并真空蒸發(fā)，得到油狀粗產(chǎn)物(堿)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析法，用CHCl3-＞5% EtOAc/CHCl3進(jìn)行梯度洗脫。
將純的堿溶于乙醚中，并滴加過量的鹽酸乙醚溶液，得到鹽酸鹽。在三氯甲烷/乙醚重結(jié)晶，得到92mg白色固狀標(biāo)題化合物。收率為27%，MP141～142℃;13C NMR(200MHz-CDCl3)PPM 201.9，138.4，135.9，131.7，131.2，127.2，127.0，59.9，54.1，51.8，29.9，27.9，26.1，18.6，18.2，11.6。
實施例245-烯丙基-3-(二丙基氨基)二氫苯并噻喃向3-(二丙基氨基)-5-三氟甲磺?；浔讲⑧玎?實施例21;1.28g，3.22mmol)、四-(三苯基膦)鈀(O)(76mg，0.064mmol)和少許2，6-二-叔丁基-甲基酚晶體的無水甲苯(10ml)溶液中加入1.17g(1.1ml，3.53mmol)純的三丁基烯丙基錫。將得到的溶液回流4小時，然后向冷卻的溶液中加入吡啶(1ml)，接著再加入2.1ml氟化氫-吡啶復(fù)合物(Stille J.K.等人，JOC52(1987)422)。
在室溫下攪拌1小時后，反應(yīng)混合物用50ml乙醚稀釋，并依次用50ml 1M NaOH溶液和H2O(X2)處理，用飽和NaCl溶液洗滌，并干燥(Na2SO4)。在過濾和真空除去溶劑后，得到粗產(chǎn)物，為黑色油狀物。
經(jīng)硅膠層析法，用己烷-＞5% EtOAc/己烷進(jìn)行梯度洗脫，得到0.85g標(biāo)題化合物(堿)，為淡黃色油狀物。收率為91%。13C NMR(200MHz-CDCl3)PPM 139.0，136.5，134.0，133.0，126.1，125.9，125.0，116.0，57.0，52.6，37.7，29.5，27.7，22.5，11.9。取出部分堿，通過將純的堿溶于乙醚中并滴入過量的鹽酸乙酯溶液，制得鹽酸鹽。用AcCN-Et2O-己烷重結(jié)晶，得到白色固體。MP 164～165℃。
實施例253-(二丙胺)-5-丙基二氫苯并噻喃鹽酸鹽在攪拌下，向偶氮二羧酸鉀(0.76g，3.9mmol)(由偶氮羧酸二乙酯與氫氧化鉀新鮮制得)和5-烯丙基-3-(N，N-二丙基氨基)-二氫苯并噻喃(實施例24;0.4g，1.4mmol)的10ml無水甲醇懸浮液中加入冰乙酸/甲醇(1∶4)溶液，直至黃色(來自鉀鹽)消失。于室溫攪拌30分鐘后另外加入偶氮二羧酸鉀(200mg)，再次按上面所述進(jìn)行分解。繼續(xù)該步驟，直至GC分析表明無剩余的起始化合物。反應(yīng)完成后(2小時，加4次鉀鹽)，真空除去溶劑。向殘余物中加入2N NaOH溶液，并用乙醚萃取(×2)，合并的有機(jī)相，用飽和NaCl溶液處理，經(jīng)Na2SO2干燥。真空除去溶劑得到粗的堿，該堿為淺色的油狀物。經(jīng)硅膠層析法，用己烷-5% EtOAc/己烷進(jìn)行梯度洗脫，得到澄清的油狀標(biāo)題化合物(堿)。將純的堿溶于乙醚中，并滴加過量的鹽酸乙醚溶液，得到鹽酸鹽。用氯仿-乙醚重結(jié)晶，得到0.30g白色固體。收率為66%，MP 150～151℃。13C NMR(對于堿，200MHz-CDCl3)PPM 141.6，133.7，132.8，125.8，125.6，124.5，57.1，52.6，35.3，29.5，27.6，23.6，22.4，14.3，11.9。
人抑郁癥的藥理學(xué)治療有證據(jù)表明，抑郁癥病人中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的神經(jīng)傳導(dǎo)可能異常。神經(jīng)傳導(dǎo)的紊亂可以包括神經(jīng)遞質(zhì)去甲賢上腺素(NA)和5-羥色胺(5-HT)。一般認(rèn)為，抑郁癥治療中最常用藥物的作用是改善上述兩種生理興奮劑中的一種或兩種的神經(jīng)傳導(dǎo)。獲得的資料表明，5-HT神經(jīng)傳導(dǎo)的增強(qiáng)將首先改善抑郁癥患者的心情和焦慮，而去甲腎上腺素神經(jīng)傳導(dǎo)的增強(qiáng)將能相當(dāng)?shù)馗纳埔钟舭Y病人出現(xiàn)的遲緩癥狀。近年來，人們作出許多努力開發(fā)對改善CNS中5-HT神經(jīng)傳導(dǎo)具有高度選擇性的新藥。
目前在治療精神抑郁癥中常用藥物的作用機(jī)制是間接的，即它們通過如下的途徑發(fā)揮作用阻斷CNS中從神經(jīng)末端釋放的神經(jīng)遞質(zhì)(NA和/或5-HT)的重吸收，這使突觸間隙中這些遞質(zhì)的濃度增加，從而恢復(fù)適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)傳導(dǎo)。
改善中樞5-HT神經(jīng)元中神經(jīng)傳導(dǎo)的另一種根本不同的方式是利用直接的5-HT-受體興奮劑。為了減少副作用，最好這種興奮劑對該類受體具有高度的選擇性。
抑制位于5-HT神經(jīng)元細(xì)胞體上自發(fā)受體的拮抗作用是改善5-TH神經(jīng)傳導(dǎo)的另一種根本不同的方式。
令人驚奇的是，我們發(fā)現(xiàn)一組式Ⅰ化合物對中樞5-HT受體的一個亞組具有選擇性的直接興奮作用或抑制作用。我們還觀察到，這些化合物中的一部分具有特別好的口服生物利用度。為了評價對5-HT受體的興奮作用和選擇性，在體外試驗中用受體試驗(Ki nM)測定了對大鼠腦中各種受體的親和力。
體外試驗受體結(jié)合試驗5HT1A結(jié)合試驗。切下每只大鼠的大腦皮質(zhì)+海馬，加入15ml冰冷的含4.0mM CaCl2和5.7mM抗壞血酸的50mM Tris-HCl緩沖液，pH7.5，用Ultra-Turrax勻漿器(Janke-Kunkel公司，Staufen，F(xiàn)RG)處理10秒鐘，制成勻漿。用配備制冷的JA-17旋轉(zhuǎn)器的Beckman離心機(jī)(Beckman公司，Palo Alto，CA，USA)以17，000rpm(39，800g)的轉(zhuǎn)速將勻漿離心12.5分鐘。將沉淀混懸浮于相同的緩沖液中，混勻，重復(fù)離心一次。在每份沉淀中加入5ml冰冷的0.32M蔗糖溶液，混勻5秒鐘，這些樣品置于-70℃凍結(jié)保存。臨用時用緩沖液將樣品稀釋成8mg組織/ml，并混勻10秒鐘。將這些組織勻漿置于37℃保溫10分鐘，加入10μM優(yōu)降寧，然后再保溫10分鐘。
結(jié)合試驗按照Peroutka所述方法(J.Neurochem.47，529～540，(1986))進(jìn)行。保溫混合物(2ml)中含有濃度為0.25～8nM的3H-8-OH-DPAT和濃度為5mg/ml組織勻漿的50mM Tris-HCl緩沖液(pH7.5)，該緩沖液中含有4.0mM CaCl2和5.7mM抗壞血酸。測試了6種不同濃度的3H-8-OH-DPAT。結(jié)合試驗從加入組織勻漿開始，然后在37℃保溫10分鐘。保溫混合物通過具有Brandel型細(xì)胞收集器裝置的Whatman GF/B玻璃濾器(Gaithersburg，MD，USA)過濾。用5ml冰冷的50mM Tris-HCl緩沖液(pH7.5)淋洗濾器2次，然后用5ml Ready-Solv HP(Beckman公司)，在Beckman LS 3801型閃爍計數(shù)儀上計數(shù)。向該反應(yīng)混合液中加入10μM 5-HT，以測量非特異性結(jié)合。結(jié)合試驗數(shù)據(jù)通過用非線性最小二乘法計算機(jī)分析(Munson and Rodbard，Anal.Biochem.107，220-239，(1980)，加以處理。試驗結(jié)果以Ki值表示，單位為nM。例如3-二丙基氨基-5-乙酰基苯并二氫吡喃的Ki值為1.0(nM)，3-二丙基氨基-5-氨基甲?；讲⒍溥拎腒i值為3.1(nM)，3-二丙基氨基-5-N-甲基氨基甲?；讲⒍溥拎腒i值為3.3(nM)，以及3-二丙基氨基-5-(2-噻吩基羰基)苯并二氫吡喃的Ki值為1.7(nM)。
權(quán)利要求
1.下式所示的化合物、它們的對映體或鹽
式中X為O或
P為整數(shù)零、1或2；R為氫、氟或C1-C6烷基；R1為氫、C1-C6烷基或C2-C6鏈烯基；R2為氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C4烷基芳基，其中芳基可以含有1或2個選自N、O或S的雜原子，并且可以被鹵素、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C1-C4烷氧基任意取代；R1和R2可以一起形成含有1或2個選自N、O或S雜原子的五或六元環(huán)；R3為鹵素、CN、CF3、SO3CF3、N3、NO2、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、NH2、NR5R6、COR7、可以含有1或2個選自N、O或S雜原子的五或六元芳基，并且該芳基或者(ⅰ)可被1個或多個獨立地選自鹵素，CN，CF3，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基或C1-C4烷氧基的取代基任意地取代，或者(ⅱ)在2個毗連的碳原子上稠合成芳環(huán)，該芳環(huán)可以被1個或多個獨立地選自鹵素、CN、CF3、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基或C1～C4烷氧基的取代基任意地取代；R4為氫、C1～C6烷基或鹵素；R5為氫、C1～C6烷基或C2～C6鏈烯基；R6為C1～C6烷基或C2～C6鏈烯基；或者R5和R6可以一起形成含有1或2個選自N、O或S雜原子的五或六元環(huán)；R7為氫、羥基、氯、溴、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基、C1～C4烷氧基、NR8R9或者五或六元芳基，該芳基可以含有1或2個選自N、O或S的雜原子，并且可以被1個或多個鹵素、CN、CF3、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基或C1～C4烷氧基任意地取代；R8和R9各自獨立地為氫、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基、五或六元芳基，該芳基可以含有1或2個選自N、O或S的雜原子，并且可以被鹵素、CN、CF3、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基、C1～C4烷氧基任意取代，或者R8和R9可以一起形成含有1或2個選自N、O或S雜原子的五或六元環(huán)。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中X為O。
3.按照權(quán)利要求1的化合物，其中X為
，P為零、1或2。
4.按照權(quán)利要求1的化合物，其中X為
，P、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9的定義同權(quán)利要求1，條件是當(dāng)R為氫或C1～C6烷基時，R3不是鹵素或C1～C6烷基。
5.按照權(quán)利要求1的化合物，其中X為
，P為零，R1和R4為氫，R和R2為丙基，條件是R6不是丙基。
6.按照權(quán)利要求1、2、3、4或5中任何一項的化合物、對映體或用于治療的可藥用的鹽，其中R8為鹵素、CF3、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基、NR5R6、COR7、五或六元芳基，該芳基可以含1或2個選自N、O或S的雜原子，并且(ⅰ)該芳基可以被1個或多個獨立地選自鹵素、CN、CF8、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基或C1～C4烷氧基的取代基任意地取代，或者(ⅱ)在2個毗連的碳原子上稠合成芳環(huán)，所述芳環(huán)可以被1個或多個獨立地選自鹵素、CN、CF3、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基或C1～C4烷氧基的取代基任意地取代;R7為氫、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基、C1～C4烷氧基、NR8R9或者五或六元芳基，該芳基可以含有1或2個選自N、O或S的雜原子，并且可以被1個或多個鹵素、CN、CF3、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基或者C1～C4烷氧基任意地取代;X、P、R、R1、R2、R4、R5、R6、R8和R9的定義同權(quán)利要求1。
7.按照權(quán)利要求1-6中任何一項的化合物，其中R1和R2可以相同或不同，并且可以選自氫、正丙基、異丙基和環(huán)丙基。
8.按照權(quán)利要求1-7中任何一項的化合物，其中R3為COR7。
9.按照權(quán)利要求8的化合物，其中R7為C1～C4烷基、被鹵素任意取代的苯基、呋喃基或噻吩基、NR8R9(其中R8和R9各自獨立地為氫或C1～C4烷基)、或者C1～C4烷氧基。
10.按照權(quán)利要求8的化合物，其中R和R4為氫，R1和R2為正丙基，R7為甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丁基、噻吩基、呋喃基、苯基、氨基、N-甲基氨基、甲氧基或氟苯基。
11.按照權(quán)利要求1-7中任何一項的化合物，其中R3為苯基、呋喃基、噻吩基或氟苯基。
12.按照權(quán)利要求1-7中任何一項的化合物，其中R3為正丙基、異丙基、異丙烯基或烯丙基。
13.按照權(quán)利要求1-9、11-12中任何一項的化合物，其中R4為在8位的鹵素。
14.按照權(quán)利要求1的化合物，該化合物為3-二丙基氨基-5-乙?；讲⒍溥拎?、3-二丙基氨基-5-氨基甲?；讲⒍溧?-二丙基氨基-5-N-甲基氨基甲?；讲⒍溥拎?-二丙基氨基-5-(2-噻吩基羰基)苯并二氫吡喃。
15.按照權(quán)利要求1的化合物、它們的對映體或鹽，其中R3為CN、COOH、COCl、COBr、Br、N2、NO2、SO2CF3或NH2，X、R、R1、R2和R4的定義同權(quán)利要求1。
16.按照權(quán)利要求15的化合物，其中R1和R2可以相同或不同，并且選自氫、正丙基、異丙基和環(huán)丙基。
17.按照權(quán)利要求16的化合物，其中R和R4為氫，R1和R2為正丙基，R3為SO3CF3。
18.含有式Ⅰ所示的化合物、它們的對映體或可藥用的鹽作為有有效成分的藥物組合物，
其中X為O或
;P為整數(shù)零、1或2;R為氫、氟或C1～C6烷基;R1為氫、C1～C6烷基或C2～C6鏈烯基;R2為氫、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基、C1～C4烷基芳基，其中芳基可以含有1或2個選自N、O或S的雜原子，并且可以被鹵素、CN、CF3、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基或C1～C4烷氧基任意地取代;或者R1和R2可以一起形成含有1或2個選自N、O或S雜原子的五或六元環(huán);R3為鹵素、CF3、C1～C6烷基，C2～C6鏈烯基、NR5R6、COR7、五或六元芳基，該芳基可以含有1或2個選自N、O或S的雜原子，并且(ⅰ)該芳基可以被1個或多個獨立地選自鹵素、CN、CF3、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基或C1～C4烷氧基的取代基任意地取代，或者(ⅱ)在2個毗連的碳原子上稠合成芳環(huán)，所述芳環(huán)可以被1個或多個獨立地選自鹵素、CN、CF3、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基或C1～C4烷氧基的取代基任意地取代;R4為氫、烷基或鹵素;R5為氫、C1～C6烷基或C2～C6鏈烯基;R6為C1～C6烷基或C2～C6鏈烯基;或者R5和R6可以一起形成含有1或2個選自N、O或S雜原子的五或六元環(huán);R7為氫、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基、C1～C4烷氧基、NR8R9或者五或六元芳基，該芳基可以含有1或2個選自N、O或S的雜原子，并且可以被1個或多個鹵素、CN、CF3、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基或C1～C4烷氧基任意地取代;R8和R9各自獨立地為氫、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基、五或六元芳基，該芳基可以含有1或2個選自N、O或S的雜原子，并且可以被鹵素、CN、CF3、C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基、C1～C4烷氧基任意地取代，或者R8和R9可以一起形成含有1或2個選自N、O或S雜原子的五或六元環(huán)。
19.按照權(quán)利要求18的藥物組合物，其中R、R1、R2、R3、R4、R7、R8和R9的定義同權(quán)利要求7-14中任何一項。
20.按照權(quán)利要求6-14中任何一項的化合物，用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，尤其是5-羥色胺中介的紊亂。
21.按照權(quán)利要求20的化合物，用于治療抑郁癥、焦慮、厭食、老年性癡呆、偏頭痛、阿爾茨海默氏疾病、高血壓、termoregulator和性障礙、疼痛和心血管系統(tǒng)障礙。
22.權(quán)利要求6-14中任何一項所述化合物的用途，用于制備用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，尤其是治療5-羥色胺中介的紊亂的藥物。
23.按照權(quán)利要求22的用途，用于制備治療抑郁癥、焦慮、厭食、老年性癡呆、偏頭痛、阿爾茨海默氏疾病、termoregulator和性障礙、疼痛和心血管系統(tǒng)障礙用的藥物。
24.給哺乳動物和人服用如權(quán)利要求6-14中任何一項所定義的化合物、它們的對映體或生理上適用的鹽來治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，尤其是5-羥色胺中介紊亂的方法。
25.按照權(quán)利要求24的方法，治療抑郁癥、焦慮、厭食、老年性癡呆、偏頭痛、阿爾茨海默氏疾病、termoregulator和性障礙、疼痛和心血管系統(tǒng)障礙。
26.一種制備如權(quán)利要求1-17中任何一項所述的式Ⅰ化合物的方法，該方法的特征在于a)轉(zhuǎn)變式Ⅱ化合物使用零價過渡金屬(M)進(jìn)行催化環(huán)合，該過渡金屬氧化加成到芳基-Y-鍵上，用一氧化碳處理，然后再用Z-H(其中Z為Cl、Br、OH、ORp，這里Rp為C1～C6烷基)處理，首先生成引入了羰基的σ-芳基-金屬-Y復(fù)合物，然后生成其中R3為COZ的式Ⅰ化合物(ⅠA)，
其中Y為離去基團(tuán)，X、R、R1、R2和R4的定義同式Ⅰ;b)用能夠氧化加成到Z-Y(其中Z為Cl、Br、OH、ORp，這里Rp為C1～C6烷基，Y為離去基團(tuán))上的零價過渡金屬(M°)進(jìn)行催化環(huán)合，用一氧化碳處理，再加成式Ⅲ化合物，生成其中R3為COZ的式Ⅰ化合物(ⅠA)，
其中X、R、R1、R2和R4的定義同式Ⅰ，MⅠ為過渡金屬;c)用氰化物試劑處理，將式Ⅱ化合物轉(zhuǎn)化為其中R3為CN的式Ⅰ化合物(ⅠB)，
其中X、R、R1、R2和R4的定義同式Ⅰ，Y為離去基團(tuán)如SO3CF3、鹵化物;d)通過與NHR8R9反應(yīng)，使式ⅠA化合物胺化，得到其中R3為CONR8R9的式Ⅰ化合物(ⅠC)，
其中X、R、R1、R2和R4的定義同式Ⅰ，Z為Cl、OH或ORp，這里Rp為C1～C6烷基;e)用偶極試劑使其中R3為COR7的式Ⅰ5-羧基化合物(ⅠD)進(jìn)行維悌希反應(yīng)，生成其中R3為C2～C6鏈烯基的式Ⅰ化合物(ⅠE)，
其中X、R、R1、R2和R4的定義同式Ⅰ，R7為烷基、鏈烯基或芳基;f)將其中R3為C2～C4鏈烯基的式Ⅰ化合物進(jìn)行催化氫化，得到其中R3為C1～C6烷基的式Ⅰ化合物(ⅠF);g)在零價金屬如Pd°的存在下，用錫的三烷基化試劑處理，
其它試劑為醇，例如鏈烷醇(如甲醇、乙醇)、胺堿例如三烷基胺(如三乙胺)，溶劑為惰性有機(jī)溶劑，最好為極性非質(zhì)子傳遞溶劑，如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、丙酮、乙腈等。反應(yīng)通常在溫度為+40℃～+120℃、壓力為100～500kpa下進(jìn)行。隨后可任意地進(jìn)行水解并用亞硫酰鹵(如亞硫酰氯)處理，得到相應(yīng)的酰鹵衍生物。b.其中R3為COZ的式Ⅰ化合物(ⅠA)還可以用相反的方法得i)將其中R3為CN的式Ⅰ化合物(ⅠB)水解，接著可任意地用亞硫酰鹵處理，生成其中R3為COZ的式Ⅰ化合物(ⅠA)，這里Z為OH、Cl或Br，
其中X、R、R1、R2和R4的定義同式Ⅰ;j)用有機(jī)金屬試劑處理，使其中R3為CN的式Ⅰ化合物(ⅠB)進(jìn)行取代反應(yīng)，接著進(jìn)行水解，生成其中R3為COR7的式Ⅰ化合物(ⅠD)，這里R7為C1～C6烷基、C2～C6鏈烯基或芳基，
其中X、R、R1、R2和R4的定義同式Ⅰ;k)用H2/Pd、H2/Pt或H2/阮內(nèi)鎳或偶氮二羧酸鉀將式Ⅰ的5-鏈烯基二氫苯并噻喃/苯并二氫吡喃衍生物(其中R3為C2～C6鏈烯基)進(jìn)行氫化，生成相應(yīng)的其中R3為C1～C6烷基的式Ⅰ二氫苯并噻喃/苯并二氫吡喃衍生物;l)使式Ⅱ化合物與過渡金屬反應(yīng)，生成配位體復(fù)合物，用三烷基鏈烯基錫處理，使配位體復(fù)合物進(jìn)行氧化加成，生成其中R3為C2～C6鏈烯基的式Ⅰ化合物，
其中Y為離去基團(tuán)，X、R、R1、R2和R4的定義同式Ⅰ;m)使式Ⅱ化合物與過渡金屬反應(yīng)，生成配位體復(fù)合物，用三烷基芳基錫或芳基-硼酸試劑處理，使配位體復(fù)合物進(jìn)行氧化加成，生成其中R3為五或六元芳基的式Ⅰ化合物，該芳基可以含有1或2個選自N、O或S的雜原子，并且或者是被取代的，或者是在毗連的2個碳原子上稠合的;然后可以任意地將得到的堿轉(zhuǎn)化為酸加成鹽，或者將得到的鹽轉(zhuǎn)化成堿或不同的酸加成鹽，或者可任意地將得到的異構(gòu)體混合物分離成純的對映體，
其中Y為離去基團(tuán)，X、R、R1、R2和R4的定義同式Ⅰ。
27.如權(quán)利要求1～26中任何一項所要求和充分描述的化合物、制備方法、藥物組合物、治療的用途和方法。
全文摘要
式I化合物，它們的制備方法、藥物組合物以及式I化合物在治療CNS疾病方面的應(yīng)用和治療方法。
文檔編號A61P25/24GK1052669SQ90106068
公開日1991年7月3日 申請日期1990年12月21日 優(yōu)先權(quán)日1989年12月22日
發(fā)明者拉斯-岡納·拉森, 羅爾夫·努倫, 露西·A·雷尼伊, 斯萬特·B·羅斯, 丹尼爾·D·佐恩, 比約恩·E·斯文松, 塞思·O·托堡 申請人:阿斯特拉公司