專利名稱：：含有治療活性化合物的組合物及其施用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新型組合物及其使用方法。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及用于提高特定治療活性化合物的效用的組合物。進(jìn)一步地說(shuō)，本發(fā)明涉及使這類化合物在身體內(nèi)保持有效含量的方法。更為特殊地，本發(fā)明涉及諸如抗菌素、維生素、氨基酸、消炎劑、止痛藥、退熱劑之類治療活性化合物的改進(jìn)組合物及其使用方法。更為具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及含有維生素C的改進(jìn)組合物及其使用方法。在防治藥物療法中，通常有必要在人體或動(dòng)物宿主體內(nèi)施用初始的生理有效量藥物或其它治療活性化合物并且隨后將此有效量保持一段時(shí)間，以便產(chǎn)生必要的生理反應(yīng)。在吸收速率或保留性能(排泄速率降低)或二者方面的改進(jìn)通常導(dǎo)致生理與治療學(xué)方面重要的優(yōu)點(diǎn)。如果能夠減弱或消除治療活性化合物的不需要的副作用，同樣非常有益。為了向本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員描述本發(fā)明的原理與實(shí)踐，下面將參照本發(fā)明在維生素C治療法的改進(jìn)應(yīng)用方面對(duì)其進(jìn)行描述。然而，應(yīng)該明確地理解的是本發(fā)明并非限于在該領(lǐng)域內(nèi)的應(yīng)用，下文將對(duì)這一點(diǎn)予以更充分的描述。前人已經(jīng)熟知了300種以上其中維生素C參加了生理反應(yīng)的新陳代謝機(jī)理，這些機(jī)理包括首次由RobertLind博士于1740年觀察到的抗壞血病效果到最近發(fā)現(xiàn)的抗氧劑與在膠原蛋白形成過(guò)程中的酶所發(fā)生的游離基凈化反應(yīng)、多核白細(xì)胞中能量代謝亢進(jìn)與鐵吸收強(qiáng)化。這類新陳代謝反應(yīng)的臨床效果已經(jīng)得到廣泛的承認(rèn)與報(bào)道。舉例來(lái)說(shuō)，人們認(rèn)為游離基凈化效果能夠使機(jī)體將致癌物轉(zhuǎn)化為可經(jīng)尿液排除的無(wú)毒物質(zhì)，因而能夠改善吸煙與其它環(huán)境污染物和極端溫度條件所產(chǎn)生的影響。對(duì)動(dòng)物進(jìn)行研究的結(jié)果表明體內(nèi)的酶能夠?qū)⒖箟难猁}轉(zhuǎn)化為抑制腫瘤生長(zhǎng)的氧化產(chǎn)物。因此，毫無(wú)疑問(wèn)，人體內(nèi)存在與保持有效量維生素C及其衍生物對(duì)于健康非常有益。業(yè)已觀察到在腎上腺、卵巢、大腦、垂體、肝、脾、血液細(xì)胞、血清與細(xì)胞外肺液中存在高濃度維生素C。大多數(shù)動(dòng)物的肝酶實(shí)際上能夠通過(guò)將血糖轉(zhuǎn)化為抗壞血酸來(lái)就地制造維生素C。然而，人類并不具備這種酶。其結(jié)果是上述人體中各種新陳代謝反應(yīng)所需的維生素C必須隨同食物被攝入。此外，人類無(wú)法貯存維生素C。如果未發(fā)生新陳代謝的話，便被排泄。人體內(nèi)少量維生素C及其衍生物可以產(chǎn)生許多令人生厭的生理響應(yīng)，而當(dāng)其數(shù)量極低時(shí)產(chǎn)生會(huì)導(dǎo)致死亡的極端反應(yīng)如壞血病。完全不同于這些“正常的”維生素C的需要，重要的是在某些治療方式中體內(nèi)需存在并且保持上述正常水平的維生素C。由于人體對(duì)維生素C(抗壞血酸)僅僅具備有限的承受力并且在超出這種承受力時(shí)會(huì)伴隨著腹瀉和諸如胃痛和炎癥之類其它副反應(yīng)，所以這些上述正常濃度難以存在與維持。業(yè)已發(fā)現(xiàn)，用于提高保持治療活性化合物的體內(nèi)含量的有效性的組合物與方法，這些化合物通常在未經(jīng)腎管有機(jī)陰離子分泌通道新陳代謝的條件下而從體內(nèi)消除。這類治療活性化合物的分子量低于5000左右，該化合物具有酸性官能團(tuán)在生理PH＝7.4的條件下，pka＝6。本發(fā)明的組合物包含這類治療活性化合物和至少一種選自L-蘇糖酸、L-木質(zhì)酸和L-來(lái)蘇糖酸及其無(wú)毒性食用鹽、醛糖內(nèi)酯和醛糖丙交酯的化合物。在本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，業(yè)已發(fā)現(xiàn)的方法包括將該組合物以生理有效劑量注入人體或動(dòng)物體內(nèi)的步驟。按照另一可供選擇的方法，第一步先注入醛糖酸化合物以便使體內(nèi)存在有效量該物質(zhì)，隨后注入治療活性化合物。更具體地說(shuō)，業(yè)已發(fā)現(xiàn)用于促使人體內(nèi)保持高濃度維生素C(包括其衍生物在內(nèi))的組合物和方法。簡(jiǎn)言之，按照本發(fā)明的實(shí)施方案，所發(fā)現(xiàn)的組合物包含具備維生素C活性的化合物以及至少一種選自L-蘇糖酸、L-木質(zhì)酸和L-來(lái)蘇糖酸及其食用鹽、醛糖內(nèi)酯和醛糖丙交酯的化合物。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，業(yè)已發(fā)現(xiàn)可以使人體內(nèi)存在維生素C含量的方法包括將該組合物注入人體的步驟。本文所述的“具備維生素C活性”表示維生素C(L-抗壞血酸)及其任何一種具備抗壞血病活性的衍生物。舉例來(lái)說(shuō)，這類衍生物包括諸如脫氫抗壞血酸之類的氧化產(chǎn)物以及抗壞血酸的食用鹽如抗壞血酸鈣、鈉、鎂、鉀和鋅、維生素C與有機(jī)和無(wú)機(jī)酸的酯類如L-抗壞血酸2-0-硫酸酯、L-抗壞血酸2-0-磷酸酯、L-抗壞血酸3-0-磷酸酯、L-抗壞血酸6-十六烷酸酯、L-抗壞血酸單硬脂酸酯、L-抗壞血酸二棕櫚酸酯等?？箟难峒捌溲苌锏拇x物包括醛糖酸、醛糖內(nèi)酯、醛糖丙交酯與醛糖酸的食用鹽。從下文可以明顯地看出，本發(fā)明組合物的特征在于至少有一種或多種對(duì)應(yīng)于三種特定醛糖酸-L-蘇糖酸、L-木質(zhì)酸與L-來(lái)蘇糖酸的代謝物。醛糖內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)式為式中R為氫或-CH-OH，n＝1～3。本發(fā)明組合物中存在的一種或多種這些代謝物即便于識(shí)別該組合物同樣對(duì)于獲得所需結(jié)果、改進(jìn)維生素C或其它治療活性化合物的吸收和/或保留是必需的。制備本發(fā)明改進(jìn)維生素C組合物的適宜方法包括在升溫40～89℃和氧化條件下加熱L-抗壞血酸與無(wú)毒金屬化合物如碳酸鈣、碳酸氫鈉等以便將大部分抗壞血酸轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的鹽如抗壞血酸鈣或鈉并且將該反應(yīng)混合物干燥從而制成基本上呈中性PH(例如6.0～7.5)的固體產(chǎn)物。最好是提供化學(xué)計(jì)量稍微過(guò)量的金屬鹽反應(yīng)物。依據(jù)工藝參數(shù)，所得到的產(chǎn)物中抗壞血酸碘檢測(cè)數(shù)值范圍為50～480mg/500mg樣品，基于實(shí)踐上的原因，以具備較高的抗壞血酸鹽活性為佳。在氧化條件下加熱時(shí)間越長(zhǎng)，抗壞血酸碘的測(cè)定值越低。本發(fā)明的組合物適用于將維生素C施用于對(duì)抗壞血酸承受能力較低的患者。具體地說(shuō)，易于患腎結(jié)石的人在攝入會(huì)使尿中草酸鹽含量上升的抗壞血酸及其普通衍生物抗壞血酸鈣時(shí)，特別易于遇到麻煩。本發(fā)明的組合物可以在不將尿中草酸鹽含量提高到先有技術(shù)組合物與方法所用含量的條件下施用。這些組合物尤其適用于保持腎結(jié)石患者體內(nèi)抗壞血酸的確切含量。本發(fā)明的維生素C組合物同樣適用于治療諸如關(guān)節(jié)炎之類的炎癥。醛糖酸化合物在改進(jìn)維生素C化合物的吸收、承受和/或保留率方面的有效作用通常同樣適用于改善分子量低于5000左右、具有酸性官能團(tuán)而PKa≤6的治療活性化合物的特性。造成這種改善效果的生理機(jī)理可以通過(guò)有機(jī)陰離子腎管分泌途徑排除體內(nèi)這種未經(jīng)新陳代謝的治療活性化合物并且通過(guò)身體組織的細(xì)胞壁改善對(duì)這些組分的吸收。顯然，這類醛糖酸化合物能夠抑制腎分泌效果并且改善吸收效果。Hirsch與Hook在“藥學(xué)與實(shí)驗(yàn)治療雜志”〔171卷，103頁(yè)(1970)〕中的文章里概述了各種腎分泌途徑。本發(fā)明組合物所需醛糖酸化合物的數(shù)量為治療有效量。其確切用量取決于治療活性化合物的確切特征以及本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員所熟知的其它因素。一般情況下，既使是借助很少量的醛糖酸化合物便在某種程度上促進(jìn)腎分泌速度下降和/或促進(jìn)身體吸收速率增大。這些特征可以通過(guò)增大醛糖酸化合物的用量而得到改善，可以通過(guò)切實(shí)地考慮避免將治療活性組分稀釋到無(wú)法準(zhǔn)確施用最小劑量的程度來(lái)確定其上限。據(jù)現(xiàn)有的最佳信息可知，本發(fā)明組合物中醛糖酸化合物的用量可以在低于1%(重)至24%(重)之間變化。業(yè)已觀察到的實(shí)際治療效果對(duì)應(yīng)的醛糖酸化合物濃度值為0.10%(重)，以大約1～7%(重)為佳。通過(guò)簡(jiǎn)單地物理混合各組分來(lái)制備本發(fā)明組合物。另外，對(duì)于維生素C來(lái)說(shuō)，借助工作實(shí)施例中所述的技術(shù)來(lái)就地制備組合物。按照本發(fā)明可被改善的這類治療活性化合物的代表性、非限制性實(shí)例包括其PKa≤6并且具有酸性官能團(tuán)如羧基、烯二醇基、酚基等的化合物。這類化合物具有多種多樣的互異結(jié)構(gòu)和藥學(xué)用途，舉例來(lái)說(shuō)，它們包括USAN美國(guó)用名pka藥物活性抗壞血酸4.17維生素炎痛喜康5.1消炎劑華法令鉀5.05抗血凝劑氨必西林3.3抗菌劑阿斯匹林3.5消炎劑羧芐青霉素2.6抗菌劑Mezlocillin2.7抗菌劑水揚(yáng)酸水揚(yáng)酸酯3.5止痛藥煙酸4.85維生素青霉素G.鉀2.76抗菌劑噁灑西林鈉2.84消炎劑精氨酸3.2氨基酸Sulindac4.7消炎劑Dinoprost4.9催產(chǎn)藥Suprofen3.9消炎劑利尿酸3.5利尿劑苯氧基氫化阿托酸4.5止痛藥泛酸3.5維生素速尿靈3.9利尿劑消炎痛4.5消炎劑甾酸霉素鈉5.35抗菌劑甲氯滅酸4.0消炎劑Tolmetin3.5消炎劑解熱鎮(zhèn)痛藥3.5消炎劑丙戊酸4.8抗驚厥劑磺胺二甲基異噁唑5.0抗菌劑烯氯苯乙酸馬耳芬4.6消炎劑色氨酸2.9氨基酸生物素3.5維生素Captropril3.7抗高血壓藥瓜氨酸3.5氨基酸噻吩甲氧頭菌素2.2抗菌劑便多4.0利尿劑Tolazamide3.1抗糖尿病藥鄰氯青霉素鈉2.7氨基酸Cefoperazone2.55抗菌劑酪氨酸2.8氨基酸抗炎吲哚酸鈉4.5抗炎劑適用于實(shí)施本發(fā)明的上述類型治療活性化合物易于通過(guò)反應(yīng)途徑試驗(yàn)由本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員選擇與確定。可以通過(guò)尿分析確定是否有某一特定的化合物未經(jīng)新陳代謝而被排泄掉。該選擇過(guò)程可以借助實(shí)施例14中所述的平滑肌試驗(yàn)與實(shí)施例12和13中所述的動(dòng)物研究得到進(jìn)一步的確認(rèn)。在附圖中圖1為描述本發(fā)明在阿司匹靈吸收/保留速率方面改進(jìn)狀況的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的矩形圖;圖2為描述這種改進(jìn)的血清中水楊酸鹽與時(shí)間的關(guān)系曲線;圖3為描述由于施用炎痛喜康-醛糖酸組合物而產(chǎn)生的吸收/保留炎痛喜康改進(jìn)效果的血漿中炎痛喜康與時(shí)間的關(guān)系曲線;圖4為描述由于相繼施用醛糖酸與炎痛喜康組分而產(chǎn)生的吸收/保留炎痛喜康改進(jìn)效果的類似的血漿中炎痛喜康與時(shí)間的關(guān)系曲線;圖5描述由于注入醛糖酸化合物而使3T3成纖維細(xì)胞吸收抗壞血酸得到改善的情況。下列實(shí)施例供描述本發(fā)明之用，但是這并不意味著它們對(duì)本發(fā)明的范圍構(gòu)成限制。實(shí)施例1將60磅熱(44℃)水加至體積為80加侖、蒸汽加熱的不銹鋼反應(yīng)器中。將110.23磅抗壞血酸-U.S.P.一次性地加至熱水中。機(jī)械攪拌所形成的淤漿并且用蒸汽(15磅/平方英寸)加熱直至其溫度為70℃為止。將23磅碳酸鈣加至抗壞血酸的含水淤漿中。以漸增方式添加碳酸鈣，歷時(shí)3～4分鐘。反應(yīng)混合物呈灰色，由于有大量CO2揮發(fā)，產(chǎn)生了許多泡沫。攪拌8分鐘后，大部分泡沫沉降，反應(yīng)混合物變?yōu)榧t棕色。溶液溫度為80℃。持續(xù)進(jìn)行15分鐘加熱攪拌直至反應(yīng)混合物的溫度達(dá)到98℃為止，在此溫度下再將其保持20分鐘，此后，邊攪拌邊另外添加8.25磅碳酸鈣。待泡沫平息后，將反應(yīng)混合物泵入雙鼓式蒸汽加熱干燥器(表面溫度約為250°F)。泵吸-干燥步驟需要35分鐘。干燥產(chǎn)物呈淺褐色，產(chǎn)物約為120磅。視具體情況而定，空氣可以鼓泡通過(guò)反應(yīng)混合物以便促使抗壞血酸反應(yīng)。測(cè)定可以直接在溶于蒸餾水500ml的5.00g樣品上進(jìn)行。借助標(biāo)準(zhǔn)碘滴定法可知，干燥過(guò)程中收集的材料每500mg中含有400mg無(wú)水抗壞血酸鈣。其水溶液的PH＝7.0。實(shí)施例2下列實(shí)施例描述將實(shí)施例1的產(chǎn)物(試驗(yàn)物質(zhì))與L-抗壞血酸與檸檬酸(安慰劑)進(jìn)行對(duì)比的臨床試驗(yàn)，在攝入標(biāo)準(zhǔn)劑量試驗(yàn)物質(zhì)、L-抗壞血和安慰劑后多次測(cè)定血清和細(xì)胞內(nèi)抗壞血酸鹽含量、尿中抗壞血酸鹽排泄量與尿中草酸鹽排泄量的試驗(yàn)。對(duì)年齡在27-45歲的男人進(jìn)行研究。于進(jìn)行研究之前令其攝入低維生素C食物(不包括柑橘屬植物與大量綠葉蔬萊)達(dá)一周之久。禁食過(guò)夜后，留取血樣與24小時(shí)尿樣。測(cè)定白血細(xì)胞與第24小時(shí)的尿中抗壞血酸鹽與草酸鹽含量并且與血清中抗壞血酸鹽的含量相對(duì)照。將12個(gè)人分為3組并且補(bǔ)充下列物質(zhì)(a)試驗(yàn)組每天4000MG＊實(shí)施例1的產(chǎn)物，(b)抗壞血酸鹽組每天3000MGL-抗壞血酸，(c)檸檬酸組每天3000MG檸檬酸。＊4000MG以抗壞血酸鹽為基準(zhǔn)(碘試驗(yàn))相當(dāng)于3000MGL-抗壞血酸。12個(gè)人全部都繼續(xù)攝入低維生素食物。在攝入指定補(bǔ)充物質(zhì)的早晨之后的第0、4、8和24小時(shí)留取血樣。在第24小時(shí)測(cè)定尿中的抗壞血酸鹽和草酸鹽含量。待到試驗(yàn)者筋疲力盡之后(2天-數(shù)天，依據(jù)試驗(yàn)者職業(yè)狀況而定)，將各組的補(bǔ)充物進(jìn)行調(diào)換如下(a)試驗(yàn)組換為檸檬酸組，(b)檸檬酸鹽組換為抗壞血酸鹽組，(c)抗壞血酸鹽組換為試驗(yàn)組，3組均攝入同樣數(shù)量的補(bǔ)充物(4000MG實(shí)施例1的產(chǎn)物、3000MGL-抗壞血酸和3000MG檸檬酸)。自攝入之時(shí)開(kāi)始在第0、4、8和24小時(shí)再次抽取血樣。于結(jié)束之時(shí)還需同時(shí)收集第24小時(shí)的12個(gè)參加試驗(yàn)者的尿樣。分析所有樣品中抗壞血酸鹽與草酸鹽的濃度。分析步驟由RichandJ.Henry，DonaldDCannon和JamesW.Windelman，Harper與Row編寫(xiě)的《臨床化學(xué)原理與技術(shù)》P1393-1398(1974)描述了所用的分析步驟。另外還有J.S.Roe，SeligsonD。編寫(xiě)的《臨床化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)方法》NewYork，科學(xué)出版社第3卷(1961)P35。將24小時(shí)尿樣的等分物與選擇性結(jié)合草酸鹽的吸附劑一起振搖。排放經(jīng)過(guò)萃取的尿液并用稀釋的堿洗提吸附劑中的草酸鹽。借助草酸氧化酶將草酸氧化為過(guò)氧化氫與二氧化碳。該過(guò)氧化氫與3-甲基-2-苯并噻唑啉酮腙(MBTH)和3(二甲氨基)苯甲酸(DMAB)在過(guò)氧化物酶存在下反應(yīng)從而生成在590NM處具有最大吸光度的吲達(dá)胺染料。下列參考資料進(jìn)一步描述了尿液草酸試驗(yàn)Hodgekinson，A.OxalicAcidinVoilogyandMedicine，AcademicPress，NewYork，1977。Robertson，W.D.;Chrystowski，G.A.UrinaryOxalateExcretionbyMainFollowingAscorbineAcidIngestion，ProgSocExpBilMed85190，1954。Costello，JTheEffectofAscorbicAcidonCxalateMetabolisminHumanBiochemistryandClinicalPathology，editedbyG.A.Rose，W.G.RobertsonandR.W.E.WattsProceedingsofanInternationalMeetinginLondon，1971，PP.270～273。這一臨床研究結(jié)果如下所示表1</tables>＊除非另有說(shuō)明，此處均表示增加其結(jié)論為血清中抗壞血酸含量與檸檬酸組和L-抗壞血酸組相比，在第4、8、24小時(shí)和7天后，試驗(yàn)組的血清中含有較多的抗壞血酸。WBC抗壞血酸含量雖然各組在第8小時(shí)的WBC抗壞血酸含量均有所下降，但是試驗(yàn)組的百分比下降值最小。在第4和24小時(shí)與第7天測(cè)定的值表明試驗(yàn)組能夠保持最高的白血細(xì)胞抗壞血酸含量。第24小時(shí)WBC抗壞血酸含量在第24小時(shí)標(biāo)記各種數(shù)據(jù)檸檬酸組、L-抗壞血酸組和試驗(yàn)組產(chǎn)生類似的結(jié)果。檸檬酸組與L-抗壞血酸組在WBC抗壞血酸含量方面有所下降。與基線相比，試驗(yàn)組保持較高的水準(zhǔn)。在第7天標(biāo)記L-抗壞血酸組與試驗(yàn)組的數(shù)據(jù)與L-抗壞血酸組相比試驗(yàn)組在WBC抗壞血酸含量方面的平均百分比變化仍然較高。第24小時(shí)尿液中抗壞血酸的排泄量與檸檬酸組與L-抗壞血酸組相比，試驗(yàn)組的抗壞血酸排泄量較少。第7天～第24小時(shí)尿液中抗壞血酸的排泄量與檸檬酸組和L-抗壞血酸組相比，試驗(yàn)組的抗壞血酸排泄量較少。第24小時(shí)尿液中草酸的排泄量與抗壞血酸組相比，試驗(yàn)組的草酸排泄量大大地降低。這表明與L-抗壞血酸組的人相比，試驗(yàn)組的人不大可能患上含有草酸鹽的腎結(jié)石。第7天～24小時(shí)草酸鹽的排泄量延長(zhǎng)試驗(yàn)物質(zhì)的補(bǔ)給過(guò)程較之補(bǔ)充L-抗壞血酸能夠使尿液中草酸的排泄量更少。實(shí)施例3向配備有攪拌器和溫度計(jì)、體積為2升的反應(yīng)器中添加30ml蒸餾水和440g(2.5mol)L-抗壞血酸。攪拌該淤漿，向其中漸增地以恒定揮發(fā)二氧化碳(反應(yīng)副產(chǎn)物)的速度添加細(xì)碎碳酸鈣，將反應(yīng)溫度保持在20℃左右。在加入約25～37.5g之后使添加的碳酸鈣懸浮(這表明與L-抗壞血酸加料反應(yīng)完全需要其中大約20～30%)。此時(shí)，溫度被升至80℃，繼續(xù)添加碳酸鈣，將溫度保持在60～約70℃。碳酸鈣的總量增至125g(1.25mol)。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至溫度保持在60～80℃的淺容器中，歷時(shí)12-36小時(shí)，在此期間混合物的PH值升至6.0～7.0，此時(shí)，真空脫除過(guò)量水。干燥產(chǎn)物呈淺褐色，除了未反應(yīng)的碳酸鈣以外易溶于水，從而形成中性溶液。實(shí)施例4采用實(shí)施例3的產(chǎn)物進(jìn)行臨床研究產(chǎn)生與實(shí)施例2相似的結(jié)果。實(shí)施例5對(duì)實(shí)施例1和3的產(chǎn)物進(jìn)行定量分析待濾出過(guò)量的不溶性碳酸鈣之后，借助色譜法脫除產(chǎn)物中的抗壞血酸鈣并且對(duì)殘余物進(jìn)行核磁共振譜分析。檢測(cè)各組分的結(jié)構(gòu)并合成這些可信化合物。待獲得這些可信化合物的核磁共振譜數(shù)據(jù)后，使其與試樣的核磁共振譜相對(duì)比，利用光譜的對(duì)比來(lái)確定試樣的組分。所選用的技術(shù)為1H和13Cnmr。所確定的醛糖酸鹽為L(zhǎng)-蘇糖酸、L-木質(zhì)酸和L-來(lái)蘇糖酸的鈣鹽。實(shí)施例6重復(fù)實(shí)施例1的步驟，所不同的是改變加至抗壞血酸中的反應(yīng)物，從而得到數(shù)量合理的非毒性可食性、相應(yīng)的不同種抗壞血酸鹽。反應(yīng)物鹽碳酸氫鈉抗壞血酸鈉碳酸鎂抗壞血酸鎂碳酸氫鉀抗壞血酸鉀氧化鋅抗壞血酸鋅這些產(chǎn)物含有與實(shí)施例5確定的物質(zhì)相應(yīng)的醛糖酸鹽。實(shí)施例7對(duì)實(shí)施例1、4和6的產(chǎn)物進(jìn)行定量分析，其組成如下%(重)無(wú)水抗壞血酸金屬鹽80-92未反應(yīng)的金屬試劑0-7脫氫抗壞血酸3-9濕含量1.5-4.5醛糖酸衍生物5-6醛糖酸衍生物包括以下列適宜比例存在于上述殘余物中的所述酸的衍生物。酸(衍生物)重量份蘇糖酸8木質(zhì)酸3來(lái)蘇糖酸1結(jié)果表明一個(gè)或多個(gè)這些醛糖酸可以彼此連接或者與抗壞血酸連接或者抗壞血酸相互連接。實(shí)施例8采用實(shí)施例1的產(chǎn)物飼養(yǎng)動(dòng)物所進(jìn)行的研究可以產(chǎn)生與在實(shí)施例2中對(duì)人體進(jìn)行研究相似的結(jié)果。實(shí)施例9重復(fù)實(shí)施例2的步驟，所不同的是通過(guò)以實(shí)施例7所述各組分的重量比混合試劑級(jí)抗壞血酸鈣與下列組分來(lái)合成試驗(yàn)產(chǎn)物試驗(yàn)A-蘇糖酸(鈣鹽)試驗(yàn)B-木質(zhì)酸(鈣鹽)試驗(yàn)C-來(lái)蘇糖酸(鈣鹽)。采用這些試驗(yàn)化合物并且借助純抗壞血酸鈣作為附加對(duì)照物重復(fù)實(shí)施例2的試驗(yàn)。這些試驗(yàn)表明混合的抗壞血酸-醛糖酸產(chǎn)物的生理活性源于醛糖酸組分，任何一種這些醛糖酸組分都會(huì)對(duì)維生素C組分的吸收與保持產(chǎn)生類似的改善作用。實(shí)施例10該實(shí)施例描述實(shí)施本發(fā)明對(duì)阿司匹靈的吸收/保留進(jìn)行改進(jìn)。使8只雄性(242-333g)與8只雌性(295-345g)共16只Wistar衍生的白化鼠于進(jìn)行研究之前適應(yīng)水土，歷時(shí)7天。在此期間，使其服用Purina(R)PodentChow，并使其任意地服用水，將其放置在自動(dòng)沖洗的不銹鋼籠內(nèi)。籠內(nèi)溫度保持在70+/-2°F，相對(duì)濕度為60-80%，亮-暗光周期為12小時(shí)-12小時(shí)。將這些鼠隨意地分為兩組，每組八只(4只雄性與4只雌性)，將其放入新陳代謝籠內(nèi)。借助管飼法將U.S.P.阿司匹靈以54mg/kg(于2.0ml蒸餾水)的劑量施用于A組。同樣借助管飼法將U.S.P.阿司匹靈以54mg/kg的劑量、蘇糖酸鈣(抗壞血酸的代謝物)以15mg/kg(于20ml蒸餾水中)的劑量施用于AM組。此后，于第1、2、3和4小時(shí)抽取血樣以檢測(cè)血清中的水楊酸鹽。同時(shí)收集尿樣檢測(cè)水楊酸鹽，為了最大限度地測(cè)定尿液中的排泄量，分別在第1、2、3和4小時(shí)借助管飼法另外施用水(3ml)。收集血樣和尿樣并且按照Natleson所述方法〔Natelson，S.TechniquesofClinicalChemistry，ed.3.P.649，CharlesC.Thomas，Pub.(1971)〕分析。經(jīng)過(guò)4個(gè)小時(shí)的收集之后，終止研究。借助統(tǒng)計(jì)分析系統(tǒng)(SAS學(xué)院，IncBox8000，NC.27511)軟件計(jì)算所有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。采用ANOVA(重復(fù)測(cè)量模型)步驟確定各組間水楊酸鹽濃度的差異。表2給出了在每次取樣檢驗(yàn)期間A和AM組中每個(gè)動(dòng)物血清中水楊酸鹽的實(shí)際濃度，還給出了每組每次的平均值(X)與標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)。圖1為表2中數(shù)據(jù)的矩形圖。每次取樣檢驗(yàn)時(shí)兩組血清中水楊酸鹽濃度差異的明顯程度(P)處于每組矩形圖旁邊。圖2為兩組鼠的血清中水楊酸鹽濃度與時(shí)間的關(guān)系曲線，圖上有標(biāo)準(zhǔn)偏差條帶。由用藥后第1小時(shí)的線型曲線計(jì)算初始吸收速率(胃腸)。雖然未給出尿液中水楊酸鹽的詳細(xì)數(shù)據(jù)，但是下文將進(jìn)行討論。由于血清中水楊酸鹽并非由于動(dòng)物的性別而存在明顯的差異，所以未按性別分組。由表2可以看出兩組的消除速率有明顯的差異。A組血漿濃度的消除速率(由峰值的對(duì)數(shù)計(jì)算)為1.30mg/小時(shí)，而AM組則為0.05mg/小時(shí)，在不存在代謝物的條件下，這一消除速率約增大26倍。對(duì)尿液中水揚(yáng)酸鹽含量的分析表明，與A組相比，AM組的水揚(yáng)酸鹽含量相對(duì)于時(shí)間的數(shù)值趨向于較小。在用藥后的1小時(shí)，A組尿液測(cè)定值約為9.1mg%。而AM組則約為5.0%，這與AM組血清濃度較高而A組血清濃度較低這一事實(shí)相符合。顯然，AM組對(duì)U.S.P.阿司匹靈具備更高的初始吸收能力，其吸收速率為11.76mg/hr，而A組的吸收速率卻低得多，數(shù)值為4.40mg/hr。AM組的曲線分為兩段，這表明有兩種過(guò)程。曲線的第一部分涉及胃腸道的吸收。由對(duì)應(yīng)的血清曲線中可以明顯地看出與A組相比AM組的吸收加速地增長(zhǎng)。曲線的第二部分涉及其它腔體與腎排泄的分布。曲線在這一點(diǎn)上(2小時(shí)處)的差異很可能是源于AM(U.S.P.阿司匹靈+醛糖酸)組中動(dòng)物腎臟排泄的水楊酸鹽數(shù)量降低。這一組的水楊酸鹽濃度在較高水準(zhǔn)條件下較之U.S.P.阿司匹靈組似乎是處于穩(wěn)定狀態(tài)，后者此時(shí)會(huì)下降。結(jié)果表明代謝物的存在在初期能夠增大阿司匹靈的吸收，在腸胃上皮細(xì)胞上發(fā)揮局部效力。代謝物自身被吸收并且其濃度在血液中增加，隨后在腎臟中產(chǎn)生抑制效果。該效果導(dǎo)致腎機(jī)理控制的阿司匹靈排泄量有所減少。預(yù)計(jì)會(huì)有一段遲滯期直至腎排泄受到抑制為止，這一點(diǎn)表現(xiàn)在2小時(shí)處AM曲線下傾。由于腎排泄過(guò)程受到抑制以及繼續(xù)吸收，曲線在2～3小時(shí)處上升。AM組血清中水楊酸鹽含量的增加是由于排泄量的減少而不是由于吸收量的增加。AM吸收速率比A吸收速率大2.67倍。然而，AM的消失速率比A組小26倍。所以，減少腎的排泄量比增大吸收量能夠?qū)Ρ３盅逯兴畻钏猁}含量產(chǎn)生更大的影響。上述試驗(yàn)表明，添加醛糖酸化合物不僅可以增大對(duì)阿司匹靈的吸收速率而且還會(huì)抑制腎有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)遞體系。這就導(dǎo)致了通過(guò)借助腎臟附近細(xì)管中的分泌過(guò)程來(lái)降低消失速率可以將血液中阿司匹靈含量保持較長(zhǎng)的時(shí)間。實(shí)施例11用3×30mg/kg實(shí)施例1的產(chǎn)物飼養(yǎng)180條不同品種與年齡的狗。所有這些狗均患有活動(dòng)失調(diào)癥。借助新型臨床估評(píng)法以及動(dòng)物主人對(duì)動(dòng)物狀況的報(bào)告來(lái)觀察實(shí)際癥狀的變化，從而測(cè)定補(bǔ)充的效果。于補(bǔ)充之后的第七天和第六周測(cè)定效果。最后一次估評(píng)待到六個(gè)月之后進(jìn)行。診斷組治療急性和慢性不同種疾病。急性病的癥狀會(huì)迅速變化，人們難以區(qū)分補(bǔ)充所產(chǎn)生的效果與其它因素所產(chǎn)生的效果。所以，該試驗(yàn)只能夠研究具有恒定已知原因的疾病，這樣，其癥狀在一段時(shí)間內(nèi)保持穩(wěn)定因而人們可以假定在未進(jìn)行補(bǔ)充的條件下這些癥狀可以持續(xù)下去。選用患有下列慢性病的動(dòng)物伴隨有繼發(fā)性永久變化的關(guān)節(jié)損傷、關(guān)節(jié)病、椎關(guān)節(jié)強(qiáng)硬、髖部發(fā)育不良、伴隨有繼發(fā)性永久變化的老年性脊椎盤(pán)脫出、由于funtiotaesa而導(dǎo)致的肌肉萎縮以及支撐與運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)中的老年性耐力變化。有一百條狗符合上述標(biāo)準(zhǔn)。在該報(bào)告中對(duì)品種與年齡未予考慮。表3</tables>該實(shí)施例表明口服實(shí)施例1的產(chǎn)物可以使大多數(shù)情況下該組患者的關(guān)節(jié)與骨架系統(tǒng)中產(chǎn)生的慢性變形癥狀得到減緩。單獨(dú)存在的抗壞血酸鈣與單獨(dú)存在的L-抗壞血酸都無(wú)法將其緩解。實(shí)施例12在研究工作開(kāi)始之前先使十只雄性Wistar衍生的白化鼠(375-411g)適應(yīng)氣候，歷時(shí)7天。在此期間，使其服用purina(R)RodentChow，并使其任意地服用水，將其放置在自動(dòng)沖洗的不銹鋼籠內(nèi)?；\內(nèi)溫度保持在70±2°F，相對(duì)濕度為60-80%，亮暗光周期為12小時(shí)-12小時(shí)。將這些鼠隨意地分為兩組，每組5只，將其放入Nalgene(R)籠內(nèi)。借助管飼法將U.S.P.炎痛喜康以0.6mg/kg的劑量施用于A組，借助管飼法將U.S.P.炎痛喜康以0.6mg/kg的劑量、蘇糖酸鈣以15mg/kg的劑量施用于AM組。此后，于第4、6、8和10小時(shí)抽取血漿試樣以便分析其中的炎痛喜康。采用選擇性高性能液體色譜法分析炎痛喜康并且借助SAS分析數(shù)據(jù)。采用ANOVA重復(fù)測(cè)定步驟確定各組之間在血漿中炎痛喜康濃度上的差異。表4給出了在每次取樣檢驗(yàn)期間A和AM組中每個(gè)動(dòng)物血漿實(shí)際濃度，還給出了各組的平均值(X)與時(shí)間。圖3為表4中血漿數(shù)據(jù)的關(guān)系曲線。AM組血漿中炎痛喜康含量的初始增長(zhǎng)大大地高于A組。在第4小時(shí)，AM組血漿中炎痛喜康含量峰值處出現(xiàn)雙倍增長(zhǎng)。此后，含量開(kāi)始降低，通過(guò)6小時(shí)的坐標(biāo)點(diǎn)并且與A組在8小時(shí)處匯合。然而，于8小時(shí)之后，AM血漿含量開(kāi)始再次上升。顯然蘇糖酸鹽對(duì)血漿中炎痛喜康的含量有影響。經(jīng)過(guò)10小時(shí)后可以看出統(tǒng)計(jì)差異P≤0.07。這明確地表明產(chǎn)生了蘇糖酸鹽效應(yīng)。表4血漿中炎痛喜康的濃度(ug/ml)</tables>A組U.S.P.炎痛喜康(0.6mg/kg)AM組U.S.P.炎痛喜康(0.6mg/kg)，蘇糖酸(15mg/kg)＊研究期間死亡實(shí)施例13在研究工作開(kāi)始之前先使十只雄性Wistar衍生的白化鼠(420-456g)適應(yīng)環(huán)境，歷時(shí)7天。在此期間，使其服用purind(R)RodentChow，并使其任意地喝水，將其放置在自動(dòng)沖洗的不銹鋼籠內(nèi)?；\內(nèi)溫度保持在70±2°F，相對(duì)濕度為60～80%，亮暗光周期為12小時(shí)-12小時(shí)。將這些鼠隨意地分為兩組，每組5只。在進(jìn)行研究之前，借助管飼法每天喂給A組鼠1.0ml蒸餾水，歷時(shí)3天。同樣地借助管飼法每天喂給AM組鼠15mg/kg/ml蘇糖酸鈣，歷時(shí)3天。依據(jù)每天體重的增長(zhǎng)調(diào)整蘇糖酸鹽的用量以確保劑量維持在15mg/kg。在第4天，借助管飼法將炎痛喜康以0.6mg/kg的劑量施用于A組鼠，借助管飼法將炎痛喜康以0.6mg/kg的用量、將蘇糖酸鹽以15mg/kg的用量施用于AM組。在此后的第4、6、8和10小時(shí)抽取血漿樣品以便對(duì)血漿中的炎痛喜康進(jìn)行分析。采用選擇性高性能液體色譜法分析炎痛喜康、借助SAS步驟對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用ANOVA重復(fù)測(cè)定步驟確定兩組血漿中炎痛喜康濃度的差異。表5給出了A組和AM組(代謝物預(yù)處理)中每個(gè)動(dòng)物血漿中炎痛喜康的實(shí)際濃度，還給出了每次檢測(cè)的各組的平均值(X)。圖4為表5中血漿數(shù)據(jù)的關(guān)系曲線。由血漿關(guān)系曲線可以明顯地看出，AM預(yù)處理組的血漿中炎痛喜康含量大大地高于未經(jīng)處理的組。在10個(gè)小時(shí)的期間內(nèi)，AM組具備較高的吸收速率并且保持著較高的血漿含量。在AM組血漿中，含量上的差異平均約為60%或更高。在P≤0.05時(shí)，這些更高含量的統(tǒng)計(jì)值更趨明顯。在10個(gè)小時(shí)期間內(nèi)，用蘇糖酸鈣進(jìn)行預(yù)處理能夠明顯地增加與保持血漿中炎痛喜康含量。表5血漿中炎痛喜康的濃度(ug/ml)</tables>A組(未經(jīng)預(yù)處理)，第4天-0.6mg/kgU.S.P.炎痛喜康A(chǔ)M組(預(yù)處理)，第1-3天15mg/kg代謝物;第4天-0.6mg/kgU.S.P.炎痛喜康;15mg/kg蘇糖酸鹽實(shí)施例14將3T3鼠的成纖維細(xì)胞放入25Cm2的T-燒瓶中并且在37℃下用100mg%(1mg/ml)L-蘇糖酸鈣(PH＝7.4)孵化1小時(shí)。用Riner′s孵化對(duì)照組。脫除孵化液并在每個(gè)燒瓶中添加1.25mg%抗壞血酸。(加入5μl14C-L抗壞血酸，10.0mCi/mmol，0.05mCi/ml)。將PH調(diào)至7.62并將燒瓶在37℃下保持20分鐘。然后用4mlHBSS(一)洗滌燒瓶并且用0.1ml胰蛋白酶-EDTA對(duì)其產(chǎn)生5分鐘的受胰蛋白酶作用。將細(xì)胞再次懸浮于4ml冰冷的HBSS(一)中以便終止酶反應(yīng)。將細(xì)胞離心分離(1000G)10分鐘。然后洗滌細(xì)胞并將其再次懸浮于4mlHBSS(一)中。再次離心分離細(xì)胞(10分鐘，1000G)，再次將其懸浮于1.0ml蒸餾水中并且對(duì)其進(jìn)行90秒的聲處理。采用0.5ml各種樣品計(jì)算14C并且另外用0.5ml借助Bradford法分析蛋白質(zhì)。計(jì)算細(xì)胞中14C的吸收量，得到下列結(jié)果表6因此，細(xì)胞從含有蘇糖酸鹽的燒瓶中吸收14C-L-抗壞血酸的量比由含有對(duì)照物溶液吸收的量大1.86倍。從統(tǒng)計(jì)學(xué)的角度來(lái)看這些結(jié)果能夠清楚地說(shuō)明問(wèn)題(Stutent試驗(yàn)，α＝0.05)。這些結(jié)果被繪制圖5中。根據(jù)上述對(duì)本發(fā)明及其優(yōu)選實(shí)施方案的描述，本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員能夠理解與實(shí)施該發(fā)明。權(quán)利要求1.一種治療組合物，其中含有(a)一種治療活性化合物，該化合物具有(ⅰ)低于5000左右的分子量，(ⅱ)酸性基團(tuán)，生理PH=7.4，pKa≤6，和(ⅲ)通常借助有機(jī)陰離子的腎管分泌通道消除非代謝現(xiàn)象；以及(b)至少一種選自L-蘇糖酸、L-木質(zhì)酸和L-來(lái)蘇糖酸及其無(wú)毒食用鹽、醛糖內(nèi)酯和醛糖丙交酯的化合物。2.一種改善治療活性化合物的有效性的方法，該化合物具有低于5000左右的分子量，酸性官能團(tuán)，生理PH＝7.4，pKa≤6，通常借助有機(jī)陰離子的腎管分泌通道消除非代謝現(xiàn)象，所述方法包括將有效劑量組成如下的組合物施用于受實(shí)驗(yàn)者的步驟(a)所述的治療活性化合物;(b)至少一種選自L-蘇糖酸、L-木質(zhì)酸和L-來(lái)蘇糖酸及其無(wú)毒食用鹽、醛糖內(nèi)酯和醛糖丙交酯的化合物。3.一種改進(jìn)治療活性化合物的有效性的處理方法，該化合物具有低于約5000的分子量，酸性官能團(tuán)，生理PH＝7.4，pKa≤6，通常借助有機(jī)陰離子的腎管分泌通道消除非代謝現(xiàn)象，所述方法依次包括下列步驟(a)將至少一種選自L-蘇糖酸、L-木質(zhì)酸和L-來(lái)蘇糖酸及其無(wú)毒食用鹽、醛糖內(nèi)酯和醛糖丙交酯的化合物施用于受實(shí)驗(yàn)者以便使目標(biāo)達(dá)到有效濃度;以及(b)隨后將所述治療活性化合物施用于所述受實(shí)驗(yàn)者。4.一種維生素C組合物，其中含有(a)有效量具有維生素C活性的化合物，選自(ⅰ)脫氫抗壞血酸、(ⅱ)L-抗壞血酸及其食用鹽;(b)至少一種選自L-蘇糖酸、L-木質(zhì)酸和L-來(lái)蘇糖酸的醛糖內(nèi)酯和食用鹽的化合物，其用量能夠有效地增大所述維生素C化合物在人體內(nèi)的吸收速率。5.按照權(quán)利要求4所述的組合物，其中醛糖酸化合物的用量能夠有效地增大所述維生素C化合物的吸收速率。6.按照權(quán)利要求4所述的組合物，其中醛糖酸化合物的用量能夠有效地降低所述維生素C化合物的排泄速率。7.一種使人體內(nèi)存在高含量維生素C的方法，其中包括使受實(shí)驗(yàn)者口服有效量權(quán)利要求4所述組合物的步驟。8.一種使人體內(nèi)存在高含量維生素C的方法，其中醛糖酸化合物的用量能夠有效地增大所述維生素C化合物的吸收速率。9.一種使人體內(nèi)存在高含量維生素C的方法，其中醛糖酸化合物的用量能夠有效地降低所述維生素C化合物的排泄速率。10.一種抑制有機(jī)陰離子經(jīng)腎細(xì)管分泌通道而被排泄的方法，其中包括使血液中存在有效濃度選自L-蘇糖酸、L-木質(zhì)酸和L-來(lái)蘇糖酸及其無(wú)毒食用鹽、醛糖內(nèi)酯和醛糖丙交酯的一種化合物的步驟。11.一種改進(jìn)機(jī)體組織內(nèi)有機(jī)陰離子吸收能力的方法，其中包括使血液中存在有效濃度選自L-蘇糖酸、L-木質(zhì)酸和L-來(lái)蘇糖酸及其無(wú)毒食用鹽、醛糖內(nèi)酯和醛糖丙交酯的一種化合物的步驟。全文摘要一種適用于施用治療活性化合物以便改善其吸收和/或保留過(guò)程的組合物，其中包括分子量低于約5000、具有酸性官能團(tuán)、pH＝7.4時(shí)PKa≤6、通常能夠借助有機(jī)陰離子的腎管分泌通道消除非代射現(xiàn)象的化合物，例如維生素C以及至少一種選自L-蘇糖酸、L-木質(zhì)酸和L-來(lái)蘇糖酸及其食用鹽、醛糖內(nèi)酯和醛糖丙交酯的化合物。一種保持體內(nèi)治療活性化合物含量的方法包括施用治療活性劑量該組合物的步驟。文檔編號(hào)A61K47/26GK1060216SQ9010796公開(kāi)日1992年4月15日申請(qǐng)日期1990年9月25日優(yōu)先權(quán)日1990年9月25日發(fā)明者理查德·G·馬克海姆申請(qǐng)人:奧克斯可爾公司