專利名稱：：制備藥物控釋制劑的方法及此方法所用裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及制備藥物控釋制劑的方法和此方法所用裝置。醫(yī)學(xué)界很早就發(fā)現(xiàn)，許多疾病的治療需長期小劑量地服用某種藥物;如女性大半生依賴的激素類避孕藥;男性性功能低下要持續(xù)補充外源的雄性激素等。因此，從30年代后期就有了制備控釋制劑的研究。隨著控釋制劑的釋藥理論以及生物藥學(xué)的研究、新輔料新技術(shù)的開發(fā)，近十多年來發(fā)展相當(dāng)快，從理論上進一步得到了提高?？蒯屩苿┗旧媳榧案鞣N劑型。研究較多的是口服，透皮吸收、眼用、腔道用、注射用、植入控釋制劑等。縱觀現(xiàn)有制備控釋制劑的方法有包衣法、骨架法、藥物樹脂交換法、瞬間熔融法。制備控釋制劑所用控釋載體有兩種一種是用高分子材料，另一種是不用高分子材料。用高分子材料作控釋載體，由于人工合成高分子聚合物面臨在體內(nèi)長期使用的毒性以及在體內(nèi)的吸收代謝等問題，研制周期長、需巨大投資。迄今為止這類劑型投產(chǎn)應(yīng)用者為數(shù)甚少。與此相反，人們對不用高分子材料作控釋載體做了多種償試，目前有文獻記載的較為先進的方法是1988年Leonard[U.S.Patent4，748，024]介紹的瞬間熔融法制作固體藥粒的方法，此方法中用膽固醇作載體，是將炔諾酮和膽固醇的混合物涂附在聚四氟乙稀膜的小碟上，使用一種快速升溫的裝置使小碟溫度瞬間升高到炔諾酮的熔點溫度以上，使混合物快速融化，液滴沿傾斜的聚四氟乙稀膜流下，滴入下方的模具中，冷卻后固化成型。此方法可連續(xù)操作，藥物受熱時間短，有可能發(fā)展成為自動化生產(chǎn)，但是由于藥物受熱溫度高于熔點60～80℃，仍會有部分氧化和分解發(fā)生。此方法只適用于那些熔點溫度以上仍不分解的藥物，對于那些在熔化同時分解的藥物就不能用此方法。另外，用此方法制成的控釋制劑藥物溶釋速度受藥物固有的溶解性決定，無法根據(jù)臨床需要改變釋放速度，不能人為的調(diào)節(jié)和控制有效期，因而此種方法應(yīng)用范圍小。為了獲得應(yīng)用范圍廣的制備藥物控釋制劑的方法，我們設(shè)計了新的制備藥物控釋制劑的方法及此方法所用裝置。一種新的制備藥物控釋制劑的方法及此方法所用裝置，其特征是將比藥物熔點底的載體，以5%-30%的比例與藥物研磨混合稱重后，放入模具中，對模具內(nèi)的混合物施以壓力，體積縮小后，再將模具放入預(yù)先升溫至高于載體熔點而低于藥物熔點的某一恒溫的加熱裝置上，受熱一定時間后，立即取出模具，冷卻后從模具一端取出成形的藥粒。此方法的載體熔點低于藥物熔點，溶解性與藥物相反，無毒付作用。此方法的裝置其模具可用任何耐熱不易變型的塑料或金屬制成所需藥物制劑大小及形狀，并與可調(diào)節(jié)至恒溫的加熱裝置的加熱孔相吻合。下面具體以制備圓形長效藥物控釋制劑的方法及裝置描述如下首先選擇比藥物熔點低40℃-80℃的，與藥物溶解性相反，無毒付作用的物質(zhì)作控釋載體，以5%-30%的比例加入藥物中研磨混合稱重后，放入見圖3，上端帶有操作手柄有一喇叭狀開口，下端為圓柱形聚四氟乙稀模具(3)內(nèi)，用兩根與模具下端圓柱部位內(nèi)徑相同的不銹鋼棒從上、下兩端擠壓藥粉，棒兩端通過一個定量重錘保持恒定的壓縮力1-10公斤后，將模具(3)放入預(yù)先調(diào)節(jié)至高于載體熔點5℃-40℃而低于藥物熔點的某一恒溫的銅制加熱板(5)上的加熱孔(4)內(nèi)，受熱5-60秒，10-30秒為最佳受熱時間。立即取出模具(3)，冷卻后用加壓時一不銹鋼棒從模具一端推出成型藥粒。此圓形藥?？芍踩肴梭w內(nèi)的長效控釋制劑。在加熱板(5)的另一側(cè)有加熱元件(1)和控溫元件(2)。本發(fā)明的優(yōu)點是可以通過選用不同的載體加快或減慢藥物的溶釋速度，可根據(jù)臨床需要設(shè)計出相應(yīng)釋放速度和有效作用期的長效制劑。以前的方法是成型劑與藥物混合后，使藥物融化后固化成形的藥粒通過藥物的溶解作用達到釋放，因而它的釋放速度由藥物固有的溶解性所決定。本發(fā)明的藥粒是通過載體的溶解作用而釋放藥物因而它基本上不受藥物溶解性限制，而很大程度上受載體的溶解性所決定。當(dāng)載體的溶解性較大時，則可加快藥物的釋放速度，反之，則可減慢藥物的釋放。例如見圖1所示。除了載體的溶解性外，載體的用量也可起到調(diào)節(jié)釋放速度的作用，載體的比例越大，它加快或減慢藥物釋放的作用就越強。例如圖2所示?？梢娨氲腿埸c載體具有重要作用，它即是成型劑，又是控釋劑。引用低熔點載體在成型過程中藥物不需熔融，而是靠載體融化后形成一個網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，使藥物微粉粘結(jié)并包裹起來，形成固體顆粒。解決了藥物氧化和分解的問題。本發(fā)明的載體材料很廣泛，幾乎所有低熔點藥物、食品添加劑、天然生物質(zhì)等無毒付作用的物質(zhì)都可被選用。如膽固醇、硝酸異山梨酯、黃體酮、羧甲基纖維素、葡甲胺、乙酰水楊酸、引哚美辛等。本發(fā)明的工藝與以前同類工藝不同，以往的工藝是先使藥物熔融再注入模具中成形，而本發(fā)明是一步成形。幾乎所有非水溶性或水溶性較小的藥物都能用本發(fā)明方法制成長效藥物控釋制劑。尤其適用于那些需要長期小劑量服用的藥物。如炔諾酮、甲基炔諾酮、雄性激素、腎上腺皮質(zhì)激素類藥物等。應(yīng)用實例附后。應(yīng)用實例一氫化可地松長效藥粒的制備和體外溶釋速度的測定氫化可地松購自天津市第三制藥廠，白色結(jié)晶粉沫。膽固醇為天津市東方衛(wèi)生材料廠分裝白色粉沫。首先配制氫化可地松和膽固醇不同配比的混合藥粉稱取氫化可地松70毫克，80毫克和85毫克三份，再分別稱入膽固醇30毫克，20毫克和15毫克?；旌纤幏鄯謩e放入小瑪腦研缽中研磨5分鐘使藥粉混合均勻。這樣得到比例分別為70∶30，80∶20和85∶15的氫化可地松-膽固醇混合藥粉。熔融藥粒的制備稱取30毫克70∶30比例的混合藥粉，通過上端的喇叭口將已稱好的藥粉裝入到聚四氟乙稀模具的管內(nèi)(管的內(nèi)徑為2.5毫米)，從管的下端向上插入一根直徑2.5毫米的不銹鋼園柱使上端裝入的藥物停留在管的中央。藥粉全部裝入后上端也插入一根同樣的鋼柱，上下加以恒定的壓力壓縮藥粉約30秒鐘后取出上下的鋼柱。事先將加熱板加熱升溫到140-145℃并保持在這個溫度。已裝好藥粉的模具由上向下放入加熱孔中后，開始記時，加熱維持30-40秒后立即取出模具，在空氣中冷卻2分鐘后即可將藥粒推出，得到長5-6毫米、直徑2.5毫米，重約30毫克的小藥柱。另外兩種比例的藥粒也用同樣的方法制作。體外氫化可地松溶釋速度的測定上述方法制得的三種氫化可地松藥粒分別放入帶塞的錐形瓶中并編號，向每個瓶中加入200毫升蒸餾水，然后放入37.5℃的空氣恒溫搖床中，以每分鐘110次的頻率搖動。每融24小時取出瓶中的液體，換加200毫升新的蒸餾水。釋放液中氫化可地松的濃度用紫外分光光度計直接測定242n.m的吸光值A(chǔ)。氫化可地松的釋出量按下式計算(3cm比色杯)釋放量Q＝A×7.66×200(g/天)20天測定的結(jié)果如下</tables>以上結(jié)果表明膽固醇具有減緩氫化可地松的溶釋速度的作用。應(yīng)用實例二丙酸睪丸素長效藥粒的制備以及體外溶釋的測定丙酸睪丸素為荷蘭奧格努斯公司的商品，白色粉沫。硝酸異山梨酯為天津制藥廠的商品，白色粉沫。稱取丙酸睪丸素85毫克、90毫克和95毫克，再分別加入硝酸異山梨酯15毫克、10毫克和5毫克，混合后得到丙酸睪丸素和硝酸異山梨酯的比例分別為85∶15，90∶10和95∶5的混合物?；旌纤幬镌诂斈X研缽中研磨5分鐘使混合均勻。然后按照例一中介紹的加工過程制成園柱型固體藥粒，加熱板溫度為100-120℃，加熱時間30-50秒，得到長5.5mm，重約30mg的藥粒。用同樣方法制備丙酸睪丸素-膽固醇(85∶15)的藥粒，工藝條件為120-140℃/30-50秒。體外測定丙酸睪丸素的溶出速度按照例一中介紹的方法進行。丙酸睪丸素的測定在240NM波長下進行，釋放量按下式計算丙酸睪丸素釋放量Q＝A×8.76×100(g/天)體外釋放30天的測定結(jié)果如下由上表可看到，硝酸異山梨酯作為載體，不同程度地加快丙酸睪丸素的釋放;反之，加入膽固醇作載體，則可減緩丙酸睪丸素的釋放。權(quán)利要求1.一種新的制備藥物控釋制劑的方法及此方法所用裝置，其特征是將比藥物熔點低的載體，以5%-30%的比例與藥物研磨混合稱重后，放入模具中，對模具內(nèi)的混合物施以壓力，體積縮小后，再將模具放入預(yù)先升溫至高于載體熔點而低于藥物熔點的某一恒溫的加熱裝置上，受熱一定時間后，立即取出模具，冷卻后從模具一端取出成形的藥粒。2.按照權(quán)利要求(1)所述的載體，其特征是其熔點低于藥物熔點，溶解性與藥物相反，無毒付作用的物質(zhì)。3.按照權(quán)利要求(1)所述方法的裝置，其特征是其模具可用任何耐熱不易變形的塑料或金屬制成所需藥物控釋制劑大小及形狀，并與可調(diào)節(jié)至恒溫的加熱裝置的加熱孔相吻合。全文摘要一種新的制備藥物控釋制劑的方法及此方法所用裝置。解決了制備藥物控釋制劑中，藥物氧化和分解的問題。本發(fā)明的特征是將比藥物熔點低的載體，以5％-30％的比例與藥物研磨混合稱重后，放入模具中，對模具內(nèi)的混合物施以壓力，體積縮小后，再將模具放入預(yù)先升溫至高于載體熔點而低于藥物熔點的某一恒溫的加熱裝置上，受熱一定時間，立即取出模具，冷卻后從模具一端取出成型的藥粒。文檔編號A61J3/00GK1052044SQ90108928公開日1991年6月12日申請日期1990年11月12日優(yōu)先權(quán)日1990年11月12日發(fā)明者宋存先,姜耀虹申請人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程研究所