專利名稱：新型的苯并嗪衍生物和含有它們的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及可用作藥物，特別是鉀離子通道激活劑的新型的苯并噁嗪衍生物和它們的藥物學上可接受的鹽，含有它們的藥物組合物以及用于制備這些衍生物和鹽的中間體。
本發(fā)明的苯并噁嗪衍生物和它們的鹽是一類新型的化合物，它們能激活K+通道，因而顯示出抗痙攣的活性，即抗平滑肌松弛的活性。
作為平滑肌松馳藥，作用于收縮過程以及松馳過程的那些(藥)是已知的。前面一種類型的藥是各種刺激性的化學傳遞質受體阻滯劑和鈣拮抗劑，而后一種類型的藥則是抑制性的化學傳遞質受體興奮劑和硝酸鹽。
最近，一種通過激活K+通道來松弛平滑肌的藥物已被報導，并作為一種新的平滑肌松馳藥。
與通常的興奮組織相反，在粗動脈(特別是冠狀動脈和大腦動脈)和導氣管平滑肌中，K+通道的作用是使這些組織不會由于過早和過量激活而興奮到不必要的程度(維持腔道的大小)，但是，如果K+通道的生理功能被削弱的話，在通常的興奮組織中電興奮急劇地產生，以致會誘導劇烈的局部收縮，即痙攣。業(yè)已知道，冠狀動脈和大腦動脈以及導氣管平滑肌的痙攣會引起各種疾病，例如心絞痛、腦血管紊亂和哮喘。因此，可以確信K+通道激活劑對于預防和治療這些疾病應該是有用的。
已知具有激活K+通道的活性的化合物中，4-(2-氧代-1-吡咯烷基)-2H-苯并[b]吡喃-3-醇衍生物(如EP76075揭示的)可作為例子。本發(fā)明的化合物是與這類已知的化合物結構不同的新型的2H-1，4-苯并噁嗪衍生物。
作為深入研究以發(fā)現(xiàn)有效的激活K+通道的化合物的結果，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)如下給出的通式(Ⅰ)的新型的苯并噁嗪衍生物和它們的鹽是有效的K+通道激活劑，且如下所示的通式(Ⅱ)和(Ⅲ)的化合物可用作為制備所說的苯并噁嗪化合物和它們的鹽的中間體。
本發(fā)明提供了通式(Ⅰ)的苯并噁嗪衍生物
和它們的藥物學可接受的鹽。在上述分子式中R1、R2、R3和R4可以相同或不同，它們各自分別代表氫或鹵素原子或低級烷基，被鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、氰基、硝基、氨基、低級鏈烷酰基氨基、低級烷基磺酰基氨基、低級烷基磺?；蚍蓟酋；?
R5和R6可以相同或不同，它們各自代表氫原子或低級烷基;
R7代表羥基-低級烷基、被可選擇地取代的碳環(huán)基團、被可選擇地取代的雜環(huán)基團、分子式為-A1-R8的基團(其中A1代表低級亞烷基或羥基-低級亞烷基，R8代表被可選擇地取代的芳基、被可選擇地取代的雜環(huán)基團，或低級鏈烯氧基，當A1代表未被取代的低級亞烷基時，R8不代表苯基)、分子式為
的基團(其中A2代表低級亞烷基，R9代表低級烷基、被可選擇地取代的芳基、被可選擇地取代的雜環(huán)基團，或羥基、低級烷氧基、氨基、一或二低級烷基氨基、羥基-低級烷基氨基、芳烷基氨基或芳基氨基)、分子式為
-R10的基團(其中A3代表單鍵，被可選擇地取代的低級亞烷基，或低級亞鏈烯基，R10代表被可選擇地取代的雜環(huán)基團，或羧基、低級烷基羰基、氨基甲?；⒁换蚨图壨榛被驶?、氨基或一或二低級烷氨基)或分子式為
基團(其中A4代表被羥基或低級烷基可選擇地取代的低級亞烷基，R11和R12可以相同或不同，它們各自代表氫原子或低級烷基)。
從化學結構的觀點來看，本發(fā)明的化合物(Ⅰ)的特征在于一種特定的雜環(huán)，即3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪環(huán)并在一個特定的位置，即環(huán)的4位上被一個由R7所代表的特定的取代基所取代。
該領域和已知的與3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪衍生物相似的是，例如4-?；?3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪衍生物[C.B.Chapleo等人，J.Med，Chem.，32(7)，1627-30(1989)]和4-芐基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪衍生物[J P1034982(CAlll(11)97257 K)，C.B.Chapleo等人，J.Med，Chem.，32(7)，1627-30(1989)]。但是，從未報導過這類已知的化合物具有激活K+通道的活性。
本發(fā)明所提供的有用的中間體是如下給出的通式(Ⅱ)或(Ⅲ)的化合物
在式(Ⅱ)中，R5和R6如上所定義，R1′，R2′，R3′和R4′可以相同或不同，它們各自分別代表氫原子、鹵素原子、氰基或硝基;R7a代表被氧基可選擇地取代的碳環(huán)基團，或分子式為
的基團(其中A2如上所定義，R9a代表低級烷基、未被取代的或被鹵素或硝基取代的芳基或被氧基和低級烷基的至少一種可選擇地取代的含氮的雜環(huán)基團(包括它們的N-氧化物形式)、羥基、低級烷氧基、氨基、一或二低級烷基氨基、羥基-低級烷基氨基、芳烷基氨基或芳基氨基)。
在式(Ⅲ)中，R1′，R2′，R3′，R4′，R5和R6如上所定義，R13代表亞硝基或氨基。
本發(fā)明的中間體(Ⅱ)是一類新型的化合物，從未在文獻中記載過，并且可用于制備通式(Ⅰ)的那些化合物，包括它們的鹽，其中基團R7a與基團R7相同。中間體(Ⅲ)可用于制備通過其中的氮原子，含氮的雜環(huán)基團(如R7)被連接到苯并噁嗪衍生物的4位氮原子上的通式(Ⅰ)的那些化合物。
本發(fā)明的目的是提供可用作K+通道激活劑的上述化合物(Ⅰ)和它們的藥物學可接受的鹽。
本發(fā)明的另一個目的是提供包括任何上述化合物(Ⅰ)和它們的藥物學可接受的鹽與藥物學可接受的載體相摻合的藥物組合物。
本發(fā)明的再一個目的是提供可用作制備上述化合物(Ⅰ)和它們的鹽的中間體的化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)(包括它們的鹽)。
本發(fā)明的化合物如下更詳細地描述。
在這里所給出的涉及前面和后面所示的通式的定義中，除另外指明外，術語“低級”意指包括含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈型的碳鏈在內的相應的基團。
因此，“低級烷基”包括，例如甲基，乙基，丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲丁基、2-甲丁基、1，2-二甲基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
“低級烷氧基”包括，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基和乙氧基。
“低級鏈烯氧基”含有2-6個碳原子，可以是直鏈的或支鏈的，更具體地說，它們包括，例如乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯氧基、異丙烯氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、2-甲基-1-丙烯氧基、2-甲基烯丙氧基、1-甲基-1-丙烯氧基、1-甲基烯丙氧基、1，1-二甲基乙烯氧基、1-戊烯氧基、2-戊烯氧基、3-戊烯氧基、4-戊烯氧基、3-甲基-1-丁烯氧基、1-己烯氧基、2-己烯氧基、3-己烯氧基、4-己烯氧基和5-己烯氧基。
“低級烷氧基羰基”是由羧基和直鏈或支鏈低級醇的酯形成反應而得到的基團，它包括，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、異戊氧基羰基、新戊氧基羰基、叔戊氧基羰基和己氧基羰基。
“低級鏈烷?；卑ǎ柞；?、乙酰基、丙酰基、丁?；?、異丁?；?、戊?；?、異戊?；⑿挛祯；图乎；?。
“一或二低級烷基氨基”意指通過用一個或多個上述“低級烷基”取代氨基中的一個或兩個氫原子而衍生的基團，具體地說，它包括其中烷基部分是直鏈或支鏈低級烷基的一烷基氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、戊氨基、異戊氨基和己氨基;其中兩個烷基部分是相同的，且各自是直鏈或支鏈低級烷基的對稱二烷基氨基，例如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二異丙氨基、二丁氨基、二戊氨基和二己氨基;和其中烷基部分互相不同，且各自是直鏈或支鏈低級烷基的不對稱的二烷基氨基，例如乙基甲基氨基、甲基丙基氨基、乙基丙基氨基、丁基甲基氨基、丁基乙基氨基和丁基丙基氨基。
“一或二低級烷基氨基羰基”是由羰基結合到上述“一或二低級烷基氨基”中而得到的基團，更具體地說，它包括，例如甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、異丙基氨基羰基、丁基氨基羰基、異丁基氨基羰基、仲丁基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、戊基氨基羰基、異戊基氨基羰基、二丙基氨基羰基、二異丙基氨基羰基、二丁基氨基羰基、二戊基氨基羰基、二己基氨基羰基、甲基乙基氨基羰基、甲基丙基氨基羰基、乙基丙基氨基羰基、甲基丁基氨基羰基、乙基丁基氨基羰基和丙基丁基氨基羰基。
“低級鏈烷?；被笨梢允侵辨湹幕蛑ф湹?，它包括，例如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、異丁酰氨基、戊酰氨基、異戊酰氨基、新戊酰氨基和己酰氨基。
“低級烷基磺?；卑?，例如甲基磺?；?、乙基磺?；⒈酋；惐酋；⒍』酋；惗』酋；?、仲丁基磺酰基、叔丁基磺?；?、戊基磺?；?、異戊基磺?；?、仲戊基磺?；?、新戊基磺?；?、叔戊基磺?；?、己基磺?；彤惣夯酋；?。
“低級烷基磺酰氨基”是通過用上述的“低級烷基磺?；比〈被囊粋€氫原子而得到的基團，更具體地說，它包括直鏈或支鏈的低級烷基磺酰氨基，例如甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基、丙基磺?；惐酋０被?、丁基磺酰氨基、異丁基磺酰氨基、仲丁基磺酰氨基、叔丁基磺酰氨基、戊基磺酰氨基和己基磺酰氨基。
“低級亞烷基”較佳地是含有1-6個碳原子，它包括，例如亞甲基、亞乙基、甲基亞甲基、三亞甲基、2-甲基亞乙基、1-甲基亞乙基、二甲基亞甲基、四亞甲基、1-甲基三亞甲基、2-甲基三亞甲基、3-甲基三亞甲基、1-乙基亞乙基、2-乙基亞乙基、2，2-二甲基亞乙基、1，1-二甲基亞乙基、乙基甲基亞甲基、五亞甲基、1-甲基四亞甲基、2-甲基四亞甲基、3-甲基四亞甲基、4-亞甲基四亞甲基、1，1-二甲基三亞甲基、六亞甲基、1-甲基五亞甲基、4-甲基五亞甲基和1，1-二甲基四亞甲基。
“低級亞鏈烯基”較佳地是含有2-6個碳原子，它包括，例如亞乙烯基、亞丙烯基、2-亞丙烯基、1-甲基亞乙烯基、2-甲基亞乙烯基、亞丁烯基、2-亞丁烯基、3-亞丁烯基、1-甲基亞丙烯基、1-甲基-2-亞丙烯基、亞戊烯基和1-甲基-1-亞丁烯基。
“鹵素原子”不局限于任何特別的種類，它包括氟、氯、溴和碘。
“被鹵素取代的低級烷基”是通過用一個或多個上述的“鹵素”原子取代上述“低級烷基”中的一個或一個以上的氫原子而得到的。當鹵素原子是氟時，則諸如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3-氟丙基、3，3，3-三氟丙基和2-氟-1-甲基乙基可作為典型的例子。
“羥基-低級烷基”意指通過用羥基取代上述“低級烷基”中的一個氫原子而得到的基團，更具體地說，它包括，例如羥甲基，2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基丙基、2-羥基-1-甲基乙基、4-羥基丁基、3-羥基丁基、2-羥基丁基、3-羥基2-甲基丙基、5-羥基戊基和6-羥基己基。
“羥基-低級亞烷基”包括，例如羥基亞甲基、1-羥基亞乙基、2-羥基亞乙基、羥基甲基亞甲基、1-羥基三亞甲基、2-羥基三亞甲基、3-羥基三亞甲基、2-羥基四亞甲基、2-羥基五亞甲基和2-羥基六亞甲基。
“被羥基或低級烷氧基可選擇地取代的低級亞烷基”包括諸如上述的那些低級亞烷基、上述的那些羥基-低級亞烷基和上述的那些低級烷氧基-低級亞烷基，當甲氧基作為低級烷氧基取代基的例子時，低級烷氧基-低級亞烷基包括，例如甲氧基亞甲基、1-甲氧基亞乙基、2-甲氧基亞乙基、甲氧基甲基亞甲基、1-甲氧基三亞甲基、2-甲氧基三亞甲基、3-甲氧基三亞甲基、1-甲氧基四亞甲基、4-甲氧基四亞甲基、1-甲氧基五亞甲基、5-甲氧基五亞甲基、1-甲氧基六亞甲基和6-甲氧基六亞甲基。
“羥基-低級烷基氨基”意指通過用上述“羥基-低級烷基”取代氨基中的一個氫原子而得到的基團，更具體地說，它包括，例如羥甲基氨基、2-羥乙基氨基、3-羥丙基氨基、2-羥基-1-甲基乙基氨基、4-羥丁基氨基、5-羥戊基氨基和6-羥己基氨基。
當“被可選擇地取代的低級亞烷基”被取代時，較佳地是以氨基或一或二低級烷氨基作為取代基，一或二低級氨基的典型例子上面已經提到了。
“碳環(huán)基團”意指非芳族的碳環(huán)基團、環(huán)烷基或環(huán)烯基，其本身不是芳族碳環(huán)，但較佳地，可以與苯環(huán)稠合，更具體地說，它包括，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和茚基。
碳環(huán)基團中具有一個或一個以上的取代基，較佳地是選自如上所述的那些低級烷基、羥基、氧基、如上所述的那些低級烷氧基羰基、羥基亞氨基和低級烷氧基亞氨基(例如甲氧基亞氨基、乙氧基亞氨基、丙氧基亞氨基、異丙氧基亞氨基、丁氧基亞氨基、戊氧基亞氨基和己氧基亞氨基)的取代基。
“芳基”意指芳烴基團，它包括作為較佳的例子的苯基和萘基、芳基可具有一個或一個以上的取代基，各自選自如上所述的那些鹵素原子、硝基等。
“芳烷基”意指通過用上述“芳基”取代上述“低級烷基”中的至少一個氫原子而得到的基團。更具體地說，當以苯基作為所說的芳基的例子時，所說的芳烷基包括，例如芐基、苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基、2-苯基-1-甲基丙基、4-苯基丁基、3-苯基丁基、3-苯基-2-甲基丙基、5-苯基戊基、6-苯基戊基、二苯甲基和三苯甲基。
芳烷基中可具有一個或一個以上的取代基，例如在芳香環(huán)上的如上所述的一個或多個鹵素原子和/或一個或多個硝基和/或在烷基鏈中的一個羥基。
“芳基氨基”和“芳基磺?；敝械姆蓟糠职ㄗ鳛檩^佳例子的苯基和萘基，如在上述“芳基”的情況下一樣。因而芳基氨基和芳基磺?；妮^佳的例子是苯基氨、1-萘基氨基、2-萘基氨基、苯基磺?；?-萘基磺?；?-萘基磺酰基。
“芳烷基氨基”是通過用上述“芳烷基”取代氨基中的一個氫原子而得到的基團。當芐基作為芳烷基的例子時，芐基氨基可作為典型的例子。
“雜環(huán)基團”包括，可與苯環(huán)選擇性地稠合的5或6個原子的雜環(huán)基團，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、吡喃基、吡啶基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻嗪基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、苯并吡喃基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基和喹喔啉基。
其中較佳的是那些可以轉化為N-氧化物形式的含氮的單環(huán)或雙環(huán)的雜芳族基團，例如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異唑啉基、2，3-二氮雜萘基和喹喔啉基;那些可以通過其中的氮原子進行連接的，并且可被一個氧基取代以形成內酰胺環(huán)的含氮的非芳族的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基團，例如吡咯烷基、哌啶基、吲哚基和異吲哚基;諸如苯并咪唑基的含氮雜環(huán)和諸如呋喃基、氧代環(huán)戊烷基(oxolanyl)和吡喃基的含氧雜環(huán)。
這些雜環(huán)基團可具有各自選自鹵素原子、低級烷基、羥基、低級烷氧基、氧基、氨甲?；⒁换蚨图壨榛被驶鹊囊粋€或一個以上的取代基。含氮的雜芳環(huán)基團還可具有作為其上的取代基的形成N-氧化物的氧。這些取代基的典型實例上面已作了描述。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ)中尤其佳的是其中R2和R3之一是硝基或氰基或鹵素原子，另一是氫原子或硝基的那些化合物;其中R7是可選擇地呈N-氧化物形式和/或被一個或多個低級烷基所取代的含氮的雜環(huán)化合物，例如R7為1-氧-2-吡啶基或6-甲基-1-氧-2-吡啶基、被氧取代的含氮的雜環(huán)基團，例如2-氧-1-吡咯烷基、被氧取代的碳環(huán)基團，例如2-氧基環(huán)戊基或5-氧-1-環(huán)戊烯-1-基、分子式為-A1-R8的基團(A1和R8如上所定義)，例如(1-氧-2-吡啶基)甲基、或分子式為
(A2和R9如上所定義)的基團，例如乙酰甲基、苯甲酰甲基、氨甲酰甲基、N-甲基氨基羰甲基或N，N-二甲基氨基羰甲基。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ)事實上可和酸生成鹽。根據(jù)一個或多個取代基的類型，它們也可以和堿生成鹽。這類鹽包括與無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸和磷酸)的酸加成鹽，和與有機酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、酒石酸、甲磺酸和乙磺酸)的酸生成加成鹽，以及與酸性氨基酸(例如天門冬氨酸和谷氨酸)的酸加成鹽，與無機堿(例如鈉、鉀、鎂、鈣和鋁)的加成鹽，與有機堿(例如甲胺、乙胺和乙醇胺)的加成鹽、與堿性氨基酸(例如賴氨酸和鳥氨酸)的加成鹽以及銨鹽。
根據(jù)一個或多個取代基，本發(fā)明的化合物可以具有一個雙鍵和/或一個或多個不對稱碳原子。因此，本發(fā)明的化合物包括在其范圍內的各種所得到的異構體，例如幾何異構體，互變異構體和光學異構體，它們可以呈各自分離的異構體形式或呈混合物形式。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ)可以通過利用骨架結構和/或各種取代基的特性，采用各種合成方法而得制得?？刹捎玫闹苽浞椒ǖ牡湫蛯嵗缦陆o出。
在上式中，R1，R2，R3，R4，R1′，R2′，R3′，R4′，R5，R6，R7，A1，R8，A2，R9，A3，R10，A4，R11和R12均如上所述，其它的符號定義如下R7C代表可以通過形成環(huán)的碳原子(非雜原子)相連接的且可選擇地具有一個或多個取代基的雜環(huán)基團、分子式為-A1C-R8C的基團(其中A1C是低級亞烷基，R8C是被可選擇地取代的芳基、被可選擇地取代的雜環(huán)基團，或低級鏈烯氧基，當A1C代表未被取代的低級亞烷基時，R8不代表苯基)、分子式為
的基團(其中A2和R9如上所述)、分子式為
的基團(其中R10如上所定義，A3C是單鍵或低級亞烷基或低級亞鏈烯基)或分子式為
的基團(其中R14是氫原子或低級烷基或低級烷氧基羰基，R15和R16可以相同或不同，它們各自分別是低級烷基或結合代表形成環(huán)的低級亞烷基，鄰亞苯基或羰基，Z1是羰基、亞甲基或甲醇基團;
Y1代表鹵素原子或烷基或芳基磺酰氧基或酯殘基;
R7a-1代表分子式為
(A2和R9如上所述)的基團或分子式為
的基團(R14，R15和R16如上所述);
R5代表由A2或分子式為
的基團(R14和R15如上所定義)所表示的基團;
R17是由R9或R16(均如上所定義)所表示的基團;
R18代表被鹵素取代的丙基或被鹵素取代的丁基;
A6代表三亞甲基或四亞甲基;
A7代表低級亞烷基或分子式為
(A3如上所定義)的基團。
R19和R20可以相同或不同，且各自分別為氫原子或低級烷基，或與鄰近的氮原子結合而形成可具有一個或多個取代基的雜環(huán)基團;
A8代表單鍵、由A1或A2或分子式為
(A3如上所定義)的基團所表示的基團;
代表被可選擇地取代的含氮的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基團;
Y2代表鹵素原子，或當與Y3相結合時，代表羰基氧原子;
Y3代表鹵素原子，或當與Y2相結合時，代表羰基氧原子或當Y4是鹵素原子時，它是氫原子;和
Y4代表氫原子(當Y2和Y3均為鹵素原子或結合而代表羰基氧原子時)或代表鹵素原子(當Y2是鹵素原子，Y3是氫原子時)。
由Y1、Y2、Y3或Y4所代表的或在R18中的鹵素原子較佳為碘、溴或氯原子，而由Y1所代表的烷基或芳基磺酰氧基較佳為甲磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基(特別是對甲苯磺酰氧基)。由Y1所代表的酯殘基是，例如低級烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)，或具有N-羥基苯并三唑、N-羥基琥珀酰亞胺的活性酯殘基等。
下面，將進一步詳細地描述上面的方法。
方法1本發(fā)明的化合物中，通式(Ⅰc)的化合物可以通過所述的N-烷基化作用或N-?；饔枚铣?，它包括將具有游離氮原子的分子式(Ⅳ)的苯并噁嗪衍生物與鹵化物、磺酸鹽或分子式(Ⅴ)的酯反應。
該反應通常在對反應惰性的有機溶劑中進行，例如在N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酰胺、乙醚、二噁烷、四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯或二甲苯中進行。盡管反應在缺乏溶劑時也可以進行。
在進行反應時，較好地是使用堿，例如三甲胺、三乙胺、氫化鈉、氫化鉀、堿金屬醇鹽(例如叔丁氧鉀)或碳酸鉀，或銅催化劑，例如銅、碘化銅或硫酸銅。
反應溫度不是關鍵的，但可根據(jù)反應物而合適地選擇。因而，該反應可以在冷卻下，在室溫下或在加熱下進行。
方法2具有羥烷基的分子式(Ⅰd)的那些苯并噁嗪衍生物可以通過所述的N-烷基化作用或N-?；饔枚苽洌▽⒎肿邮?Ⅵ)的3-氧代苯并噁嗪衍生物與鹵化物、磺酸鹽或分子式(Ⅴ-a)的酯反應，然后還原所得到的分子式(Ⅱa-1)的3-氧代-4-被取代的羰基烷基苯并噁嗪衍生物。
具有羰基的分子式(Ⅰe)的那些化合物可以通過氧化以上述方法得到的化合物(Ⅰa)而制備。
在第一步中的N-烷基化或N-酰基化可以以與方法1相同的方法進行。
第二步還原最好通過將化合物(Ⅱa-1)或從第一步中得到的反應混合物加入至還原劑，如甲硼烷，較佳為甲硼烷-四氫呋喃復合物(它是可以買到的)中，然后加熱或在回流下加熱而達到的。
第三步氧化最好是采用Swern氧化或Jones氧化方法進行，盡管可將甲醇基氧化為羰基的任何其它方法也可以采用。如在Swern氧化的情況下，反應在對反應惰性的有機溶劑中進行，例如在二氯甲烷中進行，較佳是在惰性氣體氛圍下，伴之冷卻(約-60℃)的條件下進行。在這個條件下，先用活性的DMSO(它是從草酰氯和二甲基亞砜制得的)，然后再用三乙胺處理中間體(Ⅰd)。
方法3本發(fā)明的化合物中，具有通過內酰胺環(huán)的氮原子與苯并噁嗪環(huán)的4位相結合的內酰胺環(huán)鍵的分子式(Ⅰf)的那些化合物可以通過將相應的鹵代丁酰氨基或鹵代戊酰氨基化合物(Ⅹ)進行環(huán)化而制備。
環(huán)化(環(huán)形成)反應在與方法1中所采用的N-烷基化的條件基本相同的條件下進行，采用?；u。堿金屬醇鹽，如叔丁氧鉀最好作為堿使用。
中間體(Ⅹ)可以通過將化合物(Ⅳ)亞硝化，還原所得到的亞硝基化合物(Ⅶ)并將所得到的氨基化合物(Ⅷ)與分子式(Ⅸ)的羧酸或它的活性衍生物反應而制備。
為了進行亞硝基化作用，將化合物(Ⅳ)與亞硝基化劑，例如亞硝酸鈉，亞硝酸或亞硝酸酯反應，反應在惰性溶劑，例如醇(如甲醇、乙醇、異丙醇)或乙酸-水之中，在酸性條件下，伴之冷卻以維持溫度不高于20℃，較佳為不高于10℃中進行，然后在產生的熱量減退后，在室溫下進行。
還原通常在對反應惰性的有機溶劑中，例如在醇類(如甲醇、乙醇或異丙醇)中，在堿(例如氫氧化鈉)存在下，在冷卻或室溫下進行，反應要采用合適的還原劑，例如甲脒亞磺酸或硼氫化合物(如二甲硼烷)或硼氫化鈉。在一些情況下，還原可以以催化氫化的方式進行，采用阮內鎳、鈀-碳、鉑黑或鉑作為催化劑，或以化學還原的方式進行，采用鐵、錫或鋅與酸，例如鹽酸、硫酸或醋酸相結合進行。
酰胺化以慣用的方法進行。作為化合物(Ⅸ)的活性衍生物，這里可以是酯(例如甲酯或乙酯)、?；?例如酰基氯、?；?、?；B氮)、活性酯(例如N-羥基苯并三唑酯或N-羥基琥珀酰亞胺酯)、對稱酸酐以及由烷基碳酸、對甲苯磺酸的混合酸酐、二苯基磷酰氯等。當化合物(Ⅸ)以游離形式進行酰胺化時，要采用一種縮合劑，例如二環(huán)己基碳化二亞胺，1，1′-羰基二咪唑、二苯基磷酰疊氮或二乙基磷酰氰。反應在對反應惰性的有機溶劑中，例如在醇(甲醇、乙醇、異丙醇)、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、四氫呋喃、二噁烷、乙醚、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯或乙腈中，通常在室溫或加溫下(而對于一定的活性衍生物來說，反應則在冷卻條件下)，在堿中，例如有機堿(如吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、二甲基苯胺或N-甲基嗎啉)、無機堿(如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀)存在下，采用與化合物(Ⅷ)等摩爾量的或過量的化合物(Ⅸ)或它的活性衍生物而進行。
方法4本發(fā)明的化合物中，分子式(Ⅰh)的化合物可以通過將分子式(Ⅰg)的羧酸或它的活性衍生物與分子式(Ⅸ)的胺或它的鹽反應(酰胺化)而制備。
酰胺化反應可以在與上述方法3中制備中間體(Ⅹ)的酰胺化的反應條件相同的條件下，以相同的方式進行。
當?shù)玫脚c化合物(Ⅰg)相應的酯化合物時，可以將該酯化合物進行水解，并將所得到的化合物(Ⅰg)進行上述的酰胺化。水解較佳的是在酸(例如三氟乙酸)或堿(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀)存在下，以常用的方法進行。
方法5分子式(Ⅰj)的化合物的N-氧化物可以通過氧化相應的含氮雜環(huán)化合物(Ⅰi)而制得。
氧化可以在對反應惰性的有機溶劑中，例如在二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、醇(如甲醇)，或醚中，在室溫或加溫下進行，采用氧化劑，例如過氧化氫、無機過酸(如過二磷酸、三氧化鉻、過硫酸或過硫酸鉀)，或有機過酸(例如過苯甲酸、間氯過苯甲酸、過甲酸、三氟過乙酸、過鄰苯二甲酸、過馬來酸或過乙酸)。
方法6本發(fā)明的化合物中，分子式(Ⅰk)的化合物可以通過將化合物(Ⅳ)與分子式(Ⅷ)的二鹵化物或二酮反應而制備。
二鹵化合物可以通過將具有活性氫的相應的羰基化合物在羰基的α位上與鹵化劑，例如鹵素氣體，N-溴代琥珀酰亞胺、磺酰氯或氯化銅反應而制備，反應在惰性有機溶劑，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、N，N-二甲基甲酰胺、乙醚、二噁烷、苯或乙酸中，在酸催化劑或基團引發(fā)劑，如過氧化苯甲酰、偶氮異丁酰腈或鹵化氫存在下，在室溫或加熱條件進行，如下面所示的反應式中所列舉的。
(在上面的反應式中，R14、R15和R16如上所定義，Y5代表鹵素原子)。
化合物(Ⅵ)與二鹵化物或二酮的反應最好在對反應惰性的有機溶劑中，如在二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、二噁烷、四氫呋喃、苯、甲苯或二甲苯中，在酸催化劑，例如有機酸(如對甲苯磺酸或甲磺酸)或路易斯(Lewis)酸(如四氯化鈦)存在下進行，當化合物(Ⅳ)與二酮反應時，可在堿，例如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺或N-甲基嗎啉存在下進行，當反應物(Ⅵ)與二鹵化物反應時，要伴之加熱，較佳地是在回流下加熱，采用與化合物(Ⅳ)等摩爾量的或過量的化合物(Ⅶ)。
中間體(Ⅱ)，它與本發(fā)明的化合物不同，在苯并噁嗪的骨架的3位上具有一個氧基，可以通過與上面提到的制取本發(fā)明的化合物的基本相同的方法制備，除非羰基以方法2中所述的進行還原。
因而，舉例來說，其中R7a是被氧基或低級烷基中的至少一個可選擇地取代地含氮的雜環(huán)基團并呈N-氧化物形式的分子式(Ⅱ)的這些化合物，可以通過采用上述方法1、3或5而制備。其中R7a是被氧基可選擇地取代的羧基的分子式(Ⅱ)的化合物可以通過采用方法6而制備。具有由分子式-A1-R8a所代表的基團的分子式(Ⅱ)的化合物可以通過方法1或5而制備，具有分子式
的基團的分子式(Ⅱ)的那化合物可以通過方法1或4制備。
為了給出最終的產品，即本發(fā)明的化合物(Ⅰ)，將中間體(Ⅱ)歷經方法2，此時，它們的4位取代基含有在諸如甲硼烷的還原劑存在下能迅速還原的羰基。當4位取代基是不能還原的基團時，中間體(Ⅱ)可以采用甲硼烷直接地還原而給出相應的化合物(Ⅰ)。
中間體(Ⅲ)可以通過采用方法3中所采用的方法(步驟1和步驟2)而制備，本發(fā)明的化合物則可以通過采用方法3中隨后連續(xù)的步驟而衍生。
在上述的方法的每一個步驟中所采用的反應周期應該根據(jù)各種反應條件而合適地確定。
每一個反應所給出的產品可以容易地分離和純化。
舉例來說，反應結束后，可將反應混合物傾倒至過量的水或冰水中，用合適的有機溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、苯、二乙醚或乙酸乙酯抽提有機物，然后干燥抽提層，蒸發(fā)掉溶劑，殘余物通過重結晶或在硅膠上進行硅膠柱層析純化，而給出呈純化形式的所需要的中間體或產品。重結晶和/或柱層析的溶劑可以從己烷、苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、乙醇、甲醇等和它們的混合物中合適地選擇。
在一些情況下，反應產物可以隨著反應過程的進行而以結晶形式沉淀出來。在這情況下，產物可以通過過濾收集結晶沉淀物和從合適的有機溶劑中重結晶而更容易地分離和純化。
加上所述，本發(fā)明的化合物可以包括各種類型的立體異構體。幾何異構體和互變異機體可以分離成獨立的異構體，每一種異構體都可以利用諸如異構體之間的物理性能的一個或多個不同點而純化。
光學異構體可以通過采用合適的起始化合物而制備或通過通常用于外消旋混合物的光學拆分技術，例如包括采用光學活性的酸(特別是酒石酸)形成非對映異構體鹽的通常用于上述目的光學拆分技術來獲得呈純凈形式的異構體。
本發(fā)明所提供的化合物具有激活K+通道的活性，并可用于預防和治療心臟局部缺血病(例如心絞痛和形成心肌梗塞)以及心血管疾病(例如高血壓)和有關的疾病(動脈硬化、肥胖病、高血脂等)、充血性心力衰竭、心律失常、和外周血管紊亂(脫發(fā)等)等。
此外，本發(fā)明的化合物可用作為與平滑肌收縮有關的各種疾病的治療劑，例如作為腦血管紊亂(腦血管痙攣、偏頭痛、頭暈等)、呼吸紊亂(可逆性氣道阻塞、過敏性氣道阻塞、哮喘等)、胃腸紊亂(潰瘍、神經性胃腸病、過敏性結腸綜合癥、腸憩室病、膽管阻塞等)、視覺和聽覺紊亂(耳內紊亂、聽覺器官紊亂、青光眼、視覺障礙、眼壓過高等)、尿道紊亂(腎衰竭、與腎結石通道有關的疾病、頻尿、尿痛、尿失禁等)、生殖器官疾病(早產、痛經等)，等等的治療劑。此外，本發(fā)明的化合物作為由不正常的血糖濃度(低血糖、糖尿病等)和心傳導系統(tǒng)不正常(心律失常等)所引起的疾病的治療劑也是有效的。
本發(fā)明的化合物的這些藥理作用可以通過如下所述的試驗方法而證實。因而，化合物的激活K+通道的作用可以以在分離的組織中有10-9-10-4M的范圍內的濃度而顯示。當以靜脈注射給化合物時，以1-1，000μg/kg的劑量，化合物可降低血壓并增加冠狀動脈的血流量，當對冠狀動脈給藥時，以0.3-100μg的劑量可使冠狀動脈擴張。此外，還觀察到本發(fā)明的一些化合物降血壓和使冠狀動脈血管舒張的活性在一個長的時間周期內是有效的。
如下將描述用以證明本發(fā)明的化合物的幾種典型的化合物的藥理效應的試驗方法。
試驗方法(1)對于由3，4-二氨基吡啶誘發(fā)的節(jié)律收縮的效應采用Uchida和Sugimoto的方法(Myakkangaku，24，133-143，1984)。用戊巴比妥(30mg/kgi.v.)麻醉任何一種性別的Mongrel狗，并放血至狗死亡，然后，從每一個動物體中切出心臟。在Krebs-Henseleit溶液中，將左側的冠狀彎曲支脈或前下行支脈分離出來并切成厚約2mm的環(huán)。將環(huán)片段固定于不銹鋼鉤上，并懸掛于Krebs-Henseleit浴(37℃)中，通入張力負載為1.0g的95%O2-5%CO2的混合氣，記錄等長的收縮。
標本穩(wěn)定30分鐘后，加入3，4-二氨基吡啶(10mm)以誘發(fā)節(jié)律收縮。當節(jié)律收縮的幅度和頻率變得基本穩(wěn)定時，開始將試驗化合物累加至器官浴中。建立收縮的幅度和頻率的濃度響應曲線，并評價功效。
對于收縮的頻率的抑制效應示于表1的欄(1)中。
(2)對于的心血管系統(tǒng)的效應用戊巴比妥(30mg/kg i.v.)麻醉任何一種性別的Mongrel狗，氣道插管后，試驗在人工呼吸條件下進行。胸廓切開手術后，測量心律血壓、左心室壓力、最大的dLVP/dt、肺動脈壓、中央靜脈壓力、心臟輸出血流量和冠狀動脈血流量。將試驗化合物通過內插管給藥至股靜脈中并評價功效。
表1中欄(2)顯示了平均血壓(MBP)-降低效應，以百分降低(△%)表示。
(3)冠狀動脈血管舒張效應用戊巴比妥(30mg/kg i.v.)麻醉任何一種性別的Mongrel狗，并通過氣道插管在人工呼吸下進行試驗。胸部切開術后，通過體外回路將從通常的頸動脈中得到的自體血以恒壓灌注入左側冠狀彎曲支脈中。用安裝在體外回路中的電磁流量探針測量冠狀動脈血流量。試驗化合物通過體外回路直接向冠狀動物給藥并評價冠狀動物脈血管舒張效應。
作為試驗化合物的冠狀動脈血管舒張效應的結果，響應的百分數(shù)采用以對冠狀動脈給300μg罌粟堿的藥作為100%的響應來確定，并計算足以使血流量增加100%(ED100pap)的劑量。
試驗結果表1(1) (2)實例 IC50MBPNo (μM) [μg/kg i.v.(△%)]1 0.01 3(-16)2 0.24 10(-20)38 0.05 10(-23)41(4) 0.07 3(-20)56 0.02 3(-11)70 0.01 10(-9)Cromakalim 0.39 10(-28)然后，與實例1和2有關的，在有知覺的自發(fā)高血壓大鼠(SHR)中通過口服試驗化合物達到的降壓效應和在小鼠中的靜脈內急性毒性被測定。
試驗方法(1)降壓效應用戊巴比妥(60mg/kg，腹腔注射)麻醉Okamoto-Aoki種的自發(fā)高血壓大鼠(SHR)。然后，將用于血壓測量的管子的一端插入到通常的頸動脈中，管子的另一端則留在后頸外面。在操作后4-5天的穩(wěn)定化周期后，在麻醉劑的作用平息后，測量血壓和心率。將試驗化合物懸浮于0.5%的甲基纖維素溶液中，懸浮液以5ml/kg的體積量口服給藥，評價功效。
表2顯示了平均血壓(MBP)一以△%表示的降低效應。
(2)急性中毒效應給藥于尾動脈的試驗化合物的急性毒性劑量(LD50)通過劑量上下變動的方法，在雄性鼠中進行測定。
表3顯示了急性毒性劑量(LD50)。
試驗結果表2實例 劑量No. (μg/kg p.o.) MBP(△%)1 30 -252 300 -40Cromakalim 300 -35表3實例No. LD50(mg.kg i.v.)1 50.42 ＞60Cormakalim 49.7本發(fā)明的化合物(Ⅰ)或它們的鹽可以用作為鉀離子通道激活劑，激活劑可以是包含作為活性組分的一種或一種以上的所說的化合物或它們的鹽，以及通常的載體、賦形劑和/或其它添加劑，適宜于口服或口服給藥的通常的藥物制劑形式，例如可以是片劑、含片、粉劑、細顆粒、顆粒、膠囊、丸藥、用于口服給藥的液體制劑(包括糖漿)、注射劑、吸入劑、栓劑、用于經皮給藥的液體制劑、軟膏、經皮內治療系統(tǒng)和經粘液質治療系統(tǒng)(例如口內服用)、用于經粘液給藥的液體制劑(例如液體的鼻用制劑)等形式。
用于所說的各種制劑中的載體和賦形劑是藥物學可接受的和無毒性的固體或液體物質，例如乳糖、硬脂酸鎂、淀粉、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、橄欖油、麻油、可可脂、亞乙基二醇和通常的藥物應用中的其它物質。
本發(fā)明的化合物的臨床劑量應該根據(jù)所要治療的疾病、癥狀、病人體重、年齡和性別、給藥途徑以及其它因素而合適地確定。但是，通常對成年人的每天的劑量是在口服給藥的情況下為在0.1-300mg/每個成人的范圍內，而在靜脈內給藥的情況下則在0.60-100mg/每個成人的范圍內。這樣的劑量可以以一次性劑量給藥或分成2-4的分開劑量給藥。
下面的實例和劑量形式實例進一步列舉了本發(fā)明。初始化合物包括一些新型的化合物。從已知的化合物制備這類新型的化合物的典型的方法在如下的參考實例中被描述了。除另外指明外，此后所采用的比率是體積比。
參考實例1
將480mg6-溴-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-，-苯并噁嗪、206mg氰化亞銅和5ml N，N-二甲基二甲酰胺的混合物在130℃下攪拌4小時，然后再在150℃下攪拌5小時。用0.5ml，2-乙二胺和10ml水稀釋該反應混合物并用苯抽提。用水洗滌有機相并通過無水硫酸鎂干燥，溶劑蒸餾去除。殘余物進行硅膠柱層析并采用乙酸乙酯-己烷(10∶1)進行洗脫。從洗脫物中得到的粗晶體用己烷洗滌之并干燥而給出160mg6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪。該化合物具有下列物化性質。
ⅰ)熔點102-103.5℃ⅱ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.37(6H，s)，1.5-2.5(1H，s)，3.12(2H，s)6.77(1H，d)，6.86(1H，d)，6.97(1H，dd).
參考實例2.
將11.05g2-硝基-4-苯基磺酰苯酚懸浮于120ml無水乙醇中，然后加入催化量的阮內(Raney)鎳以進行還原，還原在氫氣流和環(huán)境溫度以及環(huán)境壓力下進行。還原反應完成后，濾去催化劑并蒸餾去除溶劑。殘余物減壓干燥而給出9.73g粗的2-氨基-4-苯基磺?；椒?。將該產品溶解于19mlN，N-二甲基甲酰胺中，并將溶液逐滴加入到含5.89g氟化鉀、7.61g2-溴代異丁酸乙酯和11mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物中。然后將混合物在60℃下攪拌過夜。將反應混合物傾倒入冰水中并用乙酸乙酯抽提，用水洗滌有機相并通過無水硫酸鎂干燥，蒸餾去除溶劑。殘余物進行硅膠柱層析，并用己烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脫。將得自洗脫物的粗晶體從15ml乙醇中重結晶，回收到3，4-二氫-2，2-二甲基-3-氧-6-苯基磺?；?2H-1，4-苯并噁嗪。
該化合物具有下列物化性質ⅰ)熔點153-157℃ⅱ)元素分析(對C16H15NO4S)C(%) H(%) N(%) S(%)計算值60.55 4.76 4.41 10.10實際值60.62 4.79 4.25 10.13ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.52(6H，s)，6.99(1H，d)，7.3-7.6(5H，m)，7.8-8.0(2H，m)，9.27(1H，s).
參考實例3下列化合物通常以與參考實例2相同的方法合成。
3，4-二氫-2，2-二甲基-6-甲基磺酰基-3-氧-2H-1，4-苯并噁嗪物化性質ⅰ)熔點241-243℃ⅱ)元素分析(對C11H13NO4S)C(%) H(%) N(%) S(%)計算值51.75 5.13 5.49 12.56實際值51.74 5.13 5.43 12.56ⅲ)NMR圖譜(DMSO-d6)δ(ppm)1.43(6H，s)，3.15(3H，s)，7.15(1H，d)，7.3-7.6(2H，m)，10.54(1H，s).
參考實例4
往40g氟化鉀、40ml2-溴異丁酸乙酯和200ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中加入49.1g2-氨基-4-氯-5-硝基苯酚，將整個混合物在60℃下攪拌4天。然后將反應混合物傾倒至冰水中，將所得到的固體從800ml異丙醇中重結晶而給出37.03g6-3，4-二氫-2，2-二甲基-7-硝基-3-氧-2H-1，4-苯并噁嗪。將上述產品的0.51g部分從14ml乙醇中重結晶而給出0.31g用于元素分析的樣品。
該化合物具有下列物化性質。
ⅰ)熔點243-245℃ⅱ)元素分析(對C10H9ClN2O4)C(%) H(%) N(%) S(%)計算值46.80 3.53 10.92 13.81實際值46.84 3.46 10.90 13.91ⅲ)NMR圖譜(DMSO-d6)δ(ppm)1.43(6H，s)，7.04(1H，s)，7.68(1H，s)，11.23(1H，s).
參考實例5
在冰浴冷卻下，往35ml含甲硼烷-四氫呋喃復合物的四氫呋喃溶液(1M)中加入4.625g 3，4-二氫-2，2-二甲基-3-氧-6-苯基磺酰基-2H-1，4-苯并噁嗪，將該混合物在加熱下回流，伴之恒定攪拌2小時。用4.3ml甲醇稀釋該反應混合物并進一步回流45分鐘，然后加入3.6ml濃鹽酸，并將混合物再回流45分鐘。然后濃縮反應混合物，所得到的固體在乙醚中磨成粉狀并過濾。將磨成的粉懸浮于稀的氫氧化鈉水溶液中并用乙酸乙酯抽提。用水洗滌有機相并通過無水硫酸鎂干燥。蒸餾除去溶劑。殘余物從15ml乙醇中重結晶回收到3.76g 3，4-二氫-2，2-二甲基-6-苯基磺酰基-2H-1，4-苯并噁嗪。
該化合物具有下列物化性質。
ⅰ)熔點138-140.5℃ⅱ)元素分析(對C16H17NO3S)C(%) H(%) N(%) S(%)計算值63.34 5.65 4.62 10.57實際值63.36 5.65 4.54 10.65ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.28(6H，s)，3.04(3H，s)，3.2-4.2(1H)，6.76(1H，dd)，7.1-7.3(2H，m)，7.3-7.6(3H，m)，7.8-8.0(2H，m).
參考實例6-8下列化合物以與參考實例5相同的方法合成。
參考實例63，4-二氫-2，2-二甲基-6-甲基磺酰基-2H-1，4-苯并噁嗪物化性質ⅰ)熔點137-142℃ⅱ)元素分析(對C11H15NO3S)C(%) H(%) N(%) S(%)計算值54.75 6.27 5.80 13.29實際值54.86 6.29 5.78 13.30ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.32(6H，s)，3.50(3H，s)，3.09(2H，d)，4.33(1H，s)，6.80(1H，dd)，7.1-7.2(2H，m)
參考實例76-氯-3，4-二氫-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪物化性質ⅰ)熔點139-140.5℃ⅱ)元素分析(對C10H11ClN2O3)C(%) H(%) N(%) Cl(%)計算值49.50 4.57 11.54 14.61實際值49.45 4.53 11.52 14.57ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.32(6H，s)，3.18(2H，d)，4.72(1H，s)，6.57(1H，s)，7.54(1H，s)參考實例83，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪物化性質ⅰ)熔點151-153℃ⅱ)元素分析(對C10H12N2O3)C(%) H(%) N(%)計算值57.69 5.81 13.45實際值57.59 5.88 13.48ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.37(6H，s)，3.15(2H，d)，6.78(1H，d)，7.50(1H，d)，7.59(1H，dd)參考實例9
(1)往10g 2-硝基-4-三氟甲基苯酚，8.0g無水碳酸鈣和30mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物中逐滴加入含8.8g 2-溴異丁醛的23ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液，將混合物在室溫下攪拌4天。然后將反應混合物傾倒入冰水中并用甲苯抽提。依次用0.5N氫氧化鈉水溶液和水洗滌有機相，并通過無水硫酸鎂干燥之，溶劑被蒸餾去除。殘余物進行硅膠柱層析并用己烷-乙酸乙酯(3∶1)進行洗脫。將得自洗脫物的晶體從15ml己烷中重結晶兩次而給出4.428g 2-(2-硝基-4-三氟甲基苯氧基)異丁醛。
(2)將4.408g上述醛溶解于40ml乙醇中，加入催化量的阮內鎳后，在氫氣流中，于環(huán)境溫度和常壓下進行還原。然后過濾去除催化劑并蒸餾去除溶劑。殘余物進行硅膠柱層析，并用己烷-苯(3∶2)進行洗脫，而回收到2.294g 3，4-二氫-2，2-二甲基-6-三氟甲基-2H-1，4-苯并噁嗪。將該產品的1g的部分從2ml己烷中重結晶而給出908mg用于進行元素分析的樣品。
該化合物具有下列物化性質ⅰ)熔點81-82℃ⅱ)元素分析(對C11H12F3NO)C(%) H(%) N(%) F(%)計算值57.14 5.23 6.06 24.65實際值57.10 5.31 6.00 24.62ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.35(6H，s)，3.10(2H，s)，3.3-4.4(1H，broad s)，6.7-7.1(3H，m)實例1
將2.66g 3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪溶解于10mlN，N-二甲基甲酰胺中，然后加入1.02g氫化鈉(60%，在油中)，將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后，在冰冷卻下，加入2.77g 2-溴吡啶N-氧化物鹽酸化物，在熱排放停止后，將混合物在室溫下攪拌2小時。然后將反應混合物傾倒入水中并用乙酸乙酯抽提。分離出有機相并通過無水硫酸鎂干燥并過濾。濾液減壓濃縮，殘余物進行硅膠柱層析，采用氯仿作為洗脫劑，而給出粗2-(3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)吡啶N-氧化物。
從氯仿-乙醇中重結晶給出2.0g目的化合物。
物化性質ⅰ)熔點224-226℃ⅱ)元素分析(對C15H15N3O4)C(%) H(%) N(%)計算值59.80 5.02 13.95實際值59.73 5.20 13.80ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.42(6H，s)，3.69(2H，s)，6.94(1H，d)，7.05-7.41(3H，m)，7.49(1H，d)，7.77(1H，dd)，8.31(1H，ddd)實例2
將1.5g 6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪溶解于10mlN，N-二甲基甲酰胺中，然后，逐漸加入0.96g氫化鈉(60%，在油中)。10分鐘后，分幾部分加入3.36g 2-溴吡啶N-氧化物鹽酸化物，熱量停止釋放后，將混合物在室溫下攪拌3小時。用水稀釋反應混合物，并用乙酸乙酯抽提之。分離有機相，通過無水硫酸鎂干燥并過濾。濾液減壓濃縮，殘余物進行硅膠柱層析，采用乙酸乙酯-甲醇(5∶1)作為洗脫劑而給出粗2-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)吡啶N-氧化物。從乙酸乙酯中結晶給出0.78g粗晶體。最后，將晶體從乙醇中重結晶而回收到0.6g目的化合物。
該化合物具有下列物化性質ⅰ)熔點175-177℃ⅱ)元素分析(對C16H15N3O2)C(%) H(%) N(%)計算值68.31 5.37 14.94實際值68.20 5.38 14.88ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.40(6H，s)，3.67(2H，s)，6.86-7.33(6H，m)，8.26-8.33(1H，m)實例3-32下表中所列出的化合物通過實例1和2中的方法1合成。應該看到，這里在室溫下反應不能很好地進行，反應要在提高的溫度下進行。作為堿，不僅氫化鈉，而且三乙胺或碳酸鉀也可采用。即在實例13-27和32中，反應在100℃-120℃下進行，或在回流下加熱。作為堿，在實例13、14、17-21和28-31中采用三乙胺，而在實例15、16和22中采用無水碳酸鉀。
這些化合物的物化性質如下。
實例32-(3，4-二氫-2，2-二甲基-6-苯基磺?；?2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)吡啶N-氧化物物化性質ⅰ)熔點123-124℃ⅱ)元素分析(對C21H20N2O4S)C(%) H(%) N(%) S(%)計算值63.62 5.08 7.07 8.09實際值63.42 5.09 7.05 8.09ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.35(6H，s)，3.69(2H，t)，6.9-7.6(9H，m)，7.8-7.9(2H，m)，8.2-8.4(1H，m)實例42-(3，4-二氫-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)吡啶N-氧化物物化性質ⅰ)熔點139-141℃ⅱ)元素分析(對C13H11N3O4·0.1H2O)C(%) H(%) N(%)計算值56.77 4.10 15.28實際值56.74 4.10 15.17ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)3.96(2H，t)，4.44(2H，t)，7.02(1H，d)，7.2-7.4(3H，m)，7.52(1H，d)，7.78(1H，dd)，8.36(1H，d)實例52-(6-溴-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)吡啶N-氧化物物化性質ⅰ)熔點149-151℃ⅱ)元素分析(對C15H15N2O2Br)C(%) H(%) N(%) Br(%)計算值53.75 4.51 8.36 23.84實際值53.74 4.49 8.39 23.83ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.34(6H，s)，3.65(2H，s)，6.68-7.40(6H，m)，8.19-8.28(1H，m)實例62-(3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-6-甲基吡啶N-氧化物物化性質ⅰ)熔點161-163℃ⅱ)元素分析(對C16H17N3O4)C(%) H(%) N(%)計算值60.94 5.43 13.33實際值60.97 5.48 13.21ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.43(6H，s)，2.57(3H，s)，3.65(2H，s)，6.89(1H，d)，7.13-7.28(3H，m)，7.40(1H，d)，7.70(1H，dd)
實例72-(3，4-二氫-2，2-二甲基-6-甲基磺?；?2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)吡啶N-氧化物物化性質ⅰ)熔點220-222℃ⅱ)元素分析(對C16H18N2O4S)C(%) H(%) N(%) S(%)計算值57.47 5.43 8.38 9.59實際值57.51 5.49 8.30 9.59ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.38(6H，s)，2.86(3H，s)，3.65(2H，s)，6.9-7.5(6H，m)，8.2-8.3(1H，m)實例82-(6-氯-3，4-二氫-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)吡啶N-氧化物物化性質ⅰ)熔點179-180.5℃ⅱ)元素分析(對C15H14N3O4Cl)C(%) H(%) N(%) Cl(%)計算值53.66 4.20 12.52 10.56實際值53.58 4.25 12.39 10.61ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.40(6H，s)，3.60(2H，寬s)，6.46(1H，s)，7.1-7.5(3H，m)，7.60(1H，s)，8.2-8.4(1H，m)實例9
2-(3，4-二氫-2，2-二甲基-6-三氟甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)吡啶N-氧化物鹽酸化物物化性質ⅰ)熔點144-166℃ⅱ)元素分析(對C16H15N2O2F3·HCl)C(%) H(%) N(%) Cl(%) F(%)計算值53.27 4.47 7.77 9.83 15.80實際值53.08 4.38 7.68 9.86 15.67ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.37(6H，s)，3.97(2H，s)，7.03(1H，d)，7.2-7.5(3H，m)，7.64(1H，dd)，7.8-8.1(1H，m)，8.76(1H，dd)，11.85(1H，寬s)實例102-(3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)喹啉1-氧化物物化性質ⅰ)熔點183-184℃ⅱ)元素分析(對C19H17N3O4)C(%) H(%) N(%)計算值64.95 4.88 11.96實際值64.92 4.90 11.92ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.43(6H，s)，3.84(2H，s)，6.94(1H，d)，7.24-7.90(7H，m)，8.71(1H，d of t)實例11
3-(3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N，N-二甲基吡嗪-2-羥胺物化性質ⅰ)熔點134-135℃(乙醇)ⅱ)元素分析(對C17H19N5O4)C(%) H(%) N(%)計算值57.14 5.36 19.60實際值57.19 5.47 19.52ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.48(6H，s)，2.82(3H，s)，3.19(3H，s)，3.80(2H，s)，6.95(1H，d)，7.66(1H，d)，7.84(1H，dd)，8.26(1H，d)，8.37(1H，d)實例123，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-4-(3，4，5，6-四氯-2-吡啶基)-2H-1，4-苯并噁嗪物化性質ⅰ)熔點117-119℃ⅱ)元素分析(對C15H11N3O3Cl4)C(%) H(%) N(%) Cl(%)計算值42.58 2.62 9.93 33.52實際值42.14 2.56 9.76 33.40ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.51(6H，s)，3.49(2H，s)，6.92-7.04(2H，m)，7.77(1H，dd)實例133-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)甲基吡啶物化性質ⅰ)熔點107-108℃(乙醇-己烷)ⅱ)元素分析(對C17H17NO3O)C(%) H(%) N(%)計算值73.10 6.13 15.04實際值73.01 6.19 15.02ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.35(6H，s)，3.07(2H，s)，4.46(2H，s)，6.74-7.04(3H，m)，7.20-7.33(1H，m)7.51-7.65(1H，m)，8.50-8.58(2H，m)實例143，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-4-(2-吡啶甲基)-2 H-1，4-苯并噁嗪鹽酸化物ⅰ)熔點174-178℃(乙醇)ⅱ)元素分析(對C16H17N3O3·HCl)C(%) H(%) N(%) Cl(%)計算值57.23 5.40 12.51 10.56實際值57.36 5.39 12.59 10.77ⅲ)NMR圖譜(DMSO-d6)δ(ppm)1.34(6H，s)，3.37(2H，s)，5.04(2H，s)，6.84-6.96(1H，m)，7.48-7.61(2H，m)，7.72-7.91(2H，m)，8.37(1H，d of t)，8.80-8.90(1H，m)實例154-(3-氟芐基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪物化性質ⅰ)熔點68-69℃(乙醇)ⅱ)元素分析(對C17H17N2O3F)C(%) H(%) N(%) F(%)計算值64.55 5.42 8.86 6.01實際值64.68 5.43 8.78 6.08ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.38(6H，s)，3.11(2H，s)，4.52(2H，s)，6.7-7.7(7H，m)實例164-(2-苯并咪唑基甲基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪物化性質ⅰ)熔點213-214℃ⅱ)元素分析(對C18H18N4O3)C(%) H(%) N(%)計算值63.89 5.36 16.56實際值63.87 5.39 16.55ⅲ)質譜(EI)m/z 338(M+)實例173，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-4-(2-硝基芐基)-2H-1，4-苯并噁嗪物化性質ⅰ)熔點116-118℃ⅱ)元素分析(對C17H17N3O5)
C(%) H(%) N(%)計算值59.47 4.99 12.24實際值59.31 4.98 12.26ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.39(6H，s)，3.18(2H，s)，4.93(2H，s)，6.90(1H，d)，7.4-7.7(5H，m)，8.1-8.2(1H，m)實例183，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-4-(3-硝基芐基)-2H-1，4-苯并噁嗪物化性質ⅰ)熔點125-127℃ⅱ)元素分析(對C17H17N3O5·0.1H2O)C(%) H(%) N(%)計算值59.16 5.02 12.17實際值59.04 4.93 12.10ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.20(6H，s)，3.12(2H，s)，4.60(2H，s)，6.81(1H，d)，7.4-7.7(4H，m)，8.0-8.2(2H，m)實例193-(3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)甲基吡啶鹽酸化物ⅰ)熔點186-189℃ⅱ)元素分析(對C16H18N3O3Cl)C(%) H(%) N(%) Cl(%)
計算值57.23 5.40 12.51 10.56實際值57.21 5.26 12.70 10.78ⅲ)NMR圖譜(DMSO-d6)δ(ppm)1.33(6H，s)，3.29(2H，s)，4.84(2H，s)，6.84-6.93(1H，m)，7.48-7.59(2H，m)，7.91-8.06(1H，m)，8.36-8.50(1H，m)，8.77-8.89(2H，m)實例204-芐基-3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪物化性質ⅰ)熔點92-93℃ⅱ)元素分析(對C17H18N2O3)C(%) H(%) N(%)計算值68.44 6.08 9.39實際值68.57 6.13 9.30ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.36(6H，s)，3.06(2H，s)，4.28(2H，s)，6.78(1H，d)，7.2-7.4(5H，m)，7.5-7.7(2H，m)實例213，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-4-(4-硝基芐基)-2H-1，4-苯并噁嗪物化性質ⅰ)熔點118-119℃ⅱ)元素分析(對C17H17N3O5)C(%) H(%) N(%)
計算值59.47 4.99 12.24實際值59.47 4.90 12.32ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.39(6H，s)，3.13(2H，s)，4.61(2H，s)，6.82(1H，d)，7.40-7.67(4H，m)，8.13-8.28(2H，m)實例224-(2-氟芐基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪物化性質ⅰ)熔點油狀物ⅱ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.32(6H，s)，3.11(2H，s)，4.54(2H，s)，6.77(1H，dd)，6.9-7.4(4H，m)，7.5-7.7(2H，m)ⅲ)質譜(FAB)m/z316(M+)實例236-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(鄰苯二甲酰亞氨基甲基)-2H-1，4-苯并噁嗪物化性質ⅰ)熔點147-148℃ⅱ)元素分析(對C20H17N3O3)C(%) H(%) N(%)計算值69.15 4.93 12.10實際值69.21 4.96 12.06
ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.32(6H，s)，3.44(2H，s)，5.23(2H，s)，6.76(1H，d)，7.01(1H，dd)，7.67-7.96(5H，m)實例24(3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酸乙酯物化性質ⅰ)熔點95-96℃(乙酸乙酯-正己烷)ⅱ)元素分析(對C14H18N2O5)C(%) H(%) N(%)計算值57.14 6.16 9.52實際值57.16 6.15 9.43ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.27(3H，t)，1.36(6H，s)，3.21(2H，s)，4.10(2H，s)，4.20(2H，q)，6.77(1H，d)，7.37(1H，d)，7.59(1H，dd)實例25(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酸乙酯物化性質ⅰ)熔點52-53℃ⅱ)元素分析(對C15H18N2O3)C(%) H(%) N(%)計算值65.68 6.61 10.21實際值65.81 6.65 10.20
ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.28(3H，t)，1.36(6H，s)，3.20(2H，s)，4.01(2H，s)，4.20(2H，q)，6.67(1H，d)，6.75(1H，d)，6.95(1H，dd)實例262-(3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)丙酸乙酯物化性質ⅰ)熔點77-78℃ⅱ)元素分析(對C15H20N2O5)C(%) H(%) N(%)計算值58.43 6.54 9.09實際值58.41 6.47 9.13ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.15-1.75(12H，m)，3.15(2H，s)，4.20(2H，q)，4.57(1H，q)，6.80(1H，dd)，7.50-7.75(2H，m)實例273，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-4-(2-乙烯氧乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪物化性質ⅰ)熔點56-56.5℃ⅱ)元素分析(對C14H18N2O4)C(%) H(%) N(%)計算值60.42 6.52 10.07實際值60.37 6.44 10.00
ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.35(6H，s)，3.23(2H，s)，3.68(2H，t)，3.93(2H，s)，4.05(1H，dd)，4.21(1H，dd)，6.47(1H，dd)，6.90(1H，d)，7.47-7.84(2H，m)實例283，4-二氫-2，2-二甲基-4-煙酰基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪鹽酸化物物化性質ⅰ)熔點158-199℃(乙醇)ⅱ)元素分析(對C16H15N3O4·HCl)C(%) H(%) N(%) Cl(%)計算值54.95 4.61 12.01 10.14實際值55.01 4.64 12.04 10.16ⅲ)NMR圖譜(CMSO-d6)δ(ppm)1.28(6H，s)，3.75(2H，s)，7.13(1H，d)，7.8-8.1(2H，m)，8.4-8.8(2H，m)，8.9-9.2(2H，m)，11.1(1H，broad s)實例294-(2-呋喃甲酰基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪物化性質ⅰ)熔點112-116.5℃(乙醇)ⅱ)元素分析(對C15H14N2O5)C(%) H(%) N(%)計算值59.60 4.67 9.27
實際值59.56 4.62 9.31ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)2.42(6H，s)，3.84(2H，s)，6.53(1H，dd)，6.94(1H，d)，7.16(1H，dd)，7.45(1H，dd)，7.91(1H，dd)，8.13(1H，d)實例30反式-4-(3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-4-氧-2-丁烯酸乙酯物化性質ⅰ)熔點93-95℃ⅱ)元素分析(對C16H18N2O6)C(%) H(%) N(%)計算值57.48 5.43 8.38實際值57.30 5.41 8.19ⅲ)NMR圖譜(DMSO-d6)δ(ppm)1.24(3H，t)，1.32(6H，s)，3.86(2H，s)，4.21(2H，q)，6.74(1H，d)，7.08(1H，d)，7.56(1H，d)，7.97(1H，dd)8.5-8.9(1H，寬s)實例313，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-4-乙基草?；?2H-1，4-苯并噁嗪物化性質ⅰ)熔點80-81℃ⅱ)元素分析(對C14H16N2O6)C(%) H(%) N(%)
計算值54.54 5.23 9.09實際值54.51 5.19 9.05ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.37-1.41(3H，m)，1.42(3H，s)，1.45(3H，s)，3.57(2H x 2/5，s)，3.83(2H x 3/5，s)，4.36-4.46(2H，m)，6.99(1H，d)，8.02(1H，m)，9.11(1H，寬s)實例326-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-氧代-3-氧雜環(huán)戊烷基(oxolanyl)-2H-1，4-苯并噁嗪物化性質ⅰ)熔點144-146℃(乙醇)ⅱ)元素分析(對C15H16N2O3)C(%) H(%) N(%)計算值66.16 5.92 10.29實際值66.03 5.93 10.21ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.38(3H，s)，1.41(3H，s)，2.2-2.7(2H，m)，2.99(2H，d)，4.2-4.8(3H，m)，6.82(1H，d)，6.89(1H，d)，7.05(1H，dd)實例33
在氬氣流中，在0-10℃下，將1.5g 3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-3-氧-4-苯甲酰甲基-2H-1，4-苯并噁嗪加入30ml在四氫呋喃中的1.0M甲硼烷溶液中。
將上述溶液在70℃攪拌1小時，然后逐漸加入5.6ml甲醇。在70℃下攪拌15分鐘后，加入5.6ml濃鹽酸，混合物在70℃下繼續(xù)攪拌1小時。然后蒸餾去除溶劑，用30ml水稀釋殘余物，用碳酸鉀使之呈堿性，并用乙酸乙酯抽提之。抽提物通過無水硫酸鎂干燥并蒸餾去除溶劑。殘余物通過硅膠柱層析純化而給出1.67g 3，4-二氫-4-(2-羥基-2-苯乙基)-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(呈油狀)。質譜(EI)m/z 328(M+)實例34
在氬氣流中，在預冷卻至-50--60℃下，將0.7ml干的二甲基亞砜逐漸加入至含0.41ml草酰氯的10ml干的二氯甲烷溶液中，將混合物在相同的溫度下攪拌2分鐘。
然后，將含1.5g 3，4-二氫-4-(2-羥基-2-苯乙基)-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪的20ml干的二氯甲烷溶液在5分鐘的時間內加入，混合物在與上述相同的溫度下攪拌15分鐘。
在室溫下，往該反應混合物中加入1.3ml三乙胺，用30ml水稀釋該混合物，并用二氯甲烷抽提之。抽提物通過無水硫酸鎂干燥，溶劑被蒸餾去除。殘余物從乙醚中重結晶而給出1.31g 3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-4-苯甲酰甲基-2H-1，4-苯并噁嗪，熔點125-128℃。
物化性質元素分析(對C18H18N2O4)C(%) H(%) N(%)計算值66.25 5.56 8.58實際值66.16 5.62 8.47質譜(EI)m/z 326(M+)實例35-40下表中列出的化合物是通過與實例33和34中的方法2相同的方法合成的。
這些化合物具有下列物化性質實例353，4-二氫-4-[2-羥基-2-(2-吡啶基)乙基]-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪質譜(EI)m/z 329(M+)實例363，4-二氫-4-(2-羥基丙基)-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪質譜(EI)m/z 266(M+)實例373，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-4-[(2-吡啶基羰基)甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪熔點106-107℃元素分析(對C17H17N3O4)
C(%) H(%) N(%)計算值63.38 5.23 12，84實際值62.38 5.23 12，76質譜(GC-MS)m/z 327(M+)實例38A-丙酮基-3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪熔點98-99℃元素分析(對C13H16N2O4)C(%) H(%) N(%)計算值59.08 6.10 10.60實際值58.92 6.21 10.52質譜(GC-MS)m/z 264(M+)實例393，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-羥基環(huán)戊基)-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪物化性質ⅰ)元素分析(對C15H20N2O4)C(%) H(%) N(%)計算值61.63 6.90 9.58實際值61.60 7.00 9.53ⅱ)熔點87-88℃(正己烷)ⅲ)質譜(m/z)292(M+)(EI)ⅳ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.32(3H，s)，1.39(3H，s)，1.58-2.22(6H，m)，3.26(2H，s)，3.80(1H，m)，4.50-4.68(1H，m)，6.79(1H，d)，7.59(1H，d)，7.60(1H，dd)實例403，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-4-(2-氧代環(huán)戊基)-2H-1，4-苯并噁嗪物化性質ⅰ)元素分析(對C15H18N2O4)C(%) H(%) N(%)計算值62.06 6.25 9.65實際值61.84 6.38 9.52ⅱ)熔點118-119℃(乙醚-正己烷)ⅲ)質譜(m/z)299(M+)(EI)ⅳ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.34(3H，s)，1.41(3H，s)，1.75-2.60(6H，m)，2.83(1H，d)，2.99(1H，d)，4.22-4.44(1H，m)，6.79(1H，d)，7.51(1H，d)，7.61(1H，dd)實例41
(1)將3g 3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪溶解于34ml甲醇和2.07ml乙酸的混合物中。然后，逐滴加入含2.0g亞硝酸鈉的6.6ml水溶液，將混合物在室溫下攪拌過夜。用氫氧化鈉水溶液中和反應混合物，在減壓下濃縮并用氯仿抽提。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相，通過無水硫酸鎂干燥并過濾。濾液在減壓下濃縮而給出3.2g 3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-4-亞硝基-2H-1，4-苯并噁嗪。
該化合物具有下列物化性質ⅰ)熔點104-105℃ⅱ)元素分析(對C10H11N3O4)C(%) H(%) N(%)計算值50.63 4.67 17.71實際值50.36 4.63 17.71ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.37(6H，s)，3.87(2H，s)，7.06(1H，d)，8.08(1H，dd)，8.90(1H，d)(2)
(2)將2.29g 3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-4-亞硝基-2H-1，4-苯并噁嗪溶解于69ml甲醇中，將該溶液進行冰浴冷卻。往上述溶液中加入含1.16g氫氧化鈉的8.1ml水溶液后，逐漸加入3.13g亞胺甲基氨基亞磺酸。混合物在室溫下攪拌過夜，然后濃縮。濃縮物進行柱層析(洗脫劑∶己烷-乙酸乙酯＝9∶1)而給出0.4g 4-氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪。
從乙醚-己烷中重結晶給出0.28g目的化合物。
該化合物具有下列物化性質ⅰ)熔點83-85℃
ⅱ)元素分析(對C10H13N3O3)C(%) H(%) N(%)計算值53.81 5.87 18.82實際值53.75 5.80 18.93ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.41(6H，s)，3.18(2H，s)，6.77(1H，d)，7.66(1H，dd)，8.06(1H，d)(3)
(4)
(3)將0.35g 4-氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪溶解于4ml二氯甲烷中，溶液進行冰浴冷卻。往該溶液中加入0.16g三乙胺，然后逐滴加入含0.18ml 4-氯丁酰氯的1.4ml二氯甲烷溶液。30分鐘后，用水稀釋反應混合物并用氯仿抽提。有機相通過無水硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。濃縮物從乙醚中結晶而給出0.43g 4-氯-N-(3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)丁酰胺的粗晶體。該粗晶體不需純化即可用于下一步反應。
(4)將0.41g上述酰胺溶解于8ml N，N-二甲基甲酰胺中，溶液水浴冷卻。然后，逐漸加入0.14g叔丁氧鉀。在冰冷卻下，將混合物攪拌1小時，然后用水稀釋之并用乙酸乙酯提取再用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相，通過無水硫酸鎂干燥并過濾。濾液在減壓下濃縮并從乙醚中結晶。粗晶體從乙醇中重結晶給出0.16g 3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪。
該化合物具有下列物化性質ⅰ)熔點141-143℃ⅱ)元素分析(對C14H17N3O4)C(%) H(%) N(%)計算值57.72 5.88 14.42實際值57.61 5.89 14.40ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.41(3H，s)，1.42(3H，s)，2.1-2.7(4H，m)，3.15(1H，d)，3.4-3.8(3H，m)，6.84(1H，d)，7.46(1H，d)，7.70(1H，dd)實例42-44下列化合物與實例41方法3相同地合成。
這些化合物具有下列物化性質。
實例426-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1，4-苯并噁嗪ⅰ)熔點149-150℃ⅱ)元素分析(對C15H17N3O2)C(%) H(%) N(%)計算值66.40 6.32 15.49實際值66.29 6.08 15.51ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.38(3H，s)，1.45(3H，s)，2.1-2.6(4H，m)，3.11(1H，d)，3.4-3.7(3H，m)，6.74-6.84(2H，m)，7.04(1H，dd)實例43N-(6-溴-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰胺ⅰ)熔點167-168℃ⅱ)元素分析(對C12H15N2O2Br)C(%) H(%) N(%) Br(%)計算值48.18 5.05 9.36 26.71實際值48.14 5.01 9.29 26.51ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.36-1.45(6H，m)，2.06，2.12(3H，s x 2)，3.16，3.30(2H，s x 2)，6.56-6.97(3H，m)實例443，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1，4-苯并噁嗪ⅰ)熔點139-141℃ⅱ)元素分析(對C14H18N2O2)C(%) H(%) N(%)計算值68.27 7.37 11.37實際值67.75 7.44 11.26ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.38(3H，s)，1.46(3H，s)，2.04-2.58(4H，m)，3.0-3.6(4H，m)，6.51-6.84(4H，m)實例45
在室溫下，往含3.01g 2-(3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-1，4-苯并噁嗪-4-基)吡啶N-氧化物的50ml甲醇溶液中加入含10.9g氯化銨的水溶液(50ml)。然后，在冰冷卻下，加入13.1g鋅粉，將混合物在3℃下攪拌15小時。過濾除去不溶的物質，濾液濃縮，用水稀釋并用氯仿抽提。干燥有機相并蒸餾去除溶劑。殘余物進行硅膠柱層析，用氯仿-甲醇(50∶1)進行洗脫。洗脫得到1.86g 2-(6-氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)吡啶N-氧化物。該化合物具有下列物化性質。
ⅰ)熔點200-202℃ⅱ)元素分析(對C15H17N3O2·0.1H2O)C(%) H(%) N(%)計算值65.97 6.35 15.39實際值65.94 6.35 15.39ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.30(6H，s)，3.28(2H，寬s)，3.69(2H，s)，6.19-7.49(6H，m)，8.23(1H，m)實例46
往含0.474g 2-(6-氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)吡啶N-氧化物的5ml乙酸酐溶液中加入3滴吡啶，將混合物在室溫下攪拌63小時。濃縮后，將殘余物溶解于氯仿中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌之，干燥并濃縮。殘余物從氯仿-乙醚中重結晶給出0.285g 2-(6-乙酰氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)吡啶N-氧化物。
該化合物具有下列物化性質ⅰ)熔點290-295℃(分解)ⅱ)元素分析(對C17H19N3O3·0.1H2O)C(%) H(%) N(%)計算值64.79 6.14 13.33實際值64.74 6.18 13.20ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.30(6H，s)，2.04(3H，s)，3.65(2H，s)，6.68-7.64(6H，m)，8.18(1H，m)實例47
下面的化合物以與實例46基本相同的方法合成。
2＝(3，4-二氫-2，2-二甲基-6-甲亞磺酰氨基-2H-1，4-苯并噁嗪＝4＝基)吡啶N＝氧化物ⅱ)元素分析(對C16H19N3O4·0.5H2O)C(%) H(%) N(%) S(%)計算值53.62 5.62 11.72 8.95實際值53.74 5.33 11.68 9.21ⅱ)NMR圖譜(CDCl3+DMSO-d6)δ(ppm)1.28(6H，s)，2.84(3H，s)，3.51(2H，s)，6.24-8.40(7H，m)，9.12(1H，寬s)ⅲ)質譜(m/z)349(M+)實例48
將0.5g反式-4-(3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-4-氧-2-丁烯酸乙酯溶解于2ml乙醇中，然后加入1.5ml含0.06g NaOH的水溶液，將混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下蒸餾去除乙醇，用1N鹽酸將殘余物調節(jié)至pH4。過濾回收所得到的沉淀物，用水和乙醇洗滌之而給出0.31g反式-4-(3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-4-氧-2-丁烯酸。
該化合物具有下列物化性質ⅰ)熔點222-226℃ⅱ)元素分析(對C14H14N2O6)C(%) H(%) N(%)計算值54.90 4.61 9.15實際值54.90 4.70 9.08ⅲ)NMR圖譜(DMSO-d6)δ(ppm)1.32(6H，s)，3.86(2H，s)，6.70(1H，d)，7.08(1H，d)，7.48(1H，d)，7.96(1H，dd)，8.4-8.8(1H，寬s)實例49
下列化合物以與實例48基本相同的方法合成。
(3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酸物化性質ⅰ)熔點162-164℃(分解)(己烷-乙酸乙酯)ⅱ)元素分析(對C12H14N2O5)C(%) H(%) N(%)計算值54.13 5.30 10.52實際值53.95 5.22 10.58ⅲ)NMR圖譜(DMRO-d6)δ(ppm)1.29(6H，s)，3.24(2H，s)，4.22(2H，s)，6.83(1H，d)，7.34(1H，d)，7.50(1H，dd)，12.84(1H，寬s).
ⅳ)質譜(m/z)267(M++1).Fab(pos.)實例50
將5ml甲胺(40%，在甲醇中)加入到1.00g(3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酸乙酯中，將混合物在100℃下攪拌1小時。然后，在減壓下濃縮該反應混合物而給出粗的2-(3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺。用正己烷-乙酸乙酯洗滌該產品而獲得950g粗晶體。從乙酸乙酯-正己烷中重結晶給出866mg目的化合物。
該化合物具有下列物化性質ⅰ)熔點127-128℃ⅱ)元素分析(對C13H17N3O4)C(%) H(%) N(%)計算值55.91 6.14 15.05實際值55.93 6.11 15.16ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.40(6H，s)，2.86(3H，d)，3.18(2H，s)，3.93(2H，s)，6.18(1H，寬s)，6.82(1H，d)，7.42(1H，d)，7.66(1H，dd)實例51-55采用通過方法4合成的酯，下列化合物以與實例50相同的方法得到。
實例512-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺物化性質ⅰ)熔點150-151℃ⅱ)元素分析(對C14H17N3O2)C(%) H(%) N(%)計算值64.85 6.61 16.20實際值64.85 6.59 16.29ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.39(6H，s)，2.87(3H，d)，3.17(2H，s)，3.85(2H，s)，6.75-6.86(2H，m)，7.05(1H，dd)實例522-(3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-乙基乙酰胺物化性質ⅰ)熔點115-116℃ⅱ)元素分析(對C14H19N3O4)C(%) H(%) N(%)計算值57.33 6.53 14.33實際值57.24 6.57 14.34ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.12(3H，t)，1.40(6H，s)，3.19(2H，s)，3.34(2H，m)，3.91(2H，s)，6.17(1H，寬s)，6.82(1H，d)，7.44(1H，d)，7.66(1H，dd)實例532-(3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-(2-羥乙基)乙酰胺物化性質ⅰ)熔點146-147℃ⅱ)元素分析(對C14H19N3O5)C(%) H(%) N(%)計算值54.36 6.19 13.58實際值54.29 6.21 13.49ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)
δ(ppm)1.40(6H，s)，1.64(1H，寬s)，3.19(2H，s)，3.34-3.82(4H，m)，3.93(2H，s)，6.72(1H，寬s)，6.81(1H，d)，7.43(1H，d)，7.64(1H，dd)實例542-(3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基丙酰胺物化性質ⅰ)熔點181-182℃ⅱ)元素分析(對C14H19N3O4)C(%) H(%) N(%)計算值57.33 6.53 14.33實際值57.27 6.54 14.34ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.38(6H，s)，1.45(3H，d)，2.86(3H，d)，3.05(2H，s)，4.43(1H，q)，6.14(1H，寬s)，6.83(1H，dd)，7.50-7.75(2H，m)實例552-(3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基-2-氧乙酰胺物化性質ⅰ)熔點129-130℃ⅱ)元素分析(對C13H15N3O5)C(%) H(%) N(%)計算值53.24 5.16 14.33
實際值53.04 5.05 14.25ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.39(6H，s)，2.95(3H，d)，4.28(1H，寬s)，6.93(1H，d)，7.99(1H，dd)，9.87(1H，寬s)實例56
將1.0g(3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酸和1.34g氯化亞砜溶解于6ml氯仿中，然后加入2滴吡啶?；旌衔锘亓?小時，至5小時結束時，在減壓下濃縮而給出作為粗產品的酰基氯。
將上述粗的酰基氯溶解于5ml氯仿中，將該溶液逐滴加入至含0.93g鹽酸二甲胺和1.15g三乙胺的20ml氯仿的混合溶液中，伴之冰冷卻。然后，將混合物在室溫下攪拌4小時并濃縮。將殘余物進行硅膠層析，采用己烷-乙酸乙酯(3∶1-1∶3)作為洗脫劑而給出0.46g 2-(3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N，N-二甲基乙酰胺，然后將其從乙酸乙酯-己烷中重結晶。該化合物具有下列物化性質。
ⅰ)熔點179-180℃ⅱ)元素分析(對C14H19N3O4)C(%) H(%) N(%)計算值57.33 6.53 14.33
實際值57.26 6.48 14.23ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.38(6H，s)，2.99(3H，s)，3.12(3H，s)，3.23(2H，s)，4.18(2H，s)，6.79(1H，d)，7.31(1H，d)，7.60(1H，dd)ⅳ)質譜(m/z)293(M+)實例57-58下列化合物以與實例56基本相同的方式合成。
實例57
2-(3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰胺物化性質ⅰ)熔點183-184℃ⅱ)元素分析(對C12H15N3O4)C(%) H(%) N(%)計算值54.33 5.70 15.84實際值54.34 5.68 15.84ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.40(6H，s)，3.20(2H，s)，3.93(2H，s)，6.07(2H，寬d)，6.81(1H，d)，7.44(1H，d)，7.64(1H，dd)實例58
2-(3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-苯基乙酰胺物化性質ⅰ)熔點185-187℃ⅱ)元素分析(對C18H19N3O4)C(%) H(%) N(%)計算值63.33 5.61 12.31實際值63.15 5.70 12.15ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.46(6H，s)，3.24(2H，s)，4.03(2H，s)，6.81-7.80(8H，m)，9.10(1H，寬s)實例59
將0.4g 4-(3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-4-氧-2-丁烯酸、0.3g二環(huán)己基碳化二亞胺和0.26g 1-羥基苯并三唑溶解于10ml四氫呋喃中。在冰冷卻下，往該溶液中加入2ml含0.1g鹽酸二甲胺和0.13g三乙胺在2ml四氫呋喃中的混合溶液。將混合物在室溫下攪拌3天，然后，過濾出沉淀物，并在減壓下蒸餾除去溶劑。將殘余物溶解于乙酸乙酯中，用碳酸鉀水溶液和水洗滌該溶液并通過無水硫酸鎂干燥。然后，在減壓下蒸餾除去溶劑，殘余物通過硅膠柱層析而純化。用乙酸乙酯-己烷洗滌所得到的粗晶體而給出0.26g 4-(3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N，N-二甲基-4-氧-2-丁烯酰胺。
該化合物具有下列物化性質ⅰ)熔點179-182℃ⅱ)元素分析(對C16H19N3O5)C(%) H(%) N(%)計算值57.65 5.75 12.61實際值57.55 5.96 12.21ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.36(6H，s)，3.04(3H，s)，3.20(3H，s)3.80(2H，s)，6.94(1H，d)，7.36(1H，d)7.60(1H，d)，7.98(1H，dd)實例60-62下列化合物以與實例59基本相同的方法合成。
實例60
2-(3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-異丙基乙酰胺物化性質ⅰ)熔點156-156.5℃ⅱ)元素分析(對C14H17N3O2)C(%) H(%) N(%)計算值58.62 6.89 13.67實際值58.58 6.96 13.63ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.13(6H，d)，1.40(6H，s)，3.17(2H，s)3.86(2H，s)，4.09(1H，m)，6.81(1H，d)7.43(1H，d)，7.65(1H，dd)質譜(m/z)293(M+)實例61
3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-4-[(1-吡咯烷基羰基)甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪物化性質ⅰ)熔點165-166℃ⅱ)元素分析(對C16H21N3O4)C(%) H(%) N(%)計算值60.18 6.63 13.16實際值60.17 6.68 13.10ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)
δ(ppm)1.38(6H，s)，1.70-2.24(4H，m)，3.27(2H，s)，3.34-3.66(4H，m)，4.08(2H，s)，6.79(1H，d)，7.33(1H，d)，7.59(1H，dd)實例62
N-芐基-2-(3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酰胺物化性質ⅰ)熔點133-135℃ⅱ)元素分析(對C19H21N3O4)C(%) H(%) N(%)計算值64.21 5.96 11.82實際值64.17 6.08 11.88ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.35(6H，s)，3.19(2H，s)，3.98(2H，s)，4.50(2H，d)，6.55(1H，寬t)，6.81(1H，d)，7.26(5H，s)，7.48(1H，d)，7.66(1H，dd)，
將0.33g 3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-4-(2-吡啶基甲基)-2H-1，4-苯并噁嗪溶解于4ml二氯甲烷中，然后加入0.26g間氯過苯甲酸，將混合物在室溫下攪拌過夜。用碳酸氫鈉水溶液稀釋該反應混合物并用二氯甲烷抽提之。有機相通過無水硫酸鎂干燥并過濾。濾液在減壓下濃縮而給出2-(3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)甲基吡啶N-氧化物。從乙醇中重結晶給出0.2g目的化合物。該化合物被發(fā)現(xiàn)具有下列物化性質。
ⅰ)熔點139-140℃ⅱ)元素分析(對C16H17N3O4)C(%) H(%) N(%)計算值60.94 5.43 13.33實際值60.69 5.47 13.18ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.41(6H，s)，3.27(2H，s)，4.78(2H，s)6.83(1H，d)，7.12-7.34(4H，m)，7.61(1H，dd)8.24-8.42(1H，m)，實例64下列化合物以與實例63基本相同的方法合成。
3-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)甲基吡啶N-氧化物物化性質ⅰ)熔點144-147℃ⅱ)元素分析(對C17H17N3O2)C(%) H(%) N(%)計算值69.14 5.80 14.23實際值69.33 5.82 14.23ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.37(6H，s)，3.11(2H，s)，4.42(2H，s)6.70-7.36(5H，m)，8.08-8.18(2H，m)，實例65
將3.33g 3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪溶解于40ml N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入0.77g氫化鈉。將混合物在室溫下攪拌30分鐘并進行冰冷卻。然后，在不超過5℃的溫度下，將6ml含2.76g 2-氯吡嗪-3-羧酸甲酯的N，N-二甲基甲酰胺逐滴加入。將反應混合物在室溫下攪拌3.5小時，在該時間結束時，將其傾倒入冰水中并用乙酸乙酯抽提。用水洗滌抽提物并通過無水硫酸鎂干燥。然后，在減壓下蒸餾去除溶劑，殘余物通過硅膠柱層析而純化。所得到的粗晶體從乙醇中重結晶而給出1.27g 3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-甲氧基-3-吡嗪基)羰基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪。
該化合物具有下列物化性質。
ⅰ)熔點183-186℃ⅱ)元素分析(對C16H16N4O5)C(%) H(%) N(%)計算值55.81 4.68 16.27實際值55.96 4.55 16.09ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.4-1.6(9H，寬s)，3.90(2H，s)，6.90(1H，d)，7.80-8.0(1H，寬s)，8.1-8.2(2H，m)實例66
(1)按與實例65相同的過程，得到3，4-二氫-4-[(2-甲氧基吡啶-3-基)羰基]-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪該化合物具有下列物化性質
ⅰ)熔點179-182℃ⅱ)元素分析(對C17H17N3O5)C(%) H(%) N(%)計算值59.47 4.99 12.24實際值59.50 5.08 12.01ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.45(6H，s)，3.1-4.0(5H，m)，6.90-7.26(3H，m)，7.85-7.98(2H，m)，8.29(1H，dd)(2)將0.4g 3，4-二氫-4-[(2-甲氧基吡啶-3-基)羰基]-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪溶解于6ml四氫化碳中，然后逐滴加入0.26g三甲基碘甲硅烷。將混合物在50℃加熱2小時，然后冷卻。用水稀釋反應混合物并用氯仿抽提。有機相通過無水硫酸鎂干燥并過濾，濾液在減壓下濃縮，將甲醇加入至濃縮物中以結晶。從乙酸乙酯中重結晶而給出0.31g 3，4-二氫-4-[(2-羥基吡啶-3-基)羰基]-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪。
該化合物具有下列物化性質ⅰ)熔點183-184℃ⅱ)元素分析(對C16H15N3O5·0.8CH3COOC2H5)C(%) H(%) N(%)計算值57.68 5.40 10.51實際值57.66 5.40 10.56ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.41(6H，s)，3.70(2H 寬，s)，6.34(1H，m)6.94(1H，d)，7.40-7.96(3H，m)，8.61(1H，m)實例67
往2.53g環(huán)戊酮中加入20ml四氯化碳，5.34gN-溴代琥珀亞酰胺和催化量的過氧化二苯甲酰，將混合物在加熱下回流3小時。冷卻后，過濾反應混合物，濾液在減壓下濃縮。將濃縮物和2.43g三乙胺加入到含0.38g 6-氰基-3，4-二氫-2，3-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪的5ml四氫呋喃的溶液中，將混合物在室溫下攪拌過夜。然后，在減壓下濃縮反應混合物，用水稀釋之并用乙酸乙酯抽提。分離出有機相，通過無水硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。殘余物進行硅膠柱層析(洗脫劑∶己烷-乙酸乙酯＝10∶1-4∶1)而給出0.3g粗的6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(5-氧-1-環(huán)戊烯-1-基)-2H-1，4-苯并噁嗪。從乙醇-己烷中重結晶而給出0.16g純的產品，該化合物具有下列物化性質。
ⅰ)熔點124-126℃ⅱ)元素分析(對C16H16N2O2)C(%) H(%) N(%)計算值71.62 6.01 10.44實際值71.52 5.99 10.30ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.33(6H，s)，2.50-2.77(4H，m)，3.42(3H，s)6.84(1H，d)，7.01-7.14(2H，m)，7.21(1H，t)實例68-72下列化合物以與實例67相同的方法合成。
實例68
6-溴3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(5-氧-1-環(huán)戊烯-1-基)-2H-1，4-苯并噁嗪物化性質ⅰ)熔點110-115℃C(%) H(%) Br(%) N(%)計算值55.92 5.01 24.80 4.35實際值55.61 5.06 24.49 4.28ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.26(6H，s)，2.4-2.8(4H，m)，3.36(2H，s)6.59(1H，d)，6.74(1H，d)，6.87(1H，dd)7.11(1H，t)實例69
3，4-二氫-6-甲氧基-2，2-二甲基-4-(5-氧-1-環(huán)戊烯-1-基)-2H-1，4-苯并噁嗪物化性質ⅰ)熔點95-97℃ⅱ)元素分析(對C16H19NO3)
C(%) H(%) N(%)計算值70.31 7.01 5.12實際值70.17 6.90 4.92ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.28(6H，s)，2.44-2.70(4H，m)，3.43(2H，s)3.69(3H，s)，6.36(1H，dd)，6.47(1H，d)6.72(1H，d)，7.17(1H，t)實例70
3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-4-(5-氧-1-環(huán)戊烯-1-基)-2H-1，4-苯并噁嗪物化性質ⅰ)熔點96-98℃ⅱ)元素分析(對C15H16N2O4·0.1H2O)C(%) H(%) N(%)計算值62.10 5.63 9.66實際值62.11 5.64 9.43ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)2.33(6H，s)，2.51-2.59(2H，m)，2.64-2.75(2H，m)，3.44(2H，s)6.83(1H，dd)，7.24(1H，t)，7.61-7.22(2H，m)
實例71
6-乙基-3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(5-氧-1-環(huán)戊烯-1-基)-2H-1，4-苯并噁嗪物化性質ⅰ)熔點68-70℃ⅱ)元素分析(對C17H21NO2)C(%) H(%) N(%)計算值75.25 7.80 5.16實際值75.30 7.95 5.17ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.11(3H，t)，1.27(6H，s)，2.54-2.72(6H，m)，3.44(2H，s)，6.55-6.82(3H，m)，7.06-7.17(1H，t)實例72
3，4-二氫-2，2-二甲基-7-硝基-4-(5-氧-1-環(huán)戊烯-1-基)-2H-1，4-苯并噁嗪
ⅰ)熔點88-89℃ⅱ)元素分析(對C15H16N2O4)C(%) H(%) N(%)計算值62.49 5.59 9.72實際值62.21 5.61 9.60ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.35(6H，s)，2.50-2.64(2H，m)，2.68-2.79(2H，m)，3.41(2H，s)，6.68(1H，s)，7.35(1H，t)7.60-7.74(2H，m)實例73
將0.5g 6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪，0.33g環(huán)己烷-1，2-二酮和催化量的對甲苯磺酸溶解于15ml甲苯中，采用迪安-斯達克榻分水器，將溶液在加熱下回流4小時。冷卻后，用飽和碳酸氫鈉水溶液和氯化鈉水溶液洗滌反應混合物，并通過無水硫酸鎂干燥，在減壓下蒸餾去除溶劑。殘余物通過硅膠柱層析純化，用乙醇洗滌所得到的粗晶體而給出0.5g 6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(6-氧-1-環(huán)戊烯-1-基)-2H-1，4-苯并噁嗪該化合物具有下列物化性質ⅰ)熔點166-170℃
ⅱ)元素分析(對C17H18N2O2)C(%) H(%) N(%)計算值72.32 6.43 9.92實際值72.36 6.38 9.83ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.34(6H，s)，2.0-2.2(2H，m)，2.5-2.7(4H，m)，2.20(2H，s)，6.60(1H，d)，6.76(1H，d)，6.8-7.0(2H，m)實例74-76下列化合物以與實例73基本相同的方法合成。
實例74
6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(4-甲基-5-氧-1-環(huán)戊烯-1-基)-2H-1，4-苯并噁嗪物化性質ⅰ)熔點106-108℃ⅱ)元素分析(對C17H18N2O2)C(%) H(%) N(%)計算值72.32 6.43 9.92實際值72.49 6.50 9.88ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.26(3H，d)，1.34(6H，s)，2.1-3.1(3H，m)3.43(2H，s)，6.84(1H，d)，7.0-7.2(3H，m)
實例75
6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(3-氧-1-環(huán)戊烯-1-基)-2H-1，4-苯并噁嗪物化性質ⅰ)熔點180-184℃ⅱ)元素分析(對C16H16N2O2·0.1H2O)C(%) H(%) N(%)計算值71.15 6.05 10.37實際值71.23 6.10 10.10ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.39(6H，s)，2.4-2.6(2H，m)，2.7-2.9(2H，m)，3.55(2H，s)，5.73(1H，s)6.96(1H，d)，7.34(1H，dd)，7.68(1H，d)實例76
6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(3-氧-1-環(huán)戊烯-1-基)-2H-1，4-苯并噁嗪物化性質ⅰ)熔點147-150℃ⅱ)元素分析(對C17H18N2O2)C(%) H(%) N(%)計算值72.32 6.43 9.92實際值72.40 6.48 9.91ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.35(6H，s)，2.12(2H，m)，2.44(2H，t)2.64(2H，t)，3.48(2H，s)，5.75(1H，s)6.93(1H，d)，7.23(1H，d)，7.36(1H，dd)實例77
將0.5g 6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪，1.2ml 2，3-丁二酮和催化量的過甲苯磺酸溶解于2ml甲苯中，將混合物在100℃下攪拌2天。然后在減壓下蒸餾去除溶劑，將殘余物重新溶解于甲苯中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌之，通過無水硫酸鎂干燥。然后蒸餾去除溶劑，殘余物通過硅膠柱層析純化而給出0.15g 6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2，5-二甲基-3-呋喃基)-2H-1，4-苯并噁嗪。
物化性質
ⅰ)熔點130-132℃ⅱ)元素分析(對C17H18N2O2)C(%) H(%) N(%)計算值72.32 6.43 9.92實際值72.35 6.49 9.93ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.36(6H，s)，2.12(3H，s)，2.24(3H，s)3.20(2H，s)，5.80(1H，s)，6.70(1H，d)，6.76(1H，d)，6.94(1H，dd)實例78-79下面的化合物以與實例73基本相同的方法合成。
實例78
3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-4-(1-氧代茚-2-基)-2H-1，4-苯并噁嗪物化性質ⅰ)熔點161-165℃ⅱ)元素分析(對C19H16N2O4)C(%) H(%) N(%)計算值67.85 4.79 8.33實際值67.89 4.90 8.22ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)
δ(ppm)1.37(6H，s)，3.66(2H，s)，6.8-7.4(6H，m)，7.76(1H，dd)，8.04(1H，d)，實例79
4-(2-乙氧羰基環(huán)戊烯-1-基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪物化性質ⅰ)熔點157-158℃ⅱ)元素分析(對C18H22N2O5·0.5H2O)C(%) H(%) N(%)計算值60.83 6.52 7.88實際值61.03 6.26 7.71ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.20(3H，t)，1.35(6H，s)，1.76-2.09(2H，m)，2.64-2.84(4H，m)3.41(2H，s)，4.11(2H，q)，6.83(1H，d)，7.59-7.77(2H，m)實例80
將0.3g 6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(5-氧-1-環(huán)戊烯-1-基)-2H-1，4-苯并噁嗪溶解于3ml吡啶中，然后加入0.26g鹽酸甲氧基胺。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后在減壓下蒸餾去除溶劑。將殘余物傾倒入水中，用乙酸乙酯抽提之。用水洗滌抽提物并通過無水硫酸鎂干燥之，在減壓下蒸餾去除溶劑。最后，用乙醇、乙醚洗滌殘余物而給出0.26g 6-氰基-3，4-二氫-4-(5甲氧基亞氨基-1-環(huán)戊烯-1-基)-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪該化合物具有下列物化性質ⅰ)熔點138-141℃ⅱ)元素分析(對C17H19N3O2)C(%) H(%) N(%)計算值68.67 6.44 14.13實際值68.40 6.60 13.95ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.32(6H，s)，2.4-2.8(4H，m)，3.38(2H，s)，3.84(3H，s)，6.26(1H，t)，6.78(1H，d)，6.98(1H，dd)，7.14(1H，d)實例81
將1.0g 6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪溶解于20ml N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入0.24g氫化鈉。將混合物在70℃下攪拌1小時，冷卻至室溫后，加入0.5ml環(huán)戊烯氧化物。將混合物再在70℃下攪拌3小時。然后將反應混合物冷卻，用水稀釋并用乙酸乙酯抽提。抽提物用水和氯化鈉水溶液洗滌，并通過無水硫酸鎂干燥，溶劑在減壓下蒸餾去除。殘余物通過硅膠柱層析而純化，從乙酸乙酯-己烷中重結晶而給出0.53g 6-氰基-3，4-二氫-4-(2-羥基環(huán)戊-1-基)-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪。
物化性質ⅰ)熔點95-97℃ⅱ)元素分析(對C16H20N2O2)C(%) H(%) N(%)計算值70.56 7.40 10.29實際值70.40 7.46 10.23ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.30(6H，s)，1.4-2.2(6H，m)，2.94(2H，s)3.8-4.3(2H，m)，6.72(1H，d，J＝8.5Hz)，6.92(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.06(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)實例82
在-50℃--60℃的恒定溫度下，將0.2ml草酰氯溶解于5ml二氯甲烷中，將通過把0.34ml二甲基亞砜溶解于1ml二氯甲烷中而制得的溶液逐滴加入?；旌衔飻嚢?分鐘，然后，逐滴加入含0.54g 6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-羥基環(huán)戊-1-基)-2H-1，4-苯并噁嗪的2ml二氯甲烷溶液。將混合物進一步攪拌15分鐘，加入0.7ml三乙胺。將混合物再攪拌5分鐘，然后使之回復到室溫。用10ml水稀釋反應混合物，并用二氯甲烷抽提。用NaCl水溶液洗滌抽提物并通過無水硫酸鎂干燥，溶劑在減壓下蒸餾去除。過濾回收殘余物，用乙醇洗滌之并從乙酸乙酯中重結晶而給出0.28g 6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-氧環(huán)戊基)-2H-1，4-苯并噁嗪。
物化性質ⅰ)熔點172-175℃ⅱ)元素分析(對C16H18N2O2)C(%) H(%) N(%)計算值71.09 6.71 10.36實際值71.01 6.82 10.29ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.32(3H，s)，1.36(3H，s)，1.7-2.6(6H，m)2.86(2H，dd，J＝3.5，11.5Hz)，4.0-4.3(1H，寬s)，6.74(1H，d，J＝8.5Hz)，6.80(1H，d，J＝2.5Hz)，6.94(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)
實例83
往9ml甲硼烷-四氫呋喃復合物的四氫呋喃溶液(1M)中加入1.30g 4-(2-糠酰基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪，伴之冰冷卻。然后將混合物在加熱下回流并攪拌2.5小時。往該混合物中加入1.1ml甲醇，再回流1小時后，將反應混合物傾倒入冰水中并用乙酸乙酯抽提。用水洗滌有機相，并通過無水硫酸鎂干燥，蒸餾去除溶劑。殘余物進行硅膠柱層析并用己烷-甲苯(2∶1)洗脫。將得自洗脫物的粗結晶從2ml乙醇中重結晶，而給出546mg 4-糠基-3，4-二氫-2，2-甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪。
該化合物具有下列物化性質ⅰ)熔點94-97℃ⅱ)元素分析(對C15H16N2O4)C(%) H(%) N(%)計算值62.49 5.59 9.72實際值62.44 5.51 9.76ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.35(6H，s)，3.13(2H，s)，4.50(2H，s)，6.3-6.4(2H，m)，6.77(1H，d)，3.36(1H，t)，7.58(1H，dd)，7.71(1H，d)實例84
在140℃下，將2.08g 3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪，2.96g原甲酸乙酯和2.40g丙二酸二乙酯的混合物在一個密封的試管中攪拌12小時。冷卻后，蒸餾去除溶劑，殘余物通過硅膠柱層析純化而給出0.33g 2-[1-(3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基甲基]丙二酸二乙酯(化合物A)和0.31g2-3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)亞甲基丙二酸二乙酯(化合物B)化合物Aⅰ)熔點71-74℃ⅱ)元素分析(對C20H28N2O8)C(%) H(%) N(%)計算值56.60 6.65 6.60實際值56.46 6.61 6.46ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.1-1.5(15H，m)，3.29(2H，s)，3.72(2H，q)，4.28(4H，q)，6.95(1H，d)，7.9-8.1(3H，m)，化合物Bⅰ)熔點89-91℃ⅱ)元素分析(對C18H22N2O7)C(%) H(%) N(%)計算值57.14 5.86 7.40實際值56.93 5.80 7.27ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.2-1.6(12H，m)，3.36(2H，s)，4.28(4H，q)，6.95(1H，d)，7.9-8.0(3H，m)實例85
將0.5g 4-(3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-4-氧-2-丁烯酸乙酯，然后加入0.116g40%甲胺(在甲醇中)。將混合物在室溫下攪拌4天，然后在減壓下蒸餾去除溶劑。殘余物通過硅膠柱層析純化，用乙醇-己烷洗滌所得到的粗晶體而給出0.2g 4-(3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-3-甲基氨基-4-氧丁酸乙酯。
該化合物具有下列性質
ⅰ)熔點75-77℃ⅱ)元素分析(對C17H23N3O6)C(%) H(%) N(%)計算值55.88 6.34 11.50實際值55.68 6.30 11.47ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.28(3H，t)，1.36(6H，s)，2.42(3H，s)，3.02(2H，d)，3.6-3.8(3H，m)，4.20(2H，q)，6.90(1H，d)，7.94(1H，dd)，8.3-8.5(1H，寬s)實例86
將0.35g 3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1，4-苯并噁嗪溶解于5.2ml乙腈中，然后逐步加入0.22g四氟硼酸硝鎓。將混合物攪拌30分鐘，然后傾倒入冰水中并用乙酸乙酯抽提。干燥有機相并在減壓下濃縮，殘余物進行硅膠柱層析。將得自洗脫物的粗晶體從氯仿-乙醚中重結晶而給出0.07g 3，4-二氫-2，2-二甲基-5，7-二硝基-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1，4-苯并噁嗪。
該化合物具有下列物化性質ⅰ)熔點189-191℃
ⅱ)元素分析(對C14H16N4O6)C(%) H(%) N(%)計算值50.00 4.80 16.66實際值49.40 4.76 16.07ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.44(3H，s)，1.46(3H，s)，1.92-2.44(4H，m)，3.18-3.61(4H，m)，7.76(1H，d)，7.90(1H，d)下面的化合物以與實例41基本相同的方法合成。
實例87
3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-氧-1-哌烷基)-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪ⅰ)熔點166-168℃ⅱ)元素分析(對C15H19N3O4)C(%) H(%) N(%)計算值59.01 6.27 13.76實際值58.89 6.32 13.73ⅲ)NMR圖譜(DMSO-d6)δ(ppm)1.33(3H，s)，1.40(3H，s)，1.7-2.1(2H，m)，2.4-2.6(4H，m)，3.3-3.7(4H，m)，6.92(1H，d)，7.28(1H，d)，7.59(1H，dd)
實例A
將6.66g 3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-3-氧-2H-1，4-苯并噁嗪，5.51g溴代乙酸乙酯，4.56g碳酸鉀和20ml乙腈的混合物在加熱下回流2.5小時。然后，加入10ml N，N-二甲基甲酰胺，將混合物在80℃下攪拌2小時。往該混合物中加入2.80g溴代乙酸乙酯。在80℃下攪拌1小時后，加入2.28g碳酸鉀，混合物在80℃下繼續(xù)攪拌1小時。然后，在減壓下濃縮該反應混合物，殘余物進行硅膠柱層析，采用己烷-乙酸乙酯(10∶1)進行洗脫。將得自洗脫物的晶體從乙酸乙酯-己烷中重結晶而給出7.4g(3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-3-氧-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酸乙酯。該化合物具有下列物化性質ⅰ)熔點67-68℃ⅱ)元素分析(對C14H16N2O6)C(%) H(%) N(%)計算值54.54 5.23 9.09實際值54.49 5.24 9.06ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.32(3H，t)，1.59(6H，s)，4.28(2H，q)，4.69(2H，s)，7.08(1H，d)，7.62(1H，d)，7.97(1H，dd)，實例B
按與實例A相同的過程而得到下列化合物
(3，4-二氫-6-硝基-3-氧-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酸乙酯物化性質ⅰ)熔點102-103℃ⅱ)元素分析(對C12H12N2O6)C(%) H(%) N(%)計算值51.43 4.32 10.00實際值51.52 4.28 10.07ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.32(3H，t)，4.28(2H，q)，4.68(2H，s)，4.78(2H，s)，7.08(1H，d)，7.62(1H，d)，7.94(1H，dd)實例C
在氬氣流中，將2.0g 3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-3-氧-2H-1，4-苯并噁嗪逐漸加入至含0.4g 60%氫化鈉(在油中)的40ml干的N，N-二甲基甲酰胺中。將混合物在室溫下攪拌1小時，加入2.68g苯甲酰甲基溴。將混合物在室溫下攪拌1小時，然后在減壓下蒸餾去除溶劑。用50ml水稀釋殘余物，并用乙酸乙酯抽提。抽提物通過無水硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。殘余物進行硅膠柱層析并用二氯甲烷-乙酸乙酯進行洗脫。從乙酸乙酯-乙醚中重結晶而給出2.04g 3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-3-氧-4-苯甲酰甲基-2H-1，4-苯并噁嗪。
物化性質ⅰ)元素分析(C18H16N2O5)C(%) H(%) N(%)計算值63.53 4.74 8.23實際值63.61 4.72 8.05ⅱ)質譜(EI)m/z 340(M+)實例D-F按與實例C相同的過程而得到下列化合物。
實例D
3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-3-氧-4-[(2-吡啶基羰基)甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪物化性質ⅰ)熔點177-178℃ⅱ)元素分析(C17H15N3O5)C(%) H(%) N(%)計算值59.82 4.43 12.31實際值59.87 4.45 12.21ⅲ)質譜(EI)m/z 341(M+)實例E
4-丙酮基-3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-3-氧-2H-1，4-苯并噁嗪物化性質ⅰ)熔點136-137℃ⅱ)元素分析(C13H14N2O5)C(%) H(%) N(%)計算值56.11 5.07 10.07實際值56.11 5.03 10.04ⅲ)質譜(EI)m/z 278(M+)實例F
3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-4-(2-氧基環(huán)戊基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮物化性質ⅰ)熔點141-142℃ⅱ)質譜(EI)m/z 304(M+)ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.47(3H，s)，1.59(3H，s)，1.80-2.96(6H，m)，4.26(1H，t)，7.08(1H，d)，7.79(1H，d)，7.96(1H，dd)實例G
將0.5g(3，4-二氫-6-硝基-3-氧-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙酸乙酯和0.16g 40%的甲胺-甲醇溶解于1.5ml二氯甲烷中，將混合物在室溫下靜置3天。然后蒸餾去除溶劑，殘余物從二氯甲烷-己烷中重結晶而給出0.2g 2-(3，4-二氫-6-硝基-3-氧-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲乙酰胺。該化合物具有下列物化性質ⅰ)熔點180-185℃ⅱ)元素分析(C11H11N3O5·0.1H2O)C(%) H(%) N(%)計算值49.48 4.23 15.74
實際值49.32 4.25 15.73ⅲ)NMR 譜(CDCl3)δ(ppm)2.82(3H，d)，4.56(2H，s)，4.78(2H，s)，5.9-6.1(1H，寬s)，7.06(1H，d)，7.94(1H，dd)，7.98(1H，d)實例H按實例G相同的過程而得到下列化合物。
2-(3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-3-氧-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲乙酰胺物化性質ⅰ)熔點212-214℃ⅱ)元素分析(C13H15N3O5)C(%) H(%) N(%)計算值53.24 5.16 14.33實際值53.06 5.10 14.35ⅲ)NMR圖譜(CDCl3)δ(ppm)1.56(6H，s)，2.86(3H，d)，4.54(2H，s)，5.86(1H，寬s)，7.06(1H，d)，7.86-7.98(2H，m)制備實例1
實例1的化合物 0.1mg乳糖 63mg玉米淀粉 16mg硬脂酸鎂 0.9mg80mg將實例1的化合物、乳糖和玉米淀粉均勻地混合，并采用玉米淀粉作為粘接劑而濕法制成顆粒。然后，加入硬脂酸鎂，將組合物加壓成型而得到片劑。
制備實例2將下列組分填入安瓿瓶，通過熔融密封后，在115℃下滅菌30分鐘。
組成(每毫升)實例1的化合物 50μg氯化鈉 9mg注射用的蒸餾水 加到1ml盡管本發(fā)明已經詳細地并參照特例描述了，但對于該領域的技術人員來說在不違背本發(fā)明的宗旨和范圍內可以作出各種變化和修飾是明顯的。
權利要求
1.一種制備分子式(Ⅰc)的苯并噁嗪衍生物或它的鹽的方法
其特征在于它包括將分子式(Ⅰv)的游離N基苯并噁嗪衍生物
與分子式(Ⅴ)的鹵化物、磺酸鹽或酯反應在分子式(Ⅰc)、(Ⅰv)和(Ⅴ)中R1、R2、R3和R4可以相同或不同，它們各自分別代表氫原子、鹵素原子、低級烷基，被鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、氰基、硝基、氨基、低級鏈烷酰氨基、低級烷基磺酰氨基、低級烷基磺?；蚍蓟酋；?，R5和R6可以相同或不同，它們各自代表氫原子或低級烷基；R7c代表可以通過形成環(huán)的碳原子(非雜原子)相連接的且可選擇地具有一個或多個取代基的雜環(huán)基團、分子式為-A1c-R8c的基團、分子式為
的基團、分子式為
的基團和分子式為
的基團；A1c是低級亞烷基；R8c代表被可選擇地取代的芳基、被可選擇地取代的雜環(huán)基團，或低級鏈烯氧基，當A1c代表未被取代的低級亞烷基時，R8不代表苯基；A2代表低級亞烷基；R9代表低級烷基、被可選擇地取代的芳基、被可選擇地取代的雜環(huán)基團、羥基、低級烷氧基、氨基、一或二低級烷基氨基、芳烷基氨基或芳基氨基；A3c代表單鍵，低級亞烷基或低級亞鏈烯基；R10代表被可選擇地取代的雜環(huán)基團，羧基、低級烷氧基羰基、氨基甲?；?、一或二低級烷基氨基羰基、氨基或一或二低級烷基氨基；R14代表氫原子、低級烷基或低級烷氧基羰基；R15和R16可以相同或不同，它們各自分別代表低級烷基或結合代表形成環(huán)的低級亞烷基，鄰苯烯基或羰基；Z1是羰基、亞甲基或甲醇基團；Y1代表鹵素原子、烷基或芳基磺酰氧基或酯殘基；
2.一種制備分子式(Ⅰe)的苯并噁嗪衍生物或它的鹽的方法
其特征在于它包括還原分子式(Ⅱa-1)的3-氧-4-取代的羰基烷基苯并噁嗪衍生物
并且當需要的時候，進一步氧化所得到的分子式(Ⅰd)的含有羥烷基的苯并噁嗪衍生物
在分子式(Ⅰe)、(Ⅱa-1)和(Ⅰd)中，R1、R2、R3和R4可以相同或不同，它們各自分別代表氫或鹵素原子或低級烷基，被鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、氰基、硝基、氨基、低級鏈烷酰氨基、低級烷基磺酰氨基、低級烷基磺?；蚍蓟酋；?，R5和R6可以相同或不同，它們各自代表氫原子或低級烷基;R7a-1代表分子式
的基團，或分子式為
的基團;A2代表低級亞烷基;R9代表低級烷基、被可選擇地取代的芳基、被可選擇地取代的雜環(huán)基團或羥基、低級烷氧基、氨基、一或二低級烷基氨基、芳烷基氨基、或芳基氨基;R14代表氫原子或低級烷基，或低級烷氧基羰基;R15和R16可以相同或不同，它們各自分別代表低級烷基，或結合代表形成環(huán)的低級亞烷基、鄰亞苯基或羰基;Y1代表鹵素原子或烷基或芳基磺酰氧基或酯殘基;A5代表由A2或分子式
的基團，其中R14和R15如上所定義;R17代表由R9或R16(均如上所定義)所代表的基團。
3.一種制備分子式(Ⅰf)的苯并噁嗪衍生物或它的鹽的方法
其特征在于它包括將分子式(Ⅹ)的鹵代鏈烷?；被讲f嗪衍生物進行環(huán)化，其中在分子式(Ⅰf)和(Ⅹ)中，R1、R2、R3和R4可以相同或不同，它們各自分別代表氫或鹵素原子或低級烷基，被鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、氰基、硝基、氨基、低級鏈烷酰氨基、低級烷基磺酰氨基、低級烷基磺?；蚍蓟酋；?，R5和R6可以相同或不同，它們各自代表氫原子或低級烷基;R18代表被鹵素取代的丙基或被鹵素取代的丁基;和A6代表三或四亞甲基。
4.一種制備分子式(Ⅰh)的含有氨基羰基的苯并噁嗪衍生物或它的鹽的方法
其特征在于它包括將分子式(Ⅰg)的羧酸
或它的活性衍生物與分子式(Ⅺ)的胺反應
(Ⅺ)在分子式(Ⅰh)、(Ⅰg)和(Ⅺ)中，R1、R2、R3和R4可以相同或不同，它們各自分別代表氫或鹵素原子或低級烷基，被鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、氰基、硝基、氨基、低級鏈烷酰氨基、低級烷基磺酰氨基、低級烷基磺?；蚍蓟酋；?，R5和R6可以相同或不同，它們各自代表氫原子或低級烷基;A7代表低級亞烷基或分子式
的基團;A3代表單鍵，可選擇地取代的低級亞烷基或低級亞鏈烯基;R19和R20可以相同或不同，它們各自分別代表氫原子或低級烷基，或結合而形成被可選擇地取代的雜環(huán)基團。
5.一種制備分子式(Ⅰj)的被N-氧化物形式的雜環(huán)所取代的苯并噁嗪衍生物或它的鹽的方法
其特征在于它包括氧化分子式(Ⅰj)的化合物
在分子式(Ⅰj)和(Ⅰi)中，R1、R2、R3和R4可以相同或不同，它們各自分別代表氫或鹵素原子或低級烷基，被鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、氰基、硝基、氨基、低級鏈烷酰氨基、低級烷磺?；被?、低級烷磺?；蚍蓟酋；?，R5和R6可以相同或不同，它們各自代表氫原子或低級烷基;A8代表單鍵，由A代表的基團，由A2代表的基團，或分子式為
的基團;A1代表低級亞烷基或羥基-低級亞烷基;A2代表低級亞烷基;A3代表單鍵、被可選擇地取代的低級亞烷基或低級亞鏈烯基;和
代表被可選擇地取代的含氮的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)芳基。
6.一種制備分子式(Ⅰk)的苯并噁嗪衍生物或它的鹽的方法
其特征在于它包括將分子式(Ⅰv)的游離N基苯并噁嗪衍生物
與分子式(Ⅻ)的二鹵化物或二酮反應
在分子式(Ⅰk)、(Ⅰv)和(Ⅻ)中，R1、R2、R3和R4可以相同或不同，它們各自分別代表氫或鹵素原子或低級烷基，被鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、氰基、硝基、氨基、低級鏈烷酰氨基、低級烷基磺酰氨基、低級烷基磺酰基或芳基磺?；?，R5和R6可以相同或不同，它們各自代表氫原子或低級烷基;Y2代表鹵素原子，當與Y3相結合時，代表羰基氧原子;Y3代表鹵素原子，或當與Y2相結合時，代表羰基氧原子，或當Y4是鹵素原子時，代表氫原子;和Y4代表氫原子(當Y2和Y3均為鹵素原子，或結合代表羰基氧原子時)或代表鹵素原子(當Y是鹵素原子和Y3是氫原子時);R14代表氫原子或低級烷基或低級烷氧基羰基;和R15和R16可以相同或不同，它們各自分別代表低級烷基或結合起來而代表形成環(huán)的低級亞烷基或鄰亞苯基或羰基(當Y是鹵素原子時)
全文摘要
本發(fā)明涉及分子式(I)的新型的苯并嗪衍生物
文檔編號A61K31/535GK1051910SQ9010907
公開日1991年6月5日 申請日期1990年11月8日 優(yōu)先權日1989年11月8日
發(fā)明者松本祐三, 都筑竜二, 松久彰, 高山和久, 內田渡, 淺野雅晴, 余田徹, 柳沢 申請人:山之內制藥株式會社