專利名稱：維生素-礦物質(zhì)組合物及其臨床應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及維生素和(或)礦物質(zhì)組合物及其用于人體的方法。
本發(fā)明是一種將維生素和(或)礦物質(zhì)組合而產(chǎn)生藥物作用的治療方法。
從另一方面來說，本發(fā)明所涉及的維生素和(或)礦物質(zhì)組合物用于口腔內(nèi)的局部療法。
迄今最新的發(fā)明是我在1985年6月25日發(fā)表的美國專利4，525，341。在該專利中我揭示了將液態(tài)維生素組合物用噴霧法注入口腔內(nèi)的注藥法。在這些組合物中維生素只是作為食物的補(bǔ)充。這些可噴霧的組合物中包含一些清涼劑，還可隨意加些調(diào)味劑。液態(tài)介質(zhì)是無毒的酒精、含水酒精或水。
Urbach在Bull.Ass.Milit.Derm 617，1957中論述了維生素口服片劑治療粘膜白斑病和扁平苔癬的臨床使用。
Mulay和Urbaoh在AMA Aroh.Dom.and Syph.78637-58，1958中論述了用維生素A片劑對口腔粘膜白斑病的局部療法。
Eby.Davies和Halcomb報告說，在非睡眠狀態(tài)下將等量的鋅錠劑溶于患者口內(nèi)，第一次劑量加倍，然后，每兩小時一次，這樣可縮短平均持續(xù)期約為7天的普通感冒。但也伴隨有怪味感覺、口腔發(fā)炎、惡心、催吐等問題。見Antimiorobial Agents and Chemotherapy，Vol.25，NO.1，Jan.1985，p20-24。
有人建議將多種藥物由鼻腔導(dǎo)入并做過試驗，這些藥物包括維生素B12，胃復(fù)安(癌化學(xué)治療劑)，胰島素，LHRH激素(避孕藥)，利多卡因(頭疼藥)，干擾素，鼻病毒殺滅劑以及麻疹和流感疫苗。其中有些會引起發(fā)炎或鼻出血等副作用。
現(xiàn)有技術(shù)揭示了維生素和其他藥物可用噴霧法進(jìn)入口腔而被粘膜吸收來給藥，某些類似的藥物也可由鼻腔給藥。然而，現(xiàn)有技術(shù)并未指出某些維生素和(或)礦物質(zhì)組合物如何用特定的可控方式給藥，以獲得特定醫(yī)學(xué)和生物學(xué)效應(yīng)，而且無副作用。尤其是，現(xiàn)有技術(shù)沒有揭示局部應(yīng)用某種維生素、礦物質(zhì)或維生素-礦物質(zhì)以口腔噴霧法治療口腔損害時的藥物作用。而且現(xiàn)有技術(shù)還沒有揭示為產(chǎn)生特有的藥物和營養(yǎng)作用的維生素噴霧給藥法。
因此，本發(fā)明的基本目的是提供若干將維生素、維生素-礦物質(zhì)和礦物質(zhì)的組合物應(yīng)用于人體的改進(jìn)方法，以產(chǎn)生特定的藥物和(或)營養(yǎng)作用。
本發(fā)明的另一個目的是提供若干只需經(jīng)醫(yī)務(wù)人員稍加指導(dǎo)患者就可自己用藥的方法。
本發(fā)明還有一個目的，就是提供若干實施方法，可方便地應(yīng)用維生素、維生素-礦物質(zhì)和礦物質(zhì)組合物并能使其副作用減到最小。
本發(fā)明上述和其它目的和優(yōu)點見于以下詳述和實施例，這些實例僅示意說明本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，并不能理解為對保護(hù)范圍的任何限制。
簡而言之，根據(jù)本發(fā)明，我對上述美國專利中揭示的現(xiàn)有技術(shù)做了一些改進(jìn)。我以前揭示的方法包括如下內(nèi)容形成組合物氣霧劑，該組合物包含水溶性維生素，水溶性調(diào)味劑(溶于含水載體中);在非睡眠狀態(tài)下，每隔一段時間將上述組合物重復(fù)噴入口腔。根據(jù)本發(fā)明，將該方法作了改進(jìn)，即確定每日的給藥總劑量，選擇預(yù)先確定的可達(dá)到等分劑量給藥的水溶性維生素和(或)礦物質(zhì)的濃度，在非睡眠狀態(tài)下重復(fù)等分劑量給藥，以達(dá)到要求的總劑量。
按照本發(fā)明提出的一個實施方案，噴霧組合物中包含無毒水溶性鋅化合物。
按照本發(fā)明的另一個實施方案，噴霧組合物包含維生素A。
還有一個實施方案，噴霧組合物包含維生素B12。
按本發(fā)明的另一個推薦的實施方案，口腔損害可用局部噴射維生素A來進(jìn)行治療。
還可按本發(fā)明的另一實施方案，采用無毒鋅化合物溶液噴入口腔的方法來治療普通感冒。
以下詳述本發(fā)明，以使本技術(shù)領(lǐng)域里的普通技術(shù)人員能夠不經(jīng)大量試驗就能實施本發(fā)明。
在服用一些生物活性劑時，其中包括麻醉藥、內(nèi)服藥及其他能起藥物作用的組合物時，一般都要求確定活性劑在人體內(nèi)(例如在細(xì)胞組織中或血流中)的最低濃度。并且最低濃度還應(yīng)保持一段預(yù)先確定的時間，以便產(chǎn)生預(yù)期的作用，上述要求通常憑經(jīng)驗進(jìn)行試驗來決定，由試驗結(jié)果再換算成一次劑量以及重復(fù)給藥的模式，以便維持活性劑在體內(nèi)所要求的最低濃度。
按照現(xiàn)有技術(shù)，定時等劑量通過口服，靜脈、皮內(nèi)或吸入法給藥，最終都能提供所要求的總劑量，然而據(jù)我所知，這種基本上是在非睡眠狀態(tài)下進(jìn)行的等量定時體制，還沒有實現(xiàn)將噴入口腔溶液中的活性劑通過粘膜來吸收。
按本發(fā)明最主要的方面，特定的可溶液維生素組合物所需的總劑量是由適當(dāng)?shù)呐R床試驗所決定的，這些組合物噴霧進(jìn)入口腔。類似地，在將該組合物給藥后，再經(jīng)血液或細(xì)胞組織分析或類似技術(shù)處理，適當(dāng)?shù)牡确謩┝亢徒o藥周期可由觀察的臨床效果來決定。當(dāng)預(yù)先確定了維生素溶液濃度、噴霧劑量和時間間隔后，該方法就可由經(jīng)有限醫(yī)療訓(xùn)練的人員甚至患者自己來施行。
為改善噴霧組合物的適口性，我建議在噴霧組合物中加入一些可溶的調(diào)味劑，可采用蔗糖果汁、例如橙子、蘋果、葡萄、菠蘿汁和濃縮液等。
維生素和(或)礦物質(zhì)噴劑的液體載體的選擇同活性劑的化學(xué)相容性有關(guān)。其中包括對該種活性劑的溶解能力，無毒性及其他一些次要的因素，如味道、揮發(fā)性等等。用于活性維生素和(或)礦物質(zhì)的溶劑可以包括水、含水醇或200度烈酒等。
噴霧可采用任何適當(dāng)?shù)募夹g(shù)形成，包括常用的氣泵噴霧器和壓縮氣體噴霧器、特種調(diào)劑器并不特別重要，而是要根據(jù)要求的作用來選擇，即要看噴霧是一般應(yīng)用于口腔粘膜，使進(jìn)入血液中的活性劑能吸收得最好，還是局部應(yīng)用于口腔的指定部位，以產(chǎn)生局部的效果。特定的噴霧器可由熟悉本技術(shù)并關(guān)注本發(fā)明的人員通過常規(guī)試驗的方案來選擇。
按本發(fā)明可獲得特定的藥物作用，包括局部應(yīng)用生物活性維生素A的維生素A酯，可加速治愈口腔損害。這種樹脂狀的噴霧劑還有附加的生物作用，可治療夜盲癥、產(chǎn)生免疫刺激和游離基清除等作用。
溶解于噴霧劑中的丙酸視黃酯被口腔粘膜吸收后水解成視黃基。然后，維生素A醇被轉(zhuǎn)化成血漿，其中包含α球蛋白，它可保護(hù)其免于代謝并將其送至靶細(xì)胞表面的指定部位，其它的蛋白質(zhì)載體有助于維生素滲入細(xì)胞。生物活動正是在這些細(xì)胞中進(jìn)行的。
維生素A酯的生物活動是各不相同的，例如在上皮中，維生素A在誘導(dǎo)和分離粘液分泌和使細(xì)胞組織角化方向起了主要作用。免疫刺激作用可通過維生素A療法來獲得。維生素A能增強(qiáng)T細(xì)胞的循環(huán)。
按照本發(fā)明可獲得的另一個特定生物作用，是在口腔內(nèi)用無毒鋅溶液來減輕普通感冒的程度，此種鋅溶液顯示了良好的鼻殺菌活力。在組合物中包含維生素C可使治療更為有效。
本發(fā)明中所采用的維生素和(或)礦物質(zhì)組合物，對于那些熟悉本技術(shù)的人來說是很容易制備的。
實施例下列實例，將用來對本專業(yè)的技術(shù)人員說明本發(fā)明的實施方案，并且可以使現(xiàn)有推薦實施方案和本發(fā)明的實施方案得到比較和鑒別。這些實例僅示意說明本發(fā)明的實施方法，而不能理解為對保護(hù)范圍的任何限制。
例1.
本例說明水溶性維生素A組合物的制備。
表1列出成分及重量百分比。
表1成分 重量百分比醇SDA 038B(200度) 77.0維生素A丙酸酯2.5MIO I.U./g 18.94維生素E醋酸酯油USP，F(xiàn)CCD.L-乙酸α-生育酯 4.96調(diào)味劑(櫻桃汁) 0.564維生素A緩緩加入經(jīng)測定的醇，使其全部溶解，然后將維生素E緩緩加入，直至其全部溶解，慢慢攪動15-20分鐘，此后再加入調(diào)味劑，使其均勻地溶解于溶液內(nèi)。
例2.
本例說明可適當(dāng)噴霧的鋅-維生素C組合物的制備。表Ⅱ列出其成分和重量百分比。
表2成分 重量百分比水(藥用級載體) 54.53維生素C 1.64碳酸氫鈉 0.14丙三醇 6.8山梨酸鉀 0.0765EDTA 0.0082葡萄糖酸鋅 1.09
L-賴氨酸 0.55甘氨酸 0.55果汁(調(diào)味劑) 0.27蔗糖(調(diào)味劑) 32.79瑪格納糖(GA-100) 0.27乳化劑(Tween-800) 0.55痕量生物黃酮類(盧丁桔皮，27種其它的)。
0.27橙子香料 0.068胡椒薄荷油 0.492將85-92°F的水注入滅菌不銹鋼盆，然后將丙三醇和山梨酸鉀加入水中，取部分溶液，把維生素C和碳酸氫鈉單獨(dú)混合于其中，這樣可使抗壞血酸穩(wěn)定，然后將此部分溶液加入所剩的溶液中，再將以下諸成分按順序單獨(dú)加入，邊加入邊攪動EDTA，葡萄糖酸鋅、L-賴氨酸、丙三醇、果汁、蔗糖、增味劑。
在單獨(dú)的不銹鋼容器內(nèi)，將生物黃酮類加入乳化劑，然后加入胡椒薄荷油，提味香料，將其混合，最后緩慢地加入上述盆內(nèi)，形成奶油狀的稍帶粘性的溶液。
例3.
本例說明可噴霧維生素B12組合物的制備。表3為組合物的成分及其重量百分比。
成分 重量百分比水(藥用級載體) 66.43蔗糖(調(diào)味劑) 24.03Sorbistat K(防腐劑) 0.091甘油 8.12桔汁(調(diào)味劑) 0.325乳化劑(Tween800) 0.49胡椒薄荷油 0.519維生素B12(99.5%) 0.01169(氰鈷胺)將86-92°F的水注入無菌不銹鋼盆，將Sorbistat K甘油、蔗糖和果汁逐次緩緩加入，每加一種成分前要待先加入的成分完全溶解，再將維生素B12加入并完全溶解。三十分鐘后剩下澄清的深紅色溶液。此時將乳化劑和胡椒薄荷油混合成微細(xì)的混濁物，大約需20分鐘，然后將此混濁物慢慢加入盛有上述混合物的盆內(nèi)。
例4本例說明用例Ⅰ的維生素A噴霧劑治療口腔損害的應(yīng)用。
過程一名四十九歲的口腔損害患者用例1所述的維生素A局部噴霧法進(jìn)行四周為一個周期的治療。噴霧劑裝在一個周長為兩英寸，長為五英寸的按扭式噴霧器內(nèi)。要求育齡婦女在研究期間和停藥后二周內(nèi)采取節(jié)育措施。
患者每天噴灑損害處八次，維生素A總劑量為200，000u/天。
表Ⅰ列出疾病種類和治療的患者權(quán)表Ⅰ口腔損害者數(shù)疾病種類 人數(shù)天皰瘡 4粘膜白斑病 12舌炎 3地圖樣舌 6扁平苔癬 14瘡疹性口炎 10六名患者未見再就診。
疾病狀況及對治療的反應(yīng)由同一被觀察者在四周的療程內(nèi)按周作出評價。
在此要強(qiáng)調(diào)的是粘膜白斑病患者，其病癥可能是癌癥前期，可采用其他方法治療。
沒有采用雙盲法，因為口腔損害的局部維生素A療法的效果多年來已為大家所熟知，其應(yīng)用的反應(yīng)及給藥方法也是可信賴的。
結(jié)果進(jìn)行了四周治療49名患者中的43名，表Ⅱ列出了患者改善情況的百分?jǐn)?shù)。
至四周末止每種疾病癥狀改善的百分?jǐn)?shù)。
疾病種類 患者數(shù) 改善百分?jǐn)?shù)天皰瘡 3 60粘膜白斑病 10 50舌炎 2 80地圖樣舌 6 95扁平苔癬 12 65瘡疹性口炎 10 75例5同例2，只是組合物中不包含維生素C例6同例2，只是組合物中不包含葡萄糖酸鋅。
例7同例2，只是組合物中不包含抗壞血酸和葡萄糖酸鋅。
例8在非睡眠狀態(tài)下，每兩小時，將例2，5，6和7中的組合物噴入普通感冒患者的口腔，每天的總給藥量約為300mg葡萄糖酸鋅。
七天后這些療法顯示結(jié)果噴霧組合物 無癥狀的患者百分比 %例2 85例5 75例6 60例7 45
以這種方式描述本發(fā)明是為了使熟悉本技術(shù)的人員理解并可運(yùn)用它，并且還揭示了運(yùn)用本發(fā)明的最佳模式。
權(quán)利要求
1.一種藥物療法包含(a)形成噴霧組合物，其中包含(i)可溶性維生素-礦物質(zhì)。(ii)可溶性調(diào)味劑。(iii)上述維生素和調(diào)味劑的無毒溶劑。(b)將上述噴霧組合物噴入口腔中，用量是上述維生素-礦物質(zhì)的等分劑量。(c)在非睡眠狀態(tài)下，定時等分劑量重復(fù)噴注藥物，以提供產(chǎn)生確定藥物作用的總劑量。
2.權(quán)利要求1所述方法，其中的組合物還包括無毒的鋅化合物。
3.權(quán)利要求1所述方法，其中維生素是維生素A。
4.權(quán)利要求1所述方法，其中維生素是維生素B12。
5.權(quán)利要求1所述方法，其中組合物包括維生素C。
全文摘要
本發(fā)明是這樣一種藥物療法在非睡眠狀態(tài)下，將等分劑量的噴霧組合物多次噴入口腔。該組合物包括可溶性維生素-礦物質(zhì)，可溶性調(diào)味劑和無毒的溶劑。在提出的實施方案中，組合物包括無毒的鋅化合物，無毒鋅化合物和維生素C，維生素A和維生素B
文檔編號A61K9/00GK1061720SQ9010940
公開日1992年6月10日 申請日期1990年11月24日 優(yōu)先權(quán)日1990年10月16日
發(fā)明者約瑟夫·A·迪爾 申請人:邁爾藥物實驗公司