專利名稱：對(duì)及有關(guān)白三烯拮抗劑的改進(jìn)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了新的三環(huán)化學(xué)試劑，它們是選擇性白三烯拮抗劑，可用于治療其中白三烯被認(rèn)為是致病介質(zhì)的炎癥和過(guò)敏性疾病如哮喘。
在肺的過(guò)敏反應(yīng)領(lǐng)域中的研究結(jié)果表明，由于脂氧合酶的作用而形成的花生四烯酸衍生物與各種疾病狀態(tài)有關(guān)。根據(jù)已有的分類，一些這樣的花生四烯酸代謝產(chǎn)物屬于稱之為白三烯的二十碳四烯酸族的成員。目前認(rèn)為，其中有三個(gè)這類物質(zhì)是先前稱之為過(guò)敏反應(yīng)慢反應(yīng)物(SRS-A)的主要組分。
白三烯B4(LTB4)是一種與下述疾病的發(fā)病機(jī)理有關(guān)的前炎性類脂，所述疾病包括牛皮癬、關(guān)節(jié)炎、慢性肺病、腸炎及以多形核白細(xì)胞浸潤(rùn)和聚集為特征的其它炎癥。這樣聚集的多形核白細(xì)胞釋放組織降解酶和引發(fā)炎癥的反應(yīng)性化學(xué)物質(zhì)。因此，拮抗LTB4應(yīng)該提供一種治療所述各種疾病的新途徑。
本發(fā)明提供了式Ⅰ化合物或其可藥用的堿加成鹽，
式中Y為-CO-、-C(＝NOH)-、-CHOH-、-CH2-或-C(＝CH2)-;
A為一個(gè)單鍵或-O-;
R1和R2之一為氫，另一個(gè)為-CH2CH2COOH;
P為1-16;和Z為-H或-G-Q，其中G為一個(gè)單鍵、-O-、-S(O)t-、-NH-、-CH＝CH-、或-C≡C-;
Q為苯基或被1或2個(gè)選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、乙酰基、硝基、氨基、三氟甲基、羥基和-S(O)t-(C1-C3烷基)的取代基取代的苯基，和各t獨(dú)立地為0-2。
一組優(yōu)選的化合物為式Ⅰa化合物及其可藥用的堿加成鹽，
式中p′為4-12。
優(yōu)選的Z取代基包括氫、鄰位和對(duì)位取代的苯基，尤其是4-甲氧基苯基，和-CH＝CH-(對(duì)位取代的苯基)。
下述定義是對(duì)本公開(kāi)中所用的各種術(shù)語(yǔ)而言的。
術(shù)語(yǔ)“C1-C3烷基”指具有1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂族基團(tuán)如甲基、乙基、丙基和異丙基。術(shù)語(yǔ)“C1-C3烷氧基”指甲氧基、乙氧基、丙氧基和異丙氧基。術(shù)語(yǔ)“鹵素”指氟、氯、溴和碘。
本發(fā)明包括式Ⅰ化合物的可藥用的堿加成鹽。這些鹽包括由無(wú)機(jī)堿如銨和堿金屬和堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等衍生來(lái)的鹽以及由堿性有機(jī)胺如脂族和芳族胺、脂族二胺、羥基烷基胺等衍生來(lái)的鹽。因此，用于制備本發(fā)明的鹽的這些堿包括氫氧化銨、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈣、甲胺、二乙胺、乙二胺、環(huán)己胺、乙醇胺等。鉀鹽和鈉鹽形式是特別優(yōu)選的。
應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，當(dāng)Y為-C(＝NOH)-或-CHOH-時(shí)，或當(dāng)G為-CH＝CH-時(shí)，可能存在各種立體異構(gòu)產(chǎn)物。本發(fā)明不限于任何具體形式的立體異構(gòu)體，而包括所有可能的單個(gè)異構(gòu)體和其混合物。
本發(fā)明的第二方面提供了制備式Ⅰ化合物的方法。式Ⅰ的呫噸酮衍生物(Ⅰ，A＝O Y＝C＝O)可以按照反應(yīng)式Ⅰ制備反應(yīng)式Ⅰ
其中R為C1-C4烷基或能提供易除去的酯部分的相似基團(tuán);L是保護(hù)基或C1-C10烷基;R1A和R2A中的一個(gè)為烯丙基，而另一個(gè)為氫;R1B和R2B中的一個(gè)為-CH2CH2CH2OH，而另一個(gè)為氫;R1C和R2C中的一個(gè)為-CH2CH2COOR，而另一個(gè)為氫。
根據(jù)反應(yīng)式Ⅰ，在銅粉和堿如碳酸鉀存在下，使氰基苯基溴Ⅱ與3-甲氧基苯酚縮合，得到二芳基醚Ⅳ。該反應(yīng)通常被稱為烏爾曼反應(yīng)。然后通過(guò)下列步驟將中間體Ⅳ轉(zhuǎn)化成中間體Ⅴ。首先，用一般方法將所述腈水解，得到相應(yīng)的羧酸。其次，在熔融的吡啶鹽酸鹽中加熱，使甲氧基官能團(tuán)脫保護(hù)，將甲氧基化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酚。然后將羧酸官能團(tuán)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酯。該轉(zhuǎn)化反應(yīng)通過(guò)一般方法，例如，在其中已加入了無(wú)機(jī)酸的鏈烷醇如甲醇或乙醇存在下加熱所述酸來(lái)完成。最后，在非反應(yīng)性溶劑如甲乙酮中，在堿如碳酸鉀的存在下，用烯丙基溴或烯丙基氯將所述酚烷基化，得到烯丙氧基中間體Ⅴ。正如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所理解的那樣，該烷基化過(guò)程由少量所加的碘化鈉或碘化鉀催化。
然后，在大約200℃下加熱中間體Ⅴ，制備中間體Ⅵ。該轉(zhuǎn)化反應(yīng)是典型的克萊森重排反應(yīng)，其中烯丙基官能團(tuán)遷移到了與所得酚基相鄰的任一位置上。然后，在非反應(yīng)性溶劑如四氫呋喃中用9-BBN(9-硼雙環(huán)〔3.3.1〕壬烷)可將烯丙基衍生物Ⅵ氧化成相應(yīng)的醇Ⅷ?？捎帽Ｗo(hù)基或C1-C10烷基官能團(tuán)對(duì)中間體Ⅷ的酚官能團(tuán)烷基化，制備中間體Ⅸ。該烷基化反應(yīng)基本上與上述將烯丙基官能團(tuán)引入到所述酚上相同。另外，也可以先將中間體Ⅵ烷基化，得到酚被保護(hù)的中間體Ⅶ，然后氧化中間體Ⅶ，制備醇Ⅸ。
然后，用合適的氧化劑將丙醇衍生物Ⅸ轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的丙酸Ⅺ。完成該轉(zhuǎn)化反應(yīng)的優(yōu)選方法是使用瓊斯試劑(鉻酐和稀硫酸)。然后用合適的鏈烷醇和無(wú)機(jī)酸處理將所得的丙酸衍生物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酯，得到中間體Ⅺ。再在弗瑞德-克來(lái)福特酰化條件下將該二芳基醚Ⅺ轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的呫噸酮。具體地講，在非反應(yīng)性溶劑、優(yōu)選是二氯甲烷存在下，用路易斯酸如氯化鋁和草酰氯處理中間體Ⅺ。該反應(yīng)最好在約0℃至約25℃的溫度下進(jìn)行，并且該反應(yīng)一般在2-4小時(shí)內(nèi)完成。該反應(yīng)通?？捎行У爻シ颖Ｗo(hù)基或烷基L，再生酚官能團(tuán)。然后，可以在堿如氫化鈉或碳酸鉀存在下，并且優(yōu)選地在非反應(yīng)性溶劑如二甲基甲酰胺或甲乙酮中，用其中X為好的離去基團(tuán)如碘、溴、氯或甲磺酰基的適當(dāng)烷基鹵Z-(CH2)p-X對(duì)酚ⅩⅡ烷基化，得到二酯衍生物ⅩⅢ。式ⅩⅡ酯的水解可通過(guò)各種酸性或堿性條件中的任何一種來(lái)完成，優(yōu)選在含水條件下進(jìn)行。優(yōu)選的方法包括在水與甲醇或乙醇的混合物中使用氫氧化鉀。在這些優(yōu)選的條件下，水解通常在20-30℃下于約1小時(shí)內(nèi)完成。所得產(chǎn)物為式Ⅰ的呫噸酮衍生物。
制備式Ⅰa的優(yōu)選呫噸酮衍生物的各種方法描述在反應(yīng)式Ⅱ中
反應(yīng)式Ⅱ
根據(jù)反應(yīng)式Ⅱ，如在上面反應(yīng)式Ⅰ中所述，在烏爾曼反應(yīng)條件下使式ⅩⅣ的二酯與3-甲氧基苯酚縮合，得到二芳基醚ⅩⅤ。水解兩個(gè)酯基得到式ⅩⅥ的二酸，然后使后者閉環(huán)，得到式ⅩⅦ的呫噸酮。中間體ⅩⅥ的環(huán)化反應(yīng)在強(qiáng)酸性溶劑如甲磺酸中用路易斯酸、特別是五氧化磷來(lái)完成。當(dāng)在環(huán)境溫度下進(jìn)行時(shí)，這樣一種反應(yīng)實(shí)際上是瞬時(shí)的。然后如在上述反應(yīng)式Ⅰ中所述的那樣，用熔融吡啶鹽酸鹽處理所得到的甲氧基取代的呫噸酮ⅩⅦ，得到酚ⅩⅧ。然后用烯丙基鹵對(duì)所述酚烷基化得到中間體ⅩⅨ，加熱得到烯丙基中間體ⅩⅩ(克萊森重排)。該后一轉(zhuǎn)化反應(yīng)僅提供了優(yōu)選的烯丙基取代的呫噸酮ⅩⅩ，然后如上所述的那樣，將ⅩⅩ氧化、烷基化并脫酯。
另外，也可以在非反應(yīng)性溶劑如甲苯中，在酸如三甲基乙酸存在下，用原丙烯酸三烷基酯處理中間體ⅩⅧ。用該反應(yīng)制備原丙烯酸酯中間體的方法在文獻(xiàn)(Stetter，Synthesis，207(1973))中有敘述，并且該反應(yīng)可用于制備四環(huán)環(huán)狀縮酮衍生物ⅩⅩⅠ，經(jīng)過(guò)在非反應(yīng)性有機(jī)溶劑如乙酸乙酯中用無(wú)機(jī)酸稀溶液處理，可將式ⅩⅩⅠ的“原內(nèi)酯”轉(zhuǎn)化成所需的丙酸乙酯衍生物ⅩⅩⅡ，后者可按上述在反應(yīng)式Ⅰ中所述的相同方法進(jìn)行烷基化和脫酯反應(yīng)，得到優(yōu)選的式Ⅰa呫噸酮衍生物。該方法在文獻(xiàn)(Rapaport等人，J.Org.Chem.，47，346(1982))中有述。
式Ⅰ的芴酮衍生物(Ⅰ，A＝一個(gè)單鍵，Y＝-CO-)按下述方法制備。
其中T為-OH、-Cl或-NHC(CH3)2CH2OH，如下所述。
根據(jù)上述概括的反應(yīng)式，通過(guò)一般方法，將2，4-二甲氧基苯甲酸(ⅩⅩⅢ，T＝-OH)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰鹵、特別是酰氯(ⅩⅩⅢ，T＝-Cl)，然后，優(yōu)選地是在惰性溶劑如二氯甲烷中，使之與2-氨基-2-甲基-1-丙醇反應(yīng)，得到酰胺(ⅩⅩⅢ，T＝-NHC(CH3)2CH2OH)。如本領(lǐng)域熟知的那樣，在室溫下用純的亞硫酰氯處理該類型的酰胺衍生物約1小時(shí)，得到了環(huán)化的噁唑啉中間體ⅩⅩⅣ。以同樣的方法，可將適當(dāng)?shù)匿宕郊姿幄?T＝-OH)轉(zhuǎn)化成噁唑啉中間體ⅩⅩⅥ。然后在溶劑如四氫呋喃中用鎂處理后一種中間體，制備ⅩⅩⅥ的格利雅衍生物，使該衍生物在惰性溶劑如四氫呋喃中與ⅩⅩⅣ反應(yīng)，得到聯(lián)苯中間體ⅩⅩⅦ。然后，例如在回流鹽酸存在下，水解該雙保護(hù)的二噁唑啉衍生物，得到聯(lián)苯二酸ⅩⅩⅧ。然后，可以用許多脫水試劑中的任何一種例如五氧化磷和甲磺酸的混合物來(lái)完成后一中間體轉(zhuǎn)化成芴酮中間體ⅩⅩⅨ的閉環(huán)反應(yīng)。然后，可以按上述對(duì)中間體Ⅳ和ⅩⅦ所述的相同方法，將芴酮核官能化并轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的本發(fā)明化合物。
從上述制備本發(fā)明的酮化合物(式Ⅰ，Y為-CO-)的方法看出，也可以制備具有各種其它Y官能團(tuán)的化合物。例如，可將酮基還原成相應(yīng)的甲醇(Ⅰ，Y＝-CHOH)。進(jìn)行該轉(zhuǎn)化反應(yīng)最方便的方法是在溶劑如乙醇中用硼氫化鈉處理所述酮。為將所述甲醇完全還原成二苯基甲烷衍生物(Ⅰ，Y＝-CH2-)，優(yōu)選的是采用催化劑如Pd/C和氫氣還原所述甲醇。可以在非反應(yīng)性溶劑中使用一般的反應(yīng)條件;乙酸是該轉(zhuǎn)化反應(yīng)的優(yōu)選溶劑。在上述兩步還原中無(wú)論是哪一步，與羧酸相比，均優(yōu)選使用酯中間體。還原后，可按通常的方法將酯水解成酸。
相似地，通過(guò)與羥胺反應(yīng)可以將所述酮轉(zhuǎn)化成肟(式Ⅰ，Y為-C(＝NOH)-)。雖然最好使用非反應(yīng)性的除酸溶劑如吡啶，但是通常使用羥胺的鹽酸鹽。在此仍然優(yōu)選采用化合物的酯形式進(jìn)行該轉(zhuǎn)化反應(yīng)，然后按一般方法將酯水解成酸。
本發(fā)明的乙烯類似物(Ⅰ，Y為-C(＝CH2)-)也可以按照各種已知的方法從二苯甲酮類化合物制備。該轉(zhuǎn)化反應(yīng)涉及在引入其它活性基團(tuán)如羧酸之前對(duì)酮中間體進(jìn)行的維悌希反應(yīng)。通常，使用的是稍微摩爾過(guò)量的內(nèi)鎓鹽前體例如溴化甲基三苯基膦和一種有機(jī)強(qiáng)堿例如正丁基鋰，反應(yīng)在非反應(yīng)性溶劑如四氫呋喃中進(jìn)行。引入乙烯官能團(tuán)后，可以進(jìn)行如前所述的其它衍生化。
用溫和的氧化劑，例如，在甲醇中的過(guò)氧化氫、在0℃下在二氯甲烷中的間氯過(guò)氧苯甲酸(MCPBA)、或在含水醇中的堿金屬高碘酸鹽處理本發(fā)明的硫衍生物和中間體(t＝0)，可將其轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的亞砜(t＝1)化合物。用強(qiáng)氧化劑如在乙酸中的過(guò)氧化氫或在20-30℃下在二氯甲烷中的間氯過(guò)苯甲酸處理硫化合物或亞砜化合物，可以制得砜(t＝2)化合物。此外，正如本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)普通技術(shù)人員熟知的那樣，式Ⅰ的各種化合物可以通過(guò)一般方法如水解、酯化、烷基化、氧化、還原等方法從式Ⅰ的其它化合物、前體或中間體制備。
中間體化合物Ⅱ、Ⅲ和ⅪⅤ以及任何其它必需試劑或是可買(mǎi)到的、文獻(xiàn)中已知的，或是可按本領(lǐng)域已知的方法制備的。
下述實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的中間體和化合物的制備。所述實(shí)施例僅是說(shuō)明性的，而不是限制本發(fā)明。其中各結(jié)構(gòu)通過(guò)紅外光譜、質(zhì)子核磁共振譜或質(zhì)譜分析證實(shí)，化合物分別由“IR”、“NMR”或“MS”指明。
實(shí)施例15-羧基-3-癸氧基-9-氧代-9H-呫噸-2-丙酸A.2-(3-甲氧基苯氧基)芐腈的制備將100g2-溴芐腈、68.1g3-甲氧基苯酚、35g銅粉和75.8g碳酸鉀的混合物在3l吡啶中加熱回流6天。將反應(yīng)混合物趁熱過(guò)濾、冷卻至室溫并減壓濃縮。向殘留物中慢慢地加入1.5l濃鹽酸。加入乙酸乙酯和水，分層。有機(jī)層用水洗滌數(shù)次，用硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。將殘留物分成幾部分，在硅膠上用己烷→10%乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫進(jìn)行高壓液相層析純化，得到53.4g所需小標(biāo)題中間體，為油狀物，放置后結(jié)晶。
分析(C14H11NO2)計(jì)算值C，74.65;H，4.92;N，6.22;
實(shí)驗(yàn)值C，74.95;H，5.17;N，6.24.
B.2-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酸的制備將48.2g從上述實(shí)例1A中得到的中間體和20g氫氧化鉀在乙醇和水的混合物中的混合加熱回流過(guò)夜。冷卻至室溫后，減壓濃縮該溶液。加入乙酸乙酯和水，分層，酸化分出的水層。用乙酸乙酯提取酸化后的水層，將有機(jī)層干燥并減壓濃縮。殘留物用乙酸乙酯/己烷結(jié)晶，得到18.81g所需小標(biāo)題中間體，m.p.129-131℃。
分析(C14H12O4)計(jì)算值C，68.85;H，4.95;
實(shí)驗(yàn)值C，68.57;H，4.02.
C.2-(2-羥基苯氧基)苯甲酸的制備將15g2-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酸與150g吡啶鹽酸鹽一起在180-185℃下加熱3小時(shí)。冷卻至室溫后，加入水，并將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯提取水層數(shù)次。將合并的乙酸乙酯層干燥并減壓濃縮。殘留物用乙酸乙酯/己烷結(jié)晶，得到6.88g所需小標(biāo)題中間體，m.p.147-149℃。
分析(C13H10O4)計(jì)算值C，67.82;H，4.38;
實(shí)驗(yàn)值C，67.55;H，4.59.
D.2-(3-羥基苯氧基)苯甲酸乙酯的制備將17.8g2-(3-羥基苯氧基)苯甲酸在250ml乙醇和1ml硫酸中的溶液加熱回流兩天。冷卻后，減壓濃縮混合物。殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層干燥并減壓濃縮。所得殘留物用0-30%乙酸乙酯在己烷中的溶液梯度洗脫進(jìn)行高壓液相層析純化。合并適當(dāng)?shù)南疵摬糠植p壓濃縮，得到16.78g油狀所需小標(biāo)題中間體。
分析(C15H14O4)計(jì)算值C，69.76;H，5.46;
實(shí)驗(yàn)值C，69.77;H，5.68.
E.2-〔3-(2-丙烯基氧基)苯氧基〕苯甲酸乙酯的制備將16.27g上述從實(shí)施例1D中得到的中間體、7.56g烯丙基溴、8.7g碳酸鉀、500mg碘化鉀和500ml甲乙酮的混合物加熱回流4天。冷卻至室溫并過(guò)濾后，濾液用水洗滌，干燥，然后減壓濃縮，得到17.6g油狀所需小標(biāo)題中間體，不需進(jìn)一步純化可直接使用。
分析(C18H18O4)計(jì)算值C，72.47;H，6.08;
實(shí)驗(yàn)值C，72.61;H，6.10.
F.2-〔3-羥基-2-(丙烯基)苯氧基〕苯甲酸乙酯和2-〔3-羥基-4-(2-丙烯基)苯氧基〕苯甲酸乙酯的制備將17.6g上述從實(shí)施例1E得到的中間體在200℃加熱3小時(shí)。冷卻至室溫后，殘留物在硅膠上用0-10%乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫，進(jìn)行高壓液相色譜層析純化。合并適當(dāng)?shù)南疵摬糠?，減壓濃縮，得到12.5g標(biāo)題中間體的異構(gòu)體混合物，不經(jīng)分離，將該混合物直接用于下一步反應(yīng)。
分析(C18H18O4)計(jì)算值C，72.47;H，6.08;
實(shí)驗(yàn)值C，72.23;H，6.11.
G.2-〔3-羥基-4-(3-羥基丙基)苯氧基〕苯甲酸乙酯和2-〔3-羥基-2-(3-羥基丙基)苯氧基〕苯甲酸乙酯的制備將上述從實(shí)施例1F中得到的混合物(6.86g)溶于200ml無(wú)水四氫呋喃中。向該混合物中加入70ml 0.5M 9-BBN的四氫呋喃溶液。將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后加入10ml 0.5M 9-BBN。繼續(xù)攪拌1小時(shí)后，加入乙酸鈉和過(guò)氧化氫。再攪拌1小時(shí)后，分層，將有機(jī)層干燥并減壓濃縮。殘留物在硅膠上用0-50%乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫進(jìn)行高壓液相色譜層析純化。合并適當(dāng)?shù)南疵摬糠郑瑴p壓濃縮，得到1.93g標(biāo)題化合物的2-(3-羥基丙基)異構(gòu)體和2.86g標(biāo)題化合物的4-(3-羥基丙基)異構(gòu)體，二者均為油狀物。
2-〔3-羥基-2-(3-羥基丙基)苯氧基〕苯甲酸乙酯分析(C18H20O5)計(jì)算值C，68.35;H，6.37;
實(shí)驗(yàn)值C，68.13;H，6.62.
2-〔3-羥基-4-(3-羥基丙基)苯氧基〕苯甲酸乙酯分析(C18H20O5)計(jì)算值C，68.34;H，6.37;
實(shí)驗(yàn)值C，68.35;H，6.39.
H.2-〔3-(癸氧基)-4-(3-羥基丙基)苯氧基〕苯甲酸乙酯的制備將600mg2-〔3-羥基-4-(3-羥基丙基)苯氧基〕苯甲酸乙酯、0.4ml癸基碘和0.26g碳酸鉀在50ml甲乙酮中的混合物攪拌回流過(guò)夜。冷卻至室溫后，過(guò)濾混合物，減壓濃縮濾液。在硅膠上用20%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，對(duì)殘留物進(jìn)行柱層析純化，得到510mg所需小標(biāo)題中間體，為油狀物。結(jié)構(gòu)由MS、IR、NMR確證。
I.2-(癸氧基)-4-〔2-(乙氧羰基)苯氧基〕苯丙酸乙酯的制備向490mg2-〔3-(癸氧基)-4-(3-羥基丙基)苯氧基〕苯甲酸乙酯在乙醚中的溶液中加入1ml瓊斯試劑(鉻酸溶液)。攪拌1小時(shí)后，加入另外的乙醚，并用亞硫酸氫鈉溶液洗滌該溶液。將有機(jī)層干燥并減壓濃縮。向殘留物中加入乙醇和幾滴硫酸。將混合物回流過(guò)夜，冷卻至室溫，然后減壓濃縮。加入乙酸乙酯，并用水洗滌有機(jī)溶液。將有機(jī)層干燥，減壓濃縮，殘留物用5%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫進(jìn)行柱層析純化。合并濃縮適當(dāng)?shù)南疵摬糠?，得?10mg所需小標(biāo)題中間體，為油狀物，結(jié)構(gòu)由MS、IR、NMR確證。
J.5-(乙氧羰基)-3-羥基-9-氧代-9H-呫噸-2-丙酸的制備在室溫下，向0.7g 2-(癸氧基)-4-〔2-(乙氧羰基)苯氧基〕苯丙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液中依次加入0.187g氯化鋁和0.122ml草酰氯。攪拌大約1小時(shí)后，將混合物倒入冰和鹽酸混合物中。攪拌大約1小時(shí)后，分層，將有機(jī)層干燥并減壓濃縮。該物質(zhì)不用進(jìn)一步純化，直接用于下一步中。
K.5-乙氧羰基-3-(癸氧基)-9-氧代-9H-呫噸-2-丙酸乙酯的制備在回流下，于50ml甲乙酮中將上述從實(shí)施例1J得到的酚與0.23ml癸基碘和0.147g碳酸鉀反應(yīng)過(guò)夜。冷卻至室溫后，減壓濃縮。殘留物在硅膠上用10%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫進(jìn)行柱層析純化，合并所需的洗脫部分，濃縮，得到141mg所需小標(biāo)題中間體，m.p.61-63℃。
分析(C31H40O7)計(jì)算值C，70.97;H，7.69;
實(shí)驗(yàn)值C，71.28;H，7.81.
L.5-羧基-3-(癸氧基)-9-氧代-9H-呫噸-2-丙酸的制備將上述從實(shí)施例1K得到的二酯中間體(130mg)與乙醇/水和氫氧化鉀一起攪拌2小時(shí)。減壓濃縮該混合物，加入乙酸乙酯和水。分層后將水層酸化。所需產(chǎn)物從酸溶液中沉淀出來(lái)，過(guò)濾收集。經(jīng)乙酸乙酯/己烷結(jié)晶，得到60mg所需標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.180-182℃。
分析(C27H32O7)計(jì)算值C，69.21;H，6.88;
實(shí)驗(yàn)值C，69.43;H，6.92.
實(shí)施例25-羧基-3-(癸氧基)-9-氧代-9H-呫噸-4-丙酸A.2-〔3-癸氧基-2-(3-羥基丙基)苯氧基〕苯甲酸乙酯的制備按照實(shí)施例1H的步驟，從2-〔3-羥基-2-(3-羥基丙基)苯氧基〕苯甲酸乙酯，以84.1%的產(chǎn)率，制得了本小標(biāo)題中間體，其結(jié)構(gòu)由IR、MS、NMR確證。
B.2-(癸氧基)-6-〔2-(乙氧羰基)苯氧基〕苯丙酸乙酯的制備按照實(shí)施例1I的步驟，從相應(yīng)的羥丙基中間體，以23.6%的產(chǎn)率制得了本標(biāo)題產(chǎn)物。該中間體為油狀物。
分析(C30H42O6)計(jì)算值C，72.27;H，8.49;
實(shí)驗(yàn)值C，72.50;H，8.38.
C.5-(乙氧羰基)-3-羥基-9-氧代-9H-呫噸-4-丙酸乙酯的制備按照實(shí)施例1J的步驟，從上述實(shí)施例2B所得中間體(1.12g)制備本標(biāo)題產(chǎn)物。該產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)。
D.5-(乙氧羰基)-3-癸氧基-9-氧代-9H-呫噸-4-丙酸乙酯的制備用實(shí)施例1K的方法，從上述實(shí)施例2C的酚中間體，以26.1%的產(chǎn)率制得了本小標(biāo)題中間體，m.p.69-70℃。
分析(C31H40O7)計(jì)算值C，70.97;H，7.69;
實(shí)驗(yàn)值C，70.93;H，7.64.
E.5-羧基-3-(癸氧基)-9-氧代-9H-呫噸-4-丙酸的制備按照實(shí)施例1L的步驟，從上述實(shí)施例2D的二酯中間體，以43.3%的產(chǎn)率制得了所需的標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.＞210℃。
分析(C27H32O7)計(jì)算值C，69.21;H，6.88;
實(shí)驗(yàn)值C，69.02;H，6.89.
實(shí)施例37-羧基-3-癸氧基-9-氧代-9H-呫噸-2-丙酸A.4-〔3-(2-丙烯基氧基)苯氧基〕苯甲酸乙酯的制備按照實(shí)施例1E的步驟，從4-(3-羥基苯氧基)苯甲酸乙酯，以83.4%的產(chǎn)率制得了本小標(biāo)題中間體。所需產(chǎn)物為油狀物。
分析(C18H18O4)計(jì)算值C，72.47;H，6.08;
實(shí)驗(yàn)值C，72.43;H，6.27.
B.4-〔3-羥基-4-(2-丙烯基)苯氧基〕苯甲酸乙酯和4-〔3-羥基-2-(2-丙烯基)苯氧基〕苯甲酸乙酯的制備按照上述實(shí)施例1F的一般方法，將上述從實(shí)施例3A得到的丙烯氧基中間體(21.2g)在180℃加熱大約4小時(shí)，得到了8.01g4-丙烯基異構(gòu)體和4.87g2-丙烯基異構(gòu)體。
4-〔3-羥基-4-(2-丙烯基)苯氧基〕苯甲酸乙酯，油狀物。
分析(C18H18O4)計(jì)算值C，72.47;H，6.08;
實(shí)驗(yàn)值C，72.54;H，6.26.
4-〔3-羥基-2-(2-丙烯基)苯氧基〕苯甲酸乙酯，m.p.85-88℃。
分析(C18H18O4)計(jì)算值C，72.47;H，6.08;
實(shí)驗(yàn)值C，72.69;H，6.22.
C.4-〔3-(癸氧基)-4-(2-丙烯基)苯氧基〕苯甲酸乙酯的制備按照上述實(shí)施例1H的一般方法，在3.3g碳酸鉀存在下使7.11g4-〔3-羥基-4-(2-丙烯基)苯氧基〕苯甲酸乙酯與6.38g癸基碘反應(yīng)，得到5.02g所需小標(biāo)題產(chǎn)物，為油狀物。
分析(C28H38O4)計(jì)算值C，76.68;H，8.73;
實(shí)驗(yàn)值C，76.80;H，8.77.
D.4-〔3-(癸氧基)-4-(3-羥基丙基)苯氧基〕苯甲酸乙酯的制備按照實(shí)施例1G的方法，將5.74g4-〔3-(癸氧基)-4-(2-丙烯基)苯氧基〕苯甲酸氧化成本標(biāo)題羥丙基中間體，為油狀物，其結(jié)構(gòu)由MS、IR、NMR確證。
分析(C28H40O5)計(jì)算值C，73.65;H，8.83;
實(shí)驗(yàn)值C，70.96;H，9.51.
E.2-(癸氧基)-4-〔4-(乙氧羰基)苯氧基〕苯丙酸乙酯的制備按照上述實(shí)施例1I的方法，將3.01g從實(shí)施例3D得到的中間體氧化并轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的乙酯，得到750mg所需小標(biāo)題產(chǎn)物，為油狀物，其結(jié)構(gòu)由MS、IR、NMR確證。
分析(C30H42O6)計(jì)算值C，72.26;H，8.49;
實(shí)驗(yàn)值C，71.66;H，8.20.
F.7-(乙氧羰基)-3-羥基-9-氧代-9H-呫噸-2-丙酸乙酯的制備按照上述實(shí)施例1J的方法，將390mg上述從實(shí)施例3E得到的二酯轉(zhuǎn)化成200mg本小標(biāo)題呫噸酮。該產(chǎn)物由MS、IR、NMR確證。
G.7-(乙氧羰基)-3-(癸氧基)-9-氧代-9H-呫噸-2-丙酸乙酯的制備從上述實(shí)施例3F的酚，以50.4%的產(chǎn)率制得本小標(biāo)題中間體，其結(jié)構(gòu)由MS、IR、NMR確證。
H.7-羧基-3-(癸氧基)-9-氧代-9H-呫噸-2-丙酸的制備按實(shí)施例1L的方法，從130mg相應(yīng)的二酯制備本標(biāo)題產(chǎn)物。得到94.8mg，m.p.＞210℃。
分析(C27H32O7)計(jì)算值C，69.21;H，6.88;
實(shí)驗(yàn)值C，69.05;H，6.97.
實(shí)施例47-羧基-3-(癸氧基)-9-氧代-9H-呫噸-4-丙酸
A.4-〔3-(癸氧基)-2-(3-羥基丙基)苯氧基〕丙酸乙酯的制備按照實(shí)施例1G的方法，從4-〔3-羥基-2-(3-羥基丙基)苯氧基〕苯甲酸乙酯，以67.1%的產(chǎn)率制得本小標(biāo)題產(chǎn)物。
分析(C28H40O5)計(jì)算值C，73.65;H，8.83;
實(shí)驗(yàn)值C，73.56;H，8.61.
B.2-(癸氧基)-6-〔4-(乙氧羰基)苯氧基〕苯丙酸乙酯的制備按照上述實(shí)施例1I的一般方法，從相應(yīng)的羥丙基中間體，以61.9%的產(chǎn)率制得本小標(biāo)題中間體，其結(jié)構(gòu)由MS、IR、NMR確證。
C.7-(乙氧羰基)-3-羥基-9-氧代-9H-呫噸-4-丙酸乙酯的制備按照實(shí)施例1J的方法，從540mg相應(yīng)的二芳基醚前體，制得66mg所需的本小標(biāo)題中間體，其結(jié)構(gòu)由MS、IR、NMR確證。
D.7-(乙氧羰基)-3-癸氧基-9-氧代-9H-呫噸-4-丙酸乙酯的制備按照實(shí)施例1K的方法，從酚前體，以64.7%的產(chǎn)率制備本小標(biāo)題中間體。該中間體為油狀物，其結(jié)構(gòu)由IR、MS、NMR確證。
E.7-羧基-3-癸氧基-9-氧代-9H-呫噸-4-丙酸的制備按照實(shí)施例1L的方法，從160mg相應(yīng)的二酯制得119mg所需標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.＞210℃。
分析(C27H32O7)計(jì)算值C，69.21;H，6.88;
實(shí)驗(yàn)值C，69.41;H，6.71.
實(shí)施例55-烯丙基-6-羥基-9-氧代-9H-呫噸-2-羧酸乙酯A.4-(3-甲氧基苯氧基)-1，3-苯二羧酸二乙酯的制備按照實(shí)施例1A的一般方法，在銅粉存在下使3.49g4-溴-1，3-苯二羧酸二乙酯與1.43g3-甲氧基苯酚反應(yīng)，得到1.66g所需小標(biāo)題產(chǎn)物，為油狀物。
分析(C19H20O6)計(jì)算值C，66.27;H，5.85;
實(shí)驗(yàn)值C，66.50;H，6.03.
B.4-(3-甲氧基苯氧基)-1，3-苯二羧酸的制備按照實(shí)施例1B的一般方法，從相應(yīng)的二酯，以79.6%的產(chǎn)率制得本標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.232-234℃。
分析(C15H12O6)計(jì)算值C，62.50;H，4.20;
實(shí)驗(yàn)值C，62.71;H，4.32.
C.6-甲氧基-9-氧代-9H-呫噸-2-羧酸的制備在氮?dú)鈿夥障?，?7.25g五氧化二磷在17ml甲磺酸中的溶液中溶解15.4g上述在實(shí)施例5B中制得的二芳基醚。將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后倒入冰中。攪拌1小時(shí)后，用乙酸乙酯提取水層。將有機(jī)層干燥并減壓濃縮。用甲醇結(jié)晶，得到12.7g所需小標(biāo)題中間體，m.p.＞250℃。
分析(C15H40O5)計(jì)算值C，66.67;H，3.93;
實(shí)驗(yàn)值C，66.47;H，3.93.
D.6-羥基-9-氧代-9H-呫噸-2-羧酸的制備按照實(shí)施例1C的一般方法，在吡啶鹽酸鹽存在下將12.7g從實(shí)施例5C得到的甲氧基中間體在190℃加熱，得到10.6g所需本標(biāo)題酚，其結(jié)構(gòu)由NMR確證。
E.6-羥基-9-氧代-9H-呫噸-2-羧酸乙酯的制備按照實(shí)施例1D的方法，在乙醇/水和硫酸的存在下將10.6g上述從實(shí)施例5D的酚中間體回流13天。以同樣的方法后處理后，得到8.16g所需小標(biāo)題酯，m.p.＞250℃。
分析(C16H12O5)計(jì)算值C，67.60;H，4.26;
實(shí)驗(yàn)值C，67.51;H，4.32.
F.9-氧代-6-(2-丙烯基氧基)-9H-呫噸-2-羧酸乙酯的制備向7.84g上述從實(shí)施例5E得到的中間體在200ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入1.1g60%氫化鈉在礦物油中的分散體。攪拌1小時(shí)后，加入2.38ml烯丙基溴，并將反應(yīng)物在在65℃攪拌過(guò)夜。冷卻至室溫后，加入乙酸乙酯，用飽和氯化鈉溶液洗滌該溶液。將有機(jī)層干燥并減壓濃縮。在硅膠上用5-30%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫進(jìn)行高壓液相色譜層析純化，得到5.4g所需標(biāo)題中間體，m.p.133-135℃。
分析(C19H16O5)計(jì)算值C，70.36;H，4.97;
實(shí)驗(yàn)值C，70.62;H，5.02.
G.5-烯丙基-6-羥基-9-氧代-9H-呫噸-2-羧酸乙酯的制備按照實(shí)施例1F的方法，在190℃下加熱5.4g從實(shí)施例5F得到的中間體。將所得物質(zhì)的一部分用熱乙酸乙酯研制純化，得到標(biāo)題化合物，m.p.126-129℃。
分析(C19H16O5)計(jì)算值C，70.36;H，4.97;
實(shí)驗(yàn)值C，70.31;H，5.02.
然后，將該中間體烷基化、氧化并水解，得到優(yōu)選的式Ⅰa化合物。
實(shí)施例67-羧基-3-｛〔6-(4-甲氧基苯基)-5-己烯基〕氧基｝-9-氧代-9H-呫噸-4-丙酸A.3，3-二乙氧基-2，3-二氫-7-氧代-1H，7H-吡喃并〔2，3-c〕呫噸-9-羧酸的制備將1.0g6-羥基-9-氧代-9H-呫噸-2-羧酸甲酯和1.37g原丙烯酸三乙酯(按照Stetter，Synthesis，207(1973)中的方法制備)在25ml甲苯中的溶液加熱回流過(guò)夜。冷卻至室溫后，所需產(chǎn)物從溶液中結(jié)晶出來(lái)，過(guò)濾收集。經(jīng)乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到1.1g所需小標(biāo)題中間體，m.p.191-193℃。
分析(C22H22O7)計(jì)算值C，66.32;H，5.57;
實(shí)驗(yàn)值C，66.54;H，5.72.
B.7-甲氧羰基-3-羥基-9-氧代-9H-呫噸-4-丙酸乙酯的制備將上述從實(shí)施例6A得到的“原內(nèi)酯”溶于20ml乙酸乙酯中。加入5ml10%鹽酸溶液。2小時(shí)后，分層。有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶，得到680mg所需小標(biāo)題中間體，m.p.＞215℃，其結(jié)構(gòu)由IR、MS、NMR確證。
分析(C20H18O7)計(jì)算值C，64.86;H，4.90;
實(shí)驗(yàn)值C，66.13;H，5.27.
C.7-甲氧羰基-6-｛〔6-(4-甲氧基苯基)-5-己烯基〕氧基｝-9-氧代-9H-呫噸-4-丙酸乙酯的制備將361mg6-(4-甲氧基苯基)-5-己烯基醇的溶液溶于20ml乙醚中。依次加入0.42ml三乙胺和0.23ml甲磺酰氯。攪拌1小時(shí)后，加入水，分層，將有機(jī)層干燥并減壓濃縮。向殘留物中加入少量甲乙酮，將該溶液加到2g碳酸鉀和680mg上述從實(shí)施例6B得到的酚中間體在甲乙酮中的懸浮液中。將該混合物加熱回流過(guò)夜，然后冷卻至室溫。加入水，分層，將有機(jī)層干燥并減壓濃縮。所得油狀物用40-60%乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫進(jìn)行高壓液相色譜層析純化。合并適當(dāng)?shù)南疵摬糠?，減壓濃縮。用乙酸乙酯/己烷結(jié)晶所得白色固體，得到360mg所需小標(biāo)題中間體，m.p.107-109℃。
分析(C33H34O8)計(jì)算值C，70.83;H，6.30;
實(shí)驗(yàn)值C，71.04;H，6.13.
D.7-羧基-3-｛〔6-(4-甲氧基苯基)-5-己烯基〕氧基｝-9-氧代-9H-呫噸-4-丙酸的制備按照方法1L，從240mg實(shí)施例6C的二酯制備標(biāo)題產(chǎn)物，得到160mg所需產(chǎn)物，m.p.＞215℃。
分析(C30H28O8)計(jì)算值C，69.76;H，5.46;
實(shí)驗(yàn)值C，69.99;H，5.64.
實(shí)施例77-羧基-3-｛〔6-(4-甲氧基苯基)己基〕氧基｝-9-氧代-9H-呫噸-4-丙酸A.7-甲氧羰基-3-｛〔6-(4-甲氧基苯基)己基〕氧基｝-9-氧代-9H-呫噸-4-丙酸乙酯的制備在10mg 5% Pd/C存在下將630mg7-甲氧羰基-3-｛〔6-(4-甲氧基苯基)-5-己烯基〕氧基｝-9-氧代-9H-呫噸-4-丙酸乙酯在乙酸乙酯中的溶液氫化。停止吸氫后，將溶液過(guò)濾，減壓濃縮，殘留物用乙酸乙酯/己烷結(jié)晶，得到580mg所需的小標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.108-109℃。
分析(C33H36O8)計(jì)算值C，70.70;H，6.47;
實(shí)驗(yàn)值C，70.46;H，6.64.
B.7-羧基-3-｛〔6-(4-甲氧基苯基)己基〕氧基｝-9-氧代-9H-呫噸-4-丙酸的制備按照實(shí)施例1L的方法，從500mg相應(yīng)的二酯制備本標(biāo)題產(chǎn)物，得到360mg所需標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.＞210℃。
分析(C30H30O6)計(jì)算值C，69.47;H，5.84;
實(shí)驗(yàn)值C，69.29;H，5.90.
實(shí)施例87-羧基-3-癸氧基-9-氧代-9H-芴-2-丙酸A.2-(2，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基噁唑啉的制備在0℃下，將27.4g 2，4-二甲氧基苯甲酰氯在30ml二氯甲烷中的溶液滴加到26.2g2-氨基-2-甲基-1-丙醇在二氯甲烷中的溶液中。將該混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^(guò)夜。過(guò)濾該混合物，濾液用1N鹽酸洗兩次，水洗一次，干燥，減壓濃縮。向油狀殘留物中加入過(guò)量的亞硫酰氯。攪拌1小時(shí)后，將混合物倒入乙醚中。濾集固體產(chǎn)物，用乙醚洗滌。將該固體加到1N氫氧化鈉溶液中并攪拌。用乙酸乙酯提取含水混合物，分出有機(jī)層，干燥，減壓濃縮。在165-170℃和0.02mm壓力下蒸餾所得黃色油狀物，得到17.8g所需小標(biāo)題中間體。
B.2-(4-溴苯基)-4，4-二甲基噁唑啉的制備按照與上述實(shí)施例8A相同的方法，使26.15g4-溴苯甲酰氯與22.8g2-氨基-2-甲基-1-丙醇反應(yīng)，得到20.67g小標(biāo)題中間體，為無(wú)色油狀物，不需蒸餾可直接使用。
C.2-(4，4-二甲基噁唑啉-2-基)-5-甲氧基-4′-(4，4-二甲基噁唑啉-2-基)聯(lián)苯的制備用5.4g上述從實(shí)施例8B中得到的溴代中間體和0.72g金屬鎂在四氫呋喃中制備格利雅試劑。然后將該格利雅試劑加到2g上述從實(shí)施例8A得到的二甲氧基中間體在四氫呋喃中的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，然后倒入冷的氯化銨水溶液中。將該混合物用乙醚提取三次。合并有機(jī)層，干燥并減壓濃縮。殘留物在硅膠上用20-70%的乙酸乙酯己烷溶液梯度洗脫進(jìn)行高壓液相色譜層析純化。合并適當(dāng)?shù)南疵摬糠?，減壓濃縮，得到淺橙色油狀物，放置后結(jié)晶。經(jīng)己烷重結(jié)晶，得到2.6g所需小標(biāo)題中間體，為無(wú)色固體，其結(jié)構(gòu)由NMR確證。
D.2，4′-二羧基-5-甲氧基聯(lián)苯的制備將2.5g上述從實(shí)施例8C得到的二噁唑啉在4.5N鹽酸中加熱回流過(guò)夜。冷卻該溶液，用氫氧化鈉溶液處理，用乙酸乙酯提取產(chǎn)生的油狀物。有機(jī)層用水洗滌，干燥，減壓濃縮，得到1.63g所需小標(biāo)題中間體，其結(jié)構(gòu)由NMR確證。
E.2-羧基-6-甲氧基-9-氧代-9H-芴的制備將2.5g五氧化二磷和25ml甲磺酸的混合物在氮?dú)鈿夥障聰嚢柽^(guò)夜。向該混合物中加入2.3g2，4′-二羧基-5-甲氧基聯(lián)苯。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時(shí)，其間加入甲磺酸以維持該混合物能夠攪動(dòng)。然后將混合物溫?zé)嶂?0℃維持1小時(shí)，冷卻，然后倒入冰水中。濾集產(chǎn)生的黃綠色沉淀物，用水洗滌，干燥，得到1.6g所需小標(biāo)題中間體。
F.2-乙氧羰基-6-羥基-9-氧代-9H-芴的制備將1.6g上述從實(shí)施例8E中得到的甲氧基中間體懸浮于20ml48%氫溴酸和40ml乙酸的混合物中。將該混合物加熱回流兩天，冷卻，倒在冰上。濾集產(chǎn)生的固體，將混合物加入乙醇中。加入硫酸后，加熱回流。三天后，冷卻該混合物，加入等體積的水。用乙酸乙酯提取該混合物。合并有機(jī)提取液，用水洗滌，干燥，減壓濃縮。將殘留物置于乙酸乙酯中，加入5g二氧化硅，減壓濃縮該混合物。將負(fù)載產(chǎn)物的二氧化硅加到硅膠柱上，用50%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫。合并適當(dāng)?shù)南疵摬糠?，減壓濃縮。NMR表明，產(chǎn)物為所需小標(biāo)題產(chǎn)物和約20%的甲氧基酯。產(chǎn)量為1.3g。
G.2-乙氧羰基-6-烯丙氧基-9-氧代-9H-芴的制備將1.3g上述從實(shí)施例8F得到的酚溶于25ml二甲基甲酰胺中。向該溶液中加入210mg60%的氫化鈉在油中的分散體。攪拌1小時(shí)后，加入0.46ml烯丙基溴。將混合物溫?zé)嶂?0℃，1小時(shí)后，冷卻反應(yīng)混合物，然后倒入冰和1N鹽酸的混合物中。濾集產(chǎn)生的亮黃色沉淀物，用水洗滌，干燥，得到1.58g標(biāo)題產(chǎn)物，經(jīng)NMR檢測(cè)，其中含有少量從前述反應(yīng)來(lái)的甲氧基污染物。將該物質(zhì)直接用于下一步反應(yīng)。
H.2-烯丙基-3-羥基-7-乙氧羰基-9-氧代-9H-芴的制備將1.57g上述從實(shí)施例8G得到的物質(zhì)溶于25ml二乙基苯胺中，在200-210℃加熱12小時(shí)。冷卻后，向混合物中加入乙酸乙酯。將有機(jī)液用稀鹽酸洗滌后減壓濃縮。殘留物在硅膠上用15-40%乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫，進(jìn)行高壓液相色譜層析純化。合并適當(dāng)?shù)南疵摬糠?，鑒定為純的標(biāo)題產(chǎn)物。
I.2-烯丙基-3-癸氧基-7-乙氧羰基-9-氧代-9H-芴的制備向在25ml二甲基甲酰胺中的280mg上述從實(shí)施例8H中得到的酚中加入40mg60%氫化鈉在油中的分散體。在室溫下攪拌30分鐘后，加入癸基碘(0.21ml)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0℃，攪拌過(guò)夜，然后冷卻并倒入冰中。加入水和乙酸乙酯，分層。有機(jī)層用水洗滌兩次，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得到黃色油狀物，放置后緩慢固化。產(chǎn)量為348mg，其結(jié)構(gòu)由NMR確證。
J.2-(3-羥基丙基)-3-癸氧基-7-乙氧羰基-9-氧代-9H-芴的制備在氮?dú)鈿夥障?，向?5ml四氫呋喃中的100mg上述從實(shí)施例8I得到的烯丙基中間體中加入0.93ml 0.5M 9-硼雙環(huán)〔3.3.1〕壬烷在四氫呋喃中的溶液。攪拌過(guò)夜后，加入3.8ml3M乙酸鈉溶液。劇烈攪拌后，加入0.72ml30%過(guò)氧化氫溶液。攪拌3小時(shí)后，分層。有機(jī)層用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得到油狀殘留物。用30%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫進(jìn)行制備薄層層析來(lái)純化殘留物。用30%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫進(jìn)行制備薄層層析來(lái)純化殘留物。分離適當(dāng)?shù)纳珟?，得?2mg本標(biāo)題中間體，其結(jié)構(gòu)由NMR確證。
K.7-乙氧羰基-3-癸氧基-9-氧代-9H-芴-2-丙酸的制備用0.75ml瓊斯試劑(鉻酸溶液)處理170mg2-(3-羥基丙基)-3-癸氧基-7-乙氧羰基-9-氧代-9H-芴在乙醚中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，倒入水中，分層。有機(jī)層用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得到90mg產(chǎn)物，其結(jié)構(gòu)由NMR確證。該產(chǎn)物直接用于水解反應(yīng)。
L.7-羧基-3-癸氧基-9-氧代-9H-芴-2-丙酸的制備將90mg上述從實(shí)施例8K中得到的物質(zhì)溶于2ml甲醇和兩三滴水中。向該溶液中加入22.4mg氫氧化鉀。攪拌4小時(shí)后，蒸發(fā)除去溶劑，向所得固體物中加入水。水層用乙酸乙酯洗滌，然后用濃鹽酸酸化至大約pH1。濾集產(chǎn)生的黃色固體。經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶，得到51mg所需標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.218-220℃。
分析(C27H32O6)計(jì)算值C，71.66;H，7.13;
實(shí)驗(yàn)值C，73.19;H，6.99.
式Ⅰ化合物可用于治療以白三烯B4的過(guò)量釋放為特征的任何疾病，包括臨床疾病。這些疾病包括速發(fā)型超敏反應(yīng)如哮喘。因此，本發(fā)明的另一方面是一種包括服用有效量的式Ⅰ化合物來(lái)治療速發(fā)型超敏反應(yīng)疾病如炎癥或哮喘的方法。
術(shù)語(yǔ)白三烯B4的“過(guò)量釋放”是指白三烯的量足以引起與該量有關(guān)的具體疾病。所謂白三烯過(guò)量取決于許多因素，包括引起具體疾病所需的白三烯的量、以及所涉及的哺乳動(dòng)物的種類。如本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員所理解的那樣，用式Ⅰ化合物治療患有以白三烯的過(guò)量釋放為特征的疾病或?qū)υ摷膊∶舾械牟溉閯?dòng)物的成功與否，將由該疾病癥狀的消退或防止來(lái)判斷。
3H-LTB4與外周人體中性白細(xì)胞結(jié)合的抑制試驗(yàn)通過(guò)使用由Goldman和Goetzl建立的放射配位結(jié)合試驗(yàn)法(見(jiàn)J.Immunol.，129，1600(1982))測(cè)定化合物抑制白三烯B4與人體中性白細(xì)胞膜上的特定受體結(jié)合的效果。其他研究人員已建立起了相似的試驗(yàn)方法(參見(jiàn)例如，Kreisle等人，J.Exp.Med.，157，628(1983)和Lin等人，Prostaglandins，28，837(1984))。
該試驗(yàn)所用細(xì)胞通過(guò)一般的Ficoll-Hypaque離心、葡聚糖70沉降和低滲溶解技術(shù)分離得到。該試驗(yàn)的步驟如下。從當(dāng)?shù)毓┭行墨@得從兩名志愿者的血液新制備的血沉棕黃層。將細(xì)胞與磷酸鹽緩沖的、含有肝素(10單位/毫升)和熱失活的小牛血清(5%)的鹽水混合并用后者稀釋至484ml。將所得物分成20ml的等份，并使各等份在Ficoll-Paque(12ml)上成層。然后將該物質(zhì)在室溫下在500g下離心40分鐘。棄去所得的含血小板和單核細(xì)胞的上層。保留含紅細(xì)胞和中性白細(xì)胞的下層。加入緩沖液(每4ml下層加1ml)并將懸浮體混合。對(duì)每1ml該混合物加入0.33ml6%葡聚糖。攪拌后，使細(xì)胞在37℃沉降1小時(shí)。棄去形成的紅細(xì)胞沉降物，將富含中性白細(xì)胞的上清液在4℃于500g下離心10分鐘。通過(guò)將細(xì)胞與5-8ml冰冷的蒸餾水一起保溫30-45秒鐘使仍然存在于該細(xì)胞沉降物中的紅細(xì)胞溶解。然后加入冰冷的緩沖液至體積50ml，使細(xì)胞重新懸浮。再將該懸浮液在4℃于300g下離心10分鐘。最后將細(xì)胞以2×107個(gè)細(xì)胞/毫升的細(xì)胞密度重新懸浮于試驗(yàn)用緩沖液中。該緩沖液由Hanks氏平衡鹽溶液和0.1%卵白蛋白組成(pH7.3)。該分離方法得到的細(xì)胞制劑含≥90%的中性白細(xì)胞和≥90%成活力。
如下進(jìn)行放射配位結(jié)合試驗(yàn)。在4℃下將中性白細(xì)胞(1×107個(gè)細(xì)胞)與0.1-0.2nM3H-LTB4(比放射性150-220居里/mmol)和試驗(yàn)化合物(1×10-5M和1×10-6M)孵育10分鐘。然后測(cè)定結(jié)合的3H-LTB4的量，并與在沒(méi)有試驗(yàn)化合物的情況下的結(jié)合量進(jìn)行比較。在微型離心管中，先加入10μl溶于DMSO的試驗(yàn)化合物，然后加入20μl用試驗(yàn)緩沖液稀釋的3H-LTB4，最后加入500μl細(xì)胞懸浮體，進(jìn)行所述試驗(yàn)。在10分鐘孵育結(jié)束時(shí)，加入300μl鄰苯二甲酸二丁酯和鄰苯二甲酸二壬酯的7∶2混合物，并在微型離心機(jī)中將試管離心2分鐘。通過(guò)閃爍光譜法測(cè)定與細(xì)胞結(jié)合的放射性。對(duì)3H-LTB4的非特異結(jié)合進(jìn)行適當(dāng)校正。所得結(jié)果列于表Ⅲ中。
表ⅢLTB4結(jié)合抑制藥物濃度＊實(shí)施例號(hào) 10-5M 10-6M 10-7M1 - 25 22 - 27 -73 - 23 -44 102 86 526 102 99 917 106 103 858 68 19 -4＊百分抑制本發(fā)明還提供了藥物組合物，其中包含作為活性成分的上述定義的本發(fā)明化合物和與之適應(yīng)的可藥用載體。
本發(fā)明的化合物或組合物可以通過(guò)口服和直腸途徑、局部、非胃腸道如注射和連續(xù)或不連續(xù)的動(dòng)脈內(nèi)輸注等途徑給藥，其用給形式可為例如片劑、錠劑、舌下含片、香囊劑、扁囊劑、酏劑、凝膠、懸浮液、氣霧劑、軟膏(例如在合適的基質(zhì)中含有1-10%重量的活性化合物的軟膏)、軟和硬明膠膠囊、栓劑、在生理上可接受的介質(zhì)中的注射液和注射懸浮液、以及供制備注射液用的吸附到載體物質(zhì)上的無(wú)菌包裝粉劑。為此，最好把組合物做成劑量單位形式，優(yōu)選地，每一劑量單位含約5～約500mg(對(duì)于非胃腸道或吸入給藥為約5～50mg;對(duì)于口服或直腸給藥為約25～500mg)的式Ⅰ化合物?？梢园疵刻旒s0.5-約300mg/kg、最好0.5-20mg/kg的劑量服用式Ⅰ化合物，當(dāng)然容易理解，實(shí)際服用的式Ⅰ化合物的量將由醫(yī)生根據(jù)各種有關(guān)因素確定，其中包括所治療的疾病、供服用的化合物的選擇以及給藥途徑的選擇，因此，上述優(yōu)選劑量范圍并不是在任何方面限制本發(fā)明的范圍。
通常，本發(fā)明的組合物由與載體混合的、或用載體稀釋的、或以膠囊、香囊、扁囊、紙或其它容器形式被易消化的載體或被易處置的容器如安瓿包裹或封裝的至少一種式Ⅰ化合物組成。載體或稀釋劑可以是用作為活性治療物質(zhì)的載體、賦形劑或介質(zhì)的固體、半固體或液體物質(zhì)。
可用于本發(fā)明組合物中的稀釋劑或載體的一些實(shí)例是乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、丙二醇、液體石蠟、白色凡士林、高嶺土、烘制二氧化硅、微晶纖維素、硅酸鈣、硅石、聚乙烯吡咯烷酮、乙酰十八烷醇、淀粉、改性淀粉、阿拉伯樹(shù)膠、磷酸鈣、可可牛脂、乙氧基化的酯、可可油、花生油、藻酸酯、西黃蓍膠、明膠、糖漿、甲基纖維素、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯、乳酸乙酯、羥基苯甲酸甲酯和丙酯、脫水山梨糖醇三油酸酯、脫水山梨糖醇倍半油酸酯和油醇以及拋射劑如三氯單氟甲烷、二氯二氟甲烷和二氯三氟乙烷。對(duì)于片劑，可以摻入潤(rùn)滑劑以防止粉狀組分在壓片機(jī)的模頭中和沖上粘結(jié)。為此，可以使用例如硬脂酸鋁、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石或礦物油。
本發(fā)明的優(yōu)選藥物形式是膠囊、片劑、栓劑、注射液、乳膏和軟膏。特別優(yōu)選的是供吸入使用的制劑如氣霧劑和供口服用的制劑。
下述制劑實(shí)施例可以使用任何本發(fā)明的化合物作為活性化合物。這些實(shí)施例僅僅是說(shuō)明性的，而不是在任何方面限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例9用下述諸成分制備硬明膠膠囊量(mg/囊)7-羧基-3-｛〔6-(4-甲氧基苯基)-5-己烯基〕氧基｝-9-氧代-9H-呫噸-2-丙酸 250淀粉 200硬脂酸鎂 10將上述諸成分混合并裝填到容量為460mg的硬明膠膠囊中。
實(shí)施例10用下述成分制備片劑量(mg/片)7-羧基-3-｛〔6-(4-甲氧基苯基)-5-己烯基〕氧基｝-9-氧代-9H-芴-2
-丙酸 250微晶纖維素 400烘制二氧化硅 10硬脂酸鎂 5將各組分混合并壓片，得到每片重665mg的片劑。
實(shí)施例11制備含下列組分的氣霧劑溶液重量%7-羧基-3-｛〔6-(4-甲硫基苯基)己基〕氧基｝-9-氧代-9H-芴-2-丙酸 0.25乙醇 30.00拋射劑11 10.25(三氯氟甲烷)拋射劑12 29.75(二氯二氟甲烷)拋射劑114 29.75(二氯四氟乙烷)將活性化合物溶于乙醇中并將該溶液加到拋射劑11中，冷卻至-30℃，轉(zhuǎn)移到灌注器中。然后將所需量灌注到一容器中，接著通過(guò)冷填法或加壓灌注法灌注拋射劑12和114的預(yù)混物。最后給容器裝上閥裝置。
實(shí)施例12如下制備片劑，每片含60mg活性成分
7-羧基-3-｛〔6-(4-甲基亞硫?；交?己基〕氧基｝-9-氧代-9H-呫噸-2-丙酸 60mg淀粉 45mg微晶纖維素 35mg聚乙烯吡咯烷酮 4mg(10%水溶液)羧甲基淀粉鈉 4.5mg硬脂酸鎂 0.5mg滑石 1mg合計(jì) 150mg使活性成分、淀粉和纖維素通過(guò)45號(hào)美國(guó)篩并充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與所得粉狀物混合，然后通過(guò)14號(hào)美國(guó)篩。將所得顆粒在50-60°干燥，并通過(guò)18號(hào)美國(guó)篩。然后將預(yù)先通過(guò)60號(hào)美國(guó)篩目的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石粉加入該顆粒中，混合后，在壓片機(jī)上壓片，得到每片重150mg的片劑。
實(shí)施例13如下制備每個(gè)膠囊含80mg藥物的膠囊7-羧基-3-(癸氧基)-9-氧代-9H-呫噸-4-丙酸 80mg淀粉 59mg微晶纖維素 59mg硬脂酸鎂 2mg合計(jì) 200mg
將活性成分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合，通過(guò)45號(hào)美國(guó)篩，然后裝入容量為200mg的硬明膠膠囊中。
實(shí)施例14如下制備每粒含225mg活性成分的栓劑7-羧基-3-｛〔6-(4-甲氧基苯基)-5-己烯基〕氧基｝-9-氧代-9H-呫噸-4-丙酸 225mg不飽和或飽和的脂肪酸甘油酯(加至) 200mg將活性成分通過(guò)60號(hào)美國(guó)篩并懸浮于用最少必需熱預(yù)先熔化的脂肪酸甘油酯中。然后將該混合物倒入標(biāo)稱容量為2g的栓劑模具中并使其冷卻。
實(shí)施例15如下制備每5ml劑量含50mg藥物的懸浮液7-羧基-3-｛〔6-(4-甲氧基苯基)己基〕氧基｝-9-氧代-9H-呫噸-4-丙酸 50mg羧甲基纖維素鈉 50mg糖 1g對(duì)羥基苯甲酸甲酯 0.05mg對(duì)羥基苯甲酸丙酯 0.03mg調(diào)味香料 適量著色劑 適量純化水(加至) 5ml將藥物通過(guò)45號(hào)美國(guó)篩，與羧甲基纖維素鈉、糖和部分水混合形成懸浮液。將對(duì)羥基苯甲酸酯、調(diào)味香料和著色劑用一些水溶解并稀釋，然后攪拌下加入。最后加入足夠的水至所需體積。
權(quán)利要求
1.制備式Ⅰ化合物或其可藥用的堿加成鹽的方法，
式中Y為-CO-、-C(=NOH)-、-CHOH-、-CH2-或-C(=CH2)-；A為一個(gè)單鍵或-O-；R1和R2之一為氫，另一個(gè)為-CH2CH2COOH；p為1-16；和Z為-H或-G-Q，其中G為一個(gè)單鍵、-O-、-S(O)t-、-NH-、-CH=CH-、或-C≡C-；Q為苯基或被1或2個(gè)選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、乙?；?、硝基、氨基、三氟甲基、羥基和-S(O)t-(C1-C3烷基)的取代基取代的苯基，和各t獨(dú)立地為0-2，所述方法包括水解下式化合物
式中Y為-CO-、-C(=NOH)-、-CHOH-、-CH2-或-C(=CH2)-；A為一個(gè)單鍵或-O-；R1和R2之一為氫，另一個(gè)為-CH2CH2COOH；p為1-16；和Z為-H或-G-Q，其中G為一個(gè)單鍵、-O-、-S(O)t-、-NH-、-CH=CH-、或-C≡C-；Q為苯基或被1或2個(gè)選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、乙酰基、硝基、氨基、三氟甲基、羥基和-S(O)t-(C1-C3烷基)的取代基取代的苯基，各t獨(dú)立地為0-2，及各R獨(dú)立地為C1-C4烷基，并且，根據(jù)需要，可將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其可藥用的堿加成鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，制備的是式Ⅰa化合物及其可藥用的堿加成鹽，
式中p′為4-12。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，制備的是7-羧基-3-(癸氧基)-9-氧代-9H-呫噸-4-丙酸或其可藥用的堿加成鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，制備的是7-羧基-3-｛〔6-(4-甲氧基苯基)-5-己烯基〕氧基｝-9-氧代-9H-呫噸-4-丙酸或其可藥用的堿加成鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，制備的是7-羧基-3-｛〔6-(4-甲氧基苯基)己基〕氧基｝-9-氧代-9H-呫噸-4-丙酸或其可藥用的堿加成鹽。
6.制備藥物組合物的方法，該方法包括將權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)定義的式Ⅰ化合物或其可藥用的鹽和與其相適應(yīng)的一種或多種可藥用的載體、賦形劑或稀釋劑混合。
全文摘要
本發(fā)明提供了作為白三烯B
文檔編號(hào)A61K31/353GK1054066SQ91100939
公開(kāi)日1991年8月28日 申請(qǐng)日期1991年2月14日 優(yōu)先權(quán)日1990年2月16日
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