專(zhuān)利名稱(chēng)：蛋白進(jìn)一步糖基化的抑制劑及其用法的制作方法
申請(qǐng)人是下列文章的共同作者，這些文章與本發(fā)明主題直接有關(guān)“通過(guò)非酶催糖基化膠原而共價(jià)連接可溶性蛋白在免疫絡(luò)合物形成中的作用”，Brownlee et al.，J.Exp.Med.，158，pp.1730-1744(1983);和“蛋白質(zhì)的老化分離和鑒定由多肽與葡糖反應(yīng)得到的熒光生色團(tuán)”，Pongor et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，81，pp.2684-2688，(1984)，和“在組織中進(jìn)一步糖基化終產(chǎn)物和糖尿并發(fā)癥的生化基礎(chǔ)”，Brownlee et al.，The New Eng.J.of Med.，318，pp.1315-1321(1988)，上述所有文獻(xiàn)均列入本文參考文獻(xiàn)中。
一般來(lái)說(shuō)，本發(fā)明涉及由蛋白與葡糖和其它還原糖反應(yīng)而導(dǎo)致的蛋白老化，更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及抑制非酶的糖基化蛋白反應(yīng)及由此生成的進(jìn)一步糖基化終產(chǎn)物和交聯(lián)。
葡糖和蛋白之間的反應(yīng)早已公知，早在1912年Maillard對(duì)食物烹調(diào)過(guò)程中出現(xiàn)的褐色色素作了鑒定，他觀察到葡糖或其它還原糖與氨基酸反應(yīng)形成加成物，經(jīng)一系列脫水和重排可形成穩(wěn)定的褐色色素[Maillard，C.R.Acad.Sci.，154，pp.66-68，(1912)]。進(jìn)一步研究認(rèn)為，貯存和加熱處理的食品由于葡糖和多肽鏈反應(yīng)的結(jié)果會(huì)產(chǎn)生非酶褐化，并導(dǎo)致蛋白交聯(lián)，相應(yīng)地降低了生物可用性。
同樣在體內(nèi)也發(fā)現(xiàn)還原糖和食物蛋白之間的反應(yīng)。因此，葡糖和蛋白上游離氨基之間的非酶反應(yīng)生成一種穩(wěn)定的、1-脫氧酮糖基(1-deoxyketosyl)加成物，稱(chēng)為Amadori產(chǎn)物，這表明與血紅蛋白發(fā)生了反應(yīng)，其中通過(guò)與葡糖反應(yīng)，血紅蛋白β-鏈的氨基端重排而生成稱(chēng)為血紅蛋白AIC的加成物。許多其它體蛋白，如眼晶狀體蛋白、膠原和神經(jīng)蛋白也發(fā)現(xiàn)這種反應(yīng)。參閱Bunn等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.，67，pp.103-109(1975);Koenig et al.，J.Biol.Chem.，252，pp.2992-2997(1977);Monnier et al.，in Maillard Reaction in Food and Nutrition，ed.Waller，G.A.，American Chemical Society，215，pp.431-448(1983);and Monnier and Cerami，Clinics-in Endocrinology and Metabolism，11，pp.431-452(1982).
而且，在體內(nèi)與某些長(zhǎng)壽命蛋白相關(guān)的如老年人的眼晶蛋白和膠原中也已測(cè)到類(lèi)似后期Maillard產(chǎn)物的具有光譜和熒光性質(zhì)的褐色色素。在20-90歲的人硬腦膜膠原中測(cè)定了色素隨年令而增加的線(xiàn)性關(guān)系。參閱Monnier et al.，Science，211，pp.491-493(1981);Monnier etal.，Biochem.Biophys.Acta，760，pp.97-103(1983);和Monnier等人.，Proc.Nat.Acad.Sci.，81，pp.583-587(1984)。有趣的是，在體外用葡糖誘導(dǎo)的交聯(lián)可模擬膠原的老化;還應(yīng)注意，通過(guò)交聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生可推理其它蛋白的捕獲和膠原加成物的生成，認(rèn)為這說(shuō)明所測(cè)到的腎基體膜中清蛋白和抗體的積累。參閱，Brownlee et al，J.Exp.Med.，158，pp.1739-1744(1983);和Kohn et al.，Diabetes，33，No.1，pp.57-59(1984)。
在798032號(hào)原申請(qǐng)案中公開(kāi)了一種方法和相關(guān)的制劑，通過(guò)與靶蛋白和葡糖之間原始反應(yīng)得到的早期糖基化產(chǎn)物反應(yīng)而抑制進(jìn)一步糖基化終產(chǎn)物的生成。因此，假定在抑制劑和早期糖基化產(chǎn)物之間反應(yīng)而發(fā)生抑制作用，顯然可阻止糖基化蛋白與另外的蛋白物質(zhì)繼續(xù)反應(yīng)生成交聯(lián)的后期產(chǎn)物。作為抑制劑的制劑之一是氨基胍，進(jìn)一步試驗(yàn)結(jié)果表明它具有這方面的效用。用氨基胍試驗(yàn)已獲得成功，用類(lèi)似的化合物也有希望，需要繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)和研制其它抑制劑以擴(kuò)大其實(shí)用性，也許還包括這種潛在活性的范圍及其診斷和治療效用。
本發(fā)明公開(kāi)了一種方法和組合物，用以抑制蛋白進(jìn)一步糖基化(蛋白老化)。更詳細(xì)地說(shuō)，該組合物含有用于抑制生成進(jìn)一步糖基化終產(chǎn)物的非酶交聯(lián)(蛋白老化)的制劑。該制劑選自能與早期糖基化產(chǎn)物反應(yīng)的那些物質(zhì)，包括葡糖與蛋白反應(yīng)產(chǎn)生的新陳代謝付產(chǎn)物，從而阻止了進(jìn)一步反應(yīng)。用本發(fā)明方法和組合物也可阻止體內(nèi)或食物中存在的其它反應(yīng)糖，包括核糖、半乳糖和果糖所引起的交聯(lián)。
該制劑含有如下結(jié)構(gòu)式的化合物
其中R1是-CN、或
;
R2與R1相同，或另外可為-SO2R、
R是低級(jí)烷基;
R3是R、-OH、-OR、-NH2、-NHNH2、-NHR;其條件是當(dāng)R1和R2分別選自
，其中R3是R、-OR或-NHR時(shí)，則低級(jí)烷基部分可為將分子連接成環(huán)結(jié)構(gòu)的1-5個(gè)碳原子的烷鏈雙基橋;以及它們的可藥用酸加成鹽和載體。
用于本發(fā)明組合物中的化合物可與早期糖基化產(chǎn)物反應(yīng)從而阻止后期生成進(jìn)一步糖基化的終產(chǎn)物，該終產(chǎn)物可導(dǎo)致蛋白交聯(lián)，從而使蛋白老化。
本發(fā)明也涉及一種用于抑制蛋白老化的方法，該方法包括使早期糖基化產(chǎn)物存在時(shí)的初始糖基化蛋白與一定量本發(fā)明的一種或多種制劑或含有該制劑的組合物相接觸。在工業(yè)上使用本發(fā)明方法時(shí)，可將一種或多種制劑加到上述靶蛋白中，或在蛋白提取物中引入同樣的混合物，或在含一種或多種蛋白的食物中引入或使用該制劑，均可防止過(guò)早老化和特種食物的腐敗。
抑制進(jìn)一步糖基化終產(chǎn)物生成的能力，在所有蛋白老化有嚴(yán)重危害的情況下的使用具有極為重要的意義。因此，在食品工業(yè)領(lǐng)域，制作某些不易腐敗的表面穩(wěn)定的食品，可延緩食品腐敗而受消費(fèi)者歡迎，具有明顯的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。減少腐敗可降低檢查、去除和替代的費(fèi)用，并可擴(kuò)大食物的可用性，有助于穩(wěn)定市場(chǎng)上食品的價(jià)格。同樣，蛋白的易腐敗性在其它工業(yè)應(yīng)用中也是個(gè)難題，本發(fā)明的制劑混合物在含有這種蛋白的組合物中可延長(zhǎng)該蛋白的有效壽命。目前所用的食物防腐劑和變色預(yù)防劑(如二氧化硫已經(jīng)知道會(huì)產(chǎn)生毒性，包括動(dòng)物過(guò)敏和哮喘)都能用本文所述的化合物來(lái)代替。
本發(fā)明方法具有特殊的治療用途，如同Maillard方法大大影響某些體內(nèi)主要蛋白群(其中有膠原、彈性蛋白、眼晶蛋白和腎球基質(zhì)膜)。這些蛋白隨著年令(因此使用“蛋白老化”的術(shù)語(yǔ))和由于糖尿病而破壞。因此，延緩或基本抑制進(jìn)一步糖基化終產(chǎn)物生成的能力可以治療糖尿病，當(dāng)然也能改善其性能，也許能延長(zhǎng)動(dòng)物生命。
本發(fā)明制劑也可用于個(gè)人美容和衛(wèi)生方面，用抗斑性質(zhì)的陽(yáng)離子抗微生物制劑如洗必太，可防止牙出現(xiàn)色斑。
因此，本發(fā)明主要目的是提供一種方法，通過(guò)相應(yīng)地抑制進(jìn)一步糖基化終產(chǎn)物的生成，從而抑制蛋白與葡糖和其它活性糖反應(yīng)最后結(jié)果而引起的蛋白大范圍交聯(lián)。
本發(fā)明另一個(gè)目的是提供上述一種方法，該方法特征是與一種初始糖基化蛋白或其副產(chǎn)品，本文一般指早期糖基化產(chǎn)物的反應(yīng)。
本發(fā)明又一個(gè)目的是提供上述一種方法，該方法可防止早期糖基化產(chǎn)物的重排和交聯(lián)以生成所述的進(jìn)一步糖基化終產(chǎn)物。
本發(fā)明再一個(gè)目的是提供一種制劑，在上述方法中，該制劑能參與與所述的早期糖基化產(chǎn)物反應(yīng)。
本發(fā)明另一個(gè)目的是通過(guò)采用上述方法和制劑提供一種處置蛋白老化有害后果的治療方法。
本發(fā)明還有一個(gè)目的是通過(guò)采用上述方法和制劑，提供一種抑制牙齒變色的方法。
本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供包含藥物組合物的組合物，該組合物均含有本發(fā)明制劑。
根據(jù)如下說(shuō)明書(shū)，本專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員能清楚了解本發(fā)明的其它目的和優(yōu)點(diǎn)。
可以相信，本發(fā)明的制劑，含所述制劑的包含藥物組合物的組合物及有關(guān)方法對(duì)于許多存在于動(dòng)物和植物中的靶蛋白，可抑制進(jìn)一步糖基化終產(chǎn)物的生成。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種組合物，該組合物含有一種或多種制劑，該制劑含有如下結(jié)構(gòu)式的化合物
R1是-CN或
;
R2與R1相同，或另外可為-SO2R、
、或
R是一個(gè)低級(jí)烷基基團(tuán);
R3是R、-OH、-OR、-NH2、-NHNH2、-NHR;其條件是當(dāng)R1和R2分別選自
，其中R3是R、-OR或-NHR時(shí)，則低級(jí)烷基部分可為將分子連接成環(huán)結(jié)構(gòu)的1-5個(gè)碳原子的烷鏈雙基橋;它們的可藥用的酸加成鹽及其載體。
這里的低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基基團(tuán)是指含有1-6個(gè)碳原子，包括甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、丁基、丁氧基、戊基、戊氧基、己基、己氧基及其相應(yīng)的支鏈異構(gòu)體。
結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所示的化合物，最好與某些取代基相結(jié)合。例如，當(dāng)R1是一個(gè)氰基(CN)時(shí)，則R2最好是-SO2R、
、
、或
基團(tuán)。當(dāng)R1是
基團(tuán)、R3是一個(gè)氨基時(shí)，則R2最好是一個(gè)
、或
基團(tuán)。
當(dāng)R1是一個(gè)
基團(tuán)，R3是羥基基團(tuán)時(shí)，則R2最好是
基團(tuán)。
當(dāng)R1是一個(gè)
基團(tuán)，R3是羥基基團(tuán)時(shí)，則R2最好是
或
基團(tuán)。
當(dāng)R1是一個(gè)
基團(tuán)，R3是R時(shí)，則R2最好是
基團(tuán)或
基團(tuán)。
當(dāng)R1是一個(gè)
基團(tuán)，R3是-R、-NHR或OR基團(tuán)時(shí)，則最好R2與R1相同，R的烷基在分子兩邊形成烷鏈雙基橋，即結(jié)構(gòu)式如下的化合物
在這些結(jié)構(gòu)式中，R最好是1-5個(gè)碳原子的烷鏈雙基基團(tuán)。
(異亞丙基丙二酸酯);
5，5-二甲基-1，3-環(huán)己基二酮(雙甲酮);
1，3-環(huán)己基二酮;
1，3-環(huán)戊基二酮;
四氫呋喃-2，4-二酮(季酮酸);
2，4-吡咯烷二酮(tetramic acid);
1-甲基-2，4-吡咯烷二酮;
5-仲丁基-2，4-吡咯烷二酮;
氰基乙酰胺;
N-甲基乙?；阴０?
氰基乙酰脲;
乙?；阴８拾彼?
丙二酸二酰肼;
2，4-戊二酮(乙酰丙酮);
3-氧代-丁酰胺;
4，4-二甲基-3-氧代戊酸甲酯;
丙二酸;
丙二酸鉀單甲基酯(丙二酸單甲酯鉀鹽);
和丙二酸氫單乙酯。
上述化合物在靶蛋白上都能抑制進(jìn)一步糖基化終產(chǎn)物的生成。蛋白交聯(lián)以形成進(jìn)一步糖基化終產(chǎn)物會(huì)促進(jìn)其它蛋白的俘獲，結(jié)果使體內(nèi)狀態(tài)改變，如皮膚彈性降低和起皺、一些腎疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、骨關(guān)節(jié)炎及其它類(lèi)似病癥。同樣，對(duì)于食物來(lái)說(shuō)，植物性物質(zhì)經(jīng)非酶催褐化破壞會(huì)腐敗或變硬，從而不能食用。因此，用本發(fā)明化合物可抑制后期的Maillard效應(yīng)而阻止上述的腐敗變化。
本發(fā)明的原理是用多種制劑以阻止后糖基化步驟，即熒光生色團(tuán)的生成，如上述Pongor等人和上述Farmar等人所證實(shí)的那樣，在其它文章中提及，生色團(tuán)的存在會(huì)導(dǎo)致糖尿病和老化的不利后果。理想的制劑可阻止生色團(tuán)的形成及與其有關(guān)的蛋白與蛋白的交聯(lián)，并在其它蛋白上捕俘蛋白，例如在動(dòng)脈和腎中發(fā)生。
與本發(fā)明化合物反應(yīng)的早期糖基化產(chǎn)物的化學(xué)性質(zhì)可以不同，因此，本文所用的術(shù)語(yǔ)“早期糖基化產(chǎn)物”包括任何和全部該范圍內(nèi)的這種變體。例如，已推測(cè)早期糖基化產(chǎn)物具有羰基部分，它包含在生成的進(jìn)一步糖基化終產(chǎn)物內(nèi)，可通過(guò)與本發(fā)明化合物反應(yīng)而阻止。在一個(gè)實(shí)施方案中，預(yù)計(jì)早期糖基化產(chǎn)物可含有Amadori產(chǎn)物的活性羰基部分，或它們進(jìn)一步縮合、脫水和/或重排的產(chǎn)物，這些產(chǎn)物可縮合而形成進(jìn)一步糖基化的終產(chǎn)物。另一種情況是，由分裂的Amadori或其它早期糖基化終產(chǎn)物可形成含一個(gè)或多個(gè)羰基部分的活性羰基化合物(如乙醇醛、甘油醛或3-脫氧葡糖醛酮)(參閱，如，Gottschalk，A.(1972)在“The Glycoproteins(Gottschalk，A.，ed)Part A，pp.141-157，Elsevier Publishing CO.，New York;Reynolds，T.M.(1965)Adv.Food Res.，14，pp.167-283)，然后與胺或Amadori產(chǎn)物反應(yīng)，可形成如上述Farmar等人所述的烷基甲酰基葡基吡咯那樣的含羰基的進(jìn)一步糖基化產(chǎn)物。
某些研究人員已研究了進(jìn)一步糖基化產(chǎn)物形成的機(jī)理。Eble等人(1983)在體外研究了“蛋白的非酶催糖基化和依賴(lài)于葡糖的交聯(lián)”，J.Biol.Chem.，258∶9406-9412，涉及在沒(méi)有葡糖時(shí)，糖基化蛋白與非糖基化蛋白的交聯(lián)。Eble等人試圖說(shuō)明Maillard反應(yīng)的機(jī)理，于是引入RNA酶的控制的初始糖基化作為模擬體系，然后在不同條件下進(jìn)行測(cè)試。一方面，使糖基化蛋白質(zhì)分離，并放在無(wú)葡糖的環(huán)境中，從而觀察測(cè)定交聯(lián)的程度。
由此Eble等人觀察到不僅與糖基化蛋白而且也與非糖基化蛋白繼續(xù)發(fā)生交聯(lián)。Eble等人注意到一個(gè)現(xiàn)象，糖基化蛋白和蛋白物質(zhì)之間的反應(yīng)似乎是在氨基酸賴(lài)氨酸蛋白鏈上局部發(fā)生。Eble等人通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明了這種連接，它說(shuō)明游離賴(lài)氨酸與RNA酶上的賴(lài)氨酸競(jìng)爭(zhēng)以結(jié)合糖基化蛋白。因此，從這些數(shù)據(jù)可以推斷賴(lài)氨酸可用作進(jìn)一步糖基化的抑制劑;但是，這種結(jié)論和如下的測(cè)定結(jié)果必須在Eble等人所制備和測(cè)試的模擬體系的相對(duì)有限范圍內(nèi)進(jìn)行。顯然，Eble等人沒(méi)有意識(shí)到，也沒(méi)有提出本發(fā)明關(guān)于在體外和在體內(nèi)抑制蛋白進(jìn)一步糖基化的如下發(fā)現(xiàn)。
Eble等人的實(shí)驗(yàn)沒(méi)有提出存在葡糖時(shí)，體內(nèi)生成進(jìn)一步糖基化終產(chǎn)物的反應(yīng)裂解產(chǎn)物的機(jī)理或任何其它機(jī)理。事實(shí)上，其它研究者支持這種機(jī)理以解釋體內(nèi)生成進(jìn)一步糖基化終產(chǎn)物(參閱如上述Hayase等人，1989;上述Sell和Monnier，1989;Oimomi等人，Agric.Biol.，Chem.，53(6)∶1727-1728(1989);和Diabetes Research and Clinical Practice，6∶311-313(1989)。因此，在Eble等人的模擬體系中用賴(lài)氨酸作抑制劑沒(méi)有影響用本發(fā)明化合物在體內(nèi)有葡糖時(shí)抑制進(jìn)一步糖基化終產(chǎn)物的生成及治好糖尿病和老化并發(fā)癥。
用于本發(fā)明的組合物包括或含有多種制劑，該制劑能與上述早期糖基化產(chǎn)物的活性羰基中間體反應(yīng)。合適的制劑為本發(fā)明結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物。
本發(fā)明也涉及用于抑制進(jìn)一步糖基化終產(chǎn)物生成的方法，該方法包括將靶蛋白與本發(fā)明組合物相接觸。當(dāng)靶蛋白包含在食物中時(shí)，不管是植物還是動(dòng)物源，均可用各種常規(guī)方法將含有本發(fā)明制劑的組合物加到食物中。
在食品工業(yè)中，以前用硫化物抑制Maillard反應(yīng)，通常用它處置和貯存食品。但是最近認(rèn)為，食品中的硫化物對(duì)哮喘會(huì)引起嚴(yán)重甚至致使的反應(yīng)。因此，已禁止用硫化物處理新鮮水果和蔬菜。過(guò)敏反應(yīng)的機(jī)理尚不清楚。所以，本發(fā)明的組合物和制劑對(duì)于按這種方式處理食品時(shí)提供了硫化物的無(wú)毒代用品。
由本發(fā)明討論的范圍可清楚看出，本發(fā)明方法和組合物能抑制動(dòng)物和植物中主要蛋白的老化，同時(shí)得到經(jīng)濟(jì)和醫(yī)學(xué)效益。在食物情況下，施用本發(fā)明組合物可延緩食品腐敗，從而增加食品上架時(shí)間，大大有利于消費(fèi)者。用無(wú)毒的、生物相容性化合物代替目前所用的防腐劑(如已知會(huì)引起人過(guò)敏和哮喘的二氧化硫)是本發(fā)明的又一個(gè)優(yōu)點(diǎn)。
正如早已指出的，本發(fā)明的治療含意是指抑制老化過(guò)程，這在進(jìn)一步糖基化和交聯(lián)的關(guān)鍵蛋白的老化中得到了證實(shí)。因此，體蛋白和特別是結(jié)構(gòu)體蛋白如膠原、彈性蛋白、眼晶蛋白、神經(jīng)蛋白、腎小球基質(zhì)膜及其它血管外基質(zhì)組分在實(shí)施本發(fā)明中均有利于長(zhǎng)壽和操作。因此本發(fā)明可減輕包括交聯(lián)靶蛋白捕集蛋白的病理學(xué)影響，如視網(wǎng)膜病、白內(nèi)障、糖尿病的腎病、腎小球硬化癥、外血管病、閉塞性動(dòng)脈硬化、外神經(jīng)病、中風(fēng)、高血壓病、動(dòng)脈粥樣硬化、骨關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)周?chē)┯?、皮膚少?gòu)椥院推鸢?、關(guān)節(jié)硬化、腎小球腎炎等。而且，這些情況均在患有糖尿病的患者中得到證實(shí)。因此，本發(fā)明治療方法可用于治療老年患有上述病癥的病人。
通過(guò)進(jìn)一步糖基化產(chǎn)物的形成而使蛋白交聯(lián)可降低結(jié)構(gòu)蛋白如膠原在管壁的溶解度(參閱Brownlee等人，Science，232，pp.1629-1632，(1986)，而且也能捕集血清蛋白，如脂蛋白到膠原上。而且在內(nèi)皮下基體中可導(dǎo)致內(nèi)皮滲透性增加，接著共價(jià)捕集外滲的血漿蛋白，減少血漿和基體蛋白對(duì)由酶引起的生理降解的敏感性。[參閱Brownlee等人.，Diabetes，35，suppl.1，p.42A(1986)]。為此，可以認(rèn)為，由慢性高血糖引起的糖尿病血管的積累吸留是由于過(guò)多生成葡糖衍生的交聯(lián)的緣故。用本發(fā)明的組合物和方法，化學(xué)抑制進(jìn)一步糖基化產(chǎn)物生成可有效阻止這種糖尿病大血管變化和大血管吸留。
研究表明，靶器官中慢性糖尿病癥的發(fā)展主要與高血糖有關(guān)，因此嚴(yán)格控制新陳代謝可延緩甚至防止端器官受損害。參閱Nicholls等人.，Lab.Invest.，60，No.4，p.486(1989)，它討論了小島狀物同基因移植和氨基胍在鼠的糖尿病腎病中的作用。這些研究進(jìn)一步證實(shí)了氨基胍消除了糖尿病鼠中主動(dòng)脈壁蛋白交聯(lián)，并肯定了Brownlee等人.，Science，232，pp.1629-1632(1986)對(duì)糖尿病并發(fā)癥的另外靶器官的早期研究。其它的研究也表明用氨基胍可減少腎中捕集的免疫球蛋白(Brownlee等人.，Diabetes，35，Suppl.1，p.42A(1986)。
上述Brownlee等人(1988)進(jìn)一步證明，在鏈脲佐菌素一糖尿病鼠的模擬中施用氨基胍可阻止糖尿病腎病的發(fā)展，這與腎中形態(tài)學(xué)變化(即糖尿病腎病的標(biāo)志)無(wú)關(guān)。這些研究者報(bào)導(dǎo)，用氨基胍可阻止腎小球基質(zhì)膜厚度的增加，一種糖尿病腎病的主要結(jié)構(gòu)異常特征。
綜上所述，這些數(shù)據(jù)充分說(shuō)明本發(fā)明能抑制進(jìn)一步糖基化產(chǎn)物(AGEs)的生成，可阻止晚期以及早期因糖尿病引起的結(jié)構(gòu)損傷，以及可阻止由于生成AGE's而引起的老化變化。
糖尿病誘發(fā)的紅血細(xì)胞變形性變化會(huì)使細(xì)胞膜更硬，這是另一種交聯(lián)的表現(xiàn)，且已表明在體內(nèi)可用氨基胍加以阻止。在這種研究中，用帶有誘發(fā)長(zhǎng)期糖尿病的新西蘭白兔研究了試驗(yàn)化合物對(duì)紅血細(xì)胞(RBC)變形性(df)的作用。用口服管飼法將試驗(yàn)化合物施給糖尿病鼠，藥量為100mg/kg[Brown等人，Presentation of Abstract for Association for Academic Minority Physicians，Annual Scientific Meeting(1989)]。
已經(jīng)表明用氨基胍可阻止糖尿病鼠中膠原交聯(lián)增加。Oxlund和Andreassen在“用氨基胍處置可阻止糖尿病鼠中膠原的生物化學(xué)和生物機(jī)械穩(wěn)定性的增加”(European Association for the Study of Diabetes，Twenty-fifth Annual Meeting，p.525A，Abstract NO.371，1989)中表明了其作用以及機(jī)械強(qiáng)度，當(dāng)腱纖維熱穩(wěn)定性由脲浴中的斷裂時(shí)間確定時(shí)。Soulis等人的“氨基胍降低糖尿病鼠中的組織熒光但不減少蛋白尿”(NIH Conference on the Maillard Reaction in Aging，Diabetes，and Nutrition，Bethesda，Maryland，September 22-23，1988，Page 30)中表明在主動(dòng)脈的膠原中測(cè)得的熒光和溶解度結(jié)果相同。
Giambione and Brownlee在“氨基胍處置在長(zhǎng)期鏈脲佐菌素一糖尿病鼠的腎中昆布寧B1mRNA的穩(wěn)定態(tài)量正常增加”[Diabetes，38，Supplement 2∶83A Forty-ninth Annual Meeting，American Diabetes Association(1989)]中表明用氨基胍處置糖尿病鼠可阻止腎中由糖尿病誘導(dǎo)所增加的昆布寧B1mRNA量。這表明氨基胍可阻止基質(zhì)的過(guò)量產(chǎn)生，該基質(zhì)可導(dǎo)致腎及其它器官中基膜增厚以及血管系統(tǒng)的形態(tài)學(xué)和功能性惡化。
糖尿病的另一結(jié)果是高血糖誘導(dǎo)的基質(zhì)骨分化，從而可減少通常與慢性糖尿病有關(guān)的骨形成。在動(dòng)物模擬中，糖尿病降低的基質(zhì)誘導(dǎo)骨分化為70%[Am.J.Phys.，238(1980]。
在本發(fā)明組合物用于體內(nèi)或治療目的的情況下，應(yīng)注意，本文所用的化合物或制劑均是生物可用性。制備的藥物組合物含有治療有效量的本發(fā)明制劑或化合物，并含有可藥用的載體(選自用于該目的的公知物質(zhì))?？蓪⒃摻M合物制成各種形式，這取決于給藥方法。也可用結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物和各種可藥用的加成鹽。
當(dāng)通過(guò)靜脈、肌肉內(nèi)或腹膜內(nèi)注射給藥時(shí)，可使用液體形式。適當(dāng)時(shí)可制成口服給藥的固體藥劑，如片劑、膠囊或液體配劑如溶液或懸浮液。對(duì)于皮膚或眼睛局部或皮膚使用時(shí)，可將制劑配制在合適的賦形劑中如水、乙醇、丙二醇或含有有助于滲透進(jìn)眼睛或皮膚的載體，以配成溶液、洗液或軟膏。例如，一種局部用制劑可含有高達(dá)10%的結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物。也可制成對(duì)其它體組織給藥的其它合適劑形。
將本發(fā)明方法用于治療時(shí)，對(duì)待治療的動(dòng)物受體以合適的藥物方式施給一定量的一種或多種制劑?？捎靡阎椒ńo藥，如口服、局部和非腸道方法如皮內(nèi)、皮下、靜脈或腹膜內(nèi)注射，也可用其它常規(guī)方法。制劑的給藥可在一段時(shí)間用一種劑量，如高達(dá)約25mg/Kg。
如上所述，本發(fā)明也涉及口腔中抑制由非酶催褐化所導(dǎo)致的牙齒變色，包括對(duì)需要這種治療的主體施給有效量的含結(jié)構(gòu)式Ⅰ制劑的組合物以抑制進(jìn)一步糖基化終產(chǎn)物的生成。
口腔中發(fā)生非酶催褐化反應(yīng)可導(dǎo)致牙齒變色。目前所用的抗噬菌斑劑可加速這種非酶催褐化反應(yīng)，并使牙齒進(jìn)一步染色。目前已配制一種具有明顯抗噬菌斑性質(zhì)的陽(yáng)離子抗菌劑的口腔沖洗液日常用以殺死口中細(xì)菌。這些陽(yáng)離子防腐性的制劑包括如雙胍啶，氯化十六烷基吡啶、洗必太葡糖酸酯、雙辛氫啶和氯芐烷銨。
用洗必太和其它抗噬菌斑制劑染色牙齒顯然是由于加強(qiáng)了Maillard反應(yīng)的結(jié)果。Nordbo，J.Dent.Res.，58，p.1429(1979)報(bào)導(dǎo)了洗必太和氯芐烷銨在體外的催化褐化反應(yīng)。將洗必太加到含有糖衍生物的混合物中以及氨基源增加顏色生成都?xì)w于Maillard反應(yīng)。還知道用洗必太會(huì)導(dǎo)致齒表皮增加。Nordbo提出洗必太導(dǎo)致齒染色有二個(gè)途徑第一，由于含多個(gè)氨基基團(tuán)的表皮生成增加，第二，通過(guò)催化Maillard反應(yīng)而導(dǎo)致有色的產(chǎn)物。
按本發(fā)明方法，將結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物配成適用于口腔的組合物。特別合適的制劑是摻有活性制劑的口洗液和牙膏。
在實(shí)施本發(fā)明時(shí)，用常規(guī)配制方法與一般常用量的無(wú)毒的、可藥用的載體和配制該口洗液和牙膏的混合物相混合。
將結(jié)構(gòu)式Ⅰ的制劑按抑制進(jìn)一步糖基化終產(chǎn)物生成的有效量配制成組合物。當(dāng)然，其量按所用的特定制劑而不同，但一般特定制劑的特定劑量范圍為0.01%-1.0%(重量)。
此外，由于上述方法的制劑在口服攝食或非腸道給藥時(shí)在唾液腺中濃縮，所以它們能這樣給藥。在唾液腺中濃縮會(huì)導(dǎo)致其分泌成唾液，結(jié)果使它們功能性地留在口腔中以實(shí)施它們所要的方法。對(duì)于這種給藥方式，可將特定的制劑制成任何常用的口服或非腸道劑量形式。特別理想的劑量形式是將制劑摻入維生素片或氟化物片中以增大患者，特別是年輕患者的用量。
用現(xiàn)有技術(shù)中公知的化學(xué)合成方法可方便的制備結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物。某些結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物是從市場(chǎng)上買(mǎi)到的(由化學(xué)品供應(yīng)機(jī)構(gòu)提供)公知化合物和/或用充分公開(kāi)的合成方法制備。例如，下列化合物可從Aldrich化學(xué)公司(Milwau Kee，Wisconsin)買(mǎi)到丙烷基二酰胺(丙二酰胺);
3-氨基-3-亞氨基丙酰胺單氯化氫(丙酰胺脒HCl);
氰基乙酸酰肼;
(氰基乙?；ｋ?、氰乙酰肼);
甲磺酰乙腈;
2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮
(異亞丙基丙二酸酯);
5，5-二甲基-1，3-環(huán)己烷二酮(雙甲酮);
氰基乙酰胺;
氰基乙酰脲;
乙?；阴８拾彼?
丙二酸二酰肼;
2，4-戊二酮;
3-氧代丁酰胺;
丙二酸和丙二酸鉀單甲基酯(丙二酸-甲酯鉀鹽)。
化學(xué)和專(zhuān)利文獻(xiàn)中所述的結(jié)構(gòu)式為Ⅰ的其它化合物如下氰基乙酸;
甲基磺酰丙酮;
甲基磺酰乙酰胺;
二乙基丙二酸酯;
二甲基丙二酯酯;
甲磺酰乙酸乙酯;
丙二腈;
4，4-二甲基-3-氧代戊酸甲酯;
4，4-二甲基-3-氧代戊腈;
N-甲基乙?；阴０?
丙二酸氫單乙酯;
1，3-環(huán)己烷二酮;
1，3-環(huán)戊烷二酮;
四氫呋喃-2，4-二酮(季酮酸);
2，4-琥珀酰亞胺二酮(tetramic acid);
1-甲基-2，4-琥珀酰亞胺二酮[Lee等人.，J.Am.Chem.Soc.100∶4225-4236(1978)];和5-仲丁基-2，4-琥珀酰亞胺二酮[Stickings等人.，Biochem.I.，78∶412-418(1961)]。
通過(guò)下列實(shí)施例的說(shuō)明可更好的理解本發(fā)明。
實(shí)施例1用如下方法測(cè)定本發(fā)明化合物對(duì)葡糖一間接發(fā)生牛血清清蛋白(BSA)熒光的抑制能力，一種交聯(lián)測(cè)定方法。在濃度為1mM，含400mM葡糖和100mg/ml BSA的1.5M磷酸鈉緩沖液(pH為7.4)中，在無(wú)菌條件下培養(yǎng)化合物。
立即取出培養(yǎng)混合物的樣品，在37℃培養(yǎng)1周后測(cè)定熒光。對(duì)每個(gè)測(cè)試化合物，在緩沖液中單取化合物(C)、化合物加葡糖(G+C)和化合物加BSA(B+C)進(jìn)行對(duì)照培養(yǎng)。制備另一組葡糖和BSA(B+G)的培養(yǎng)物作為對(duì)照基線(xiàn)，以測(cè)定抑制該化合物的能力。每個(gè)培養(yǎng)物重復(fù)三次。
每個(gè)樣品用蒸餾水稀釋100倍后測(cè)量熒光(激發(fā)，370nm;發(fā)射，440nm)。
每個(gè)測(cè)試化合物的褐化抑制率%計(jì)算如下。F均表示培養(yǎng)1周后樣品的熒光測(cè)定值，它低于培養(yǎng)前的熒光。
%抑制率 ＝ (FB+G- [FB+G+C- (FC+ FC+C+ FB+C)] ×100)/(FB+G)其中B＝BSA，G＝葡糖和C為測(cè)試化合物。
濃度為1mM的各種測(cè)試化合物抑制褐化的百分率為0% 無(wú)抑制劑;
56.9% 丙烷二酰胺(丙二酰胺);
51.9% 3-氨基-3-亞氨基丙酰胺-氯化氫(丙酰胺脒HCl)51.9% 氰基乙酸酰肼(氰基乙?；ｋ隆⑶枰阴ｋ?35.8% 甲磺酰乙腈;
24.1% 2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(異亞丙基丙二酸酯;Meldrum酸);
47.1% 5，5-二甲基-1，3-環(huán)己烷二酮(雙甲酮);
35.1% 乙?；阴８拾彼?
69.9% 丙二酸二酰肼;
51.6% 2，4-戊烷二酮;
33.2% 3-氧代丁酰胺;
40.6% 丙二酸35.8% 丙二酸鉀單甲基酯(丙二酸單甲酯鉀鹽)。
上述實(shí)驗(yàn)提出有關(guān)這類(lèi)藥物治療有利于降低蛋白進(jìn)一步糖基化及蛋白和其它大分子間生成交聯(lián)的病理學(xué)。用藥物治療可阻止蛋白捕集和交聯(lián)的增加(這在糖尿病和老化時(shí)發(fā)生，它可導(dǎo)致后遺癥如視網(wǎng)膜損傷和外脈管對(duì)腱、韌帶和其它關(guān)節(jié)的損傷)。這種治療可延緩因糖尿病和老化引起的動(dòng)脈粥樣硬化和結(jié)締組織變化。局部、口服和非腸道給藥可進(jìn)行局部和系統(tǒng)治療。
實(shí)施例2片劑 mg/片結(jié)構(gòu)式1的化合物 50淀粉 50甘露醇 75硬脂酸鎂 2硬脂酸 5將化合物、部分淀粉和乳糖混合，用淀粉糊進(jìn)行濕?；耦w粒放在盤(pán)中，在45℃溫度下干燥過(guò)夜。在造粒機(jī)中將干粒粉碎至粒徑約為20篩孔。加入硬脂酸鎂、硬脂酸和其余的淀粉，充分混合，然后在合適的壓片機(jī)中壓制。用硬度為4Kg的11/32″沖模壓制成重為232mg的片劑。按USP ⅩⅤⅠ中所述方法在半小時(shí)內(nèi)使這些片劑崩解。
實(shí)施例3洗劑 mg/g結(jié)構(gòu)式1的化合物 1.0乙醇 400.0聚乙二醇400 300.0羥丙基纖維素 5.0
丙二醇 加到1.0g實(shí)施例4口洗液結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物 1.4%洗必太葡糖酸酯 0.12%乙醇 11.6%糖精鈉 0.15%FD & C Blue No.1 0.001%薄荷油 0.5%甘油 10.0%吐溫60 0.3%水 加到100%實(shí)施例5牙膏結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物 5.5%山梨醇，70%水的溶液 25%糖精鈉 0.15%十二烷基硫酸鈉 1.75%Carbopol 934，6%的水分散液 15%留蘭香油 1.0%氫氧化鈉，50%水的溶液 0.76%二堿磷酸鈣二水合物 45%
水 加到100%實(shí)施例6為進(jìn)一步研究非酶催褐化抑制劑對(duì)表面蛋白，如發(fā)生在牙齒表面的蛋白變色的阻止能力，進(jìn)行了如下表面褐化實(shí)驗(yàn)，用未曝露的和顯影照相紙作復(fù)蓋牙表面外層的替代物在紙背提供一層固定蛋白(明膠，即膠原)表面。穿5厘米的圓孔，在含3mM疊氮化鈉的100mM葡糖-6-磷酸鹽，在0.5M磷酸緩沖液(pH為7.4)的溶液中在50℃浸漬一星期。葡糖-6-磷酸鹽是一種糖，它比葡糖能以更快的速率參與非酶催褐化。除葡糖-6-磷酸鹽外，還含有洗必太和/或結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物。培養(yǎng)后用水沖洗明膠/紙盤(pán)，觀察褐色并照相。
在只有葡糖-6-磷酸鹽的培養(yǎng)盤(pán)中相對(duì)于只有緩沖液的培養(yǎng)盤(pán)來(lái)說(shuō)略顯褐色。含有洗必太的(呈Peridex形式，最終濃度為0.04%洗必太)結(jié)果明顯褐化。在洗必太中加入結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物能完全抑制明膠褐化，與沒(méi)有洗必太而含有結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物的一樣。
由于葡糖-6-磷酸鹽只在明膠表面上起作用，因此生成了淺褐色，用結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物可阻止褐化，這說(shuō)明用本發(fā)明可阻止牙齒表面非酶催褐化。在有洗必太存在時(shí)可加強(qiáng)褐化，用結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物可抑制褐化，這說(shuō)明本發(fā)明可用于阻止洗必太產(chǎn)生的抗噬菌斑加強(qiáng)的非酶催褐化。
在不脫離本發(fā)明實(shí)質(zhì)和主要特征的前提下，可按其它方式實(shí)施或進(jìn)行本發(fā)明，因此本公開(kāi)所附權(quán)利要求只是為了說(shuō)明而不是限制發(fā)明的范圍，其中還包括含義和等同物范圍內(nèi)的所有變更。
權(quán)利要求
1.用于抑制靶蛋白進(jìn)一步糖基化的組合物含有有效量的選自如下結(jié)構(gòu)式的化合物其中，R1是-CN，或
R3是R、-OH、-OR、-NH2、-NHNH2、-NHR；R2與R1相同，或另外可為-SO2R、
、或
NHCH2-COOH；R是一種低級(jí)烷基；其條件為當(dāng)R1和R2分別選自時(shí)
，其中R3是R、-OR或-NHR，則該低級(jí)烷基部分可為1-5個(gè)碳原子的烷鏈雙基橋，它將分子連接成環(huán)結(jié)構(gòu)；它們的生物適用酸加成鹽和其混合物以及其載體。
2.一種對(duì)動(dòng)物給藥可抑制該動(dòng)物內(nèi)靶蛋白進(jìn)一步糖基化的藥物組合物，它含有藥物有效量的選自如下結(jié)構(gòu)式的化合物其中，R1是-CN，或
;R2與R1相同，或另外可為-SO2R、
、或
R是一種低級(jí)烷基;R3是R、-OH、-OR、-NH2、-NHNH2、-NHR;其條件是當(dāng)R1和R2分別選自
，其中R3是R、-OR或-NHR，則低級(jí)烷基部分可為將分子連接成環(huán)結(jié)構(gòu)的1-5個(gè)碳原子的烷鏈雙基橋;它們的可藥用的酸加成鹽及其混合物及一種可藥用的載體。
3.權(quán)利要求1或2的組合物，其特征為所述化合物的結(jié)構(gòu)式中R1是氰基基團(tuán)和R2是-SO2R、
。
4.權(quán)利要求1或2的組合物，其特征為所述化合物是甲磺酰乙腈。
5.權(quán)利要求1或2的組合物，其特征為所述化合物是氰基乙酰胺。
6.權(quán)利要求1或2的組合物，其特征為所述化合物是氰基乙酸酰肼。
7.權(quán)利要求1或2的組合物，其特征為所述化合物是氰乙酰脲。
8.權(quán)利要求1或2的組合物，其特征為所述化合物的結(jié)構(gòu)式中R1是一個(gè)
基團(tuán)，其中R3是一個(gè)氨基，而R2是與R1相同的基團(tuán)或者是一個(gè)
基團(tuán)。
9.權(quán)利要求1或2的組合物，其特征為所述化合物是丙二酰胺。
10.權(quán)利要求1或2的組合物，其特征為所述化合物是3-氨基-3-亞氨基丙酰胺單氯化氫。
11.權(quán)利要求1或2的組合物，其特征為所述化合物的結(jié)構(gòu)式中，R1是一個(gè)R3為羥氨基的
基團(tuán)，R2是與R1相同的基團(tuán)或者是
基團(tuán)。
12.權(quán)利要求1或2的組合物，其特征為所述化合物是丙二酸。
13.權(quán)利要求1或2的組合物，其特征為所述化合物是丙二酸鉀單甲基酯。
14.權(quán)利要求1或2的組合物，其特征為所述化合物的結(jié)構(gòu)式中，R1是一個(gè)R3為R的
基團(tuán)，而R2是與R1相同的基團(tuán)或者是一個(gè)
基團(tuán)。
15.權(quán)利要求1或2的組合物，其特征為所述化合物是2，4-戊二酮。
16.權(quán)利要求1或2的組合物，其特征為所述化合物是乙?；阴８拾彼帷?br> 17.權(quán)利要求1或2的組合物，其特征為所述化合物的結(jié)構(gòu)式中R1是一個(gè)R3為-R、-NHR或-OR基團(tuán)的
基團(tuán)，R2是與R1相同的基團(tuán)，R的烷基基團(tuán)在分子兩邊形成烷鏈雙基橋，形成如下結(jié)構(gòu)式的化合物
18.權(quán)利要求17的組合物，其特征為R含有1-5個(gè)碳原子。
19.權(quán)利要求1或2的組合物，其特征為所述化合物是5，5-二甲基-1，3-環(huán)己二酮。
20.權(quán)利要求1或2的組合物，其特征為所述化合物是丙二酸二酰肼。
21.權(quán)利要求1或2的組合物，其特征為所述化合物是甲磺酰基乙腈。
22.一種用于抑制靶蛋白進(jìn)一步糖基化的方法，包括將靶蛋白與有效量的組合物接觸，該組合物含有選自如下結(jié)構(gòu)式的化合物其中，R1是-CN，或
;R2與R1相同，或另外可為-SO2R、
R是一個(gè)低級(jí)烷基基團(tuán)，R3是-R、-OH、-OR、-NH2、-NHNH2、-NHR;其條件為當(dāng)R1和R2分別選自
，其中R3是R、-OR或-NHR時(shí)，則低級(jí)烷基部分是將分子連接成環(huán)結(jié)構(gòu)的1-5個(gè)碳原子的烷鏈雙基橋;它們的可藥用酸加成鹽和其混合物以及其載體。
23.一種用于處置動(dòng)物以抑制該動(dòng)物內(nèi)靶蛋白進(jìn)一步糖基化終產(chǎn)物生成的方法，該方法包括施給一種有效量的藥物組合物，該藥物組合物含有選自如下結(jié)構(gòu)式的化合物其中，R1是-CN，或
;R2與R1相同，或另外可為-SO2R、
R是一個(gè)低級(jí)烷基基團(tuán);R3是R、-OH、-OR、-NH2、-NHNH2、-NHR;其條件是當(dāng)R1和R2分別選自
，其中R3是R、-OR或-NHR時(shí)，則低級(jí)-烷基部分可為將分子連接成環(huán)結(jié)構(gòu)的1-5個(gè)碳原子的烷鏈雙基橋;它們的可藥用酸加成鹽及其混合物和一種可藥用的載體。
24.權(quán)利要求23的方法，其特征為所述化合物的結(jié)構(gòu)式中R1是一個(gè)氰基基團(tuán)，R2是-SO2R、
25.權(quán)利要求23的方法，其特征為所述化合物是甲磺酰乙腈。
26.權(quán)利要求23的方法，其特征為所述化合物是氰基乙酰胺。
27.權(quán)利要求23的方法，其特征為所述化合物是氰乙酸酰肼。
28.權(quán)利要求23的方法，其特征為所述化合物是氰基乙酰脲。
29.權(quán)利要求23的方法，其特征為所述化合物結(jié)構(gòu)式中R1是R3為氨基的
基團(tuán)，R2是與R1相同的基團(tuán)，或?yàn)橐粋€(gè)
基團(tuán)。
30.權(quán)利要求23的方法，其特征為所述化合物是丙二酰胺。
31.權(quán)利要求23的方法，其特征為所述化合物是3-氨基-3-亞氨基丙酰胺單氯化氫。
32.權(quán)利要求23的方法，其特征為所述化合物結(jié)構(gòu)式中R1是R3為羥氨基基團(tuán)的
基團(tuán)，R2與R1相同或?yàn)?br> 基團(tuán)。
33.權(quán)利要求23的方法，其特征為所述化合物是丙二酸。
34.權(quán)利要求23的方法，其特征為所述化合物是丙二酸鉀單甲基酯。
35.權(quán)利要求23的方法，其特征為所述化合物結(jié)構(gòu)式中R1是一個(gè)R3為R的
基團(tuán)，而R2是一個(gè)相同于R1的基團(tuán)或是一個(gè)
基團(tuán)。
36.權(quán)利要求23的方法，其特征為所述化合物是2，4-戊二酮。
37.權(quán)利要求23的方法，其特征為所述化合物是乙?；阴８拾彼?。
38.權(quán)利要求23的方法，其特征為所述化合物的結(jié)構(gòu)式中R1是一個(gè)R3為-R、-NHR或OR基團(tuán)的
基團(tuán)，R2是與R1相同，而且R的烷基在分子兩邊之間形成烷鏈雙基橋，形成如下結(jié)構(gòu)式的化合物
39.權(quán)利要求23的方法，其中R含有2-5個(gè)碳原子。
40.權(quán)利要求23的方法，其特征為所述化合物是5，5-二甲基-1，3-環(huán)己基二酮。
41.權(quán)利要求23的方法，其特征為所述化合物是丙二酸二酰肼。
42.權(quán)利要求23的方法，其特征為所述化合物是甲磺酰乙腈。
43.一種抑制口腔中因非酶褐化所導(dǎo)致牙齒變色的方法，該方法包括施給一種有效量的組合物以抑制進(jìn)一步糖基化終產(chǎn)物的生成，該組合物含有選自如下結(jié)構(gòu)的化合物其中R是一個(gè)低級(jí)烷基基團(tuán);R1是-CN，或
;R2與R1相同，或另外可為-SO2R、
、
R3是R、-OH、-OR、-NH2、-NHNH2、-NHR;其條件是當(dāng)R1和R2分別選自
，其中R3是R、-OR或-NHR時(shí)，則低烷基部分可為將分子連接成環(huán)結(jié)構(gòu)的1-5個(gè)碳原子的烷鏈雙基橋;其可藥用的酸加成鹽及其混合物;和一種可藥用的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于抑制非酶交聯(lián)(蛋白老化)的組合物及方法。因此，本發(fā)明公開(kāi)的組合物含有一種制劑，該制劑通過(guò)與初始糖基化的靶蛋白早期糖基化產(chǎn)物的羰基部分反應(yīng)，能抑制靶蛋白進(jìn)一步糖基化終產(chǎn)物的生成。本發(fā)明方法包括將靶蛋白與該組合物相接觸。預(yù)計(jì)本發(fā)明具有工業(yè)和治療用途，如可以處理食品腐敗及動(dòng)物蛋白老化。
文檔編號(hào)A61K31/535GK1055876SQ9110285
公開(kāi)日1991年11月6日 申請(qǐng)日期1991年4月3日 優(yōu)先權(quán)日1990年4月3日
發(fā)明者彼得·C·烏爾里克, 安東尼·切拉米 申請(qǐng)人:洛克菲勒大學(xué)