專利名稱：新的磺?；衔锛捌渲苽浞椒?br> 技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及新的磺?；衔锛捌渲苽浞椒ê蛻?，以及含有該化合物的藥物。本發(fā)明化合物在制藥工業(yè)上可用于制備藥物。
DE-OS 2123328和USP 3899494介紹了具有顯著抑制血小板凝聚作用的取代的苯并二氮雜萘化合物。在歐洲專利申請247971中介紹了要求保護權(quán)的該化合物(建議用國際非專利藥名Benafentrin)用作支氣管擴張藥并用于治療呼吸道炎癥。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，下面將要詳細介紹的化合物具有意想不到的特別有利的性質(zhì)，該化合物與Benafentrin的區(qū)別尤其在于在氨基上由磺酰取代而不是乙酰取代。
本發(fā)明的目的之一在于提供式Ⅰ化合物及其鹽類
式中R1表示1-4C-烷基;
R2表示氫，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基;
R3表示氫，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基;
R4表示氫，甲基或甲氧基;
R5表示氫，或1-4C-烷基;
R6表示1-4C-烷基，苯基或含有1個或2個相同或不同的1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羥基和囟原子取代基取代的苯基。
1-4C-烷基表示具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基殘基，例如丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，丙基，異丙基，乙基的殘基，尤其是甲基殘基。
1-4C-烷氧基表示除了氧原子外，還含有上述1-4C-烷基殘基，優(yōu)選甲氧基殘基。
本發(fā)明所述囟原子表示溴、氯和氟。
取代的苯基R6系指下列殘基4-甲基苯基，4-叔丁基苯基，4-甲氧基苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，2，5-二氯苯基和4-羥苯基。
式Ⅰ化合物的鹽優(yōu)選考慮所有酸加成鹽，特別需要提及的是蓋倫氏藥典中通常所用的藥物上相容的無機和有機酸鹽。藥物上不相容的鹽，例如在工業(yè)規(guī)模上生產(chǎn)本發(fā)明化合物時首先產(chǎn)生的那些產(chǎn)物，可按專業(yè)人員已知方法將其轉(zhuǎn)化為藥物上相容的鹽。例如溶于水和不溶于水的酸加成鹽，如氫氯酸，氫溴酸，氫碘酸，磷酸，硝酸，硫酸，乙酸，檸檬酸，葡糖酸，苯甲酸，Hibenzat，F(xiàn)endizoat，丁酸，磺基水楊酸，馬來酸，月桂酸，蘋果酸，甲酸，琥珀酸，草酸，酒石酸，Amsonat，Embonat，Metembonat，硬脂酸，甲苯磺酸，3-羥基-2-萘甲酸等的鹽。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物及其鹽是其式中的R1表示1-4C-烷基;
R2表示1-4C-烷氧基;
R3表示1-4C-烷氧基;
R4表示氫或甲基;
R5表示氫或1-4C烷基;
R6表示1-4C-烷基，苯基或含1個1-4C-烷基、1-4C-烷氧基和囟原子取代的苯基。
特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物是其式中的R1表示甲基;
R2表示甲氧基;
R3表示甲氧基;
R4表示氫或甲基;
4 位上的殘基-N(R5)SO R6與苯并二氮雜萘環(huán)的6位上相連接的苯基殘基;
R5表示氫，甲基或乙基;
R6表示甲基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，或4-氟苯基。
在苯并二氮雜萘環(huán)的4a和10b位上具有2個手性中心，因此本發(fā)明包括所有可以設想的對映體、非對映體和外消旋物及其混合物。在所有式Ⅰ化合物中，優(yōu)選的是在順式化合物的4a和10b位上具有氫原子。
優(yōu)選的對映體是純的相互對映的順式化合物，它們在(+)-或(-)-方向上轉(zhuǎn)動線性偏振光[(+)-對映體和(-)-對映體]。根據(jù)專業(yè)人員所熟悉的方法，例如歐洲專利申請247971所介紹的方法，可以將反式化合物與(包括非對映體)順式化合物拆分，如(+)-和(-)-對映體的拆分。
在由式Ⅱ化合物得到的式Ⅰ化合物中，特別優(yōu)選的化合物具有完全的絕對構(gòu)型，例如化合物(-)-順式-6-(4-氨基苯基)-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-6氫-2-甲基-苯并[C][1，6]二氮雜萘，其旋光度〔α〕22578Hg＝-213°(C＝1，氯仿)。
本發(fā)明的目的之二在于提供制備本發(fā)明式Ⅰ化合物及其鹽類的方法，該方法的特征在于a)式Ⅱ化合物與式Ⅲ的磺酰化合物反應
式中的R1，R2，R3，R4，R5和R6的定義如上，X為適當?shù)碾x去基團;或b)R5為氫的式Ⅰ化合物用式Ⅳ的烷基化劑進行烷基化，制備R5為1-4C-烷基的式Ⅰ化合物Y-R5 (Ⅳ)式中R5表示1-4C-烷基，Y表示離去基團;或c)將式Ⅴ化合物環(huán)縮合，需要時將由a)、b)或c)得到的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化為其鹽，或需要時將所得的式Ⅰ化合物的鹽轉(zhuǎn)化為式Ⅰ化合物
式中R1，R2，R3，R4，R5和R6的定義如上。
式Ⅱ與式Ⅲ化合物的反應是在惰性溶劑中按專業(yè)人員已知的方法進行，例如制備氨磺?；衔锓椒āｋx去基團X優(yōu)選囟原子，尤其是氯原子。反應優(yōu)選在堿存在下進行，例如在有機胺(如三乙胺或吡啶)或碳酸鹽(碳酸鉀或碳酸鈉)存在下進行。
方法b)的N-烷基化可采用專業(yè)人員所熟悉的方法，需要時可在相變條件下進行，優(yōu)選在適當?shù)膲A存在下或?qū)5為氫的式Ⅰ化合物預先去質(zhì)子化后進行。
去質(zhì)子化劑首先考慮的試劑是使氮原子的質(zhì)子具有足夠的酸度，以形成陰離子。值得提及的去質(zhì)子化劑除了金屬有機化合物(例如丁基鋰)外，還有金屬氫化物，尤其是氫化鈉;或堿金屬的醇鹽，例如乙醇鈉或叔丁醇鉀;或堿性氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀;或堿性碳酸鹽，例如碳酸鈉。
式Ⅳ化合物的離去基團Y是在Y-R5反應時很容易用去質(zhì)子化的式Ⅰ化合物分解的基團，例如囟原子，如氯，溴或碘，或烷基硫酸鹽基團。
去質(zhì)子化和緊接著的N-烷基化是在無水隋性溶劑中進行的，例如適宜使用強去質(zhì)子化劑，或在水-溶劑混合物中進行，例如用于相變條件下。還可使用開鏈醚或環(huán)醚，例如二乙醚，二噁烷或四氫呋喃;或使用諸如DMF或DMSO一類的溶劑。所述水-溶劑混合物，例如有水與氯仿、二氯甲烷或苯的混合物。反應優(yōu)選在0℃或0℃以下的溫度和溫和的反應條件下進行。
方法c)的環(huán)縮合可采用專業(yè)人員已知的Bischler-Napieralski方法，在適當?shù)目s合劑(例如多磷酸，五氯化磷，五氧化二磷或優(yōu)選三氯氧化磷)存在下，于適當?shù)亩栊匀軇┲?，例如氯化烴(如甲苯或二甲苯)，或常規(guī)惰性溶劑(如乙腈)，或不用其他溶劑但使用過量的縮合劑，反應優(yōu)選在高溫尤其在所用溶劑或縮合劑的沸點溫度下進行。
R5為氫的式Ⅱ化合物已由DE-OS 2123328、USP 3899494或EP-A-247971可知，或按類似方法制備，如現(xiàn)有文獻所介紹的方法。R5為1-4C-烷基的式Ⅱ化合物可采用專業(yè)人員熟知的方法，由R5為氫的式Ⅱ化合物通過烷基化進行制備。
按已知方法，由以下的式Ⅵ和Ⅶ化合物的反應方程制取式Ⅴ化合物
式中R1，R2，R3，R4，R5和R6的定義同上，Y表示適當?shù)碾x去基團，例如氯原子。
式Ⅵ化合物已由DE-OS 2123328或EP-A-247971可知，或可按類似方法制備。
式Ⅶ化合物同樣也是已知的，或可按專業(yè)人員所知的方法制備。
制備式Ⅰ純對映體化合物可采用將反式化合物與順式化合物分離，最好按EP-A-247971所述的制備式Ⅱ化合物的步驟將(+)-和(-)-對映體分離進行制備。
以下實施例將詳細說明而不是限制本發(fā)明，實施例中所述通式Ⅰ的各化合物及其鹽類均為本發(fā)明的最佳實施例。
實施例1.外消旋順式-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-2-甲基-6-(4-甲磺酰氨基苯基)-苯并[C][1，6]二氮雜萘將0.6ml甲磺酰氯的無水二噁烷(3ml)溶液滴加到2.1g外消旋順式-6-(4-氨基苯基)-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-2-甲基-苯并[C][1，6]二氮雜萘的無水吡啶(20ml)溶液中，在60℃下攪拌混合物3小時，冷卻后將沉淀物倒在100ml冰/水混合物上，用稀氫氧化鈉溶液堿化，并用正丁醇提取。蒸去正丁醇后，殘留物用二氯甲烷提取，有機相經(jīng)硫酸鈉干燥后濃縮，得到2.4g標題化合物殘留物，再用醚化鹽酸轉(zhuǎn)化為二鹽酸化物，用未經(jīng)干燥的甲醇重結(jié)晶。產(chǎn)率2.3g標題化合物的二鹽酸化物水合物，熔點239-240℃(分解)。
2.外消旋順式-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-2-甲基-6-[4-(對甲苯磺酰氨基)-苯基]-苯并[C][1，6]二氮雜萘類似于實施例1的方法，但用對甲苯磺酰氯代替甲磺酰氯，得到標題化合物，熔點219-221℃(二鹽酸化物水合物)。
3.外消旋順式-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-2-甲基-6-[4-甲基-3-對甲苯磺酰氨基)-苯基]-苯并[C][1，6]二氮雜萘3.9g外消旋順式-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-甲基-4-[4-甲基-3-(對甲苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-哌啶在50ml三氯氧化磷中，回流加熱3小時至沸騰。蒸餾除去過量的三氯氧化磷后，殘留物分布在二氯甲烷和2N氫氧化鈉溶液之間，有機相用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥后，蒸餾除去二氯甲烷，殘留物用硅膠色譜層析純化。分離的主產(chǎn)物部分濃縮后，固體殘留物用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶，得到2.6g淡黃色結(jié)晶的標題化合物，熔點206-210℃(分解)。
4.6g 4-甲基-3-(對甲苯磺酰氨基)-苯甲酰氯與3.0g外消旋順式-4-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-甲基哌啶和4ml三乙胺在50ml無水二氯甲烷中反應，得到起始化合物外消旋順式-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-甲基-4-[4-甲基-3-(對甲苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-哌啶。與NaHCO溶液一起搖動后，有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到的殘留物用甲醇結(jié)晶，產(chǎn)率4.2g，熔點142-146℃。
4.外消旋順序-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-2-甲基-6-[2-(對甲苯磺酰氨基)-苯基]-苯并[C][1，6]-二氮雜萘類似實施例3的方法，由4.5g外消旋順式-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-甲基-4-[2-(對甲苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-哌啶和30ml三氯氧化磷制取標題化合物。產(chǎn)率3.3g淺棕色結(jié)晶。
類似實施例3的方法，由2-(對甲苯磺酰氨基)-苯甲酰氯和相應的哌啶制取起始化合物外消旋順式-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-甲基-4-[2-對甲苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-哌啶。產(chǎn)率70%。
5.外消旋順式-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-2-甲基-6-[4-(對甲氧基苯磺酰氨基)-苯基]-苯并[C][1，6]二氮雜萘類似實施例1的方法，使用對甲氧基苯磺酰氯制取標題化合物。產(chǎn)率66%，熔點210-217℃(由甲醇結(jié)晶得到碳酸鹽水合物)。
另一方法是按類似實施例3的方法制取標題化合物，即將外消旋順式-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-甲基-4-[(4-對甲氧基苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-哌啶環(huán)縮合。該起始化合物是按類似實施例3的方法，使用4-(對甲氧基苯磺酰氨基)-苯甲酰氯制取。
6.外消旋順式-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-2-甲基-6-[4-(對氟苯磺酰氨基)-苯基]-苯并[C][1，6]二氮雜萘類似實施例3的方法，由外消旋順式-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-甲基-4-[(對氟苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-哌啶制取標題化合物。產(chǎn)率69%，熔點163-165℃。
起始化合物按類似實施例3方法，由4-(對氟苯磺酰氨基)-苯甲酰氯制取。產(chǎn)率60%，熔點108-113℃。
7.外消旋順式-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-2-甲基-6-[4-(對甲苯磺酰基-N-甲酰氨基)-苯基]-苯并[C][1，6]二氮雜萘類似實施例3方法，由外消旋順式-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-甲基-4-[(對甲苯磺?；?N-甲酰氨基)-苯甲酰氨基]-哌啶制鄧標題化合物，產(chǎn)率53%;熔點157-158℃(由甲醇/乙醚結(jié)晶)。
起始化合物按類似實施例3方法，由4-(對甲苯磺酰-N-甲酰氨基)-苯甲酰氯制取。
8.外消旋順式-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-2-甲基-6-[4-(對甲苯磺?；?N-乙酰氨基)-苯基]-苯并[C][1，6]二氮雜萘按類似前一實施例，由相應的N-乙基-化合物代替N-甲基-制取標題化合物。產(chǎn)率71%，熔點160-166℃(碳酸鹽)。
9.(-)-順式-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-2-甲基-6-[4-(對甲苯磺酰氨基)-苯基]-苯并[C][1，6]二氮雜萘類似實施例1的方法，由(-)-順式-6-(4-氨基苯基)-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-2-甲基-苯并[C][1，6]二氮雜萘〔α〕22578Hg＝-213°(C＝1，CHCl3)與對甲苯磺酰氯反應制取標題化合物。產(chǎn)率82%，熔點178-183℃(由乙酸乙酯/甲醇得到淺黃色結(jié)晶);〔α〕22D＝-81.6°，〔α〕22578Hg＝-81.1°，(均為C＝1，甲醇)。
10.(+)-順式-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-2-甲基-6-[4-(對甲苯磺酰氨基)-苯基]-苯并[C][1，6]二氮雜萘按類似實施例9的方法，由(+)-順式-6-(4-氨基苯基)-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-2-甲基-苯并[C][1，6]二氮雜萘〔α〕22578Hg＝+210°(C＝1，CHCl3)制取標題化合物。產(chǎn)率81%，熔點180-181℃(由乙酸乙酯/甲醇得到淺黃色結(jié)晶);〔α〕22D＝+84.2°(C＝1，甲醇)。
起始化合物(+)-順式-和(-)-順式-6-(4-氨基苯基)-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-2-甲基-苯并[C][1，6]二氮雜萘由EP-A-247971可知。
本發(fā)明的磺?；衔锞哂兄匾乃幬镄再|(zhì)，可用作醫(yī)藥。這些性質(zhì)的特征主要在于治療不同病因引起的呼吸道疾病。特別是由于本發(fā)明化合物具有抗炎和支氣管擴張活性，所以能夠治療支氣管發(fā)炎和變應原引起的支氣管病。同時，本發(fā)明化合物的特征還在于毒性很低，治療范圍很寬，長效，無明顯副作用。此外，本發(fā)明磺?；衔镞€具有降低血壓的性質(zhì)。
本發(fā)明磺?；衔锏闹夤軘U張和抗炎活性能用作人畜藥物，用于防治各種支氣管疾病。例如能用于不同病因引起的人和動物的急慢性呼吸道阻塞病(支氣管炎，過敏性支氣管炎，氣喘性支氣管炎)。由于具有降低血壓的活性，本發(fā)明化合物也可治療不同病因引起的高血壓病和伴隨其引起的各種疾病。
因此，本發(fā)明的目的之三在于提供治療患有上述疾病的包括人在內(nèi)的哺乳動物的治療方法，該方法的特征在于給患病的哺乳動物施用藥物上可接受的有效治療量的一種或多種本發(fā)明化合物。
本發(fā)明的目的之四在于將本發(fā)明化合物用于治療和/或預防上述疾病。
本發(fā)明還涉及將本發(fā)明化合物用于制備治療和/或預防上述疾病的藥物。
此外，本發(fā)明的目的還在于提供治療和/或預防上述疾病的藥物，其含有一種或多種本發(fā)明化合物和/或其藥物上可相容的鹽。
本發(fā)明的藥物可按已知方法制備，包括制劑，劑量和用藥方式等，例如可參閱歐洲專利163965?；诒景l(fā)明化合物所顯示的活性，特別適宜于吸入用藥，這對治療支氣管病具有特殊意義。
本發(fā)明化合物的支氣管解痙作用通過體內(nèi)外不同模擬試驗得到證明。下表列出所研究的化合物，其編號相當于實施例編號。
對麻醉的豚鼠進行氣管滴注本發(fā)明化合物，證明具有支氣管解痙作用。模擬試驗詳述如下試驗動物Dunkin-Hartley，Charles-River/Wiga雄性豚鼠，體重300-450g，每組6頭。
試驗方法用氨基甲酸乙酯麻醉，頸靜脈注入組胺。插入Y形氣管導管，用于測定試驗物質(zhì)的流量和氣管滴注量。插入扁平的短胸膜導管，用于測定胸膜壓。用Buxco肺功能分析儀測定肺功能參數(shù)順變性和導電性(＝1/電阻)，用程序計算機記錄測量數(shù)據(jù)。
用藥前20和10分鐘和用藥后2，10，30和60分鐘，由組胺誘發(fā)氣管痙攣。用程序計算機記錄每次氣管痙攣前的底值和氣管痙攣時變數(shù)百分增量的變化(T＝4秒)。這些數(shù)據(jù)作為以后鑒定的基礎。
激發(fā)溶液4或5μg/kg(＝22或27nmol/kg)溶于0.9% NaCl溶液，靜脈注射量1ml/kg。判斷標準順變性降低70-90%。將不溶于水的試驗化合物進行濕磨，氣管滴注量為0.1mg/kg時，劑量為3μ mol/kg。將制備的懸浮液與1% Tween 80混合。無效劑為不含化合物的10%琥珀明膠和1% Tween 80的蒸餾水溶液，使用方法和用量與上相同。
表1表示與無效劑相比，氣管滴注3μ mol/kg化合物后抑制由組胺誘發(fā)的氣管縮小的百分率。與相應的無效劑對比，計算得到用藥后支氣管解痙作用的平均百分率為60分鐘(作用0-60)，支氣管解痙作用最大百分率(作用，最大)和支氣管解痙作用的百分率為60分鐘(作用60)。
表1與無效劑相比，氣管滴注3μ mol/kg化合物后抑制組胺誘發(fā)的支氣管縮小的百分率電 導 率 順 變 性化合物編號 作用 作用 作用 作用 作用 作用0-60 最大 60 0-60 最大 601 55% 61% 51% 34% 37% 35%2 61% 84% 60% 47% 72% 40%
權(quán)利要求
1.式Ⅰ化合物及其鹽類
式中R1表示1-4C-烷基；R2表示氫，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基；R3表示氫，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基；R4表示氫，甲基或甲氧基；R5表示氫，或1-4C-烷基；R6表示1-4C-烷基，苯基或含有1個或2個相同或不同的1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羥基和囟原子取代基取代的苯基。
2.按權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物及其鹽類，式中R1表示1-4C-烷基;R2表示1-4C-烷氧基;R3表示1-4C-烷氧基;R4表示氫或甲基;R5表示氫或1-4C烷基;R6表示1-4C-烷基，苯基或含1個1-4C-烷基、1-4C-烷氧基和囟原子取代的苯基。
3.按權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物及其鹽類，式中R1表示甲基;R2表示甲氧基;R3表示甲氧基;R4表示氫或甲基;4 位上的殘基-N(R5)SO2R6與苯并二氮雜萘環(huán)的6位上相連接的苯基殘基;R5表示氫，甲基或乙基;R6表示甲基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，或4-氟苯基。
4.外消旋順式-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-6-(4-甲磺酰氨基苯基)-2-甲基苯并[C][1，6]二氮雜萘及其鹽類。
5.外消旋順式-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-2-甲基-6-[4-(對甲苯磺酰氨基)-苯基]-苯并[C][1，6]二氮雜萘及其鹽類。
6.(-)-順式-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-2-甲基-6-[4-(對甲苯磺酰氨基)-苯基]-苯并[C][1，6]二氮雜萘及其鹽類。
7.制備權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物及其鹽類的方法，其特征在于a)式Ⅱ化合物與式Ⅲ的磺酰化合物反應
式中的R1，R2，R3，R4，R5和R6的定義如權(quán)利要求1，X為適當?shù)碾x去基團;或b)R5為氫的式Ⅰ化合物用式Ⅳ的烷基化劑進行烷基化，制備R5為1-4C-烷基的式Ⅰ化合物式中R5表示1-4C-烷基，Y表示離去基團;或c)將式Ⅴ化合物環(huán)縮合，需要時將由a)、b)或c)得到的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化為其鹽，或需要時將所得的式Ⅰ化合物的鹽轉(zhuǎn)化為式Ⅰ化合物
式中R1，R2，R3，R4，R5和R6的定義如上。
8.含有權(quán)利要求1，2，3，4，5或6之一的一種或多種化合物和/或其藥物上可相容的鹽的藥物。
9.權(quán)利要求1，2，3，4，5或6之一的化合物和/或其藥物上可相容的鹽用于治療和/或預防支氣管病。
10.權(quán)利要求1，2，3，4，5或6之一的化合物和/或其藥物上可相容的鹽用于制備治療和/或預防支氣管病的藥物。
全文摘要
式I化合物是一種新的有效的支氣管擴張藥
文檔編號A61P9/12GK1056691SQ91103408
公開日1991年12月4日 申請日期1991年5月16日 優(yōu)先權(quán)日1990年5月16日
發(fā)明者迪特爾·弗洛克齊, 赫爾曼·阿姆殊勒, 福爾克·菲加拉, 庫特·克萊姆, 羅爾夫·博默, 迪特里?！ず诜蚣{, 吉多·哈瑙爾, 曼弗里德·埃爾策, 克里斯蒂安·舒特, 烏爾里?！せ?申請人:比克·古爾頓·勞姆貝爾格化學公司