專利名稱：哌啶氧基和奎寧環(huán)氧基異唑衍生物，它們的制備及其在治療方面的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種新的可用于治療和預防各種紊亂，尤其是老年性癡呆(包括Alzheimer氏病)的哌啶氧基異噁唑及奎寧環(huán)氧基異噁唑衍生物。本發(fā)明還提供了使用這些化合物的方法和組合物以及制備它們的方法。
近年來，人口中老年人的數(shù)目有很大的提高，并且與年齡有關的疾病和紊亂，尤其是老年性癡呆，包括Alzheimer氏病，也有相應的增高。目前，在世界范圍內(nèi)老年性癡呆是一個日趨嚴重的問題，它不僅使受害者也使其親屬和負責者感到難過和痛苦，目前已做了許多研究工作試圖治療和減輕這種情況。特別是Alzheimer氏病導致了許多痛苦，其中老年性癡呆過早地折磨著病人。由于目前還不知道老年性癡呆和Alzheimer氏病的病因，因此很難開展治療，通常僅能減輕其癥狀。
我們已經(jīng)知道患老年性癡呆的病人所表現(xiàn)的一個特征是大腦微循環(huán)的減弱和大腦新陳代謝的降低，二者共同導致了認識的機能障礙。而且，老年性癡呆的早期階段通常伴有抑郁，因此抑郁狀態(tài)的減輕能提高患者的生活質(zhì)量。
乙酰膽堿是一種人體中具有廣泛活性的化學遞質(zhì)，干擾其產(chǎn)生和/或活性，能導致許多紊亂。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)患有老年性癡呆，包括Alzheimer氏病，的病人，其腦中乙酰膽堿的生物合成比較缺乏;然而，即使這樣的病人，其腦中乙酰膽堿受體很少受到影響，并且它們?nèi)匀豢梢院芎玫匕l(fā)揮作用。位于大腦中突觸前末端的乙酰膽堿受體是M2受體，而位于大腦中突觸后膜上的乙酰膽堿受體是M1和M3受體。M2受體在心臟的突觸前和突觸后上很豐實，而許多M1受體位于大腦的大腦皮層和海馬中，它在記憶和認識中扮演一個十分重要的角色。相應地，如果在癡呆癥發(fā)展的早期能激發(fā)M1受體，將有可能減輕癡呆癥的癥狀并有可能防止其進一步衰退。另一方面，更為理想的情況是所發(fā)現(xiàn)的用于激動M1受體的試劑不同時激動M2受體，因為M2受體抑制乙酰膽堿的釋放，并且能減少由心臟的激動導致的付作用。
我們現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一系列新的哌啶氧基異噁唑和奎寧環(huán)氧基異噁唑衍生物，它們可選擇性結合于M1受體而較小程度地結合于M2受體并且如上面所解釋的那樣它們對于老年性癡呆，包括Alzheimer氏病，的治療和預防是有效的。
令人驚喜的是，我們已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物也可結合于5-HT3受體并干擾5-HT3的活性。我們已經(jīng)知道5-HT3拮抗劑具有抗焦慮，抗抑郁和抗精神病活性，因此本發(fā)明化合物也可望在更寬范圍內(nèi)有效地治療認識紊亂病人，尤其是焦慮，抑郁和精神病。
許多異噁唑衍生物已由本發(fā)明者和合作者在前作了描述，用于治療和預防許多疾病的紊亂，包括腦血管紊亂，作為中樞作用的肌肉松弛劑和抗抑郁劑。這些已在下列專利上公開，如未決案的美國專利申請序號07/620843，申請日1990年11月30日，美國專利申請序號07/537517，申請日1990年6月13日美國專利申請序號07/585828，申請日1990年9月20日。其中，結構最接近的化合物在美國專利申請序號07/620843上公開，在該專利申請中公開了下面通式的化合物
其中符號R各自代表不同的基團和原子，符號R′代表不同的有機基團，或與跟它們相連的氮原子一起代表雜環(huán)基，包括哌啶基。這些現(xiàn)有技術中化合物與本發(fā)明化合物不同，在現(xiàn)有技術的化合物中由-NR′R′代表的哌啶基必須通過氮原子與分子殘基相連，并且最為重要的是現(xiàn)有技術化合物中存在以下結構式的基團
迄今為止它被認為是對所需活性必須的，而本發(fā)明化合物中卻沒有這個基團。
本發(fā)明的一個目的是提供一種新的能有效的治療和預防老年性癡呆癥，包括Alzheimer氏病，的化合物。
本發(fā)明的進一步的目的是提供一些化合物，其中某些化合物更常用于治療和預防認識紊亂。
本發(fā)明的其它目的和優(yōu)點在描述過程中可表現(xiàn)出來。
本發(fā)明的化合物是具有通式(Ⅰ)的化合物及其藥學上可接受的鹽
其中R1代表氫原子，鹵原子或具有1到6個碳原子的烷基;
R2代表氫原子;具有1到6個碳原子的烷基;未取代或至少由一個下面定義的取代基(a)取代的苯基;或5元或6元雜環(huán)基，該雜環(huán)基含1到3個選自氮，氧和硫的雜原子，所說的雜環(huán)基可不被取代或至少被一個下面定義的取代基(a)取代;
或者R1和R2一起形成下列通式的基團
其中R4，R5，R6和R7獨立地選自下列基團氫原子;鹵原子;含1到6個碳原子的烷基;含1到4個碳原子的烷氧基;鹵甲基;含1到4個碳原子的烷基氨基;其中每個烷基含1到4個碳原子的二烷基氨基;羥基;硝基;含2到4個碳原子的脂族羧酸酰胺基;氨基;且R3代表哌啶基，其中氮原子被一個具有1到6個碳原子的烷基取代的取代哌啶基或奎寧環(huán)基;
取代基(a)鹵原子;含1到6個碳原子的烷基;含1到6個碳原子的烷氧基;含1到4個碳原子的烷基氨基;其中每個烷基含1到4個碳原子的二烷基氨基;羥基;硝基和氨基。
本發(fā)明也提供了用于治療和預防認識紊亂的藥物組合物，該藥物組合物包含至少一種有效量的活性化合物，它與藥學上可接受的載體或稀釋劑混合，其中活性化合物選自上面定義的通式(Ⅰ)化合物及其鹽。
本發(fā)明進一步提供了一種治療或預防哺乳動物(可以是人)的認識紊亂特別是焦慮，抑郁和精神病的方法，它包括給所說的哺乳動物服用有效量的至少一種活性化合物，其中活性化合物選自上面定義的通式(Ⅰ)化合物及其鹽。
本發(fā)明還進一步提供了一種治療或預防哺乳動物(可以是人)的老年性癡呆，包括Alzheimer氏病，的方法，它包括給所說的哺乳動物服用有效量的至少一種活性化合物，其中活性化合物選自上面定義的通式(Ⅰ)化合物及其鹽。
本發(fā)明也提供了制備本發(fā)明化合物的方法，它在后面做了更為詳細的描述。
本發(fā)明化合物中，R1代表鹵原子時，它可以是氟、氯、溴或碘原子，優(yōu)選氟，氯或溴原子。
R1和/或R2代表含1到6個碳原子的烷基時，它們可以是直鏈或支鏈的含1到6個優(yōu)選1到4個碳原子的基團，例子包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，已基和異已基。其中優(yōu)選含1到4個碳原子的烷基，優(yōu)選甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基和異丁基，最優(yōu)選甲基。
R2代表苯基時，它可以被取代或未被取代。取代基可被一個或多個取代基(a)取代，如上面定義及下面例舉的。被取代的基團，其取代基的數(shù)目沒有特殊的限定，除非可取代的位置數(shù)及可能的位阻產(chǎn)生影響的情況，例如，對于苯基最大的是5個取代基。然而，通常優(yōu)選1到3個取代基。這些取代基的例子包括鹵原子，如氟，氯，溴和碘原子;
含1到6個優(yōu)選1到4個碳原子的烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基，最優(yōu)選甲基;
含1到6個優(yōu)選1到4個最優(yōu)選1或2個碳原子的烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，優(yōu)選甲氧基;
含1到4個碳原子的烷基氨基，如甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，異丙基氨基，丁基氨基，異丁基氨基，仲丁基氨基和叔丁基氨基，優(yōu)選甲基氨基;
其中每個烷基含1到4個碳原子的二烷基氨基，如二甲基氨基，二乙基氨基，二丙基氨基，二異丙基氨基，二丁基氨基，N-甲基-N-乙基氨基，N-甲基-N-丁基，N-乙基-N-丙基和N-乙基-N-丁基基團;
羥基，硝基和氨基。
R2代表雜環(huán)基的情況，它有5或6個環(huán)原子。在這些原子中，有1到3個選自氮，氧及硫雜原子的雜原子。有3個雜原子的情況，我們優(yōu)選至少一個(更為優(yōu)選2個)是氮原子和1個或2個是氮，氧或硫原子(且有2個的情況，它們可以相同或不同)。有2個雜原子的情況，它們可以相同或不同且選自氮，氧和硫原子;然而，更為優(yōu)選一個是氮原子而另一個是氮，氧或硫原子。這些基團可以不被取代或至少被一個(優(yōu)選1到3個)取代基(a)取代，如上面定義和例舉的。這些未被取代的基團的例子包括呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡啶基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，咪唑基，吡唑基，吡喃基，吡嗪基，噠嗪基，嘧啶基，四氫呋喃基，四氫噻吩基，吡咯烷基，噻唑烷基，咪唑烷基，咪唑啉基，噁唑啉基，噁唑烷基，吡唑烷基，哌嗪基，四氫嘧啶基，二氫噠嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，吡咯烷酮基，哌啶酮基，吡啶酮基，2H-吡咯基，呋咱基和吡唑啉基。這些基團可以不被取代或至少被一個選自上面定義并例舉的取代基(a)的取代基所取代。
同樣，R1和R2可以一起形成通式-CR4＝CR5-CR6＝CR7-的基團，其中R4，R5，R6和R7如上定義，例如，它們可以形成與異噁唑系統(tǒng)稠合的任意取代的苯環(huán)。
R4，R5，R6和R7代表鹵原子，含1到6個碳原子的烷基，含1到4個碳原子的烷氧基，含1到4個碳原子的烷基氨基或其中每個烷基含1到4個碳原子的二烷基氨基，可以是與包含于取代基(a)中的相似基團有關的上面所例舉的基團。R4，R5，R6或R7代表的鹵代甲基可以是如氯甲基，氟甲基，溴甲基，碘甲基，二氯甲基，二氟甲基，二溴甲基，二碘甲基，三氯甲基，三氟甲基，三溴甲基或三碘甲基，優(yōu)選三氟甲基。R4，R5，R6或R7代表的含2到4個碳原子的脂族羧酸酰氨基可以是直鏈或支鏈基團并優(yōu)選鏈烷酰氨基基團，例子有乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基，異丁酰氨基，丙烯酰氨基，異丁烯酰氨基，丙炔酰氨基和巴豆酰氨基。
R3代表取代或未取代的哌啶基或未取代的奎寧環(huán)基，它們最好通過碳原子與異噁唑氧基相連。對于取代的哌啶基，取代基選自含1到6個優(yōu)選1到4個碳原子的烷基，如上面R1和R2中例舉的。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物組包括通式(Ⅰ)的化合物及其鹽，其中
(A)R1代表氫原子，鹵原子或含1到3個碳原子的烷基。
(B)R2代表氫原子;含1到3個碳原子的烷基;未取代的苯基或被至少一個下面定義的取代基(a′)取代的苯基;或5元或6元雜環(huán)，其中含1到3個選自氮，氧和硫的雜原子，所說的雜環(huán)基可不被取代或至少被一個下面定義的取代基(a′)取代。
取代基(a′)鹵原子;含1到4個碳原子的烷基;含1到4個碳原子的烷氧基及羥基。
(C)R1和R2一起形成下列通式基團其中R4，R5，R6和R7分別選自氫原子;鹵原子;含1到3個碳原子的烷基;含1到3個碳原子的烷氧基;三氟甲基和羥基。
(D)R3代表哌啶基，其中氮原子被一個含1到6個碳原子的烷基取代的取代哌啶基或奎寧環(huán)基。
其中，優(yōu)選R1和R2如(A)和(B)或(C)定義的且R3如(D)定義的通式(Ⅰ)化合物及其鹽。
本發(fā)明更為優(yōu)選的化合物組包括通式(Ⅰ)化合物及其鹽，其中(E)R1代表氫原子或鹵原子。
(F)R2代表氫原子;未取代的苯基或至少被一個下面定義的取代基(a″)取代的苯基;或5元或6元雜環(huán)，其中1到3個更優(yōu)選1到2個是選自氮，氧和硫雜原子的雜原子，所說的雜環(huán)基可不被取代或至少被一個下面定義的取代基(a″)所取代。
取代基(a″)鹵原子;含1到4個碳原子的烷氧基和羥基。
(G)R1和R2一起形成下列通式的基團其中R4，R5，R6和R7分別選自氫原子，鹵原子和羥基。
(H)R3代表其中氮原子被含1到6個碳原子的烷基取代的取代哌啶基或奎寧環(huán)基。
其中，優(yōu)選R1和R2如(E)和(F)或(G)所定義的，且R3如(H)所定義的通式(Ⅰ)化合物。
本發(fā)明的某些化合物的例子如下列通式(Ⅰ-1)到(Ⅰ-4)所示，其中結構式中所用的符號分別如表1到表4之一所定義的那樣，即表1相應于通式(Ⅰ-1)，表2相應于通式(Ⅰ-2)等等。表1中，苯并異噁唑基可以連結在哌啶環(huán)的2-，3-或4-位，它們分別表示為鄰一，間一，或?qū)σ?，這樣，例如第18號化合物的2-位異構體叫做第18鄰位(180)化合物，3-位異構體叫做18間位(18m)等等。表3中遵循同樣的叫法。在表中，采用了下列簡寫B(tài)u 丁基iBu 異丁基sBu 仲丁基tBu 叔丁基Et 乙基Fur 呋喃基Hx 己基Me 甲基Ph 苯基Pn 戊基
Pr 丙基iPr 異丙基Pyr 吡啶基Thi 噻吩基
其中Z代表
(分別是“對”，“間”和“鄰”)，Z′代表
(分別是“對”和“間”)，“Quin”代表喹寧環(huán)基。
表1化合物號 R6R2R3R4R51-1o/m/p H H Cl H H1-2o/m/p Me H Cl H H1-3o/m/p H Cl H H H1-4o/m/p Me Cl H H H1-5o/m/p H H H Cl H1-6o/m/p Me H H Cl H1-7o/m/p H H H H Cl1-8o/m/p Me H H H Cl1-9o/m/p H Cl Cl H H1-10o/m/p Me Cl Cl H H1-11o/m/p H Cl H Cl H1-12o/m/p Me Cl H Cl H1-13o/m/p H Cl H H Cl1-14o/m/p Me Cl H H Cl1-15o/m/p H H Cl Cl H1-16o/m/p Me H Cl Cl H1-17o/m/p H H Cl H Cl1-18o/m/p Me H Cl H Cl1-19o/m/p H H H Cl Cl1-20o/m/p Me H H Cl Cl1-21o/m/p H Cl Cl Cl H1-22o/m/p Me Cl Cl Cl H1-23o/m/p H Cl Cl H Cl1-24o/m/p Me Cl Cl H Cl1-25o/m/p H Cl H Cl Cl1-26o/m/p Me Cl H Cl Cl1-27o/m/p H H Cl Cl Cl1-28o/m/p Me H Cl Cl Cl
表1(續(xù))化合物號 R6R2R3R4R51-29o/m/p H Cl Cl Cl Cl1-30o/m/p Me Cl Cl Cl Cl1-31o/m/p H H Br H H1-32o/m/p Me H Br H H1-33o/m/p H H F H H1-34o/m/p Me H F H H1-35o/m/p H H I H H1-36o/m/p Me H I H H1-37o/m/p H H OH H H1-38o/m/p Me H OH H H1-39o/m/p H H OMe H H1-40o/m/p Me H OMe H H1-41o/m/p H H OEt H H1-42o/m/p Me H OEt H H1-43o/m/p H H OPr H H1-44o/m/p Me H OPr H H1-45o/m/p H H OiPr H H1-46o/m/p Me H OiPr H H1-47o/m/p H H OBu H H1-48o/m/p Me H OBu H H1-49o/m/p H H OiBu H H1-50o/m/p Me H OiBu H H1-51o/m/p H H OsBu H H1-52o/m/p Me H OsBu H H1-53o/m/p H H OtBu H H1-54o/m/p Me H OtBu H H1-55o/m/p H H Me H H1-56o/m/p Me H Me H H
表1(續(xù))化合物號 R6R2R3R4R51-57o/m/p H H Et H H1-58o/m/p Me H Et H H1-59o/m/p H H Pr H H1-60o/m/p Me H Pr H H1-61o/m/p H H iPr H H1-62o/m/p Me H iPr H H1-63o/m/p H H Bu H H1-64o/m/p Me H Bu H H1-65o/m/p H H iBu H H1-66o/m/p Me H iBu H H1-67o/m/p H H sBu H H1-68o/m/p Me H sBu H H1-69o/m/p H H tBu H H1-70o/m/p Me H tBu H H1-71o/m/p H H NH2H H1-72o/m/p Me H NH2H H1-73o/m/p H H NHMe H H1-74o/m/p Me H NHMe H H1-75o/m/p H H NHEt H H1-76o/m/p Me H NHEt H H1-77o/m/p H H NHPr H H1-78o/m/p Me H NHPr H H1-79o/m/p H H NHiPr H H1-80o/m/p Me H NHiPr H H1-81o/m/p H H NHBu H H1-82o/m/p Me H NHBu H H1-83o/m/p H H NHiBu H H1-84o/m/p Me H NHiBu H H
表1(續(xù))化合物 R6R2R3R4R51-85o/m/p H H NHsBu H H1-86o/m/p Me H NHsBu H H1-87o/m/p H H NHtBu H H1-88o/m/p Me H NHtBu H H1-89o/m/p H H CF3H H1-90o/m/p Me H CF3H H1-91o/m/p Et H Cl H H1-92o/m/p Et H Br H H1-93o/m/p Et H OH H H1-94o/m/p Et H OMe H H1-95o/m/p Et H OEt H H1-96o/m/p Et H Me H H1-97o/m/p Et H Pr H H1-98o/m/p Et H Bu H H1-99o/m/p Et H NH2H H1-100o/m/p Et H NHMe H H1-101o/m/p Et H NHEt H H1-102o/m/p Et H CF3H H1-103o/m/p Pr H Cl H H1-104o/m/p Pr H Br H H1-105o/m/p Pr H OH H H1-106o/m/p Pr H OMe H H1-107o/m/p Pr H OEt H H1-108o/m/p Pr H Me H H1-109o/m/p Pr H Pr H H1-110o/m/p Pr H Bu H H1-111o/m/p Pr H NH2H H1-112o/m/p Pr H NHMe H H
表1(續(xù))化合物號 R6R2R3R4R51-113o/m/p Pr H NHEt H H1-114o/m/p Pr H CF3H H1-115o/m/p iPr H Cl H H1-116o/m/p iPr H Br H H1-117o/m/p iPr H OH H H1-118o/m/p iPr H OMe H H1-119o/m/p iPr H Me H H1-120o/m/p iPr H Pr H H1-121o/m/p iPr H NHMe H H1-122o/m/p iPr H NHEt H H1-123o/m/p iPr H CF3H H1-124o/m/p Bu H Cl H H1-125o/m/p Bu H Br H H1-126o/m/p Bu H OH H H1-127o/m/p Bu H OMe H H1-128o/m/p Bu H Me H H1-129o/m/p Bu H Pr H H1-130o/m/p Bu H NHMe H H1-131o/m/p Bu H NHEt H H1-132o/m/p Bu H CF3H H1-133o/m/p iBu H Cl H H1-134o/m/p iBu H Br H H1-135o/m/p iBu H OMe H H1-136o/m/p iBu H Me H H1-137o/m/p iBu H NHEt H H1-138o/m/p iBu H CF3H H1-139o/m/p sBu H Cl H H1-140o/m/p sBu H OMe H H
表1(續(xù))化合物號 R6R2R3R4R51-141o/m/p tBu H Cl H H1-142o/m/p tBu H OMe H H1-143o/m/p Me H Cl Br H1-144o/m/p Me H Cl OMe H1-145o/m/p Me H Cl Me H1-146o/m/p Me H Cl NHMe H1-147o/m/p Me H Cl CF3H1-148o/m/p Me H OMe H Me1-149o/m/p Me H OMe H NHMe1-150o/m/p Me H OMe H CF31-151o/m/p Me NHMe Me H H1-152o/m/p Me CF3Me H H1-153o/m/p Me H NHMe H CF31-154o/m/p Me H NHMe H OMe1-155o/m/p Me OMe Cl Br H1-156o/m/p Me NHMe Cl Br H1-157o/m/p Me Me Cl Br H1-158o/m/p Me OMe Cl OMe OMe1-159o/m/p Me Me Cl NHMe NHMe1-160o/m/p Me Cl Cl Me Me1-161o/m/p H H NMe2H H1-162o/m/p H H NEt2H H1-163o/m/p H H NO2H H1-164o/m/p H H NHCOMe H H1-165o/m/p H H NHCOEt H H1-166o/m/p H H NHCOPr H H1-167o/m/p H H NHCOBu H H1-168o/m/p H H NMePr H H
表2化合物號 R1R22-1 H H2-2 H Me2-3 H Et2-4 H Pr2-5 H iPr2-6 H Bu2-7 H iBu2-8 H sBu2-9 H tBu2-10 H p-ClPh2-11 H p-FPh2-12 H o-ClPh2-13 H p-MeOPh2-14 H m-MeOPh2-15 H o-MeOPh2-16 H 3，4-diMeOPh2-17 H p-HOPh2-18 H p-NO2Ph2-19 H p-MeNHPh2-20 Cl H2-21 Cl Me2-22 Cl Et2-23 Cl Pr2-24 Cl iPr2-25 Cl Bu2-26 Cl iBu2-27 Cl sBu2-28 Cl tBu
表2(續(xù))化合物號 R1R22-29 Cl p-ClPh2-30 Cl p-FPh2-31 Cl o-ClPh2-32 Cl p-MeOPh2-33 Cl m-MeOPh2-34 Cl o-MeOPh2-35 Cl 3，4-diMeOPh2-36 Cl p-HOPh2-37 Cl p-NO2Ph2-38 Cl p-MeNHPh2-39 Br H2-40 Br Me2-41 Br p-ClPh2-42 F H2-43 F Me2-44 F p-ClPh2-45 Me H2-46 Me Me2-47 Me Et2-48 Me Pr2-49 Me iPr2-50 Me Bu2-51 Me iBu2-52 Me sBu2-53 Me tBu2-54 Me p-ClPh2-55 Me m-ClPh2-56 Me p-FPh
表2(續(xù))化合物號 R1R22-57 Me p-MeOPh2-58 Me m-MeOPh2-59 Me o-MeOPh2-60 Me 3，4-diMeOPh2-61 Me p-HOPh2-62 Me p-NO2Ph2-63 Me p-MeNHPh2-64 Et H2-65 Et Me2-66 Et p-ClPh2-67 Pr H2-68 Pr Me2-69 Pr p-ClPh2-70 iPr H2-71 iPr Me2-72 iPr p-ClPh2-73 Bu H2-74 Bu Me2-75 Bu p-ClPh2-76 iBu H2-77 iBu Me2-78 iBu p-ClPh2-79 sBu H2-80 sBu Me2-81 sBu p-ClPh2-82 tBu H2-83 tBu Me2-84 tBu p-ClPh
表2(續(xù))化合物號 R1R22-85 Pn H2-86 Pn Me2-87 Pn Pr2-88 Pn p-ClPh2-89 Pn p-FPh2-90 Pn p-MeOPh2-91 Pn p-HOPh2-92 Pn p-NO2Ph2-93 Pn p-Me2N-Ph2-94 Hx H2-95 Hx Me2-96 Hx p-ClPh2-97 H 2-Thi2-98 Cl 2-Thi2-99 H 3-Pyr2-100 Cl 3-Pyr2-101 H 2-Fur2-102 Cl 2-Fur2-103 Cl o-HOPh2-104 Cl m-HOPh2-105 H o-HOPh2-106 H m-HOPh2-107 H Ph
表3化合物號 R6R2R43-1m/p H H H3-2m/p H H Me3-3m/p H H Et3-4m/p H H Pr3-5m/p H H iPr3-6m/p H H Bu3-7m/p H H iBu3-8m/p H H sBu3-9m/p H H Pn3-10m/p H H Hx3-11m/p H Me H3-12m/p H Me Me3-13m/p H Me Et3-14m/p H Me Pr3-15m/p H Me iPr3-16m/p H Me Bu3-17m/p H Me iBu3-18m/p H Me sBu3-19m/p H Me tBu3-20m/p H Me Pn3-21m/p H Me Hx3-22m/p H Et Me3-23m/p H Et Et3-24m/p H Et Pr3-25m/p H Et iPr3-26m/p H Pr Me3-27m/p H Pr Et3-28m/p H Pr Pr
表3(續(xù))化合物號 R6R2R43-29m/p H Pr iPr3-30m/p H iPr Me3-31m/p H iPr Et3-32m/p H iPr Pr3-33m/p H iPr iPr3-34m/p H Bu Me3-35m/p H Bu Et3-36m/p H Bu Pr3-37m/p H Bu iPr3-38m/p H iBu Me3-39m/p H iBu Et3-40m/p H iBu Pr3-41m/p H iBu iPr3-42m/p H sBu Me3-43m/p H sBu Et3-44m/p H sBu Pr3-45m/p H sBu iPr3-46m/p H tBu Me3-47m/p H tBu Et3-48m/p H tBu Pr3-49m/p H tBu iPr3-50m/p H p-ClPh H3-51m/p H p-ClPh Me3-52m/p H p-ClPh Et3-53m/p H p-ClPh Pr3-54m/p H p-ClPh iPr3-55m/p H p-ClPh Bu3-56m/p H p-ClPh iBu
表3(續(xù))化合物號 R6R2R43-57m/p H p-ClPh sBu3-58m/p H p-ClPh tBu3-59m/p H p-ClPh Pn3-60m/p H p-ClPh Hx3-61m/p H m-ClPh Me3-62m/p H m-ClPh Et3-63m/p H m-ClPh Pr3-64m/p H m-ClPh iPr3-65m/p H p-FPh Me3-66m/p H p-FPh Et3-67m/p H p-FPh Pr3-68m/p H p-FPh iPr3-69m/p H p-MeOPh Me3-70m/p H p-MeOPh Et3-71m/p H p-MeOPh Pr3-72m/p H p-MeOPh iPr3-73m/p H m-MeOPh Me3-74m/p H m-MeOPh Et3-75m/p H m-MeOPh Pr3-76m/p H m-MeOPh iPr3-77m/p H 3，4-diMeOPh Me3-78m/p H 3，4-diMeOPh Et3-79m/p H 3，4-diMeOPh Pr3-80m/p H 3，4-diMeOPh iPr3-81m/p H p-HOPh Me3-82m/p H p-HOPh Et3-83m/p H p-HOPh Pr3-84m/p H p-HOPh iPr
表3(續(xù))化合物號 R6R2R43-85m/p H p-NO2Ph Me3-86m/p H p-MeNHPh Pr3-87m/p Cl H H3-88m/p Cl H Me3-89m/p Cl H Et3-90m/p Cl H Pr3-91m/p Cl H iPr3-92m/p Cl H Bu3-93m/p Cl H iBu3-94m/p Cl H sBu3-95m/p Cl H Pn3-96m/p Cl H Hx3-97m/p Cl Me H3-98m/p Cl Me Me3-99m/p Cl Me Et3-100m/p Cl Me Pr3-101m/p Cl Me iPr3-102m/p Cl Me Bu3-103m/p Cl Me sBu3-104m/p Cl Me tBu3-105m/p Cl Me Pn3-106m/p Cl Me Hx3-107m/p Cl Et Me3-108m/p Cl Et Et3-109m/p Cl Et Pr3-110m/p Cl Et iPr3-111m/p Cl Pr Me3-112m/p Cl Pr Et
表3(續(xù))化合物號 R6R2R43-113m/p Cl Pr Pr3-114m/p Cl Pr iPr3-115m/p Cl iPr Me3-116m/p Cl iPr Et3-117m/p Cl iPr Pr3-118m/p Cl iPr iPr3-119m/p Cl Bu Me3-120m/p Cl Bu Et3-121m/p Cl Bu Pr3-122m/p Cl Bu iPr3-123m/p Cl iBu Me3-124m/p Cl iBu Et3-125m/p Cl iBu Pr3-126m/p Cl iBu iPr3-127m/p Cl sBu Me3-128m/p Cl sBu Et3-129m/p Cl sBu Pr3-130m/p Cl sBu iPr3-131m/p Cl tBu Me3-132m/p Cl tBu Et3-133m/p Cl tBu Pr3-134m/p Cl tBu iPr3-135m/p Cl p-ClPh Me3-136m/p Cl p-ClPh Et3-137m/p Cl p-ClPh Pr3-138m/p Cl p-ClPh iPr3-139m/p Cl m-ClPh Me3-140m/p Cl p-FPh Me
表3(續(xù))化合物號 R6R2R43-141m/p Cl p-FPh Et3-142m/p Cl p-FPh Pr3-143m/p Cl p-FPh iPr3-144m/p Cl p-MeOPh H3-145m/p Cl p-MeOPh Me3-146m/p Cl p-MeOPh Et3-147m/p Cl p-MeOPh Pr3-148m/p Cl p-MeOPh iPr3-149m/p Cl p-MeOPh Bu3-150m/p Cl p-MeOPh iBu3-151m/p Cl p-MeOPh sBu3-152m/p Cl p-MeOPh tBu3-153m/p Cl p-MeOPh Pn3-154m/p Cl p-MeOPh Hx3-155m/p Cl m-MeOPh Me3-156m/p Cl m-MeOPh Et3-157m/p Cl m-MeOPh Pr3-158m/p Cl m-MeOPh iPr3-159m/p Cl 3，4-diMeOPh Me3-160m/p Cl 3，4-diMeOPh Et3-161m/p Cl 3，4-diMeOPh Pr3-162m/p Cl 3，4-diMeOPh iPr3-163m/p Cl p-HOPh Me3-164m/p Cl p-HOPh Et3-165m/p Cl p-HOPh Pr3-166m/p Cl p-HOPh iPr3-167m/p Cl p-NO2Ph Me3-168m/p Cl p-MeNHPh Me
表3(續(xù))化合物號 R6R2R43-169m/p Br H Me3-170m/p Br H Et3-171m/p Br H Pr3-172m/p Br H iPr3-173m/p Br Me Me3-174m/p Br Me Et3-175m/p Br Me Pr3-176m/p Br Me iPr3-177m/p Br Et Me3-178m/p Br Pr Me3-179m/p Br iPr Me3-180m/p Br Bu Me3-181m/p Br iBu Me3-182m/p Br sBu Me3-183m/p Br tBu Me3-184m/p Br p-ClPh Me3-185m/p Br m-ClPh Me3-186m/p Br p-FPh Me3-187m/p Br p-FPh Et3-188m/p Br p-FPh Pr3-189m/p Br p-FPh iPr3-190m/p Br p-MeOPh Me3-191m/p Br m-MeOPh Me3-192m/p Br 3，4-diMeOPh Me3-193m/p Br p-HOPh Me3-194m/p Br p-MeNHPh Me3-195m/p F Me Me3-196m/p F Me Et
表3(續(xù))化合物號 R6R2R43-197m/p F Me Pr3-198m/p F Me iPr3-199m/p Me H Me3-200m/p Me H Et3-201m/p Me H Pr3-202m/p Me H iPr3-203m/p Me Me Me3-204m/p Me Me Et3-205m/p Me Me Pr3-206m/p Me Me iPr3-207m/p Me p-ClPh Me3-208m/p Me p-ClPh Et3-209m/p Me p-ClPh Pr3-210m/p Me p-ClPh iPr3-211m/p Me p-MeOPh Me3-212m/p Me p-MeOPh Et3-213m/p Me p-MeOPh Pr3-214m/p Me p-MeOPh iPr3-215m/p Et H Me3-216m/p Et Me Me3-217m/p Et p-ClPh Me3-218m/p Et p-MeOPh Me3-219m/p Pr H Me3-220m/p Pr Me Me3-221m/p Pr p-ClPh Me3-222m/p Pr p-MeOPh Me3-223m/p iPr H Me3-224m/p iPr Me Me
表3(續(xù))化合物號 R6R2R43-225m/p iPr p-ClPh Me3-226m/p iPr p-MeOPh Me3-227m/p iPr p-FPh Me3-228m/p Bu H Me3-229m/p Bu Me Me3-230m/p Bu p-ClPh Me3-231m/p Bu p-MeOPh Me3-232m/p Bu p-HOPh Me3-233m/p iBu H Me3-234m/p iBu Me Me3-235m/p iBu p-ClPh Me3-236m/p iBu p-MeOPh Me3-237m/p iBu p-FPh Me3-238m/p iBu p-MeNHPh Me3-239m/p sBu H Me3-240m/p sBu Me Me3-241m/p sBu Et Me3-242m/p sBu p-MeOPh Me3-243m/p sBu p-FPh Me3-244m/p tBu H Me3-245m/p tBu Me Me3-246m/p tBu Et Me3-247m/p tBu p-HOPh Me3-248m/p tBu p-FPh Me3-249m/p tBu p-MeOPh Me3-250m/p Pn H Me3-251m/p Pn Me Me3-252m/p Pn p-ClPh Me
表3(續(xù))化合物號 R6R2R43-253m/p Pn m-ClPh Me3-254m/p Pn p-MeOPh Me3-255m/p Pn m-MeOPh Me3-256m/p Pn 3，4-diMeOPh Me3-257m/p Pn p-NO2Ph Me3-258m/p Hx H Me3-259m/p Hx Me Me3-260m/p Hx p-ClPh Me3-261m/p Hx p-FPh Me3-262m/p Hx p-MeOPh Me3-263m/p Hx p-HOPh Me3-264m/p H 2-Thi Me3-265m/p Cl 2-Thi Me3-266m/p H 3-Pyr Me3-267m/p Cl 3-Pyr Me3-268m/p H 2-Fur Me3-269m/p Cl 2-Fur Me
表4化合物號 R2R3R4R54-1 H Cl H H4-2 Cl H H H4-3 H H Cl H4-4 H H H Cl4-5 Cl Cl H H4-6 Cl H Cl H4-7 Cl H H Cl4-8 H Cl Cl H4-9 H Cl H Cl4-10 H H Cl Cl4-11 Cl Cl Cl H4-12 Cl Cl H Cl4-13 Cl H Cl Cl4-14 H Cl Cl Cl4-15 Cl Cl Cl Cl4-16 H Br H H4-17 H F H H4-18 H I H H4-19 H OH H H4-20 H OMe H H4-21 H OEt H H4-22 H OPr H H4-23 H OiPr H H4-24 H OBu H H4-25 H OiBu H H4-26 H OsBu H H4-27 H OtBu H H4-28 H Me H H
表4(續(xù))化合物號 R2R3R4R54-29 H Et H H4-30 H Pr H H4-31 H iPr H H4-32 H Bu H H4-33 H iBu H H4-34 H sBu H H4-35 H tBu H H4-36 H NH2H H4-37 H NHMe H H4-38 H NHEt H H4-39 H NHPr H H4-40 H NHiPr H H4-41 H NHBu H H4-42 H NHiBu H H4-43 H NHsBu H H4-44 H NHtBu H H4-45 H CF3H H4-46 H Cl Br H4-47 H Cl OMe H4-48 H Cl Me H4-49 H Cl NHMe H4-50 H Cl CF3H4-51 H OMe H Me4-52 H OMe H NHMe4-53 H OMe H CF34-54 NHMe Me H H4-55 CF3Me H H4-56 H NHMe H CF3
表4(續(xù))化合物號 R2R3R4R54-57 H NHMe H OMe4-58 OMe Cl Br H4-59 NHMe Cl Br H4-60 Me Cl Br H4-61 OMe Cl OMe OMe4-62 Me Cl NHMe NHMe4-63 Cl Cl Me Me4-64 H NMe2H H4-65 H NEt2H H4-66 H NO2H H4-67 H NHCOMe H H4-68 H NHCOEt H H4-69 H NHCOPr H H4-70 H NHCOBu H H4-71 H NMePr H H
上面所列的化合物中，下列化合物是優(yōu)選的，即下列號數(shù)化合物1-1，1-2，1-4，1-6，1-8，1-10，1-12，1-14，1-16，1-18，1-22，1-24，1-28，1-32，1-33，1-34，1-38，1-39，1-40，1-56，1-89，1-90，1-91，1-144，1-145，1-147，2-1，2-2，2-10，2-11，2-12，2-13，2-16，2-17，2-20，2-21，2-22，2-29，2-30，2-32，2-39，2-40，2-42，2-44，2-45，2-97，2-98，2-99，2-100，2-101，2-102，2-103，2-107，3-2，3-51，3-87，3-88，3-144，3-145，3-169，3-264，3-265，3-266，3-267，3-268及3-269，其中更為優(yōu)選第1-2，2-1，2-2，2-10，2-20，2-21，2-97，2-98，2-99，2-100和2-107號化合物，最優(yōu)選的化合物是
2-1 3-(3-奎寧環(huán)氧基)異噁唑，包括R-(+)-3-(3-奎寧環(huán)氧基)異噁唑和S-(-)-3-(3-奎寧環(huán)氧基)異噁唑異構體;
2-20 4-氯-3-(3-奎寧環(huán)氧基)異噁唑;
2-107 4-氯-3-(3-奎寧環(huán)氧基)-5-苯基異噁唑;
及其在藥學上可接受的鹽，尤其是鹽酸化物。
本發(fā)明化合物可用許多制備此類化合物的已知方法制備。例如，通常情況下，它們可以通過通式(Ⅱ)化合物
與通式(Ⅲ)化合物
在有效的縮合條件下縮合制得(在上面結構式中，R1，R2和R3如上定義，X和Y代表互補的離去基團)。
例如，X可以代表鹵原子(如氯，溴或碘原子)且Y可以代表羥基或式MO-基，其中M代表金屬(如堿金屬，尤其是鈉或鉀)原子，或者X和Y都代表羥基，此時，反應須在脫水劑存在下進行。如果需要，化合物可以進行成鹽以制得其鹽。
更詳細地說，制備本發(fā)明化合物的一個優(yōu)選的方法包括使通式(Ⅳ)化合物
(其中R1和R2定義如上)與通式(Ⅴ)的化合物
(其中R3定義如上)在脫水劑的存在下反應得到通式(Ⅰ)化合物，如果需要，將所得通式(Ⅰ)的化合物進行成鹽。
對于該反應中使用的脫水劑的性質(zhì)沒有特殊的限制，可以采用能參加縮合反應以除去水的任何化合物，如同本領域中已知的，只要它對反應試劑不產(chǎn)生任何有害作用。可用于本發(fā)明反應的一種特別優(yōu)選的脫水劑是由偶氮二羧酸二乙酯與三苯基磷反應制得的化合物，如
其中Ph代表苯基，Et代表乙基。
該反應可以用Mitsunobu氏反應完成，如Bull.Chem.Soc.Japan，40，2380(1967)上描述的那樣。
明確地說，反應優(yōu)選在有機溶劑中進行。對所使用的溶劑的性質(zhì)沒有任何特殊的限定，只要它對反應及所用反應試劑沒有任何有害的作用并能至少以某種程度溶解反應試劑。合適的溶劑包括芳烴，如苯或甲苯;醚，如二噁烷或四氫呋喃;腈，如乙腈;酮，如丙酮或甲基乙基酮;酰胺，尤其是脂肪酸酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺;及亞砜，如二甲基亞砜。
兩種反應試劑的摩爾比也沒有特殊的限定，優(yōu)選差不多等摩爾量或通式(Ⅴ)化合物稍稍過量。
反應可在很寬的溫度范圍內(nèi)進行，精確的反應溫度對本發(fā)明并不是關鍵的。通常，反應在-20℃至+50℃之間可方便地進行，實際上，室溫很方便且是最優(yōu)選的。反應所需時間也可有很大變化，它依賴于許多因素，尤其是反應溫度和反應試劑的性質(zhì)。然而，例如反應是在上面列出的優(yōu)選條件下進行，通常需要5到48小時，而24小時是比較合適的。
該反應的產(chǎn)物可用常規(guī)方法自反應混合物中分離。例如，一種合適的回收過程包括用一種合適的有機溶劑如乙酸乙酯萃取混合物，從萃取液中通常蒸發(fā)除去溶劑，然后，如果需要，使產(chǎn)品進行進一步的純化，如重結晶或采用一種色譜技術，如柱色譜法或制備性薄層色譜法。
制備本發(fā)明化合物特別是那些其中R1定義如上，而R2是任意取代的苯基或雜環(huán)基的化合物的另一優(yōu)選的方法包括將通式(Ⅵ)的異噁唑化合物或哌啶基或奎寧環(huán)基化合物的鹵化或磺基衍生物;
與通式(Ⅶ)的羥基化合物
反應或與相應的通式(Ⅶa)的金屬化合物反應
這里，X′代表鹵原子或磺酸基;M代表金屬原子，優(yōu)選堿金屬原子最優(yōu)選鈉或鉀原子;Ra和Rb之一代表通式(Ⅷ)基團
且Ra和Rb中的另一個代表如上定義的R3基。優(yōu)選的反應包括通式(Ⅸ)的化合物
(其中R1，R2和X′定義如上)與通式(Ⅹ)的羥基化合物
或與相應的通式(Ⅹa)的金屬化合物反應
(其中M和R3定義如上)。在這個反應中，X′優(yōu)選鹵原子，最優(yōu)選氯原子。
對兩種反應試劑的摩爾比率沒有特殊的限定，由于反應需要等量的每種反應試劑，因此優(yōu)選幾乎等摩爾。然而，兩種組分中任何一種的摩爾數(shù)過量是可以的，雖然，由于任何過量僅僅是浪費，因此最好減少這種過量。
該反應通常并最好在非水溶劑中進行。對所使用的溶劑的性質(zhì)沒有特殊的限定，只要它對反應或使用的反應試劑不產(chǎn)生有害作用并能至少以某種程度溶解反應試劑。合適的溶劑的例子包括鹵代脂肪烴，如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿和四氯化碳;醚，如二乙醚，二丁醚，二異丁醚，二噁烷，四氫呋喃和1，2-亞乙基二醇二甲醚;芳烴，如苯，甲苯和二甲苯;酯，如乙酸乙酯;酰胺，如二甲基甲酰胺和六甲基磺酰胺;以及這些溶劑的任可兩種或多種的混合物。
反應可在很寬的溫度范圍內(nèi)發(fā)生，精確的反應溫度對本發(fā)明并不是關鍵的。通常，反應可在0℃到100℃溫度下方便地進行，實際上優(yōu)選0℃到50℃。反應所需時間也可有很大變化，它依賴于許多因素，主要是反應溫度和反應試劑的性質(zhì)。然而，如果反應是在上述優(yōu)選條件下進行，通常需要1到48小時，實際上優(yōu)選1到20小時。
反應完成后，可以用合適的回收方法將所需化合物從反應混合的中分離出來。例如，一種合適的方法包括將反應混合物傾入冰水中;用與水不互溶的有機溶劑萃取混合物，如用乙酸乙酯;從萃取液中除去溶劑，如蒸餾;然后，如果需要，將產(chǎn)物進行進一步純化，如重結晶或色譜技術，例如柱色譜法或制備性薄層色譜法。
用作起始物質(zhì)之一的通式(Ⅸ)化合物例如可按Chem.Ber.，100，3326-3330(1967)上描述的方法或相似的已知方法制備。
由于分子中存在著不對稱碳原子，本發(fā)明化合物可以以許多光學異構體和非對映異構體的形式存在。光學異構體可用光學拆分的常規(guī)技術進行拆分，以得到光學活性化合物。本發(fā)明包括單獨異構體也包括其混合物(如外消旋混合物)，無論是由合成反應得到的，還是混合得到的。如果需要單獨異構體，可通過常規(guī)方法從混合物中制得，或通過本技術領域中已知的立體有擇合成技術制得。
通式(Ⅰ)化合物的鹽可以通過本技術領域熟練技術人員已知的常規(guī)成鹽技術制備。例如，將通式(Ⅰ)化合物溶解在合適的，最好是非水溶劑中，然后加入任意溶于溶劑中的所需的酸。鹽逐漸沉淀出來(最好選擇能發(fā)生沉淀的單一溶劑或混合溶劑)并通過過濾或類似技術收集沉淀。對所用溶劑的性質(zhì)沒有特殊限制，只要它對反應或所用的反應試劑不產(chǎn)生有害作用并至少以某種程度溶解反應試劑。合適的溶劑包括醇，如甲醇或乙醇;醚，如二乙醚或四氫呋喃;及芳烴，如苯或甲苯。對通式(Ⅰ)化合物對酸的摩爾比率沒有限定，但優(yōu)選約等摩爾比或稍微過量的酸，如每當量的通式(Ⅰ)化合物用1到1.2當量的酸。反應可在很寬的溫度范圍內(nèi)進行，精確的反應溫度對本發(fā)明并不是關鍵的。通常，反應可在-5℃到30℃溫度下方便地進行。
當然，酸的性質(zhì)將取決于將要制得的鹽，合適的酸的例子包括無機酸鹽，尤其是氫鹵酸(如氫氟酸，氫溴酸，氫碘酸或氫氯酸)，硝酸，碳酸，硫酸或磷酸;低級烷基磺酸鹽，如甲磺酸，三氟甲磺酸或乙磺酸;芳基磺酸鹽，如苯磺酸或?qū)妆交撬?有機羧酸鹽，如乙酸，富馬酸，酒石酸，草酸，馬來酸，蘋果酸，琥珀酸或檸檬酸;以及氨基酸鹽，如谷氨酸或天冬氨酸。
分離后，如果需要，鹽可以通過重結晶從一種合適溶劑如醇，例如乙醇中純化。
如后面的實施例所說明的那樣，本發(fā)明化合物與大腦中分布于乙酰膽堿受體間的蕈毒堿受體有特殊的結合作用，乙酰膽堿是一種神質(zhì)遞質(zhì);更詳細地說，它們優(yōu)選結合于位于突觸后膜上的蕈毒堿1(M1)受體。此外，它們具有抗利血平活性而沒有抗組胺活性，這一點對于作為抗抑郁劑是必需的。同樣它們具有對5-HT3受體的拮抗活性。由于我們已經(jīng)知道5-HT3拮抗劑具有抗焦慮和抗精神病活性，因此本發(fā)明化合物可望用于治療認識紊亂病人的相關癥狀。由于這種特性，本發(fā)明化合物可望用于治療和預防由于損傷了乙酰膽堿生物合成路線而導致的Alzheimer型癡呆癥，老年性癡呆癥和Huntington氏舞蹈病，并很少對心臟和腸道產(chǎn)生付作用。
此外，由于5-HT3拮抗劑是已知的抗催吐劑，并且M1激動劑是已知的具有中樞作用非麻醉止痛活性，因此可以預測本發(fā)明化合物也可以用作抗催吐劑及中樞作用的非麻醉止痛劑。
我們也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物可以改善由于血液的粘滯性過高引起的局部缺血，并且這種活性也可望能提高認識紊亂病人的大腦的微循環(huán)，這將減輕他們的癥狀。
此外，最為重要的是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物具有低的毒性。
本發(fā)明化合物可以用于治療和預防諸如上面提到的那些紊亂，并為此，如本技術領域中熟練人員已知的那樣配制成常規(guī)的藥物制劑。這樣，化合物可口服給藥，如以片劑，膠囊，顆粒，粉劑，糖漿或其它已知的形式，或者非腸道給藥，如注射，栓劑等等。
這些藥物制劑可以用常規(guī)的方法制備并含已知幾種本領域中常用的輔藥，如賦形劑，粘合劑，崩解劑，潤滑劑，矯味劑等等，它取決于所需用途及制劑的形式。劑量取決于條件，年齡，病人的體重以及所治療的紊亂的性質(zhì)和嚴重性，對于成年病人口服給藥的情況，我們通常建議日服藥量為5mg到50mg，可以單劑量服用或分劑量服用，如一天一到三次。
本發(fā)明化合物的制備可進一步由下列實施例說明，這些化合物配制成藥學上有用的劑型由后面的配方加以說明。化合物的生物活性由后面的實驗加以說明。
實施例14-氯-5-甲基-(3-奎寧環(huán)氧基)異噁唑?qū)?.86g三苯基膦在100ml四氫呋喃中的溶液冷至5℃，然后將5.22g偶氮二羧酸二乙酯滴加入該冷卻溶液中，接著再加入4.00g 4-氯-3-羥基-5-甲基異噁唑。然后將3.81g3-羥基奎寧環(huán)加入所得混合物中，將該混合物于室溫下攪拌24小時。攪拌終了時，減壓蒸餾除去混合物中的溶劑。用柱色譜法通過硅膠純化所得殘余物，使用乙酸乙酯作洗脫液，得到4.72g(產(chǎn)率64.8%)無色粉末狀標題化合物，熔點37-38℃。
紅外吸收光譜(KBr)νmaxcm-11632，1520，1455.
核磁共振譜(CDCl3)δppm1.34-2.00(4H，多重峰);
2.25-2.39(1H，多重峰);
2.33(3H，單峰);
2.68-3.04(5H，多重峰);
3.26-3.35(1H，多重峰);
4.71-4.78(1H，多重峰)。
實施例23-(3-奎寧環(huán)氧基)異噁唑?qū)?.18g三苯基膦在100ml四氫呋喃中的溶液冷至5℃。然后將6.10g偶氮二羧酸二乙酯滴加到該冷卻溶液中，此后再加入2.98g3-羥基異噁唑和4.45g3-羥基奎寧環(huán)，并將所得混合物于室溫下攪拌24小時。攪拌終了時，減壓蒸餾除去溶劑，并用柱色譜法通過硅膠純化所得殘余物，使用乙酸乙酯作洗脫液，得到5.18g(產(chǎn)率76.2%)無色粉末狀標題化合物，熔點80-81℃。
紅外吸收光譜(KBr)νmaxcm-11581，1486，1465，1423。
核磁共振譜(CDCl3)δppm1.27-1.97(4H，多重峰);
2.24-2.30(1H，多重峰);
2.68-3.01(5H，多重峰);
3.27-3.37(1H，多重峰);
4.69-4.76(1H，多重峰);
5.96(1H，雙峰，J＝1.97Hz);
8.12(1H，雙峰，J＝1.97Hz)。
實施例34-氯-5-甲基-3-(3-奎寧環(huán)氧基)-異噁唑鹽酸化物將2.30g4-氯-5-甲基-3-(3-奎寧環(huán)氧基)異噁唑(接實施例1所述制備)在30ml乙醇中的溶液冷至5℃。然后將2.50ml4N的氯化氫二噁烷溶液滴加到該溶液中，將所得混合物于相同溫度下攪拌10分鐘。在攪拌終了時，通過減壓蒸發(fā)濃縮反應混合物，將這樣所得固體殘余物用異丙醇重結晶，得到2.42g(產(chǎn)率91.6%)無色粉末狀標題化合物，熔點195-198℃(分解)。
紅外吸收光譜(KBr)νmaxcm-11633，1521，1461，1425。
核磁共振譜(D2O)δppm1.87-2.36(4H，多重峰);
2.62-2.73(1H，多重峰);
2.38(3H，單峰);
3.28-3.57(5H，多重峰);
3.75-3.84(1H，多重峰);
5.09-5.15(1H，多重峰)。
實施例43-(3-奎寧環(huán)氧基)異噁唑鹽酸化物將1.70g3-(3-奎寧環(huán)氧基)異噁唑(按實施例2所述制備)在20ml乙醇中的溶液冷至5℃。然后將2.30ml4N氯化氫二噁烷溶液滴加到該溶液中，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘。攪拌終了時，通過減壓蒸餾濃縮反應混合物，將這樣所得固體殘余物用異丙醇重結晶，得到1.83g(產(chǎn)率91.0%)無色粉末狀標題化合物，熔點221-223℃(分解)。
紅外吸收光譜(KBr)νmaxcm-11579，1475，1456，1430。
核磁共振譜(D2O)δppm1.16-2.35(4H，多重峰);
2.64-2.70(1H，多重峰);
3.28-3.53(5H，多重峰);
3.75-3.84(1H，多重峰);
5.05-5.11(1H，多重峰);
6.24(1H，雙峰，J＝1.97Hz);
8.41(1H，雙峰，J＝1.97Hz)。
實施例5
R-(+)-3-(3-奎寧環(huán)氧基)異噁唑?qū)?2.50g2，3-二-P-甲苯?；?L-酒石酸-水合物在200ml甲醇中的溶液加入30.00g3-(3-奎寧環(huán)氧基)異噁唑(按實施例2所述制備)在800ml甲醇中的溶液中，將所得混合物于室溫下放置過夜。過濾收集沉淀出的晶體并用300ml乙醇洗滌，得到28.21g(產(chǎn)率62.8%)3-(3-R-奎寧環(huán)氧基)異噁唑2，3-二-P-甲苯?；?L-酒石酸鹽粗晶體。合并這些粗晶體和乙醇洗液，用作實施例6所述合成的起始原料。
同時，從甲醇中三次重結晶此粗晶體，得到16.32g相對純的3-(3-R-奎寧環(huán)氧基)異噁唑2，3-二-P-甲苯?；?L-酒石酸鹽，是無色柱狀晶體，熔點165-166℃(分解)，并具有折射率[α]24D＝-48.7°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)。
將這樣所得16.00g酒石酸化物懸浮于200ml乙酸乙酯中，將所得溶液冷至5℃。將36ml1N鹽酸水溶液加入懸浮液中，所得混合物于相同溫度下攪拌10分鐘。攪拌終了時，分離水層并冷至5℃。然后加入63g碳酸鈉，將此混合物萃取兩次，每次用200ml乙酸乙酯。然后將有機層在無水硫酸鎂上干燥，過濾除去干燥劑。減壓蒸餾從濾液中除去溶劑。將所得晶狀殘余物從二異丙醚中重結晶，得到5.10g(產(chǎn)率34.0%)無色柱狀晶體標題化合物，熔點69-70℃。24D＝+7.7°(C＝1.0，乙醇)。
紅外吸收光譜(KBr)νmaxcm-11577，1473，1424。
核磁共振譜(CDCl3)δppm1.35-1.98(4H，多重峰);
2.26-2.32(1H，多重峰);
2.70-3.03(5H，多重峰);
3.28-3.37(1H，多重峰);
4.71-4.77(1H，多重峰);
5.96(1H，雙峰，J＝1.95Hz);
8.12(1H，雙峰，J＝1.95Hz)。
實施例6S-(-)-3-(3-奎寧環(huán)氧基)異噁唑?qū)磳嵤├?所述獲得的濾液和洗液的混合物通過減壓蒸發(fā)進行濃縮，并將其殘余物懸浮于400ml乙酸乙酯中。將懸浮液冷至5℃，并將353ml1N鹽酸水溶液加入其中，然后將它再攪拌10分鐘。攪拌終了時，分離水層并冷至5℃，然后將75.2g碳酸鈉加入其中，之后將所得混合物萃取三次，每次用400ml乙酸乙酯。合并的萃取液在無水硫酸鎂上干燥，然后過濾除去干燥劑。通過減壓蒸餾除去濾液中的溶劑，得到20.01g主要含S-異構體的3-(3-奎寧環(huán)氧基)異噁唑。將全部產(chǎn)品溶于700ml甲醇中，并將所得溶液與39.80g2，3-二-P-甲苯?；?D-酒石酸在200ml甲醇中的溶液混合。將所得混合物于室溫放置過夜。過濾收集所沉淀的晶體，并用300ml乙醇洗滌。然后將晶體在甲醇中重結晶三次，得到23.56g(產(chǎn)率52.7%)無色柱狀結晶3-(3-S-奎寧環(huán)氧基)異噁唑二-P-甲苯?；?D-酒石酸鹽，熔點165-166℃(分解)，旋光率[α]24D＝+48.5°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)。將22.00g這樣所得的酒石酸鹽懸浮于200ml乙酸乙酯中，將懸浮液冷至5℃。將50ml1N鹽酸水溶液加入懸浮液中，并將所得混合物于相同溫度下攪拌10分鐘。攪拌終了時，分離水層并冷至5℃，然后將10.59g碳酸鈉加入其中，將此混合物萃取兩次，每次用200ml乙酸乙酯。分離有機層并在無水硫酸鎂上干燥，然后過濾除去干燥劑。然后通過減壓蒸餾從濾液中除去溶劑。將所得晶體狀殘余物從二異丙醚中重結晶，得到6.95g(產(chǎn)率46.3%)無色柱狀晶體標題化合物，熔點69-70℃。24D＝-7.6°(C＝1.0，乙醇)。
紅外吸收光譜(KBr)νmaxcm-11577，1473，1423。
核磁共振譜(CDCl3)δppm1.35-1.98(4H，多重峰);
2.25-2.31(1H，多重峰);
2.66-3.02(5H，多重峰);
3.28-3.37(1H，多重峰);
4.70-4.76(1H，多重峰);
5.96(1H，雙峰，J＝1.95Hz);
8.12(1H，雙峰，J＝1.95Hz).
實施例7R-(-)-3-(3-奎寧環(huán)氧基)異噁唑鹽酸化物將4.30gR-(+)-3-(3-奎寧環(huán)氧基)異噁唑(按實施例5所述制備)在50ml異丙醇中的溶液冷至5℃并將6.07ml4N的氯化氫二噁烷溶液加入其中。將混合物攪拌10分鐘，然后過濾收集沉淀出的晶體產(chǎn)從甲醇中重結晶，得到4.85g(產(chǎn)率95.0%)無色針狀晶體標題化合物，熔點255-257℃(分解)。24D＝-29.7°(C＝1.0，H2O).
紅外吸收光譜(KBr)νmaxcm-11579，1485，1477，1456，1430。
核磁共振譜(D2O)δppm1.86-2.33(4H，多重峰);
2.63-2.68(1H，多重峰);
3.30-3.53(5H，多重峰);
3.74-3.83(1H，多重峰);
5.05-5.11(1H，多重峰);
6.24(1H，雙峰，J＝1.96Hz);
8.41(1H，雙峰，J＝1.96Hz)。
實施例8S-(+)-3-(3-奎寧環(huán)氧基)異噁唑鹽酸化物將5.95gS-(-)-3-(3-奎寧環(huán)氧基)異噁唑(按實施例6所述制備)在60ml異丙醇中的溶液冷至5℃并將8.41ml4N的氯化氫二噁烷溶液加入其中。將混合物攪拌10分鐘，然后過濾收集所沉淀的晶體并從乙醇中重結晶，得到6.64g(產(chǎn)率94.0%)無色針狀晶體標題化合物，熔點255-257℃(分解)。24D＝+29.8°(C＝1.0，H2O)。
紅外吸收光譜(KBr)νmaxcm-11579，1484，1477，1456，1430。
核磁共振譜(D2O)δppm1.86-2.34(4H，多重峰);
2.63-2.69(1H，多重峰);
3.30-3.53(5H，多重峰);
3.74-3.83(1H，多重峰);
5.05-5.11(1H，多重峰);
6.24(1H，雙峰，J＝1.86Hz);
8.41(1H，雙峰，J＝1.96Hz)。
實施例94-氯-3-(3-奎寧環(huán)氧基)-5-苯基異噁唑?qū)?.96g3-奎寧環(huán)醇在30ml二甲基甲酰胺中的溶液在氮氣氛中冷至5℃。然后將0.67g氫化鈉(55%W/W在礦物油中的分散體)加入冷卻溶液中，然后于室溫下將溶液攪拌30分鐘。攪拌終了時，將反應混合物冷至5℃并加入3.0g3.4-二氯-5-苯基異噁唑。然后將所得混合物于室溫下攪拌5小時。攪拌終了時，將其傾入100ml冰水中并萃取兩次，每次用100ml乙酸乙酯。合并乙酸乙酯萃取液并洗滌兩次，每次用100ml10%W/V的氯化鈉水溶液。然后將其在無水硫酸鎂上干燥，之后過濾除去干燥劑。然后減壓蒸餾除去濾液中的溶劑。使用柱色譜法通過硅膠純化這樣所得的殘余物，用體積比10∶1的乙酸乙酯和甲醇的混合物作洗脫液，得到4.21g(產(chǎn)率98.7%)無色透明油狀標題化合物。
n28D＝1.5701紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-11625，1520，1460，1375。
核磁共振譜(CDCl3)δppm1.38-2.05(5H，多重峰);
2.31-3.40(6H，多重峰);
4.80-4.86(1H，多重峰);
7.44-7.54(3H，多重峰);
7.93-7.99(2H，多重峰)。
實施例104-氯-3-(3-奎寧環(huán)氧基)-5-苯基異噁唑鹽酸化物將2.12g4-氯-3-(3-奎寧環(huán)氧基)-5-苯基異噁唑(按實施例9所述制備)在20ml乙醇中的溶液冷至5℃。然后將2.1ml4N的氯化氫二噁烷溶液滴加到該溶液中，將所得混合物于室溫下攪拌30分鐘。攪拌終了時，通過減壓蒸餾濃縮反應混合物，將這樣所得固體殘余物從乙醇中重結晶，得到2.35g(產(chǎn)率96.1%)無色粉末狀標題化合物，熔點235-237℃(分解)。
紅外吸收光譜(KBr)νmaxcm-11627，1522，1450，1421。
核磁共振譜(六氘代二甲基亞砜)δppm1.81-2.56(5H，多重峰);
3.16-3.79(6H，多重峰);
5.08-5.14(1H，多重峰);
7.59-7.65(3H，多重峰);
7.90-7.95(2H，多重峰)。
實施例115-氯-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)-1，2-苯并異噁唑?qū)?.53g(13.3mmole)4-羥基-1-甲基哌啶在25ml二甲基甲酰胺中的溶液于氮氣氛下冷至5℃。將0.58g(13.3mmole)氫化鈉(55%W/W礦物油中的分散體)加入該溶液，然后于室溫下將該溶液攪拌30率98.7%)無色凝乳狀晶體標題化合物，熔點212-214℃(分解)。
紅外吸收光譜(KBr)νmaxcm-11532，1471，1440，1311。
核磁共振譜(六氘代二甲基亞砜)δppm2.06-2.43(4H，多重峰);
2.78(3H，單峰);
2.90-3.63(4H，多重峰);
5.16(1H，多重峰);
7.66-8.03(3H，多重峰)。
實施例13-108使用類似于實施例1至12所述的方法制備下列化合物。
實施例13(+)-4-氯-5-苯基-3-(3-奎寧環(huán)氧基)異噁唑n24D＝1.6290[α]24D＝+8.4°(C＝1.0，CHCl3)。
實例14(-)-4-氯-5-苯基-3-(3-奎寧環(huán)氧基)異噁唑n24D＝1.6290[α]24D＝-8.5°(C＝1.0，CHCl3)。
實施例15(+)-4-氯-5-苯基-3-(3-奎寧環(huán)氧基)異噁唑鹽酸化物熔點250-255℃(分解)[α]24D＝+33.3°(C＝1.0，H2O)。
實施例16
分鐘。將反應混合物冷至5℃，然后向其中加入2.50g(13.3mmole)3，5-二氯-1，2-苯并異噁唑，然后將所得混合物于5℃攪拌30分鐘，于室溫再攪拌1小時。攪拌終了時，將混合物傾入50ml冰水中然后萃取兩次，每次用50ml乙酸乙酯。分離乙酸乙酯層并用100ml10%W/V氯化鈉水溶液洗滌，然后將其在無水硫酸鎂上干燥，過濾除去干燥劑。通過減壓蒸餾從濾液中除去溶劑。用柱色譜法通過硅膠純化所得殘余物，用乙酸乙酯作洗脫液，得到2.38g(產(chǎn)率67.00%)無色粉末狀標題化合物，熔點55-56℃。
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-11535，1470，1440，1360，1310。
核磁共振譜(CDCl3)δppm1.73-3.00(8H，多重峰);
2.32(3H，單峰);
4.92(1H，雙峰的雙雙峰，J＝13.5，9.0和4.5Hz);
7.30-7.76(3H，多重峰)。
實施例125-氯-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)-1，2-苯并異噁唑鹽酸化物將2.20g(8.24mmole)5-氯-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)-1，2-苯并異噁唑(按實施例11所述制備)在20ml乙醇中的溶液冷至5℃。將2.5ml4N的氯化氫二噁烷溶液滴加到冷卻溶液中，將所得混合物于室溫下攪拌30分鐘。攪拌終了時，通過減壓蒸餾從反應混合物中除去溶劑。將這樣所得固體殘余物從乙醇中重結晶，得到2.47g(產(chǎn)(-)-4-氯-5-苯基-3-(3-奎寧環(huán)氧基)異噁唑鹽酸化物熔點250-255℃(分解)[α]24D＝-33.5°(C＝1.0，H2O)。
實施例175-氯-3-(4-哌啶氧基)-1，2-苯并異噁唑鹽酸化物熔點253-256℃(分解)實施例185-甲基-3-(3-奎寧環(huán)氧基)異噁唑熔點52-53℃(分解)實施例195-甲基-3-(3-奎寧環(huán)氧基)異噁唑鹽酸化物熔點207-209℃(分解)實施例205-甲基-3-(4-哌啶氧基)異噁唑鹽酸化物熔點209-211℃(分解)。
實施例215-(3-吡啶基)-3-(3-奎寧環(huán)氧基)異噁唑鹽酸化物熔點250-253℃(分解)。
實施例223-(1-甲基-4-哌啶氧基)-5-(3-吡啶基)異噁唑鹽酸化物熔點217-220℃(分解)。
實施例234-氯-3-(1-甲基-3-哌啶氧基)-5-苯基異噁唑n28D＝1.5579。
實施例244-氯-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)-5-苯基異噁唑熔點43-44℃。
實施例255-苯基-3-(3-奎寧環(huán)氧基)異噁唑n28D＝1.5734。
實施例263-(1-甲基-3-哌啶氧基)-5-苯基異噁唑n28D＝1.5612。
實施例273-(1-甲基-4-哌啶氧基)-5-苯基異惡唑熔點70.5-71.5℃實施例285-(P-氯苯基)-3-(3-奎寧環(huán)氧基)異噁唑熔點81-83℃實施例295-(P-氯苯基)-3-(1-甲基-3-哌啶氧基)異噁唑n28D＝1.5645實施例305-(P-氯苯基)-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)異噁唑熔點122-123℃實施例314-氯-3-(1-甲基-3-哌啶氧基)-5-苯基異噁唑鹽酸化物熔點101-102℃
實施例324-氯-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)-5-苯基異噁唑鹽酸化物熔點192-193℃(分解)實施例335-苯基-3-(3-奎寧環(huán)氧基)異噁唑鹽酸化物熔點238-240(分解)實施例34(1-甲基-3-哌啶氧基)-5-苯基異噁唑鹽酸化物熔點189-190℃實施例35(1-甲基-4-哌啶氧基)-5-苯基異噁唑鹽酸化物熔點210-212℃(分解)實施例365-(P-氯苯基)-3-(3-奎寧環(huán)氧基)異噁唑鹽酸化物熔點227-229℃(分解)實施例375-(P-氯苯基)-3-(1-甲基-3-哌啶氧基)異噁唑鹽酸化物熔點215-217℃(分解)實施例385-(P-氯苯基)-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)異噁唑鹽酸化物熔點209-211℃(分解)實施例394，5-二甲基-3-(3-奎寧環(huán)氧基)異噁唑n26D＝1.5332
實施例404，5-二甲基-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)異噁唑n26D＝1.5437實施例415-乙基-3-(3-奎寧環(huán)氧基)異噁唑熔點71-72℃實施例425-乙基-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)異噁唑n26D＝1.5612實施例435-異丙基-3-(3-奎寧環(huán)氧基)異噁唑熔點75-76℃實施例445-異丙基-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)異噁唑n24D＝1.5634實施例454-氯-5-乙基-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)異噁唑熔點78-80℃實施例464-氯-5-乙基-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)異噁唑n24D＝1.5802實施例474-氯-5-異丙基-3-(3-奎寧環(huán)氧基)異噁唑熔點81-83℃
實施例484-氯-5-異丙基-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)異噁唑n24D＝1.5724實施例495-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)異噁唑熔點39-40℃實施例504-氯-5-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)異噁唑熔點30-31℃實施例513-(1-甲基-4-哌啶氧基)異噁唑熔點40-40.5℃實施例524-氯-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)異噁唑n26D＝1.6340實施例534-氟-5-甲基-3-(3-奎寧環(huán)氧基)異噁唑熔點40-41℃實施例544，5-二甲基-3-(3-奎寧環(huán)氧基)異噁唑鹽酸化物熔點212-214℃(分解)實施例554，5-二甲基-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)異噁唑鹽酸化物熔點219-222℃(分解)
實施例565-乙基-3-(3-奎寧環(huán)氧基)異噁唑鹽酸化物熔點211-213℃(分解)實施例575-乙基-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)異噁唑鹽酸化物熔點184-186℃(分解)實施例585-異丙基-3-(3-奎寧環(huán)氧基)異噁唑鹽酸化物熔點210-212℃(分解)實施例595-異丙基-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)異噁唑鹽酸化物熔點196-198℃(分解)實施例604-氯-5-乙基-3-(3-奎寧環(huán)氧基)異噁唑鹽酸化物熔點219-222℃(分解)實施例614-氯-5-乙基-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)異噁唑鹽酸化物熔點211-214℃(分解)實施例624-氯-5-異丙基-3-(3-奎寧環(huán)氧基)異噁唑鹽酸化物熔點213-216℃(分解)實施例634-氯-5-異丙基-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)異噁唑鹽酸化物熔點209-212℃(分解)
實施例645-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)異噁唑鹽酸化物熔點198-200℃(分解)實施例654-氯-5-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)異噁唑鹽酸化物熔點211-214℃(分解)實施例663-(1-甲基-4-哌啶氧基)異噁唑富馬酸化物熔點148-150℃(分解)實施例674-氯-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)異噁唑鹽酸化物熔點201-204℃(分解)實施例684-氟-5-甲基-3-(3-奎寧環(huán)氧基)異噁唑鹽酸化物熔點200-203℃(分解)實施例693-(1-甲基-4-哌啶氧基)-1，2-苯并異噁唑熔點67-68℃實施例706-氯-3-(3-奎寧環(huán)氧基)-1，2-苯并異噁唑熔點73.5-74.5℃實施例716-氯-3-(1-甲基-3-哌啶氧基)-1，2-苯并異噁唑熔點64-65℃
實施例726-氯-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)-1，2-苯并異噁唑熔點106.5-107.5℃實施例737-氯-3-(3-奎寧環(huán)氧基)-1，2-苯并異噁唑熔點63-64℃實施例747-氯-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)-1，2-苯并異噁唑熔點74-75℃實施例755-甲氧基-3-(3-奎寧環(huán)氧基)-1，2-苯并異噁唑熔點85-86℃實施例765-甲氧基-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)-1，2-苯并異噁唑n26D＝1.5390實施例775-氟-3-(3-奎寧環(huán)氧基)-1，2-苯并異噁唑熔點90-91℃實施例785-氟-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)-1，2苯并異噁唑熔點83-84℃實施例795-氯-3-(1-乙基-4-哌啶氧基)-1，2-苯并異噁唑熔點62-63℃
實施例805-氯-3-(1-丙基-4-哌啶氧基)-1，2-苯并異噁唑熔點71-72℃實施例815-氯-3-(1-異丁基-4-哌啶氧基)-1，2-苯并異噁唑熔點76-77℃實施例825-甲基-3-(3-奎寧環(huán)氧基)-1，2-苯并異噁唑熔點94-95℃實施例835-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)-1，2-苯并異噁唑熔點87-88℃實施例845-氯-3-(1-甲基-3-哌啶氧基)-1，2-苯并異噁唑熔點61-62℃實施例855-氯-3-(3-奎寧環(huán)氧基)-1，2-苯并異噁唑熔點69-70℃實施例865-氯-3-(4-哌啶氧基)-1，2-苯并異噁唑熔點81-82℃實施例873-(1-甲基-4-哌啶氧基)-1，2-苯并異噁唑鹽酸化物熔點197-199℃(分解)
實施例886-氯-3-(3-奎寧環(huán)氧基)-1，2-苯并異噁唑鹽酸化物熔點237-239℃(分解)實施例896-氯-3-(1-甲基-3-哌啶氧基)-1，2-苯并異噁唑鹽酸化物熔點213-215℃(分解)實施例906-氯-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)-1，2-苯并異噁唑鹽酸化物熔點238-240℃(分解)實施例917-氯-3-(3-奎寧環(huán)氧基)-1，2-苯并異噁唑鹽酸化物熔點251-253℃(分解)實施例927-氯-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)-1，2-苯并異噁唑鹽酸化物熔點238-240℃(分解)實施例935-甲氧基-3-(3-奎寧環(huán)氧基)-1，2-苯并異噁唑鹽酸化物熔點245-247℃(分解)實施例945-甲氧基-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)-1，2-苯并異噁唑鹽酸化物熔點225-227℃(分解)實施例955-氟-3-(3-奎寧環(huán)氧基)-1，2-苯并異噁唑鹽酸化物熔點231-233℃(分解)實施例965-氟-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)-1，2-苯并異噁唑鹽酸化物熔點234-236℃(分解)實施例975-氯-3-(1-乙基-4-哌啶氧基)-1，2-苯并異噁唑鹽酸化物熔點186-188℃(分解)實施例985-氯-3-(1-丙基-4-哌啶氧基)-1，2-苯并異噁唑鹽酸化物熔點226-228℃(分解)實施例995-氯-3-(1-異丁基-4-哌啶氧基)-1，2-苯并異噁唑鹽酸化物熔點215-217℃(分解)實施例1005-甲基-3-(3-奎寧環(huán)氧基)-1，2-苯并異噁唑鹽酸化物熔點262-264℃(分解)實施例1015-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)-1，2-苯并異噁唑鹽酸化物熔點233-235℃(分解)實施例1025-氯-3-(1-甲基-3-哌啶氧基)-1，2-苯并異噁唑鹽酸化物熔點204-206℃(分解)
實施例1035-氯-3-(3-奎寧環(huán)氧基)-1，2-苯并異噁唑鹽酸化物熔點269-271℃(分解)實施例1043-(1-甲基-3-(1-哌啶氧基)-1，2-苯并異噁唑鹽酸化物熔點188-190℃(分解)實施例1053-(3-奎寧環(huán)氧基)-1，2-苯并異噁唑鹽酸化物熔點248-250℃(分解)實施例1064-氯-5-苯基-3-(3-哌啶氧基)異噁唑鹽酸化物熔點111-113℃實施例1073-(3-奎寧環(huán)氧基)-5-(2-噻吩基)異噁唑鹽酸化物熔點240-242℃(分解)實施例1083-(1-甲基哌啶氧基)-5-(2-噻吩基)異噁唑鹽酸化物熔點216-218℃(分解)實施例1094-氯-3-(3-奎寧環(huán)氧基)異噁唑?qū)?.99g(40.2mmole)二偶氮二羧酸二乙酯滴加到10.54g(40.2mmole)三苯基膦在150ml四氫呋喃的溶液中，同時冷至0-10℃，將所得混合物于相同溫度下攪拌30分鐘。攪拌終了時，加入5.10g(40.2mmole)3-奎寧環(huán)醇，并將混合物于0-5℃攪拌30分鐘，然后于室溫下再攪拌24小時。攪拌終了時，減壓蒸餾除去溶劑，并使用柱色譜法通過硅膠進一步純化所得殘余物，使用乙酸乙酯作洗脫液，得到3.90g(產(chǎn)率50.9%)無色粉末狀標題化合物，熔點68-69℃。元素分析C10H13N2O2Cl計算值C，52.52%;H，5.73%;N，12.25%;Cl，15.51%。
實測值C，52.28%;H，5.61%;N，12.21%;Cl，15.49%。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11582，1514，1418。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm1.36-2.00(4H，多重峰);
2.27-2.33(1H，多重峰);
2.68-3.05(5H，多重峰);
3.27-3.36(1H，多重峰);
4.74-4.80(1H，多重峰);
8.18(1H，單峰)。
實施例104-氯-3-(3-奎寧環(huán)氧基)異噁唑鹽酸化物將3.00ml(12.0mmole)4N的氯化氫二噁烷溶液滴加到2.29g(10.0mmole)4-氯-3-(3-奎寧環(huán)氧基)異噁唑(按實施例109所述制備)在20ml乙醇的溶液中，同時冷至5℃，然后在相同溫度下將混合物攪拌10分鐘。攪拌終了時，減壓蒸餾除去溶劑，固體殘余物從異丙醇中重結晶，得到2.40g(產(chǎn)率90.4%)無色粉末狀標題化合物，熔點235-238℃(分解)。
元素分析C10H14N2O2Cl2計算值C，45.30%;H，5.32%;N，10.57%;Cl，26，74%。
實測值C，44.55%;H，5.37%;N，10.44%;Cl，26.45%。
紅外吸收光譜(KBr)，νmaxcm-11590，1513，1484，1455，1422。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)，δppm1.87-2.39(4H，多重峰);
2.68-2.75(1H，多重峰，J＝0.97Hz);
3.28-3.58(5H，多重峰);
3.76-3.86(1H，多重峰);
5.13-5.19(1H，多重峰);
8.56(1H，單峰)。
配方1膠囊5-氯-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)-1，2-苯并異噁唑鹽酸化物 10.0mg乳糖 153.6mg玉米淀粉 100.0mg硬脂酸鎂 1.4mg總 280.0mg混合上述化合物粉末并使其通過60目篩(泰勒標準)，將280mg所得粉末裝入3號膠囊。
配方2粉末將按配方1所述制備的粉末進行壓片，使其每片含120mg，使用的是一般的制片機。
配方3膠囊3-(3-奎寧環(huán)氧基)異噁唑鹽酸化物 10.0mg乳糖 153.6mg玉米淀粉 100.0mg硬脂酸鎂 1.4mg總 280.0mg混合上述化合物粉末并使其通過60目篩(泰勒標準)，將280mg所得粉末裝入3號膠囊。
配方4粉末將按配方3所述制備的粉末進行壓片，使其每片含120mg，使用的是一般的制片機。
試驗1蕈毒鹼受體結合試驗試驗時，將從鼠大腦皮層制備的膜部分和3H-氧震顫素-M一起加到化合物中(至最終濃度3nM)，使混合物于30℃反應60分鐘。反應終了時，通過濾紙過濾混合物。存留在濾紙上的膜所結合的3H的放射性通過液體閃爍計數(shù)器測定。
由于與蕈毒鹼受體結合的化合物會取代3H-氧震顫素-M，因而受試化合物的較大的蕈毒鹼結合活性會由存留在濾紙上的膜的較低放射性所顯示。試驗時，將低于3H放射活性50%的化合物濃度(IC50)作為受試化合物蕈毒鹼受體結合能力的指標，并列于下表5中。
對M1-受體的選擇性結合試驗試驗時，將從鼠大腦皮層制備的膜部分(其中M1受體是大量的)和3H-哌吡
酮一起加到化合物中(至最終濃度1nM)，使混合物于30℃反應60分鐘。同時，在試驗時將從鼠心臟制備的膜部分(其中M2受體占優(yōu)勢)和芐化3H-奎寧環(huán)一起加到化合物中(它非選擇性地與M1和M2受體結合，至最終濃度為0.12nM)并使混合物于30℃反應120分鐘。在各情況下，反應時間終了時，將制劑過濾，存留在濾紙上的放射性用與上述相似的方法測定。
結果也合計于下表5中。
受試化合物在表5中由下面的符號表示A15-氯-3-(1-甲基-4-哌啶氧基)-1，2-苯并異噁唑鹽酸化物(本發(fā)明化合物，按實施例12所述制備);
B1氧震顫素，已知的M1促效劑，它具有下式
B2RS-86，它具有下式
B3AF-102-B，它具有下式
B4檳榔鹼，它具有下式
表5化合物號 (IC50) M1OXO-M Pirenzp(a) QNB(b) 選擇性(大腦皮層) (大腦皮層) (心臟) (b)/(a)
A1 2.2 1.9 41 22B1 0.02 1.3 1.2 0.9B2 0.3 3.1 21 6.8B3 0.4 3.6 14 3.9B4 0.1 7.2 12 1.7在表中，OXO-M是3H-氧震顫素，Pirenzp是3H-哌吡
酮，QNB是芐化3H-奎寧環(huán)。
試驗2抗利血平效應確信小鼠或鼠服用利血平或四苯喹嗪所引起的鎮(zhèn)靜作用產(chǎn)生一種類似臨床抑郁癥狀的效果。由這些化合物所引起的各種藥理學效應中，下垂(上眼瞼下垂)和體溫降低被廣泛用作它們的活性指標，并已表明抑制下垂或體溫降低的任何化合物也具有抗臨床抑郁癥狀活性。從而，抗利血平或抗丁苯喹嗪效應在長期內(nèi)被廣泛用作抗抑郁劑的篩分方法。用來評價本發(fā)明化合物的試驗指標是受試化合物在小鼠體內(nèi)抗利血平誘發(fā)下垂的拮抗效果。
試驗動物用ddY系成熟雄性小鼠，四周令，每只重22至27g。將動物分組，每組三只小鼠。試驗時，將化合物溶解或懸浮于合適的溶劑中[生理鹽水或0.5%CMC(羧甲基纖維素)溶液]并口服給藥給試驗組的小鼠，其劑量記載于下表6中。對于對照組的小鼠只給溶劑，不給任何活性化合物，以相同方式給藥。給藥后，立即給每只小鼠皮下注射2mg/kg利血平。90分鐘后，通過將小鼠拿到籠外來測定眼瞼閉合程度(下垂度)并觀察眼睛的形狀。為評估結果，沒有下垂并因而有正常園眼睛的正常小鼠記為0，同時表現(xiàn)出下垂1/3至1/2的小鼠記為1，表現(xiàn)出下垂2/3至微睜開眼的小鼠為2，完全閉上眼瞼的小鼠記為3。
結果列于表6中。
裝有待試樣品溶液的瓶子的標簽全部用符號標明，負責給藥的那些人不知道符號的含義，給藥按任意順序進行，以使記分員不知道哪種藥給哪些小鼠服用了。根據(jù)所得分數(shù)，用下述公式計算各劑量水平的抑制率抑制率(%)＝(1- (樣品組總分)/(對照組總分) )×100在計算結果時，不低于71%，從41%至70%，和不高于40%的抑制率分別定為(+)，(±)和(-)。
所使用的試驗化合物由下面的符號表示A24-氯-5-甲基-3-(3-奎寧環(huán)氧基)異噁唑鹽酸化物(按實施例3所述制備);
A33-(3-奎寧環(huán)氧基)異噁唑鹽酸化物(按實施例4所述制備);
A45-甲基-3-(3-奎寧環(huán)氧基)異噁唑鹽酸化物(按實施例19所述制備)。
表6抗利血平誘發(fā)下垂的拮抗效應化合物 劑量 給藥途徑 最大抑制率 評定(mg/kg) (%)A2 3 PO 60 -A2 30 PO 100 +A3 1 PO 21 -A3 3 PO 57 ±A3 10 PO 86 +A3 30 PO 100 +A4 30 PO 45 ±A4 100 PO 80 +試驗3抑制由血液粘度增加引起的大腦局部缺血使用Wistar系成年雄性鼠作試驗動物。給每只鼠口服3-(3-奎寧環(huán)氧基)異噁唑鹽酸化物(按實施例4所述制得的化合物)懸浮在0.5%CMC賦形劑中的溶液，或者賦形劑本身。給藥后立即腹膜內(nèi)給40mg/kg戊巴比妥使其麻醉。將鼠在背部位置固定，從一側的正常頸靜脈取出0.6ml血液樣品。使用粘度計(Biorheolyzer，Tokyo Keiki產(chǎn)品的商品名)在剪切值為37.5/秒，75/秒，150/秒和375/秒時測量每個樣品的粘度。然后從另一側取出0.5ml血并用同一方法測定它的粘度。
采得首次的兩個樣品后，將每個動物兩側的頸動脈結扎。結扎后一小時，在對照動物(僅給了賦形劑)中，血液粘度值于每個剪切率下提高5%和20%(剪切率愈低，粘度愈高)。然而，在服用了本發(fā)明化合物的動物中，在每一剪切率下這種增長顯然受阻。
因而，有改善血液粘度能力的化合物可望在沖擊的情況下改善微循環(huán)。
試驗45-HT3受體結合研究將從鼠大腦皮層制得的膜部分與試驗化合物和3H-GR65630(至最終濃度1nM，作為5-HT3受體的配位體)于37℃培養(yǎng)45分鐘。培養(yǎng)結束時，過濾樣品。如試驗1中一樣用閃爍計數(shù)器來測定結合在濾紙上的3H放射性。用ondansetron(10-5M)測定非特異性結合。結果總計入表7，從中可以看出，本發(fā)明化合物如ondansetron一樣能有力地與5-HT3受體結合。
所使用的試驗化合物由下列符號表示A54-氯-3-(3-奎寧環(huán)氧基)-5-苯基異噁唑鹽酸化物(如實施例10所述制備);
A65-氯-3-(3-奎寧環(huán)氧基)-1，2-苯并異噁唑(按實施例85所述制備的化合物);
A75-(P-氯苯基)-3-(3-奎寧環(huán)氧基)異噁唑鹽酸化物(按實施例28所述制備的化合物的鹽酸化物);
A84-氯-5-苯基-3-(3-哌啶氧基)異噁唑鹽酸化物(按實施例106所述制備);
A93-(3-奎寧環(huán)氧基)-5-(2-噻吩基)異噁唑鹽酸化物(按實施例107所述制備);
B5ondansetron表7化合物 IC50(×10-7M)A5 2.2A6 1.8A7 3.2A8 2.6A9 1.5B5 2.4試驗5在離體豚鼠回腸上的效應將從豚鼠體內(nèi)分離出的回腸懸于充滿Tyrode′s溶液的Magnus杯中。使用等比傳感器(isometric transducer)測量回腸施加在選擇性5-HT3激動劑(2-甲基-5-HT)施用物上的收縮力。然后將試驗化合物加入此浴中，加入后30分鐘再測量收縮力。計算對收縮力的抑制率。結果總計入表8中，從中可以看出本發(fā)明化合物4-氯-3-(3-奎寧環(huán)氧基)-5-苯基異噁唑鹽酸化物(化合物A5)是如ondansetron一樣的有效拮抗劑。
表8
化合物 濃度(M) 抑制(%)A5 10-682B5 10-679試驗6急性毒性將實施例3和4的每種化合物懸浮于0.5%CMC溶液中，將懸浮液以足夠能提供75mg/kg劑量活性化合物的量給小鼠施藥。觀察小鼠5天，以此期間內(nèi)未觀察到小鼠死亡，小鼠未顯示任何不利癥狀。
權利要求
1.一種制備通式(Ⅰ)化合物及其藥學上可接受的鹽的方法，
其中R1代表氫原子，鹵原子或具有1到6個碳原子的烷基；R2代表氫原子；具有1到6個碳原子的烷基；未取代或至少被一個下面定義的取代基(a)取代的苯基；或5或6元雜環(huán)基，其中1到3個氮和/或氧和/或硫雜原子，所說的雜環(huán)可不被取代或至少被一個下面定義的取代基(a)所取代；或R1和R2一起形成下式基團其中R4，R5，R6和R7可以相同或不同且各自代表氫原子；鹵原子；具有1到6個碳原子的烷基；具有1到4個碳原子的烷氧基；鹵代甲基；具有1到4個碳原子的烷基氨基；其中每個烷基均具有1到4個碳原子的二烷基氨基；羥基；硝基；具有2到4個碳原子的脂族羧酰氨基或氨基；并且R3代表哌啶基，其中氮原子被具有1到6個碳原子的烷基取代的取代哌啶基或奎寧環(huán)基；取代基(a)鹵原子；具有1到6個碳原子的烷基；具有1到6個碳原子的烷氧基；具有1到4個碳原子的烷基氨基；其中每個烷基具有1到4個碳原子的二烷基氨基；硝基和氨基；該方法包括通式(Ⅱ)的化合物
與通式(Ⅲ)化合物(上面結構式中，R1，R2和R3定義如上，X和Y代表互補的離去基團)在有效的縮合條件下縮合；并且如果需要，使最終產(chǎn)物成鹽。
2.按照權利要求1的方法，其中選擇反應試劑及反應條件以制備得到通式(Ⅰ)化合物或其鹽或其酯，其中R1代表氫原子，鹵原子或具有1到3個碳原子的烷基。
3.按照權利要求1或2的方法，其中選擇反應試劑及反應條件以制得通式(Ⅰ)化合物或其鹽或其酯，其中R2代表氫原子;具有1到3個碳原子的烷基;未取代或至少被一個下面定義的取代基(a′)取代的苯基;或具有5或6個環(huán)原子的雜環(huán)基，其中1到3個為氮和/或氧和/或硫雜原子，所說的雜環(huán)基未被取代或至少被一個下面定義的取代基(a′)取代;取代基(a′)鹵原子;具有1到4個碳原子的烷基;具有1到4個碳原子的烷氧基以及羥基。
4.按照權利要求1的制備方法，其中選擇反應試劑和反應條件以制備通式(Ⅰ)化合物或其鹽或其酯，其中R1和R2一起形式下式基團其中R4，R5，R6和R7相同或不同且各自代表氫原子，鹵原子，具有1到3個碳原子的烷基，具有1到3個碳原子的烷氧基，三氟甲基及羥基。
5.按照前面任一權利要求的方法，其中選擇反應試劑和反應條件以制備通式(Ⅰ)化合物或其鹽或其酯，其中R3代表哌啶基，其中氮原子被具有1到6個碳原子的烷基取代的取代哌啶基或奎寧環(huán)基。
6.按照權利要求1的方法，其中選擇反應試劑及反應條件以制備通式(Ⅰ)化合物或其鹽或其酯，其中R1代表氫原子，鹵原子或具有1到3個碳原子的烷基;R2代表氫原子，具有1到3個碳原子的烷基;未被取代或至少被一個下面定義的取代基(a′)取代的苯基或具有5或6個環(huán)原子的雜環(huán)基，其中1到3個是氮和/或氧和/或硫雜原子，所說的雜環(huán)基可以不被取代或至少被一個下面定義的取代基(a′)取代;取代基(a′)鹵原子;具有1到4個碳原子的烷基;具有1到4個碳原子的烷氧基和羥基;以及R3代表哌啶基，其中氮原子被具有1到6個碳原子的烷基取代的取代哌啶基或奎寧環(huán)基。
7.按照權利要求1的方法，其中選擇反應試劑和反應條件以制備通式(Ⅰ)化合物或其鹽或其酯，其中R1和R2一起形式下式基團其中R4，R5，R6和R7相同或不同且各自代表氫原子，鹵原子，具有1到3個碳原子的烷基，具有1到3個碳原子的烷氧基，三氟甲基和羥基;且R3代表哌啶基，其中氮原子被具有1到6個碳原子的烷基取代的取代哌啶基或奎寧環(huán)基。
8.按照權利要求1的方法，其中選擇反應試劑和反應條件以制備通式(Ⅰ)化合物或其鹽或其酯，其中R1代表氫原子或鹵原子。
9.按照權利要求1或2的方法，其中選擇反應試劑和反應條件以制備通式(Ⅰ)化合物或其鹽或其酯，其中R2代表氫原子;未取代或至少被一個下面定義的取代基(a″)取代的苯基;或具有5或6個環(huán)原子的雜環(huán)基，其中的1到3個是氮和/或氧和/或硫雜原子，所說的雜環(huán)基可以不被取代或至少被一個下面定義的取代基(a″)取代;取代基(a″)鹵原子;具有1到4個碳原子的烷氧基和羥基。
10.按照權利要求1的方法，其中選擇反應試劑和反應條件以制備通式(Ⅰ)化合物或其鹽或其酯，其中R1和R2一起形成下式基團其中R4，R5，R6和R7相同或不同且各自代表氫原子，鹵原子和羥基。
11.按照權利要求1和8至10的任何一種方法，其中選擇反應試劑和反應條件以制備通式(Ⅰ)化合物或其鹽或其酯，其中R3代表其中氮原子被具有1到6個碳原子的烷基取代的取代哌啶基或奎寧環(huán)基。
12.按照權利要求1的方法，其中選擇反應試劑和反應條件以制備通式(Ⅰ)化合物或其鹽或其酯，其中R1代表氫原子或鹵原子;R2代表氫原子;未取代或至少被一個下面定義的取代基(a″)取代的苯基;或具有5或6個環(huán)原子的雜環(huán)基，其中1到3個是氮和/或氧和/或硫雜原子，所說的雜環(huán)基可不被取代或至少被一個下面定義的取代基(a″)取代，取代基(a″)鹵原子;具有1到4個碳原子的烷氧基及羥基;并且R3代表其中的氮原子被具有1到6個碳原子的烷基取代的取代哌啶基或奎寧環(huán)基。
13.按照權利要求1的方法，其中選擇反應試劑和反應條件以制備通式(Ⅰ)化合物或其鹽或其酯，其中R1和R2一起形成下式基團其中R4，R5，R6和R7相同或不同且各自代表氫原子，鹵原子和羥基;且R3代表其中的氮原子被具有1到6個碳原子的烷基取代的取代哌啶基或奎寧環(huán)基。
14.按照權利要求1的方法，其中選擇反應試劑和反應條件以能按照權利要求1制備下列化合物3-(3-奎寧環(huán)氧基)異噁唑;R-(+)-3-(3-奎寧環(huán)氧基)異噁唑;S-(-)-3-(3-奎寧環(huán)氧基)異噁唑;4-氯-3-(3-奎寧環(huán)氧基)異噁唑;4-氯-3-(3-奎寧環(huán)氧基)-5-苯基異噁唑;以及它們藥物上可接受的鹽。
15.按照權利要求1到14的任何一種方法，它包括將通式(Ⅳ)的化合物
(其中R1和R2如權利要求1所定義)與通式(Ⅴ)的化合物(其中R3如權利要求1所定義)在脫水劑存在下反應，得到通式(Ⅰ)化合物，然后，如果需要使所得通式(Ⅰ)化合物成鹽。
16.按照權利要求15的方法，其中的脫水劑是由偶氮二羧酸二乙酯與三苯基膦反應制得的化合物。
17.按照權利要求1到14的任何一種方法，其中將通式(Ⅵ)化合物與通式(Ⅶ)的羥基化合物或與相應的通式(Ⅶa)的金屬化合物反應，其中X′代表鹵原子或磺酸基;M代表金屬原子，Ra和Rb之一代表通式(Ⅷ)基團
且Ra和Rb中另一個代表如權利要求1中定義的基團R3。
18.按照權利要求17的方法，它包括將通式(Ⅸ)的化合物
(其中X′代表鹵原子或磺酸基且R1和R2如權利要求1所定義)與通式(Ⅹ)的羥基化合物式與相應的通式(Ⅹa)的金屬化合物(其中M代表金屬原子且R3如權利要求1所定義)進行反應。
19.一種制備用于治療和預防認識紊亂的藥物組合物的方法，它包括將至少一種權利要求1至14中所要求的通式(Ⅰ)的任一化合物或其鹽與一種藥物學上可接受的載體或稀釋劑混合。
全文摘要
通式(I)化合物[其中R
文檔編號A61K31/42GK1057259SQ91103768
公開日1991年12月25日 申請日期1991年5月11日 優(yōu)先權日1990年5月11日
發(fā)明者長野光男, 小林赳夫, 灑井純一, 狐政雄, 巖田宜芳, 久保與志子 申請人:三共株式會社