專利名稱：對(duì)呼吸道有抗哮喘和抗炎癥作用的[3H，7H]噻唑并[3，4-α]吡啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶，其制備方法及其藥物制劑。
更確切地說(shuō)，本發(fā)明涉及式Ⅰ的化合物
式中R為(C1-C4)烷基;
R1為氰基、游離的或成鹽的羧基、烷酯基、羥氨羰基、或式
的羧基酰胺基，其中Ra和Rb定義如下文，或者為式
的基團(tuán)，其中q為2-4的整數(shù)，Rc為氫、(C1-C6)烷基、芐基，Rd為氫或(C1-C6)烷基，或者Rc和Rd連同氮原子一起形成吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、(C1-C4)烷基哌嗪;
R2為(C3-C7)環(huán)烷基、α，β或γ-吡啶基、取代的或未取代的苯基或二環(huán)，其中苯環(huán)與五或六元雜環(huán)(含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子)稠合，該二環(huán)最好經(jīng)苯環(huán)結(jié)合;
R3為游離的或成鹽的羧基、烷酯基或-CONRaRb或
基團(tuán)，定義如上;
Y為下列各基團(tuán)之一COOX、-NHCOA、-NCO、-COA、-CONHORe、-OCOA、A、-CO-CH2-CO-Rf、-NHCSA、-OCSA、
Re為氫、(C1-C6)烷基、或者取代的或未取代的苯基或芐基;
Rf為(C1-C6)烷氧基、
基，其中Ra和Rb定義如下文，或(吡啶-2-基)氨基;
X為氫、(C1-C4)烷基、烯丙基、炔丙基或式
的N-琥珀酰亞胺基;
A為
基，其中Ra和Rb，可相同或者不同，它們?yōu)闅洹?C1-C4)烷基、烯丙基、炔丙基、(C3-C7)環(huán)烷基、未取代的或取代的苯基、被羥基和/或甲氧基取代的或未取代的芐基，被鹵素取代的或未取代的二苯甲基，或者Ra和Rb連同氮原子一起形成氮雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基或式
的環(huán)，其中Z為O、S、CH2或-S-S-，或式
的環(huán)，其中B為氫、(C1-C4)烷基、被羥基和/或烷氧基取代的或未取代的芐基、被鹵原子取代的或未取代的二苯甲基、未取代的或取代的苯基、被1或2個(gè)氨基、單烷胺基、單鏈烯胺基或單鏈炔胺基、二烷胺基、烷鏈烯胺基，哌啶-1-基、嗎啉-4-基、吡咯烷-1-基取代或未取代的含1-3個(gè)氮原子的五元、六元雜環(huán);n為1或2的整數(shù)。
上面使用的“未取代的或取代的苯基”詞句是指含1-3個(gè)選自下列基團(tuán)取代基的苯環(huán)(C1-C4)烷基，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基;(C1-C4)烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基或丙氧基;(C1-C4)烷硫基，諸如甲硫基、乙硫基;苯氧基;4-羥苯氧基;苯硫基;4-羥苯硫基;鹵原子(氯、溴、氟);下列基團(tuán)氰基、疊氮基、硝基、氨基、(C1-C6)酰氨基、三鹵酰氨基，諸如三氟酰氨基、甲磺酰氨基、三氟甲磺酰氨基、苯磺酰氨基、對(duì)-甲苯磺酰氨基、三鹵甲基、二鹵甲氧基，諸如二氟甲氧基、三氟甲氧基，游離的或成鹽的羧基和(C1-C4)烷酯基。
特別優(yōu)選的單取代和/或多取代苯基的實(shí)例是含有下列取代基的苯基2-氯、3-氯、4-氯、2，3-二氯、2-氟、2-氟-3-氯、2-硝基、6-氟-2，3-二氯、3-硝基、3-硝基-4-苯氧基、4-硝基、4-硝基-3-苯氧基、2-三氟甲基、3-三氟甲基、3-氰基、3-甲氧基、2-氨基、3-氨基、4-氨基、2-甲磺酰氨基、3-甲磺酰氨基、4-甲磺酰氨基、3-甲磺酰氨基-4-苯氧基、4-甲磺酰氨基-3-苯氧基、4-氟-2，3-二氯、3-羧基-4-羥基、3-羥基-4-羧基、以及它們的混合物。
當(dāng)R2、Ra或Rb為(C3-C7)環(huán)烷基時(shí)，最好是環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
當(dāng)R1或R3為羧基酯時(shí)，R1、R3最好是(C1-C4)烷基酯、烯丙基酯、炔丙基酯、芐基酯、P-甲氧芐基酯、二苯甲基酯、三苯甲基酯或三氯乙酯。
當(dāng)R2為二環(huán)其中苯環(huán)與五元、六元雜環(huán)稠合時(shí)、該二環(huán)最好是苯并-1，3-二氧戊環(huán)-4-基、1，4-苯并二氧戊環(huán)-6-基、1，4-苯并二氧戊環(huán)-5-基、苯并呋喃-4-基或苯并呋咱-4-基。
當(dāng)B為含1-3個(gè)氮原子的五-六元雜環(huán)時(shí)，B最好是吡啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-2-基、或1，3，5-三嗪-2-基、這些基團(tuán)可任意被1或兩個(gè)氨基團(tuán)所取代。這些氨基團(tuán)諸如氨基、單烷氨基(甲氨基、乙氨基)、2-丙烯氨基、2-丙炔氨基、丙氨基、異丙氨基或二烷氨基，諸如二甲氨基、二乙氨基、乙基烯丙氨基等等。
當(dāng)B為雜環(huán)時(shí)，特別優(yōu)選的是2-氨基-5-(1-吡咯烷基)-苯基、2-吡啶基-甲基、2-吡啶基、(3-羥基-2-吡啶基)-甲基、〔2，6-雙(二乙氨基)-4-嘧啶基〕、〔2，6-雙(烯丙氨基)-4-嘧啶基、〔2，6-雙(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基、〔2，6-雙(二乙氨基-3-苯甲?；?4-嘧啶基、〔2，6-雙(二乙氨基-3-苯甲?；?4-嘧啶基〕、〔2，6-雙(二乙氨基)-3-乙酰基-4-嘧啶基〕、〔2，6-雙(1-吡咯烷基)-3-乙?；?4-嘧啶基〕、〔2，6-雙(1-吡咯烷基)-3-苯甲酰基-4-嘧啶基〕，〔4，6-雙(2-丙烯氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕、〔4，6-雙(2-丙氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕、〔4，6-雙(2-二乙氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕、〔4，6-雙(1-吡咯烷基)-1，3，5-三嗪-2基〕、〔3，6-雙(二乙氨基)-吡啶-2-基〕、〔3，6-雙(1-吡咯烷基)-吡啶-2-基〕、〔3，6-雙(烯丙氨基)-吡啶-2-基〕、〔3，6-雙(炔丙氨基)-吡啶-2-基、〔3，6-雙(N-乙基，N-烯丙氨基)-吡啶-2-基〕。
特別優(yōu)先選用的化合物Ⅰ是其中的R1和R3基為烷酯基團(tuán)，尤其是甲酯基、乙酯基、異丙酯基、烯丙酯基和叔丁酯基，或者其中的R1或R3之一是氰基或羧氨基，定義如上;R2為未取代的或取代的苯基，定義如上;R為甲基;n為1或2;Y為-COA、-OCOA或A基。
更特別優(yōu)先選用的化合物是其中
-Y為A、n為2;
-Y為-COA，n＝1，R2為苯基或環(huán)烷基，定義如上;
-Y為-NHCOA，n＝1或2;
-Y為
，n＝1;
-Y為-CONHOH或-OCOA，n＝1或2。
當(dāng)式Ⅰ的化合物含有酸性或堿性基團(tuán)時(shí)，可分別用藥物許可的堿或酸使之成鹽。這樣得到的無(wú)毒鹽包括在本發(fā)明中以及式Ⅰ化合物單一的對(duì)映體、外消旋體和非對(duì)映異構(gòu)體或它們的混合物。特別是該式Ⅰ的化合物在3位和7位上含有兩個(gè)手性碳原子，因而能夠確定其順式和反式幾何異構(gòu)體，對(duì)應(yīng)于下面指出的式Ⅰa和式Ⅰb
式Ⅰa的化合物在下文中將用順式-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶來(lái)表示，或簡(jiǎn)單地用〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶來(lái)表示。式Ⅰb的化合物則用反式-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶來(lái)表示，而非對(duì)映異構(gòu)體混合物則用(S，a)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶來(lái)表示。
從外消旋的二氫吡啶制得的式Ⅰa的化合物和式Ⅰb化合物都是外消旋混合物。任何地方提到旋光性產(chǎn)物時(shí)，化合物Ⅰa用(+)-或(-)-順式-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶或者簡(jiǎn)單地用(+)-或(-)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶來(lái)表示;化合物Ⅰb則用(+)-或(-)-反式〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶來(lái)表示。
本發(fā)明的式Ⅰ化合物的制備法是使式Ⅱa或式Ⅱb的邁克爾受體與式Ⅲ的1，4-二氫吡啶反應(yīng)
Ⅱa、Ⅱb中，Hal為鹵原子(氯、溴、或碘)，φ為羧基酯、氯羰基、氰基、疊氮羰基、
、(C1-C4)烷羰基、苯甲?；?C7-C10)烷芳羰基親電子基團(tuán)。
式Ⅲ中，R1和R2定義如上;R′1和R′3除游離的或成鹽的羧基外，與R1和R3含意相同;R6為氫、(C2-C6)?；?、苯甲?；蛘呤紺(＝NH)-NH2或C(＝NH)-NH2·H+P-的基團(tuán)，其中P-為無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸，諸如氫氯酸、氫溴酸、乙酸、樟腦磺酸、扁桃酸、酒石酸或O，O-二苯甲酰基酒石酸的抗衡離子。
通常在惰性溶劑和有合適堿的情況下，化合物Ⅱ和化合物Ⅲ之間的反應(yīng)生成式ⅠC的化合物，
式中R、R′1、R2、R′3及φ定義如上，Ⅰc可處于順式、反式非對(duì)映異構(gòu)體混合物的形式，又以順式非對(duì)映異構(gòu)體占優(yōu)勢(shì)。這樣制得的式Ⅰc的化合物就能夠分離成單一的非對(duì)映異構(gòu)體，或者經(jīng)下列的常規(guī)反應(yīng)，能夠轉(zhuǎn)化成式Ⅰ的其它化合物，例如a)羧基酯基皂化成相應(yīng)的羧基，再轉(zhuǎn)化成琥珀酰亞胺酯、?；?、混合酸酐或其它已知的光學(xué)活性羧基衍生物;
b)由a)制得的酸或其光學(xué)活性衍生物與式NHRaRb的胺、羥基胺或堿金屬疊氮化物反應(yīng);在后一情況下得到羧酸的疊氮化物，使之發(fā)生庫(kù)爾提斯重排，得到C-降異氰酸酯、它本身又可轉(zhuǎn)化成C-降胺或C-降酰脲;
c)將游離的羧酸基或其相應(yīng)的混合酸酐或者羧基酯基還原成伯醇(-CH2OH)，接著轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的鹵化物或磺酸酯，經(jīng)與式NHRaRb的胺反應(yīng)能夠轉(zhuǎn)化成烷基胺;合適的還原劑包括乙硼烷或堿金屬、堿土金屬的硼氫化物;
d)由c)制得的醇經(jīng)Mitsunobu(與疊氮酸)反應(yīng)，或者先轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的鹵化物或磺酸酯再與堿金屬的疊氮化物反應(yīng)，能夠轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的疊氮化物。上述烷基疊氮化物能夠經(jīng)還原反應(yīng)轉(zhuǎn)化成胺。可用的還原劑是，例如三烷基或三芳基膦、三烷基亞磷酸酯、堿金屬或堿土金屬的氫化物等;
e)由c)制得的醇和由d)制得的胺可經(jīng)過(guò)與羰基二咪唑或硫羰基二咪唑反應(yīng)，隨后與式NHRaRb的胺反應(yīng)，分別轉(zhuǎn)化成氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯和脲或硫脲;
f)使可能存在于式Ⅰc化合物中的芳族硝基還原。
g)經(jīng)過(guò)與羧酸、烷基磺酸或芳基磺酸的酰鹵或酐反應(yīng)，使存在于式Ⅰc化合物中的伯氨和仲氨基?；?，得到相應(yīng)的酰胺和磺酰胺;
h)將化合物Ⅰc中存在的酮基轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的肟，隨后進(jìn)行貝克曼重排反應(yīng)轉(zhuǎn)變成式Ⅰ相應(yīng)的酰胺;
i)按常規(guī)方法使旋光異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體成鹽和/或分離;
j)由a)制得的酸或其光學(xué)活性衍生物能與梅爾德倫酸反應(yīng)，隨后與醇或式NHRaRb的胺反應(yīng)，分別得到β-酮酯或β-酮酰胺。
化合物Ⅱ和Ⅲ之間的反應(yīng)導(dǎo)致生成式Ⅳa或Ⅳb的中間體
中間體不需要分離接著就環(huán)化成為式Ⅰc化合物。
式Ⅱ的邁克爾受體是已知的，因而可用常規(guī)方法制備;其中一部分也能在市場(chǎng)上買到。特別是下列化合物在本發(fā)明范圍內(nèi)尤其重要。其中包括從種屬上說(shuō)屬于式Ⅱ的化合物a)丙炔酸或丙炔酮的酯或酰胺;b)α-鹵代丙烯酸酯或酰胺(例如，通過(guò)先將丙烯酸酯或酰胺同鹵素加成，接著脫鹵化氫能夠制得α-鹵代丙烯酰氯);c)α-鹵代-α，β-乙烯基甲酮(可用常規(guī)方法先將α，β-乙烯基甲酮同鹵素加成接著脫鹵化氫而制得)。
式Ⅲ的1，4-二氫吡啶可從國(guó)際專利申請(qǐng)WO87/00836(12.02.1987)查到，可按其中所述的方法制備。式Ⅲ的該化合物既能以外消旋體的形式又能以純對(duì)映體的形式加以使用;制備式Ⅲ化合物純對(duì)映體的實(shí)用方法見(jiàn)意大利專利申請(qǐng)19477A/89，其中敘述借助旋光性酸把異硫脲鎓鹽旋光拆開(kāi)的方法。
式
的哌嗪在國(guó)際專利申請(qǐng)WO87701706(26.03，1987)中有描述。
本發(fā)明的化合物在防止和/或減輕呼吸道反應(yīng)性過(guò)度和在治療伴有支氣管粘膜的急性和亞慢性發(fā)炎的炎癥狀態(tài)是有效的。
支氣管反應(yīng)性過(guò)度是氣喘的一種臨床癥狀，它是由支氣管粘膜異常和潛伏的收縮敏感性造成的。在體育活動(dòng)后或暴露在外界刺激下，諸如吸入煙霧、污染物、過(guò)敏源和內(nèi)分泌物后，支氣管反應(yīng)性過(guò)度能夠引起氣喘病危象。
支氣管反應(yīng)性過(guò)度狀態(tài)的典型現(xiàn)象，很多能夠用試驗(yàn)?zāi)Ｐ图右阅M。方法是使雄性天竺鼠(體重400-450g，經(jīng)氨基甲酸乙酯和NA-97麻醉)在人工呼吸裝置中強(qiáng)制吸入(例如，10分鐘)煙草煙。
在煙草煙強(qiáng)制吸入之后，諸如下列參數(shù)發(fā)生變化肺呼吸壓持續(xù)上升(按Konzett & Rossler，Naun.Schmied.Arch.Exper.Pathol.Pharmacol.191，71，1970的方法測(cè)量);支氣管肺泡灌洗液(BAL)中的細(xì)胞(白血球、嗜曙紅細(xì)胞、上皮細(xì)胞)計(jì)數(shù)上升;預(yù)先靜脈服用的埃文斯蘭染料滲漏入支氣管組織(氣管)。本發(fā)明化合物在預(yù)定的藥理學(xué)模型中的作用通過(guò)發(fā)生變化的上述參數(shù)的規(guī)范化來(lái)具體說(shuō)明。
在天竺鼠暴露于煙草煙前兩小時(shí)服用(劑量2-50mg/kg體重)本發(fā)明化合物，表明其保護(hù)作用可延續(xù)至少4-6小時(shí)，並使“吸煙”誘導(dǎo)的“升壓”下降，兼有BAL細(xì)胞計(jì)數(shù)的同時(shí)規(guī)范化和染料滲漏的抑制作用。這一藥理效應(yīng)與服用劑量相關(guān)。
如上所示，顯然本發(fā)明的化合物能夠用于治療人的氣喘和呼吸道阻塞狀態(tài)，用于治療人的炎癥。在預(yù)定的治療方法中，本發(fā)明的化合物能夠以藥物制劑的形式服用。該制劑可用賦形劑和常規(guī)的方法，諸如Remington′s Pharmaceutical Sciences Handbook，Mack pub.Co.，N.Y.，USA，17th ed.1985，中所述的方法來(lái)制成適用于肌間、靜脈用，口服、霧狀吸入和直腸用的藥劑。
每日的服用量取決于諸如病情的嚴(yán)重性和患者的狀態(tài)等因素，70kg體重的患者一般日劑量為1-50mg式Ⅰ化合物，日服1次或多次。
實(shí)施例1將丙炔酸(84ml)的二氯甲烷(2ml)溶液在攪拌和冷卻(約-20℃)下加到二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC0.28g)的二氯甲烷(2ml)溶液中;約20分鐘后，把N-(3，6-雙-二乙氨基吡啶-2-基)哌嗪(0.28g)的二氯甲烷(2ml)溶液在約10分鐘期間加到上述混合物中。使反應(yīng)混合物的溫度自動(dòng)地回到室溫，濾去所得的二環(huán)乙脲沉淀，濾液蒸發(fā)至干。殘余物(0.6克)用柱色譜(SiO218克;洗脫液己烷/乙酸乙酯8∶2)提純，得到0.24g N-(3，6-雙-二乙氨基吡啶-2-基)-N′-炔丙酰基-哌嗪。
在攪拌和氮?dú)夥障掳袾aOH(35%，0.14ml)水溶液加入S-〔(6-甲基-5-甲酯基-3-乙酯基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-2-基)甲基-異硫脲氯鹽(0.2g)、三乙基芐基氯化銨(30mg)和N-(3，6-雙-二乙氨基-吡啶-2-基)-N′-炔丙?；?哌嗪(0.16g)的苯(2ml)懸浮液于室溫下繼續(xù)攪拌1個(gè)半小時(shí)。減壓蒸發(fā)使溶劑減至小體積，用水稀釋，並用乙酸乙酯(2×3ml)重復(fù)萃取。有機(jī)萃取液經(jīng)Na2SO4干燥，減壓蒸出溶劑。殘余物用柱色譜(SiO29克;洗脫液己烷/乙酸乙酯7∶3)提純，得到0.24g N-(3，6-雙-二乙氨基吡啶-2-基)-N′-(2-((5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶-3-基)乙?；?哌嗪(其氫氯酸化合物熔點(diǎn)130℃)。
實(shí)施例2將S-〔(6-甲基-5-甲酯基-3-乙酯基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-2-基)甲基〕-異硫脲氯鹽的苯的懸浮液和三乙基芐基氯化銨在NaOH水溶液存在下與合適的N-取代的N′-炔丙?；?哌嗪(按照實(shí)施例1所述的方法由丙炔酸和N-取代的哌嗪制成)反應(yīng)，得到下列((〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙?；?哌嗪N-甲基-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)(熔點(diǎn)128℃);
N-芐基-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基);
N-(3，4，5-三甲氧芐基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基);
N-苯基-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基);
N-(4-氟苯基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)(熔點(diǎn)249-252℃);
N-(二苯甲基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基;
N-(4，4′-二氟二苯甲基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)(熔點(diǎn)234-236℃);
N-(2-吡啶基甲基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基)-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基);
N-吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基);
N-(3-羥基-2-吡啶基甲基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基);
N-(2，6-雙-二乙氨基-嘧啶-4-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基);
N-(2，6-雙-二烯丙基氨基吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基);
N-(2，6-雙(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基(熔點(diǎn)195-197℃);
N-(4，6-雙-二乙氨基-1，3，5-三嗪-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基);
N-(4，6-雙(吡啶烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基);
N-(3，6-雙(吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3硝基苯基)-8-乙酯基);
N-(3，6-雙-二甲氨基-吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基);
N-(3，6-雙-烯丙基氨基-吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基);
N-(3，6-雙(N-乙基N-烯丙基氨基)-吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基);
N-(3，6-雙-炔丙基氨基-吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)。
實(shí)施例3將0.45ml丙炔酸甲酯在惰性氣氛下于室溫邊攪拌加入S-〔(6-甲基-5-氰基-3-乙酯基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-2-基)甲基〕-氯化異硫脲(2g)的MeOH/DMF(1/1，40ml)懸浮液;然后添加35%NaOH水溶液(0.78ml)，繼續(xù)攪拌24小時(shí)。接著再添加NaOH水溶液(0.39ml，35%)。先觀察到試劑完全溶解，接著出現(xiàn)深紅色調(diào)，紅色隨著同時(shí)發(fā)生的固體沉淀而逐漸消失，沉淀在下一個(gè)12小時(shí)期間再次溶解?；旌衔锝?jīng)減壓濃縮，用1N HCl稀釋，用乙酸乙酯重復(fù)萃取。用水洗滌合并的有機(jī)萃取液，經(jīng)Na2SO4干燥后蒸發(fā)至干。殘余物用乙醚結(jié)晶，得到1.69g 2-(3-(5-甲基-6-氰基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)-乙酸(熔點(diǎn)209-210℃)。
把羥基琥珀酰亞胺(0.86g)和上述的酸(1.5g)的四氫呋喃(THF;15ml)溶液冷卻到0℃，邊攪拌邊添加4-嗎啉代乙基異腈(0.63ml)、混合物在室溫下保持30分鐘后，倒進(jìn)過(guò)量的1N HCl中，接著用乙酸乙酯萃取;有機(jī)萃取液像往常一樣加工之后，蒸發(fā)至干以提供3.5mM粗制的2-(3-(5-甲基-6-氰基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)-乙酸的N-羥基琥珀酰亞胺酯，將其溶解在DMF(15ml)中。向所得溶液中添加0.97g N-(2，6-雙(吡咯烷-1-基)-(嘧啶-4-基)-哌嗪?；旌衔镌谑覝叵卤３?小時(shí)，用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取。萃取液像往常一樣加工之后接著殘余物用己烷/乙酸乙酯結(jié)晶，得到1.8g N-(2，6-雙(吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基)-N′-2-(3-(5-甲基-6-氰基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙酰基)-哌嗪，(熔點(diǎn)130-132℃)。
實(shí)施例4將2-(3-(5-甲基-6-氰基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶〕乙酸的N-羥基琥珀酰亞胺基酯的DMF溶液與選自下列的胺反應(yīng)哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、4，5-二硫吖庚因、1-氮雜環(huán)丁烷、1-氮雜環(huán)丙烷、二乙胺、環(huán)戊胺、環(huán)丙胺、N-(3，5-二甲氧基-4-羥基芐基)-哌嗪、N-(2-氨基-5-(吡咯烷-1-基-苯基)哌嗪、0-芐基-羥基胺，制出下列化合物N-(2-(3-(5-甲基-6-氰基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)-乙酰基)-哌啶;
N-(2-(3-(5-甲基-6-氰基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)-乙?；?-嗎啉;
N-(2-(3-(5-甲基-6-氰基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)-乙?；?-硫代嗎啉;
N-(2-(3-(5-甲基-6-氰基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)-乙酰基)-4，5-二硫吖庚因;
N-(2-(3-(5-甲基-6-氰基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙酰基)-氮雜環(huán)丁烷;
N-(2-(3-(5-甲基-6-氰基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)-乙?；?氮雜環(huán)丙烷;
N，N-二乙基，2-(3-(5-甲基-6-氰基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)-乙酰胺;
N-(3，5-二甲氧基-4-羥基-芐基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-氰基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)-乙?；?-哌嗪;
N-(2-氨基-5-(吡咯烷-1-基)-苯基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-氰基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)-乙酰基)-哌嗪;
N-芐氧基，2-(3-(5-甲基-6-氰基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)-乙酰胺;
N-環(huán)戊基，2-(3-(5-甲基-6-氰基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)-乙酰胺;
N-環(huán)丙基，2-(3-(5-甲基-6-氰基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)-乙酰胺。
實(shí)施例5將丙炔酸甲酯(4.2ml)和NaOH水溶液(35%，10.8毫升)在惰性氣氛下于室溫邊攪拌接連添加入S-〔(6-甲基-5-甲酯基-3-乙酯基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-2-基)甲基〕-異硫脲氯鹽(20g)的甲醇(200ml)懸浮液中。試劑完全溶解后開(kāi)始分離出沉淀。經(jīng)添加DMF(75ml)，沉淀重新溶解。再繼續(xù)攪拌24小時(shí);就分離出第二次沉淀，經(jīng)過(guò)濾得到9.7g 2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)-乙酸甲酯(熔點(diǎn)158-160℃)。母液濃縮至小體積，用水稀釋並用稀鹽酸酸化至pH為1。用乙酸乙酯萃取，接著萃取液像往常一樣加工之后，經(jīng)蒸出溶劑得到殘余物(8g)，殘余物在硅膠柱(250g，洗脫液己烷/乙酸乙酯/乙酸80/15/5)上提純，得到6.7g 2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙酸(鈉鹽，熔點(diǎn)270-272℃並同時(shí)分解)。
向3.4g N-羥基琥珀酰亞胺和6.5g該酸的THF(50ml)溶液(冷卻到約0℃)中逐滴添加4-嗎啉代乙基異腈(2.4ml)。所得溶液于室溫保持2小時(shí)，接著減壓濃縮至原體積的1/5。用1N HCl稀釋后，用乙酸乙酯徹底萃取此溶液。用水洗滌有機(jī)萃取液，經(jīng)Na2SO4干燥后減壓蒸發(fā)至干，得到7.2g 2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙酸的N-羥基琥珀酰亞胺基酯(熔點(diǎn)228-229℃)。
實(shí)施例6向2.3g 2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙酸的N-羥基琥珀酰基酯的丙酮(20ml)溶液(冷卻到-20℃)中添加5ml疊氮化鈉水溶液。24小時(shí)后把混合物倒進(jìn)水和冰中，接著用苯(3×10ml)萃取，用水(3×5ml)洗滌合并在一起的有機(jī)萃取液，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾得到2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙酰疊氮化物的苯溶液;此溶液立即施以和緩的回流加熱直到不再產(chǎn)生氮?dú)?約3小時(shí))。溶劑蒸出后，得到1.7g 2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基甲基)異氰酸酯。
上述異氰酸酯(1.6g)和N-(3，6-雙-二乙氨基吡啶-2-基)哌嗪(1.1g)的無(wú)水乙腈(20ml)溶液經(jīng)回流加熱2小時(shí)，接著蒸發(fā)至干。殘余物在硅膠柱(70g，洗脫液己烷/乙酸乙酯70/30)上提純，得到1.94g N-(3，6-雙-二乙氨基吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)甲氨基羰基)-哌嗪。
1H NMR(200MHz)δ0.95(t，J＝7.1Hz，6H)，1.05(t，J＝7.1Hz，J＝6H)，1.28(t，J＝6.5Hz，3H)，2.65(s，3H)，2.96(q，J＝7.1，4H)，3.4(m，10H)，3.5(q，J＝7.1，4H)，3.67(s，3H)，4.15(m，2H)，4.17(d，J＝18Hz，1H)，4.66(d，J＝18Hz，1H)，5.18(s，1H)，5.26(t，J＝5Hz，1H)，5.73(t，J＝7.5Hz，1H)，6.03(d，J＝8Hz，1H)，7.10(d，J＝8Hz，1H)，7.45(dd，J＝7.8Hz，1H)，7.67(d，J＝8Hz，1H)，8.05(d，J＝7Hz，1H)，8.07(s，1H).
實(shí)施例7向NH2OH氫氯化物(0.14g)和KHCO3(0.21g)的DMF(10ml)溶液中添加1.1g 2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基乙酸的N-羥基琥珀酰亞胺基酯。攪拌12小時(shí)后，用水稀釋此混合物，用乙酸乙酯重復(fù)萃取。用水洗滌有機(jī)萃取液並經(jīng)Na2SO4干燥。蒸出溶劑后，殘余物用乙醚結(jié)晶，得到0.75g 2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)-乙?；u基胺(熔點(diǎn)174-175℃)。
實(shí)施例8a)向LiBr(3.8g)和Na(BH4)(1.75g)的二甘醇二甲醚(10ml)懸浮液中攪拌添加6.4g 2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙酸甲酯。所得溶液在室溫下保持30分鐘，接著在50℃加熱1小時(shí)。把反應(yīng)混合物倒進(jìn)水中並用1N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取后，用水重復(fù)洗滌有機(jī)萃取液，經(jīng)Na2SO4干燥后蒸發(fā)至干，得到4.8g 2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基乙醇。
1H NMR(200MHz)δ1.36(t，J＝6.5Hz，3H)，1.72(br s，1H)，1.96(m，1H)，2.26(m，1H)，2.60(s，3H)，3.70(s，3H)，3.81(m，2H)，4.16(m，2H)，4.21(d，J＝18Hz，1H)，4.67(d，J＝18Hz，1H)，5.19(s，1H)，5.64(dd，J＝5.10Hz，1H)，7.40(t，J＝8Hz，1H)，7.62(d，J＝8Hz，1H)，8.02(d，J＝8Hz，1H)，8.05(s，1H).
b)向a)制得的化合物(4.8g)的二氯甲烷(60ml)溶液中于室溫下邊攪拌添加入三苯基膦(2.65g)和CBr4(7.2g)。5小時(shí)后把混合物蒸發(fā)至干，殘余物用硅膠柱(120g;洗脫液己烷/乙酸乙酯9/1，2/1)提純，用乙醚結(jié)晶，得到3.2g 2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙基溴化物(熔點(diǎn)181-184℃)。
c)向b)制得的化合物(1.26g)和N-甲基哌嗪(0.38g)的乙腈(20ml)溶液中添加0.4gK2CO3。此懸浮液在室溫下攪拌保持12小時(shí)，濃縮至小體積，用水稀釋並用二氯甲烷重復(fù)萃取，有機(jī)萃取液像往常一樣加工之后接著濃縮生成1.1g N-2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙基〕-N′-甲基哌嗪(氫氯化物，熔點(diǎn)220℃，並同時(shí)分解)。
實(shí)施例9向N-(2，6-雙-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N-炔丙?；哙?0.54g)的DMF(5ml)溶液中，在惰性氣氛下于室溫邊攪拌添加入0.5g 2-巰基-硫甲基-3-乙酯基-4-(3-硝基苯基)-5-氰基-6-甲基-1，4-二氫吡啶，接著添加NaOH(0.12g)，再繼續(xù)攪拌24小時(shí)?；旌衔镉?N HCl稀釋並用乙酸乙酯萃取幾次。用水洗滌有機(jī)萃取液，經(jīng)Na2SO4干燥，減壓蒸出溶劑，殘余物用己烷/乙酸乙酯結(jié)晶后，得到0.65g N-(2，6-雙(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N′-〔2-(5-甲基-6-氰基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基-乙?；尺哙?熔點(diǎn)130-132℃)。
實(shí)施例10向N-(2，6-雙(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N-炔丙?；哙?0.58g)和氯化三乙基芐基銨(0.1g)的苯(5ml)溶液中，在惰性氣氛下于室溫邊攪拌，添加入0.6g 2-乙?；蚣谆?3-乙酯-4-(3-硝基苯基)-5-氰基-6-甲基-1，4-二氫吡啶。接著添加0.51g 35%NaOH，再繼續(xù)攪拌18小時(shí)。然后分出有機(jī)相，用水重復(fù)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。接著減壓蒸出溶劑。殘余物用己烷/乙酸乙酯結(jié)晶后，得到0.6g N-(2，6-雙(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N′-〔2-(3-(5-甲基-6-氰基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)乙?；尺哙?熔點(diǎn)130-132℃)。
實(shí)施例11向0.5g S-〔6-甲基-5-氰基-3-乙酯基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-2-基)甲基〕異硫脲化物和90mg氯化三乙基芐基銨的苯(5ml)懸浮液中添加500mg N-(2，6-雙(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N′-炔丙?；哙旱谋?1ml)溶液。然后向此懸浮液添加0.43g 35% NaOH。
攪拌繼續(xù)2小時(shí)，然后分離出有機(jī)相，用水重復(fù)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，然后減壓蒸出溶劑，生成0.7g N-(2，6-雙(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N′-〔2-(3-(5-甲基-6-氰基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)乙?；尺哙?熔點(diǎn)130-132℃)。
實(shí)施例12a)向0.15g甲酸銨，75mg三苯基膦和0.13mg Pd/C的二噁烷(6ml)懸浮液中，在惰性氣氛下于室溫邊攪拌，添加入0.6g 2-(3-(5-甲基-6-烯丙酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙酸甲酯，攪拌繼續(xù)1小時(shí);然后混合物在硅藻土塞塊上過(guò)濾以分離出Pd/C，用水稀釋並用乙酸乙酯重復(fù)萃取。
用5ml 1N NaOH液處理有機(jī)萃取物。隨即用2N HCl中和得到的堿性水相，並用乙酸乙酯重復(fù)萃取。
用水洗滌有機(jī)萃取液，經(jīng)Na2SO4干燥，減壓蒸出溶劑，產(chǎn)生的殘余物(0.55g)在硅膠柱(14g;洗脫液乙酸乙酯/乙酸97/3)上提純，得到0.5g 2-3-(5-甲基-6-羧基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙酸甲酯，b)向0.14g N-羥基琥珀酰亞胺和0.45g a)制得的化合物的THF(5ml)溶液(冷卻到0℃)中逐滴添加4-嗎啉代乙基異腈(0.17ml)、當(dāng)添加完畢時(shí)，使溫度再升到室溫，繼續(xù)攪拌2小時(shí)。然后反應(yīng)混合物減壓濃縮至原體積的1/5，用1N HCl稀釋后，用乙酸乙酯重復(fù)萃取。用水洗滌有機(jī)萃取液，經(jīng)Na2SO4干燥並減壓蒸出溶劑得到0.52g 2-(3-(5-甲基-6-(N-琥珀酰亞胺酯基)-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)-乙酸甲酯。
實(shí)施例13向0.2g 2-(3-(5-甲基-6-(N-琥珀酰亞胺酯基)-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙酸甲酯的DMF(2ml)溶液中于室溫邊攪拌，添加入0.12g N-(3，6-雙-二乙氨基吡啶-2-基)哌嗪。
攪拌繼續(xù)1小時(shí)，然后混合物用水稀釋並用乙酸乙酯重復(fù)萃取。用水洗滌有機(jī)萃取液，經(jīng)Na2SO4干燥並減壓蒸發(fā)。殘余物(0.24g)在硅膠柱(8g;洗脫液己烷/乙酸乙酯80/20)上提純，得到0.21g N-(3，6-雙-二乙氨基吡啶-2-基)-N′-〔(5-甲基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基-3-甲酯基-甲基-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶-6-基)羰基〕哌嗪。
實(shí)施例14向NH2OH氫氯化物(30mg)和NaHCO3(50mg)的DMF(3ml)溶液中添加0.25g 2-(3-(5-甲基-6-(N-琥珀酰亞胺酯基)-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙酸甲酯並攪拌18小時(shí)。用水稀釋后，混合物用乙酸乙酯重復(fù)萃取。用水洗滌有機(jī)萃取液並經(jīng)Na2SO4干燥。
溶劑蒸出后，殘余物(0.24g)在硅膠柱(7g，洗脫液乙酸乙酯/己烷50/50)上提純，得到120mg N-〔(5-甲基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基-3-甲酯基-甲基-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶-6-基)羰基〕羥基胺。
實(shí)施例15向2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙醇(1.7g)的THF(10ml)溶液中，于室溫氮?dú)夥障轮鸬翁砑郁驶溥?0.7g)的THF(5ml)溶液。攪拌保持6小時(shí)，然后逐滴添加N-(3，6-雙-二乙氨基吡啶-2-基)哌嗪(1.16g)的THF(8ml)溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌保持18小時(shí)，然后濃縮至小容量。把殘余物倒進(jìn)水中並用乙酸乙酯(3×10ml)重復(fù)萃取。用水洗滌有機(jī)萃取液，經(jīng)Na2SO4干燥並減壓蒸發(fā)，得到2.9g粗制品。經(jīng)過(guò)硅膠柱(80g，洗脫液己烷/乙酸乙酯8/2)上提純，得到2.1g N-(3，6-雙-二乙氨基吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)-乙酯基)哌嗪。
1H NMR(200MHz) 0.95(t，J＝7.1Hz，6H)，1.06(t，J＝7.1Hz，6H)，1.28(t，J＝6.5Hz，3H)，2.60(s，3H)，2.96(q，J＝7.1H24H)，3.5(m，12H)，3.68(s，3H)，4.12(m，2H)，4.20(d，J＝18Hz，1H)，4.30(m，2H)，4.69(d，J＝18Hz，1H)，5.20(s，1H)，5.50(dd，J＝10.4Hz，1H)，6.05(d，J＝8Hz，1H)，7.10(d，J＝8Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.8Hz，1H)，7.60(d，J＝8Hz，1H)，8.02(d，J＝7Hz，1H)，8.05(s，1H).
實(shí)施例16將4-氯-3-氧代-丁酸酯(57.3ml)，環(huán)己醛(53.65ml)，乙酸(2.75ml)以及芐基胺(4.38ml)的混合物在室溫保持24小時(shí)。然后用150ml乙酸乙酯稀釋，並用100ml水洗滌，接著用100ml飽和Na2CO3溶液，最后用100ml飽和NaH2PO4溶液洗滌，蒸去溶劑，得到108.43克4-氯-3-氧代-2-乙酯基-1-環(huán)己基-丁-1-烯。
實(shí)施例17將4-氯-3-氧代-2-乙酯基-1-環(huán)己基-丁-1-烯(60g)和3-氨基巴豆酸甲酯(26.7g)的乙腈(500ml)溶液在60℃加熱3小時(shí)，冷卻到35℃，然后添加P-甲苯磺酸直到PH為1。攪拌繼續(xù)30分鐘，蒸出乙腈?；旌衔镉?00ml乙醚和300ml水處理。分出兩相，蒸出溶劑后結(jié)晶，得到75.1g(±)-2-氯甲基-3-乙酯基-5-甲酯基-4-(環(huán)己基)-6-甲基-1，4-二氫吡啶(熔點(diǎn)103-105℃)。
b)將6g a)制得的(±)-1，4-二氫吡啶，硫脲(1.35g)和乙醇(40ml)的溶液加熱回流2小時(shí)。
冷卻后，用過(guò)濾法收集(±)-〔(3-乙酯基-5-甲酯基-4-(環(huán)己基)-6-甲基-1，4-二氫吡啶-2-基)-甲基〕異硫脲氯鹽的晶狀沉淀(6.9g，熔點(diǎn)201-203℃)。
按照同樣操作，由3-氨基巴豆酸甲酯制得的2-氯甲基二氫吡啶和合適的1-取代的4-氯-3-氧代-2-乙酯基-丁-1-烯與硫脲反應(yīng)，得到下列化合物(±)-〔(3-乙酯基-5-甲酯基-4-(環(huán)丙基)-6-甲基-1，4-二氫吡啶-2-基)-甲基〕-異硫脲氯鹽;
(±)〔(3-乙酯基)-5-甲酯基-4-(環(huán)丁基)-6-甲基-1，4-二氫吡啶-2-基)-甲基〕-異硫脲氯鹽，(±)〔(3-乙酯基)-5-甲酯基-4-(環(huán)戊基)-6-甲基-1，4-二氫吡啶-2-基)-甲基〕-異硫脲氯鹽;
(±)-〔(3-乙酯基-5-甲酯基-4-(環(huán)庚基)-6-甲基-1，4-二氫吡啶-2-基)-甲基〕-異硫脲氯鹽;
(±)-〔(3-乙酯基-5-甲酯基-4-(3-甲基-亞磺酰氨基苯基)-6-甲基-1，4-二氫吡啶-2-基)-甲基〕-異硫脲氯鹽;
實(shí)施例18用制備3-氨基-3-甲基丙烯腈或烯丙基3-氨基巴豆酸酯的方法制成的合適的2-氯甲基二氫吡啶和合適的1-取代的4-氯-3-氧代-2-乙酯基-1-丁烯與硫脲反應(yīng)，制得下列化合物(±)-〔(3-乙酯基-5-氰基-4-(環(huán)丙基)-6-甲基-1，4-二氫吡啶-2-基)-甲基〕-異硫脲氯鹽;
(±)-〔3-乙酯基-5-氰基-4-(環(huán)丁基)-6-甲基-1，4-二氫吡啶-2-基)-甲基〕-異硫脲氯鹽;
(±)-〔3-乙酯基-5-氰基-4-(環(huán)戊基)-6-甲基-1，4-二氫吡啶-2-基)-甲基〕-異硫脲氯鹽;
(±)-〔3-乙酯基-5-氰基-4-(環(huán)己基)-6-甲基-1，4-二氫吡啶-2-基)-甲基〕-異硫脲氯鹽;
(±)-〔(3-乙酯基-5-氰基-4-(環(huán)庚基)-6-甲基-1，4-二氫吡啶-2-基)-甲基〕-異硫脲氯鹽;
(±)-〔(3-乙酯基-5-氰基-4-(3-甲基亞磺酰氨基苯基)-6-甲基-1，4-二氫吡啶-2-基)-甲基〕-異硫脲氯鹽;
(±)-〔(3-乙酯基-5-碳烯丙氧基-4-(環(huán)丙基)-6-甲基-1，4-二氫吡啶-2-基)-甲基〕-異硫脲氯鹽;
(±)-〔(3-乙酯基-5-碳烯丙氧基-4-(環(huán)丁基)-6-甲基-1，4-二氫吡啶-2-基)-甲基-異硫脲氯鹽;
(±)-〔(3-乙酯基-5-碳烯丙氧基-4-(環(huán)戊基)-6-甲基-1，4-二氫吡啶-2-基)-甲基〕-異硫脲氯鹽;
(±)-〔(3-乙酯基-5-碳烯丙氧基-4-(環(huán)己基)-6-甲基-1，4-二氫吡啶-2-基)-甲基〕異硫脲氯鹽;
(±)-〔(3-乙酯基-5-碳烯丙氧基-4-(環(huán)庚基)-6-甲基-1，4-二氫吡啶-2-基)-甲基〕-異硫脲氯鹽;
(±)-〔(3-乙酯基-5-碳烯丙氧基-4-(3-甲基亞磺酰氨基苯基)-6-甲基-1，4-二氫吡啶-2-基)-甲基〕-異硫脲氯鹽。
實(shí)施例19向(±)-〔(3-乙酯基-5-甲酯基-4-(環(huán)己基)-6-甲基-1，4-二氫吡啶-2-基)-甲基〕-異硫脲氯鹽(5g)的乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)的溶液中，于室溫下邊劇烈攪拌在30分鐘期間添加入1.16g KHCO3，分離開(kāi)兩相，水相用乙酸乙酯(2×25ml)重復(fù)萃取。用NaCl飽和溶液洗滌有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，蒸出溶劑后，用乙醚結(jié)晶，得到3.6g(±)-〔(3-乙酯基-5-甲酯基-4-(環(huán)己基)-6-甲基-1，4-二氫吡啶-2-基)-甲基〕-異硫脲(熔點(diǎn)141-143℃)。
將這樣制得的3.6g異硫脲在500ml乙腈中與3.43g 0，0′-二苯甲?；?D-酒石酸加熱回流1小時(shí)?；旌衔镌谑覝叵蚂o置過(guò)夜結(jié)晶出來(lái)1.86g雙(+)-〔(3-乙酯基-5-甲酯基-4-(環(huán)己基)-6-甲基-1，4-二氫吡啶-2-基)-甲基〕-異硫脲基-0，0′-二苯甲酰基-D-酒石酸酯(熔點(diǎn)158-159℃)。如使母液室溫下靜置過(guò)夜，結(jié)晶出來(lái)1.92g(-)-〔(3-乙酯基-5-甲酯基-4-(環(huán)己基)-6-甲基-1，4-二氫吡啶-2-基)-甲基〕-異硫脲基-O，O′-二苯甲?；?D-酒石酸酯(熔點(diǎn)174-177℃)。
用本制備方法開(kāi)始時(shí)所述的同樣方法以NaHCO3溶液處理從手性異硫脲鹽制得的游離堿狀手性異硫脲。這樣，便可制得(+)-〔(3-乙酯基-5-甲酯基-4-(環(huán)己基)-6-甲基-1，4-二氫吡啶-2-基)-甲基〕-異硫脲〔α〕D＝+65°和(-)-〔(3-乙酯基-5-甲酯基-4-(環(huán)己基)-6-甲基-1，4-二氫吡啶-2-基)-甲基〕-異硫脲〔α〕D＝-62°。
實(shí)施例20向(±)-〔(3-乙酯基-5-氰基-4-(環(huán)丙基)-6-甲基-1，4-二氫吡啶-2-基)-甲基〕-異硫脲氯鹽(200mg)，氯化三乙基芐基銨(30mg)和N-(3，6-雙-二乙氨基吡啶-2-基)-N′-炔丙?；哙?160mg)的苯(2ml)溶液中在氮?dú)夥障逻厰嚢杼砑尤?5%NaOH水溶液(0.14ml)。在室溫下繼續(xù)攪拌90分鐘。反應(yīng)混合物減壓濃縮，用水稀釋並用乙酸乙酯(2×3ml)重復(fù)萃取。有機(jī)萃取液經(jīng)Na2SO4干燥，接著減壓蒸出溶劑，用硅膠柱色譜(9g，洗脫液己烷/乙酸乙酯8/2)提純，得到250mg N-(3，6-雙-二乙氨基吡啶-2-基)-N′-〔2-(5-甲基-8-乙酯基-7-環(huán)丙基-6-氰基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶-3-基)乙?；?哌嗪，按同樣方法，使炔丙基酰胺與合適的異硫脲鹽反應(yīng)制得下列產(chǎn)物N-(3，6-雙-二乙氨基吡啶-2-基)-N′-〔2-(5-甲基-6-甲酯基-7-環(huán)丙基-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶-3-基)乙?；尺哙?
N-(3，6-雙-二乙氨基吡啶-2-基)-N′-〔2-(5-甲基)-6-甲酯基-7-環(huán)丁基-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶-3-基)乙?；尺哙?
N-(3，6-雙-二乙氨基吡啶-2-基)-N′-〔2-(5-甲基-6-甲酯基-7-環(huán)戊基-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶-3-基)乙酰基〕哌嗪;
N-(3，6-雙-二乙氨基吡啶-2-基)-N′-〔2-(5-甲基-6-甲酯基-7-環(huán)己基-8-乙酯基-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶-3-基)乙酰基〕哌嗪(熔點(diǎn)172～175℃);
N-(3，6-雙-二乙氨基吡啶-2-基)-N′-〔2-5-甲基-6-甲酯基-7-環(huán)庚基-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶-3-基)乙酰基〕嗪哌;
N-(3，6-雙-二乙氨基吡啶-2-基)-N′-〔2-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-甲基亞磺酰氨基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶-3-基)乙酰基〕哌嗪;
N-(3，6-雙-二乙氨基吡啶-2-基)-N′-〔2-(5-甲基-8-乙酯基-7-環(huán)丁基-6-氰基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶-3-基)乙?；尺哙?
N-(3，6-雙-二乙氨基吡啶-2-基)-N′-〔2-(5-甲基-8-乙酯基-7-環(huán)戊基-6-氰基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶-3-基)乙?；尺哙?
N-(3，6-雙-二乙氨基吡啶-2-基)-N′-〔2-(5-甲基-8-乙酯基-7-環(huán)己基-6-氰基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶-3-基)乙酰基〕哌嗪;
N-(3，6-雙-二乙氨基吡啶-2-基)-N′-〔2-(5-甲基-8-乙酯基-7-環(huán)庚基-6-氰基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶-3-基)乙?；尺哙?
N-(3，6-雙-二乙氨基吡啶-2-基)-N′-〔2-(5-甲基-8-乙酯基-7-(3-甲基亞磺酰氨基苯基)-6-氰基-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶-3-基)乙酰基〕哌嗪;
N-(3，6-雙二乙氨基吡啶-2-基)-N′-〔2-(5-甲基-8-乙酯基-7-環(huán)丙基-6-碳烯丙酰基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶-3-基)乙?；尺哙?
N-(3，6-雙二乙氨基吡啶-2-基)-N′-〔2-(5-甲基-8-乙酯基-7-環(huán)丁基-6-碳烯丙酰基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶-3-基)乙酰基〕哌嗪;
N-(3，6-雙-二乙氨基吡啶-2-基)-N′-〔2-(5-甲基-8-乙酯基-7-環(huán)戊基-6-碳烯丙酰基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶-3-基)乙?；尺哙?
N-〔3，6-雙-二乙氨基吡啶-2-基)-N′-〔2-(5-甲基-8-乙酯基-7-環(huán)己基-6-碳烯丙?；?-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶-3-基)乙?；尺哙?
N-(3，6-雙-二乙氨基吡啶-2-基)-N′-〔2-(5-甲基-8-乙酯基-7-環(huán)庚基-6-碳烯丙?；?-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶-3-基)乙?；尺哙?
N-(3，6-雙-二乙氨基吡啶-2-基)-N′-〔2-(5-甲基-8-乙酯基-7-(3-甲基亞磺酰氨基苯基)-6-碳烯丙?；?-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶-3-基)乙?；尺哙?
N-(2，6-雙(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-烯丙酯基-7-(3-氯苯基)-8-乙酯基);
N-(2，6-雙(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-烯丙酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基;
N-(2，6-雙(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基-N′-(2-(3-(5-甲基-6-烯丙酯基-7-環(huán)己基-8-乙酯基;
N-(4，6-雙(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-烯丙酯基-7-(3-氯苯基)-8-乙酯基);
N-(4，6-雙(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-烯丙酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基);
N-(4，6-雙(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-烯丙酯基-7-環(huán)己基)-8-乙酯基;
N-(3，6-雙(二乙氨基)吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-烯丙酯基-7-(3-氯苯基)-8-乙酯基;
N-(3，6-雙(二乙氨基)吡啶-2-基)N′-(2-(3-(5-甲基-6-烯丙酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基;
實(shí)施例21a)將10g(±)-〔(3-乙酯基-5-甲酯基-4-(環(huán)己基)-6-甲基-1，4-二氫吡啶-2-基)-甲基-異硫脲氯鹽溶于200ml甲醇，其中還含有1.8ml丙炔酸甲酯和3.6ml 35%NaOH，20分鐘后，溶液在室溫下減壓濃縮，減至原體積的一半。靜置得到9.8g 3-〔(3-乙酯基-5-甲酯基-4-(環(huán)己基)-6-甲基)-1，4-二氫吡啶-2-基〕-甲硫基丙烯酸甲酯(熔點(diǎn)188～190℃)。
b)向a)制得的5g化合物溶液中逐滴添加1.83ml DBU(1，8-重氮雙環(huán)〔5，4，0〕+-碳-7-烯)。24小時(shí)后反應(yīng)完成，生成的晶態(tài)產(chǎn)物經(jīng)過(guò)濾分離，得到4.9g 2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-環(huán)己基-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基乙酸甲酯(熔點(diǎn)132～134℃)。
實(shí)施例22a)將1.5g 2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙醇，6.28ml HN3的苯溶液(1.8M)和1.64g三苯基膦溶于8ml苯。冷卻到0℃后，向反應(yīng)混合物中添加0.94ml二乙基氮雜二羧酸酯的苯(2ml)溶液，接著放置在氮?dú)夥罩杏谑覝叵聰嚢?小時(shí)。然后添加1NNaOH直到pH呈堿性;分離出有機(jī)相，用水(3×15ml)洗滌並經(jīng)Na2SO4干燥。減壓蒸出溶劑。粗反應(yīng)產(chǎn)物(3.2g)在硅膠柱(90g SiO2;洗脫液氯仿)上提純，生成910mg 2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙基疊氮化物(熔點(diǎn)155～157℃)。
b)將0.9g 2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙基疊氮化物和0.4ml三苯基膦溶于9ml苯。在室溫下攪拌24小時(shí)后，用氣態(tài)Hcl使反應(yīng)混合物飽和。48小時(shí)后經(jīng)過(guò)濾得到900mg 2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)-乙胺氫氯化物(熔點(diǎn)118～121℃)。
c)將0.9g b)制得的化合物懸浮在10ml乙酸乙酯中。添加10ml飽和NaHCO3溶液。所得的懸浮液攪拌20分鐘，然后分離出有機(jī)相並經(jīng)Na2SO4干燥。減壓蒸出溶劑，得到0.8g 2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基-乙胺。
實(shí)施例23將0.3g 2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙胺溶于3ml THF(四氫呋喃);向溶液中添加132mg硫代羰基二咪唑。在室溫下放置並邊攪拌2小時(shí)，然后滴加220mg N-(3，6-雙-二乙氨基吡啶-2-基)哌嗪的THF(3ml)溶液。再過(guò)3小時(shí)后，向反應(yīng)混合物中加水，然后用乙酸乙酯(3×3ml)萃取。分離出有機(jī)相，用水(3×5ml)洗滌並經(jīng)Na2SO4干燥。減壓蒸出溶劑，得到的170mg粗制品在硅膠柱(5g SiO2;洗脫液己烷/乙酸乙酯80/25)上提純，得到120mg N-(3，6-雙-二乙氨基吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)-乙氨基硫代羰基)哌嗪(熔點(diǎn)110～130℃，並同時(shí)分解)。
實(shí)施例24a)將1g 2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙酸溶于10ml無(wú)水THF，添加入380mg羰基二咪唑。在氮?dú)夥障掠谑覝財(cái)嚢?小時(shí)后，添加283mg二甲氨基吡啶和340mg梅爾德倫酸?；旌衔锛訜岬?0℃經(jīng)2小時(shí)，然后濃縮。再添加20ml 0.1NHcl?；旌衔镉靡宜嵋阴?3×10ml)萃取。分離出有機(jī)相，用0.1NNaOH(3×10ml)洗滌並經(jīng)Na2SO4干燥。減壓蒸出溶劑。得到的970mg粗制品用乙腈重結(jié)晶，過(guò)濾得到900mg稀醇化物(熔點(diǎn)190～193℃)。
b)將900mg a)制得的產(chǎn)物懸浮在10ml乙酸乙酯中，添加10ml 0.1NHcl，攪拌20分鐘;然后分離出有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，減壓蒸去溶劑，得到850mg 1-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二噁烷-5-基)-2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶-2-基)乙-1-酮。
實(shí)施例25將630mg 1-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二噁烷-5-基)-2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶-2-基)-乙-1-酮和200mg對(duì)甲苯磺酸溶于10ml甲醇;攪拌4小時(shí)后使反應(yīng)混合物濃縮，添加10ml飽和NaHCO3溶液。用乙酸乙酯(3×10ml)萃取混合物，分離出有機(jī)相，用水(3×10ml)洗滌並經(jīng)Na2SO4干燥。減壓蒸出溶劑，得到的550mg粗制品在硅膠柱(15g SiO2;洗脫液二氯甲烷/乙酸乙酯95/5)上提純，得到540mg 4-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基-3-氧代丁酸甲酯;1H NMR(200MHz)1.28(t，J＝6.5Hz，3H)，2.60(S，3H)，3.3(d，J＝7Hz，2H)，3.55(m，2H)，3.70(s，3H)，3.77(s，3H)，4.18(m，2H)，4.25(d，J＝18Hz，1H)，4.62(d，J＝18Hz，1H)，5.20(s，1H)，5.80(t，J＝7Hz，1H)，7.42(t，J＝8Hz，1H)，7.64(d，J＝8Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.05(d，J＝8Hz，1H)。
實(shí)施例26將500g 1-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二噁烷-5-基)-2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶-2-基)-乙-1-酮溶于10ml乙腈，向其中添加200mg 2-氨基吡啶和160mg對(duì)甲苯磺酸，反應(yīng)混合物回流1小時(shí)並濃縮。再添加10ml 0.1NHcl，所得混合物用乙酸乙酯(3×10ml)萃取，用飽和NaHCO3溶液洗滌有機(jī)相，然后經(jīng)Na2SO4干燥，減壓蒸出溶劑，得到450mg粗制品。在硅膠(15g SiO2;洗脫液己烷/乙酸乙酯1/1)上提純，得到400mg N-〔4-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)-3-氧代丁?；?2-氨基吡啶;
1H NMR(200MHz)δ1.28(t，J＝6.5Hz，3H)，2.60(s，3H)，3.34(d，J＝7Hz，2H)，3.67(s，5H)，4.15(m，2H)，4.25(d，J＝18Hz，1H)，4.62(d，J＝18Hz，1H)，5.20(s，1H)，5.80(t，J＝7Hz，1H)，7.09(dd，J＝5.7Hz，1H)，7.42(t，J＝8Hz，1H)，7.64(d，J＝8Hz，1H)，7.72(t，J＝5Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.05(d，J＝8Hz，1H)，8.18(m，1H)，8.30(m，1H)，9.22(br s，1H).
實(shí)施例27將N-羥基琥珀酰亞胺(172mg)和反式-2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)-乙酸(300mg)的四氫呋喃(THF，5ml)溶液冷卻到0℃，在攪拌下向溶液中添加4-嗎啉代乙基異腈(0.13ml)。混合物在室溫下保持30分鐘，倒進(jìn)過(guò)量的1NHcl中，用乙酸乙酯萃取。把有機(jī)萃取液蒸干，生成0.7mM粗制反式-2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙酸的N-羥基琥珀酰亞胺基酯。將此酯溶解在DMF(5ml)中，向所得溶液中添加194mg N-(2，6-雙-二乙氨基吡啶-2-基)哌嗪。混合物在室溫下保持1小時(shí)，用大量水稀釋，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相象往常一樣加工之后，在硅膠柱(15g SiO2;洗脫液己烷/乙酸乙酯1/1)上提純殘余物。得到360mg反式-N-(2，6-雙-二乙氨基吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)-乙?；?-哌嗪;
1H NMR(200MHz)δ0.93(t，J＝7.1Hz，6H)，1.08(t，J＝7.1Hz，6H)，1.20(t，J＝6.5Hz，3H)，2.57(s，3H)，2.8(dd，J＝15.2Hz，1H)，2.96(q，J＝7.1Hz，4H)，3.02(dd，J＝11.15Hz，1H)，3.4-3.8(m，12H)，3.60(s，3H)，4.15(m，2H)，4.17(d，J＝18Hz，1H)，4.66(d，J＝18Hz，1H)，5.08(s，1H)，5.33(dd，J＝11.2Hz，1H)，6.07(d，J＝8Hz，1H)，7.10(d，J＝8Hz，1H)，7.45(dd，J＝7.8Hz，1H)，7.61(d，J＝8Hz，1H)，8.02(d，J＝7Hz，1H)，8.12(s，1H).
實(shí)施例28按照實(shí)施例12(a)的方法制得下列((6-羧基-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙?；?哌嗪N-(2，6-雙(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-7-(3-氯苯基)-8-乙酯基);
N-(2，6-雙(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基);
N-(2，6-雙(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-7-環(huán)己基-8-乙酯基);
N-(4，6-雙(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-7-(3-氯苯基)-8-乙酯基);
N-(4，6-雙(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基);
N-(4，6-雙(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-7-環(huán)己基)-8-乙酯基);
N-(3，6-雙(二乙氨基)吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-7-(3-氯苯基)-8-乙酯基);
N-(3，6-雙(二乙氨基)吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基);
N-(3，6-雙(二乙氨基)吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-7-環(huán)己基-8-乙酯基)。
實(shí)施例29向300mg N-(2，6-雙(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-羧基-7-(3-氯苯基)-8-乙酯基-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙?；?哌嗪的THF(3ml)混合物中，在惰性氣氛下，于室溫邊攪拌添加入75mg羰基二咪唑。3小時(shí)后向反應(yīng)混合物逐滴添0.26ml 2-(N-吡咯烷基)乙胺的THF(1ml)溶液，繼續(xù)攪拌5小時(shí)，然后用20ml水稀釋並用乙酸乙酯重復(fù)萃取。
用水(3×10ml)洗滌有機(jī)萃取液，經(jīng)Na2SO4干燥，減壓蒸出溶劑，得到的殘余物(0.5g)在硅膠柱(13g;洗脫液乙酸乙酯95/三乙胺5)上提純，得到0.3g N-(2，6-雙(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-(2-(N-吡咯烷基)乙氨基羰基)-7-(3-氯苯基)-8-乙酯基-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)-乙?；?哌嗪。
下列的6-(2-(N-吡咯烷基)乙氨基羰基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙酰基)哌嗪也用類似的方法制備N-(2，6-雙(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基);
N-(2，6-雙(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-7-環(huán)己基-8-乙酯基);
N-(4，6-雙(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-7-(3-氯苯基)-8-乙酯基);
N-(4，6-雙(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基);
N-(4，6-雙(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-7-環(huán)己基-8-乙酯基);
N-(3，6-雙(二乙氨基)吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-7-(3-氯苯基)-8-乙酯基);
N-(3，6-雙(二乙氨基)吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基);
N-(3，6-雙(二乙氨基)吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-7-環(huán)己基-8-乙酯基)。
實(shí)施例30按照實(shí)施例8a和15的方法制得下列((〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙酯基)哌嗪(7R)-N-(2，6-雙(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)，硫酸酯(熔點(diǎn)122-126℃);
(7R)-N-(3，6-雙(二乙氨基)吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)，氫氯化物，熔點(diǎn)110-115℃，〔α〕D＝+29.2°(C＝0.2%，DMF);
N-(4，6-雙(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基);
N-(2，6-雙(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-氯苯基)-8-乙酯基);
N-(3，6-雙(二乙氨基)吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-氯苯基)-8-乙酯基);
N-(4，6-雙(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-(3-氯苯基)-8-乙酯基);
N-(2，6-雙(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-環(huán)己基-8-乙酯基);
N-(3，6-雙(二乙氨基)吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-環(huán)己基-8-乙酯基);
N-(4，6-雙(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-甲酯基-7-環(huán)己基-8-乙酯基);
N-(2，6-雙(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-烯丙酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)));
N-(3，6-雙(二乙氨基)吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-烯丙酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)));
N-4，6-雙(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-烯丙酯基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)));
N-(2，6-雙(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-烯丙酯基-7-(3-氯苯基)-8-乙酯基)));
N-(3，6-雙(二乙氨基)吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-烯丙酯基-7-(3-氯苯基)-8-乙酯基)));
N-(4，6-雙(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-烯丙酯基-7-(3-氯苯基)-8-乙酯基)));
N-(2，6-雙(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-烯丙酯基-7-環(huán)己基-8-乙酯基)));
N-(3，6-雙(二乙氨基)吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-烯丙酯基-7-環(huán)己基-8-乙酯基)));
N-(4，6-雙(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-烯丙酯基-7-環(huán)己基)-8-乙酯基)))。
實(shí)施例31按照實(shí)施例12-(a)的方法，將750mg N-(2，6-雙(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-烯丙酯基-7-(3-氯苯基)-8-乙酯基)〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙酯基)哌嗪轉(zhuǎn)化成670mg N-(2，6-雙(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-羧基-7-(3-氯苯基)-8-乙酯基-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙酯基)哌嗪。
將160mg羰基二咪唑加入650mg上述化合物的THF(6ml)溶液中，在惰性氣氛下于室溫放置，邊攪拌三小時(shí);然后往反應(yīng)混合物中加入0.52ml 2-(N-吡咯烷)乙胺，繼續(xù)攪拌20小時(shí)。用20ml水稀釋反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯反復(fù)萃取。有機(jī)萃取液用水(3×10ml)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，減壓蒸出溶劑，得到的0.8g殘余物在硅膠柱(25g，洗脫液乙酸乙酯/三乙胺95/5)上純化，制得0.55g N-(2，6-雙(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-6-2-(N-吡咯烷)乙氨基羰基)-7-(3-氯苯基)-8-乙酯基)〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕-吡啶基)乙酯基)哌嗪。
實(shí)施例32按照實(shí)施例31的方法，制備下列(6-(2-(N-吡咯烷)乙氨基羰基)-〔3H，7H〕噻唑并〔3，4-a〕吡啶基)乙酯基)哌嗪N-(2，6-雙(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)));
N-〔3，6-雙(二乙氨基)吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)));
N-(4，6-雙(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-7-(3-硝基苯基)-8-乙酯基)));
N-(3，6-雙(二乙氨基)吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基)-7-(3-氯苯基)-8-乙酯基)));
N-(4，6-雙(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-7-(3-氯苯基)-8-乙酯基)));
N-(2，6-雙(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-7-環(huán)己基-8-乙酯基)));
N-(3，6-雙(二乙氨基)-吡啶-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-7-環(huán)己基-8-乙酯基)));
N-(4，6-雙(吡咯烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基)-N′-(2-(3-(5-甲基-7-環(huán)己基-8-乙酯基)))。
權(quán)利要求
1.式Ⅰ的化合物，它們的鹽、對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體或消旋混合物，
式中R為(C1-C4)烷基；R1為氰基、游離的或成鹽的羧基、烷酯基、羥氨羰基、或式
羧基酰胺基，其中Ra和Rb定義如下，或者為式
的基團(tuán)，其中q為2-4的整數(shù)，Rc為氫、(C1-C6)烷基、芐基，Rd為氫或(C1-C6)烷基，或者Rc和Rd連同氮原子一起形成吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、(C1-C4)烷基哌嗪；R2為(C3-C7)環(huán)烷基、α，β或γ-吡啶基、取代的或未取代的苯基或二環(huán)，其中苯環(huán)與五或六元雜環(huán)(含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子)稠合，該二環(huán)最好經(jīng)苯環(huán)結(jié)合；R3為游離的或成鹽的羧基、烷酯基或-CONRaRb或
基團(tuán)，定義如上；Y為下列各基團(tuán)之一COOX、-NHCOA、-NCO、-COA、-CONHORe、-OCOA、A、-CO-CH2-CO-Rf、-NHCSA、-OCSA、
Re為氫、(C1-C6)烷基、或者取代的或未取代的苯基或芐基；Rf為(C1-C6)烷氧基、
基，其中Ra和Rb定義如下，或(吡啶-2-基)氨基；X為氫、(C1-C4)烷基、烯丙基、炔丙基或式
的N-琥珀酰亞胺基；A為
基、其中Ra和Rb，可相同或者不同，它們?yōu)闅洹?C1-C4)烷基、烯丙基、炔丙基、(C3-C7)環(huán)烷基、未取代的或取代的苯基、被羥基和/或甲氧基取代的或未取代的芐基、被鹵素取代的或未取代的二苯甲基，或者Ra和Rb連同氮原子一起形成氮雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基或
的環(huán)，其中Z為O、S、CH2或-S-S-，或式
的環(huán)，其中B為氫、(C1-C4)烷基、被羥基和/或烷氧基取代的或未取代的芐基、被鹵原子取代的或未取代的二苯甲基、未取代的或取代的苯基、被1或2個(gè)氨基、單烷氨基、單鏈烯胺或單鏈炔胺基、二烷胺基、烷鏈烯胺基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、吡咯烷-1-基取代或未取代的含1-3個(gè)氮原子的五元、六元雜環(huán)；n為1或2的整數(shù)。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R3為(C1-C6)烷酯基團(tuán)。
3.按照權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2為取代的或未取代的苯基。
4.按照上述各權(quán)利要求的任何一項(xiàng)要求的化合物，其中n為1或2，Y為-COA、-OCOA或A基團(tuán)，A的定義如權(quán)利要求1。
5.按照上述各權(quán)利要求的任何一項(xiàng)要求的化合物，其中A為1-氮雜環(huán)丙烷基、1-氮雜環(huán)丁烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基，式
的環(huán)或式
的環(huán)、其中B的定義如權(quán)利要求1。
6.式Ⅰ化合物的制備方法，該方法包括使式Ⅱa或Ⅱb的邁克爾受體與式Ⅲ的1，4-二氫吡啶反應(yīng)
Ⅱa，Ⅱb式中Hal為鹵原子(氯、溴或碘)、φ為羧基酯、氯羰基、氰基、疊氮羰基、
、(C1-C4)烷羰基、苯甲?；?C7-C10)烷芳羰基親電子基團(tuán);式Ⅲ中R1和R2定義如上;R1′和R3′，除游離的或成鹽的羧基外，與R1和R3含意相同;R6為氫、(C2-C6)?；?、苯甲?；蚴紺(＝NH)-NH2或C(＝NH)-NH2.H+P-的基團(tuán)，其中P-為無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸、諸如氫氯酸、氫溴酸、乙酸、樟腦磺酸、扁桃酸、酒石酸或0，0-二苯甲?；剖岬目购怆x子;從以上反應(yīng)得到式ⅠC化合物，
IC中R、R1′、R2、R3′和φ定義如上;然后ⅠC能夠用常規(guī)方法任意地轉(zhuǎn)化成式Ⅰ的其它化合物。
7.權(quán)利要求1-5的化合物與合適的賦形劑混合制得的藥物制劑。
全文摘要
式I的化合物，其中R為烷基；R
文檔編號(hào)A61P11/00GK1057263SQ9110386
公開(kāi)日1991年12月25日 申請(qǐng)日期1991年6月6日 優(yōu)先權(quán)日1990年6月8日
發(fā)明者卡密洛·A·加多菲, 蓋皮羅·D·茲里斯, 蓋基奧·羅吉, 利茨·加里科 申請(qǐng)人:意大利伯林格·曼海姆股份公司