專(zhuān)利名稱(chēng)：苯并吡喃衍生物及其雜環(huán)類(lèi)似物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的鉀道活化劑以及將這些活化劑和其他具有鉀道活化活性的化合物作為抗局部缺血?jiǎng)┖涂剐穆刹积R劑使用的方法。
本發(fā)明公開(kāi)了將具有鉀道活化活性的化合物作為抗局部缺血?jiǎng)┖涂剐穆刹积R劑使用的新方法。可用于本發(fā)明方法的這些化合物的通式為
式中A可以是-CH2-、-O-、-NR9-、-S-、-SO-或-SO2-，其中R9是氫或1-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基;
X是氧或硫;
Y是-NR8、-O-、-S-或
;
R1是芳基、芳基烷基、雜環(huán)或(雜環(huán))烷基;
R2是氫、羥基或
;
R3和R4各自分別是氫、烷基或芳基烷基，或者，R3和R4與與之相連的碳原子一起形成一個(gè)5-7元碳環(huán);
R5選自H、烷基、囟代烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONR2、-CF3、S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、
、囟素、氨基、取代氨基、O-烷基、OCF3、OCH2CF3、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基和NRCOO烷基、NRCONR2，每個(gè)上述基團(tuán)中的R可以是氫、烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或(環(huán)烷基)烷基或囟代烷基;
R6選自H、烷基、囟素、OH、O-烷基、氨基和取代的氨基、O-烷基、OCO烷基、OCONR烷基、NRCO烷基和NRCOO烷基、NRCON(R)2，每個(gè)上述基團(tuán)中的R可以是氫、烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基或囟代烷基;
R7和R8各自分別選自氫、烷基、芳基烷基;
或者R1和R8、或者R1和R7、或者R7和R8一起可以形成一個(gè)5-7元的飽和或不飽和環(huán)，該環(huán)可以進(jìn)一步包括稠合在該5-7元環(huán)的兩個(gè)碳原子上的芳基;
n等于1、2或3;
R10是氫、羥基、烷基或O-烷基。
本發(fā)明還公開(kāi)了新穎的化合物，該化合物是含下列附加條件下的式Ⅰ化合物當(dāng)Y是-NH時(shí)R2是羥基，R3和R4各自是甲基，R5是氫，R6是6-氰基，R7是氫，A和X各自是氧，R1不可以是苯基。
廣義上講，本發(fā)明涉及將式Ⅰ化合物作為抗局部缺血?jiǎng)┖涂剐穆刹积R劑使用的新方法以及新穎的式Ⅰ化合物。
本發(fā)明的新穎化合物是式中Y是-NH-，R1是苯基，R2是羥基，R3和R4各自是甲基，R5是氫，R6是6-氰基，R7是氫以及A和X各自是氧的那些化合物除外的全部的式Ⅰ化合物。優(yōu)選的化合物是具有3S、4R立體構(gòu)型的那些化合物。
美國(guó)專(zhuān)利4，575，511公開(kāi)了下式化合物
式中X是氧或硫，R7選自氨基取代的C1-6烷基，其中氨基被1個(gè)或2個(gè)C1-6烷基(可以相同或不同)任意取代;被一個(gè)C1-6烷基或一個(gè)C1-6鏈烯基或一個(gè)C1-6鏈烷酰基(該基團(tuán)被至多3個(gè)囟原子或被一個(gè)苯基任意取代，該苯基被C1-6烷基、C1-6烷氧基或囟素、或C1-6烷氧基或苯氧基任意取代，該苯氧基被C1-6烷基、C1-6烷氧基或囟素任意取代)任意取代的氨基;或者，當(dāng)X是氧時(shí)，R7進(jìn)一步選自羧基、C1-6烷氧基羰基、或被1個(gè)或2個(gè)C1-6烷基(可以相同或不同)任意取代的氨基羰基。
這些化合物被當(dāng)作具有抗高血壓作用來(lái)公開(kāi)。事實(shí)上，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)美國(guó)專(zhuān)利4，575，511中的特定化合物幾乎沒(méi)有抗高血壓活性，但令人驚訝的是，它們是有效的抗局部缺血?jiǎng)?。具體地說(shuō)，如下式所示的美國(guó)專(zhuān)利4，575，511實(shí)施例3的化合物幾乎沒(méi)有抗高血壓活性但具有抗局部缺血活性。此外，該化合物和所有的式Ⅰ化合物是有效的抗心律不齊劑。
在所定義的各種符號(hào)中所用的“烷基”一詞是指具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基，優(yōu)選1-5個(gè)碳原子。類(lèi)似地，“烷氧基”和“烷硫基”是指這類(lèi)烷基接在氧上或硫上的基團(tuán)。
“鏈烯基”一詞是指具有2-8個(gè)碳原子和一個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈烴基，優(yōu)選3-5個(gè)碳原子。“炔基”一詞是指具有2-8個(gè)碳原子和一個(gè)三鍵的直鏈或支鏈烴基，優(yōu)選3-5個(gè)碳原子。
“環(huán)烷基”一詞是指3-7個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)，最優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
“囟”或“囟素”是指氯、溴和氟。
“囟代烴”是指上述烷基中的一個(gè)或多個(gè)氫被氯、溴或氟置換所形成的基團(tuán)，如三氟甲基(為優(yōu)選基團(tuán))、五氟乙基、2，2，2-三氯乙基、氯甲基、溴甲基等等。
“芳基”一詞是指苯基、1-萘基、2-萘基或-取代苯基、1-萘基、2-萘基，其中所述取代基是1-4個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷硫基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基、囟、硝基、氰基、羥基、氨基、-NH-烷基(其中烷基含1-4個(gè)碳原子)、-N(烷基)2(其中烷基含1-4個(gè)碳原子)、-CF3、-OCHF2、
其中R10是氫、1-4個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基、1-4個(gè)碳原子原子的烷硫基、囟、羥基或CF3)、-O-CH2-環(huán)烷基、或-S-CH2-環(huán)烷基、和二取代苯基、二取代1-萘基、二取代2-萘基，其中所述取代基選自甲基、甲氧基、甲硫基、囟、CF3、硝基、氨基和OCHF2。
優(yōu)選的芳基包括未取代的苯基和-取代的苯基，其中取代基是硝基、囟、-CF3、烷基、氰基或甲氧基。
“雜環(huán)”是指含1個(gè)或2個(gè)氧和硫原子和/或1-4個(gè)氮原子的飽和或不飽和5或6元環(huán)，其條件是環(huán)中的雜原子總數(shù)小于或等于4。雜環(huán)接在一個(gè)可用的碳原子上。優(yōu)選的雜單環(huán)基包括2-和3-噻吩基、2-和3-呋喃基、2-和3-呋喃基、2-，3-和4-吡啶基、和咪唑基。雜環(huán)還包括雙環(huán)，其中如上定義過(guò)的含氧、硫和氮原子的5元或6元環(huán)稠合在苯環(huán)上，雙環(huán)接在一個(gè)可用的碳原子上，優(yōu)選的雜雙環(huán)基包括4、5、6或7-吲哚基、4、5、6或7-異吲哚基、5、6或7或8-喹啉基、5、6、7或8異喹啉基、4、5、6或7-苯并噻唑基、4、5、6或7-苯并噁唑基、4、5、6或7-苯并咪唑基、4、5、6或7-苯并噁二唑和4、5、6或7-苯并呋咱基。
雜環(huán)還包括其中有一個(gè)碳原子被下列基團(tuán)取代的單環(huán)和雙環(huán)，所述取代基為1-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、1-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷硫基、1-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基、囟、硝基、酮基、氰基、羥基、氨基、-NH-烷基[其中烷基是1-4個(gè)碳原子的烷基)、-N(烷基)2(其中烷基是1-4個(gè)碳原子的烷基)、CF3、或OCHF2或者其中的兩個(gè)或三個(gè)可用碳原子被選自甲基、甲氧基、甲硫基、囟、CF3、硝基、羥基、氨基和OCHF2的基團(tuán)取代的單環(huán)或雙環(huán)。
“取代氨基”是指式為-NZ1Z2的基團(tuán)，其中Z1是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基，Z2是烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基或者Z1、Z2和與之相連的氮子一起形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-吖庚因基、4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-芳基烷基-1-哌嗪基、4-二芳基烷基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基、1-哌啶基或被烷基、烷氧基、烷硫基、囟、三氟甲烷基或羥基取代的1-吖庚因基。
制備式Ⅰ化合物的方法包括在有機(jī)溶劑中式Ⅲ化合物與式Ⅹ化合物反應(yīng)，式Ⅲ和Ⅹ如下
或在有機(jī)溶劑中，式Ⅴ化合物與式Ⅹ化合物反應(yīng)，式Ⅴ和Ⅹ如下Ⅴ R1N＝C＝Z其中Z是氧或硫，
或在胺催化劑存在下，在有機(jī)溶劑中式Ⅵ化合物與式Ⅹ化合物反應(yīng)，式Ⅵ和Ⅹ如下
或在堿存在下，在有機(jī)溶劑中式Ⅶ化合物與式Ⅹ化合物反應(yīng)，式Ⅶ和Ⅹ如下
其中X1是羥基或氯，
或在有機(jī)溶劑中用Lawesson試劑或P4S10與其中Ⅹ是氧的式Ⅰ化合物反應(yīng)，或在有機(jī)溶劑中用氯甲酸4-硝基苯酯和堿與式Ⅺ化合物反應(yīng)，得到其中R1和R7連在飽和環(huán)上的化合物，式Ⅺ如下
和在有機(jī)溶劑中用堿環(huán)化式ⅩⅤ化合物。式ⅩⅤ如下
具體地說(shuō)，其中A是氧、X是氧、Y是NR8的式Ⅰ化合物可以通過(guò)下述方法制備式Ⅱ化合物與氯甲酸4-硝基苯酯反應(yīng)得到式Ⅲ中間體，式Ⅱ和式Ⅲ如下;
隨后中間體Ⅲ與式Ⅳ的胺在有機(jī)溶劑(如二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈或二氯甲烷)中反應(yīng)，得到式Ⅰ化合物(其中A和X各自是氧，Y是NR8)。式Ⅳ如下
其中Ⅹ是氧或硫、Y是NR8(R8是氫)的式Ⅰ化合物還可以通過(guò)將式Ⅳ化合物與式Ⅴ的異氰酸酯或異硫氰酸酯反應(yīng)來(lái)制備，式Ⅴ如下Ⅴ R1N＝C＝Z(Z＝O，S)其中X、Y和A是氧的式Ⅰ化合物可以通過(guò)下述方法制備在有機(jī)溶劑中，在胺催化劑存在下，式Ⅳ化合物與式Ⅵ的氯甲酸酯反應(yīng)，式Ⅵ如下
其中X和A是氧、Y是
的式Ⅰ化合物可以通過(guò)下述方法制備在有機(jī)溶劑和堿(如三乙胺和吡啶)中，式Ⅳ的化合物與式Ⅶ的酸和碳化二亞胺或式Ⅶ的酰氯反應(yīng)。式Ⅶ如下Ⅶ
(式中X′＝OH，Cl)其中X是硫的式Ⅰ化合物可通過(guò)下述方法制備在有機(jī)溶劑(如四氫呋喃和甲苯)中，其中X是氧的式Ⅰ化合物與Lawesson試劑或P4S10反應(yīng)。
式Ⅳ氨基醇(其中R2是反式羥基)的制備方法見(jiàn)文獻(xiàn)，如J.M.Evans、C.S.Fake、T.C.Hamilton、R.H.Poyser、E.A.Watts，《J.Med.Chem.》，1983年，26，1582和《J.Med.Chem.》，1986年，29，2194;R.W.Lang、P.F.Wenk《Helvetica Chimica Acta》，1988年，71，596;歐洲專(zhuān)利0205292 A2(1986年)和世界專(zhuān)利WO 87/07607。式Ⅳ氨基醇(其中A是-O-，R2是順式羥基)的制法見(jiàn)G.Burrell、J.M.Evans、G.E.Jones和G.Stemp，《Tetrahedron Letters》，31卷，3649頁(yè)(1990年)。
式Ⅳ的胺(其中R2是氫，A是-O-)可以用式Ⅷ的酮作原料采用標(biāo)準(zhǔn)的方法制備。式Ⅷ的酮可以按文獻(xiàn)介紹的方向制備，如P.Sebok和T.Timar，《Heterocycles》，1988年，27，2595;P.Teixidor等，《Heterocycles》，1988年，27，2459;A.Benerji和N.C.Goomer，《Tetrahedron Letters》，1979年，3685;G.Ariamala和K.K.Subramanian，《Tetrahedron Letters》，29卷，第28號(hào)，3487-3488頁(yè)(1988年)。式Ⅷ如下
式Ⅳ的胺(其中A是-O-，R2是氫)也可以以式Ⅸ的烯烴為原料制備，步驟包括(a)催化氫化雙鍵，(b)用N-溴琥珀酰亞胺光溴化得到的化合物，(c)用疊氮化鈉使得溴被疊氮基取代，(d)催化還原疊氮化物。式Ⅸ如下
式Ⅰ化合物(其中A是CH2、NR9、-S、-SO-和-SO2-)可以用式Ⅹ的胺作原料，按類(lèi)似的方法制備，式Ⅹ如下
式中A是CH2、NR9、-S-、-SO-、-SO2-。
式Ⅹ化合物(其中A是NH)見(jiàn)世界專(zhuān)利WO85/00602。
式Ⅹ化合物(其中A是S、-SO-、-SO2-)見(jiàn)歐洲專(zhuān)利EP 322-251-A。
式Ⅹ化合物(其中A是CH2)的制備方法見(jiàn)歐洲專(zhuān)利EP-168-619-A。
式Ⅰ化合物(其中R1和R7通過(guò)一飽和和環(huán)相連)可以通過(guò)下述方法制備在有機(jī)溶劑(如二氯甲烷、乙腈等)中，用氯甲酸4-硝基苯酯和堿(如三乙胺)處理式Ⅺ中間體。式Ⅺ如下
式Ⅺ化合物(其中R2是反式羥基)的制備方法有在醇溶劑(如乙醇)中，將式Ⅻ環(huán)氧化合物與式ⅩⅢ的胺反應(yīng)。式Ⅻ和ⅩⅢ如下
式Ⅻ環(huán)氧化合物的制備方法見(jiàn)J.M.Evans、C.S.Fake、T.C.Hamilton、R.H.Poyser、E.A.Watts，《J.Med.Chem.》，1983年，26，1582和《J.Med.Chem.》，1986年，29，2194;和R.W.Lang、P.F.Wenk，《Helvetica Chimica Acta》，1988年，71，596。
式Ⅺ化合物也可以用式ⅪⅤ的烷化劑烷化式Ⅳ的胺來(lái)制備。式ⅪⅤ如下
式Ⅰ化合物(其中R1和R7通過(guò)芳環(huán)相連)的制備方法有在甲醇中，用堿(如甲醇鈉)環(huán)化式ⅩⅤ中間體。式ⅩⅤ如下
式ⅩⅤ化合物的制備方法有在有機(jī)溶劑(如乙腈)中，在高氯酸鎂存在下，以環(huán)氧化合物Ⅻ和式ⅩⅥ的苯胺為原料制備。式ⅩⅥ如下
式ⅩⅥ化合物見(jiàn)文獻(xiàn)，如J.Davoll和D.H.Lancy，《J.Chem.Soc.》，314頁(yè)(1960年)。
式Ⅰ化合物(其中R2＝H、OH、A＝O)的單獨(dú)的對(duì)映體按下述方法制備在二環(huán)己基碳化二亞胺存在下，用手性的非外消旋扁桃酸處理化合物Ⅳ(R2＝H、OH、A＝O)，使之轉(zhuǎn)化為式ⅩⅦ和ⅩⅧ的非對(duì)映體胺。式ⅩⅥ和ⅩⅧ如下
用結(jié)晶或色譜法將化合物ⅩⅦ和ⅩⅧ分離。在拆分外消旋步驟中，優(yōu)選扁桃酸的對(duì)映體，該對(duì)映體與期望的4R-立體構(gòu)型的苯并吡喃(見(jiàn)式ⅩⅤ)形成結(jié)晶非對(duì)映體。
然后，在二噁烷中，在硫酸存在下，加熱水解化合物ⅩⅦ和ⅩⅧ，得到式ⅪⅩ和ⅩⅩ的對(duì)映體，式ⅪⅩ和ⅩⅩ如下
然后，對(duì)映體ⅪⅩ和ⅩⅩ被轉(zhuǎn)化為手性的非外消旋的式Ⅰ化合物?？捎妙?lèi)似技術(shù)制備其中A不是氧的相應(yīng)的對(duì)映體。
本發(fā)明化合物可以有不對(duì)稱(chēng)中心(在苯并吡喃環(huán)的2-4位碳原子處)。任一個(gè)R也可以有一個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子。因而，式Ⅰ化合物可以以非對(duì)映體的形式或其混合物的形式存在。上述方法可以用外消旋體、對(duì)映體或非對(duì)映體作原料。當(dāng)制備非對(duì)映體的產(chǎn)物時(shí)，可以采用常用的色譜法或分步結(jié)晶法進(jìn)行分離。
本發(fā)明化合物(其中R7是氫，Y是NR8，R8是氫)可以以下列結(jié)構(gòu)式代表的互變體的混合物形式存在。獲得原互變體產(chǎn)物的相對(duì)量依化合物的不同而不同，其所有形式包括在式Ⅰ的范圍內(nèi)。
類(lèi)似于Ⅰ′和Ⅱ″的式Ⅰ的互變體(其中Y是O、S和
)也可以存在，并被包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
式Ⅰ化合物和藥學(xué)上可接受的鹽起到鈉道活化劑的作用。因而，本發(fā)明化合物是有效的心血管劑，如抗心律不齊劑和抗局部缺血?jiǎng)?br> 如前所述，由于發(fā)現(xiàn)式Ⅰ化合物幾乎沒(méi)有抗高血壓活性，所以它們是特別有效的抗局部缺血?jiǎng)?。因而式Ⅰ化合物可以用?lái)治療局部缺血疾病;如心肌缺血、大腦缺血、下肢缺血等等。選擇性(即具有抗局部缺血活性而幾乎沒(méi)有抗高血壓活性)意味著在治療如心肌缺血過(guò)程中，這些化合物引起冠狀動(dòng)脈血流改道、極度低血壓和冠狀灌注不足的可能性較小。幾乎沒(méi)有血管舒張活性是指這些化合物的IC50(鼠主動(dòng)脈)值比鉀道活化劑(cromakalim)的大。常用的“選擇的”抗局部缺血?jiǎng)┦荌C50(鼠主動(dòng)脈)值大于cromakalim的10倍(即1/10的血管舒張作用)的那些化合物，優(yōu)選IC50值大于cromakalim的50倍的那些化合物。
因而，例如通過(guò)一種含本發(fā)明化合物(一種或多種)的組合物的給藥，可大大減輕哺乳動(dòng)物(如人)的局部缺血病狀。單次劑量(或優(yōu)選每天2-4次的劑量)為每天每公斤體重約0.001-100mg，優(yōu)選每天每公斤約0.1-25mg，該劑量對(duì)于減輕局部缺血癥狀是恰當(dāng)?shù)?。?yōu)選的給藥方法是口服，但也可以通過(guò)非腸道途徑給藥，如皮下、肌內(nèi)、或靜脈內(nèi)或其它任何合適的傳遞系統(tǒng)，如吸入或鼻用溶液或貼敷。上述劑量也適合其他心血管和非心血管的應(yīng)用。
由于本發(fā)明化合物具有鉀道活化的活性，這些化合物也適用于治療心血管疾病。例如，本發(fā)明化合物可以用來(lái)治療充血性心力衰竭、用作抗心絞痛劑、抗纖維性顫動(dòng)劑、溶解血栓劑和抑制心肌梗塞。
此外，預(yù)期本發(fā)明化合物還可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如帕金森氏綜合癥，用作抗震顫劑，癲癎病。
本發(fā)明化合物也可以與下述材料混合形成制劑利尿劑如氯噻嗪、雙氫克尿噻嗪、氟噻嗪、雙氫氟噻嗪、芐氟噻嗪、甲氯噻嗪、三氯噻嗪、多噻嗪或芐噻嗪以及利尿酸、tricrynafen、氯噻酮、利尿磺胺、musolimine、丁苯氧酸、氨苯喋啶、氨氯吡脒和安體舒通以及這些化合物的鹽，血管緊張肽轉(zhuǎn)變酶抑制劑如巰甲丙脯酸、zofenopril、fosinopril、enalapril、ceranopril、cilazopril、delapril、pentopril、quinapril、ramipril、lisinopril以及這些化合物的鹽，溶解血栓劑如組織纖維蛋白溶酶原活化劑(tPA)、重組體tPA、鏈激酶、尿激酶、prourokinase、和茴香?；w維蛋白溶液酶原鏈激酶活化劑復(fù)合物(APSAC，Eminase，Beecham Laboratories)、或鈣道阻滯劑如硝苯吡啶或硫氮)酮。如果使用本發(fā)明化合物配制一種固定劑量的制劑，則這些混合物的劑量范圍如上所述，其他藥物活性劑用量在其許可的范圍內(nèi)。
式Ⅰ化合物及其混合物可以按照上述方法配制成組合物如片劑、膠囊劑或酏劑(用于口服給藥)，無(wú)菌溶液或混懸液(用于非腸道給藥)，也可經(jīng)貼敷或鼻用吸入溶液給藥。在單位劑型(按藥學(xué)實(shí)踐接受的要求制定)中，約10-500毫克的式Ⅰ化合物與生理上可接受的媒介物、載體、賦形劑、結(jié)合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、調(diào)味劑等混合。在這些組合物或制劑中活性物質(zhì)的用量適中，在指出的范圍內(nèi)。
優(yōu)選的那些化合物是其中A是-O-;
X是O、S;
Y是NH、CH2;
R1是芳基、芳基烷基、雜環(huán)、雜環(huán)(烷基);
R2是羥基、氫;
R3和R4各自是烷基;
R5是吸電子基團(tuán);
R6是氫、烷基、O-烷基;和R7是氫;
R1和R7一起形成一個(gè)5-6元環(huán)，Y是N-芳基;
R1和R7一起成為芳環(huán)的一部分，Y是NH。
最優(yōu)選的那些化合物是其中A是-O-;
X是O;
Y是NH;
R1是苯基、苯基甲基、2-、3-或4-吡啶基、2-、3-或4-吡啶基甲基;
R2是反-羥基、氫;
R3和R4各自是甲基;
R5是-CN或-NO2;
R6是氫;和R7是氫;
R1和R7一起形成一個(gè)5元飽和環(huán)，Y是N-苯基;
R1和R7一起成為芳環(huán)的一部分，Y是NH。
本發(fā)明特定的例子見(jiàn)下述實(shí)施例。
實(shí)施例1反-1-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并啶喃-4-基)-3-苯脲在氬氣氛下，在乙醇(4ml)中使異氰酸苯酯(0.55g，4.6mmol)與反-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(按照Evans等，《J.Med.Chem.》，1983年，26，1582和《J.Med.Chem.》，1986年，29，2194制備)(1.0g，4.6mmol)反應(yīng)，該反應(yīng)混合物在回流溫度下加熱反應(yīng)4小時(shí)。產(chǎn)物從反應(yīng)混合物中沉淀。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮，剩余物用異丙醚研制，得到無(wú)色固態(tài)的標(biāo)題化物(0.9g，63%)，m.p.240-241℃1H NMR(CDCl3/DMSO)δ8.3(s，1H)，7.7(s，1H)，7.4(d，J＝8.0Hz，3H)，7.26(t，J＝8.0Hz，2H)，7.0(t，J＝9.0 & 7.0Hz，1H)，6.86(d，J＝9.0Hz，1H)，6.4(d，J＝8.0Hz，1H)，5.3(d，J＝5.0Hz，1H)，4.9(t，J＝9.0 & 8.0Hz，1H)，3.6(dd，J＝4.0 & 6.0Hz，1H)，1.5(s，3H)，1.3(s，3H);13C NMR(CDCl3/DMSO)157.0，156.5，139.1，132.2，132.1，128.4，123.9，121.8，118.2，117.8，80.0，74.3，49.9，26.1，18.4;IR(KBr)1132，1267，1491，1550，1612，1645，2226，2932，2978，3433cm-1.
元素分析 C19H19N3O3C，67.64;H，5.68;N，12.45;
實(shí)測(cè)值C，67.35;H，5.45;N，12.35.
實(shí)施例2反-1-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-苯硫脲在氬氣氣氛下，在乙醇(4ml)中使異硫氰酸苯酯(0.62g，4.6mmol)與反-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(按照Evans等，《J.Med.Chem.》，1983年，26，1582和《J.Med.Chem.》，1986年，29，2194制備)(1.0g，4.6mmol)反應(yīng)，該反應(yīng)混合物在回流溫度下加熱反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)混合物在真空中濃縮，剩余物用異丙醚研制，得到無(wú)色固態(tài)的標(biāo)題化合物(1.4g，85%)，m.p.183-185℃;1H NMR(CDCl3)δ8.5(s，1H)，7.4(m，7H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，6.1(s，1H)，6.0(s，1H)，4.0(s，1H)，3.67(d，J＝10.0Hz，1H)，1.5(s，3H)，1.3(s，3H);13C NMR(CDCl3)182.5，156.8，133.3，131.9，130.4，128.2，126.0，125.8，122.2，118.8，118.6，104.0，80.5，75.8，50.0，26.3，18.6;IR(KBr)1070，1265，1491，1531，2226，2978，3312，3362cm-1.
元素分析 C19H19N3O2SC，64.56;H，5.42;N，11.89;S，9.07;
實(shí)測(cè)值C，64.50;H，5.41;N，11.64;S，8.76.
實(shí)施例3反-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-苯乙酰胺向反-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈、鹽酸鹽(按Evans等，《J.Med.Chem.》，1983年，26，1582和《J.Med.Chem.》，1986年，29，2194制備)(1.0g，3.9mmol)與20%四氫呋喃水溶液(25ml)形成的溶液中滴加苯基乙酰氯(0.91g，5.9mmol，0.8ml)，同時(shí)，加入25%碳酸鈉水溶液以維持反應(yīng)混合物的pH在8.5-9.0之間，加完后，反應(yīng)混合物攪拌1個(gè)多小時(shí)，然后用乙酸乙酯(200ml)稀釋并分層。有機(jī)層水洗、干燥，并且在真空中濃縮，得到1.1g(84%)的產(chǎn)物。粗制固體用氯仿重結(jié)晶，得到白色固態(tài)的標(biāo)題化合物(0.7g)，m.p.204-205℃1H NMR(DMSO-d6)δ8.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.6(dd，J＝1.0 & 9.0Hz，1H)，7.35(m，6H)，6.95(d，J＝9.0Hz，1H)，5.7(d，J＝6.0Hz，1H)，4.85(t，J＝10.0 & 9.0Hz，1H)，3.6(m，3H)，1.4(s，3H)，1.2(s，3H);13C NMR(DMSO-d6)171.5，156.5，136.5，132.8，129.3，128.5，126.8，125.4，119.1，118.1，103.0，80.6，71.3，48.8，43.0，26.8，19.1;IR(KBr)1071，1126，1268，1489，1652，2225，2976，3411cm-1.
元素分析 C20H20N2O3·0.1H2OC，71.02;H，6.02;N，8.28;
實(shí)測(cè)值C，70.94;H，5.94;N，8.05.
實(shí)施例4[3R-[3α-4β(S＊)]]-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-α-羥基-苯乙酰胺在0℃下，向反-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(按Evans等，《J.Med.Chem.》，1983年，26，1582和《J.Med.Chem.》，1986年，29，2194制備)(10.0g，45.9mmol)、S-(+)扁桃酸(6.98g，45.9mmol)、羥基苯并三唑水合物(6.2g，45.9mmol)的二甲基甲酰胺(60ml)溶液加入二環(huán)己基碳化二亞胺(9.5g，45.9mmol)，室溫下攪拌20小時(shí)，然后冰浴冷卻。過(guò)濾出沉淀固體，濾液在真空中濃縮，剩余物溶解在5%的甲醇的氯仿溶液中，用1N氫氧化鈉、1N鹽酸、鹽水洗滌，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥，除去干燥劑后，在真空中除去溶劑。剩余物用乙醇結(jié)晶得到白色固態(tài)的標(biāo)題化合物(6.0g)，m.p.238-240℃，[αD]25＝+94.6°(c＝1，MeOH)1H NMR(CDCl3)δ7.4(m，5H)，7.26(t，J＝1.0Hz，1H)，6.97(d，J＝9.0Hz，1H)，6.83(d，J＝9.0Hz，1H)，5.16(s，1H)，4.98(t，J＝9.0Hz，1H)，3.8(d，J＝5.0Hz，1H)，3.55(dd，J＝4.0 & 5.0Hz，1H)，1.45(s，3H)，1.2(s，3H).
元素分析 C20H20N2O4C，68.17;H，5.72;N，7.95;
實(shí)測(cè)值C，67.92;H，5.49;N，8.05.
實(shí)施例5[3S-[3α，4β(R＊)]]-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-α-羥基-苯乙酰胺上述實(shí)施例4的母液的剩余材料用硅膠閃色譜純化，用己烷與乙酸乙酯的混合物(3∶7)洗脫。剩余物用二氯甲烷-異丙醚結(jié)晶得到白色固態(tài)的標(biāo)題化合物(6.0g)。m.p.100-102℃(發(fā)泡);25＝-26.1°(c＝1，MeOH)1H NMR(DMSO-d6)δ8.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.5(m，4H)，7.3(m，2H)，7.0(s，1H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)，6.2(s，1H)，5.57(d，J＝5.0Hz，1H)，5.0(s，1H)，4.76(t，J＝9.0Hz，1H)，3.75(dd，J＝4.0 & 5.0Hz，1H)，1.40(s，3H)，1.15(s，3H).
元素分析 C20H20N2O4·0.25H2OC，67.30;H，5.78;N，7.84;
實(shí)測(cè)值C，67.54;H，5.95;N，7.44.
實(shí)施例6[3S-[3α-4β(S＊)]]-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-α-羥基苯乙酰胺向0℃的反-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(按Evans等，《J.Med.Chem.》，1983年，26，1582和《J.Med.Chem.》，1986年，29，2194制備)(1.64g，7.5mmol)、R(-)-扁桃酸(1.14g，7.5mmol)、羥基-苯并三唑水合物(1.0g，7.5mmol)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液中，于室溫下加入二環(huán)己基碳化二亞胺(1.55g，7.5mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時(shí)，然后冰浴冷卻，過(guò)濾除去固體，濾液在真空中濃縮。剩余物溶解在5%的甲醇的氯仿溶液中，然后用1N氫氧化鈉、1N鹽酸、鹽水洗滌，隨后用無(wú)水硫酸鎂干燥，除去干燥劑后，在真空中除去溶劑，剩余物用乙醇結(jié)晶得到白色固態(tài)的標(biāo)題化合物(0.85g)，m.p.235-237℃[αD]25＝-94.9°(c＝1，MeOH);1H NMR(DMSO-d6)δ8.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.5(m，4H)，7.3(m，2H)，7.0(s，1H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)，6.2(s，1H)，5.57(d，J＝5.0Hz，1H)，5.0(s，1H)，4.76(t，J＝9.0Hz，1H)，3.75(dd，J＝4.0 & 5.0Hz，1H)，1.40(s，3H)，1.15(s，3H).
元素分析 C20H20N2O4C，68.17;H，5.72;N，7.95;
實(shí)測(cè)值C，68.00;H，5.52;N，7.95.
實(shí)施例7[3R-[3α-4β(R＊)]]-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-α-羥基苯乙酰胺從上述實(shí)施例6的母液回收的剩余材料用硅膠閃色譜純化，用己烷-乙酸乙酯(3∶7)洗脫，產(chǎn)物用二氯甲烷-異丙醚結(jié)晶，得到白色固態(tài)的標(biāo)題化合物，m.p.100-102℃(發(fā)泡)[αD]25＝+25.6°(c＝1，MeOH)1H NMR(CDCl3)δ7.4(m，5H)，7.26(t，J＝1.0Hz，1H)，6.97(d，J＝9.0Hz，1H)，6.83(d，J＝9.0Hz，1H)，5.16(s，1H)，4.98(t，J＝9.0Hz，1H)，3.8(d，J＝5.0Hz，1H)，3.55(dd，J＝4.0 & 5.0Hz，1H)，1.45(s，3H)，1.2(s，3H).
元素分析 C20H20N2O4·0.25H2OC，67.30;H，5.78;N，7.84;
實(shí)測(cè)值C，67.17;H，5.87;N，7.44.
實(shí)施例8N-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-苯脲A.6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃用鈀-碳(0.35g)處理6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃(5.5g，29.7mmol，按Evans等，《J.Med.Chem.》，1983年，26，1582和《J.Med.Chem.》，1986年，29，2194制備)的無(wú)水乙醇(40ml)溶液，然后在氫氣氣氛下攪拌2小時(shí)。催化劑用硅藻土濾出，濾餅用乙酸乙酯洗滌。濾液在真空中濃縮得到5.71g黃色油狀物。粗產(chǎn)物溶解在乙酸乙酯(60ml)中，依次用5%的鹽酸溶液(60ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(60ml)、飽和氯化鈉溶液(60ml)洗滌，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥。在真空下回收溶劑得到5.14g標(biāo)題A化合物(黃色固體)，該固體無(wú)需進(jìn)一步純化就可用于下一個(gè)步驟。
1H NMR(CDCl3)δ7.37(s，1H)，7.34(s，1H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，2.78(dd，2H)，1.80(dd，2H)，1.35(s，6H).13C NMR(CDCl3)δ157.95，133.82，131.34，122.07，119.53，118.24，102.66，75.76，32.13，26.81，22.06.
B.4-溴-6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃向標(biāo)題A化合物(6.40g，34.18mmol)的四氯化碳(90ml)溶液中加入N-溴琥珀酰亞胺(6.69g，37.6mmol，1.1當(dāng)量)，該溶液用氬氣清掃，加入偶氮二異丁腈(0.4g，3.42mmol)的四氯化碳(10ml)溶液;將反應(yīng)混合物光照(高強(qiáng)度可見(jiàn)光)加熱回流1個(gè)半小時(shí)，反應(yīng)混合物在真空下濃縮，剩余物溶解在乙酸乙酯(75ml)中，該溶液依次用蒸餾水(4×75ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(75ml)、飽和氯化鈉溶液(75ml)洗滌，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥。在真空下回收溶劑得到9.51g橘黃色蠟狀固體，該固體與冷戊烷研制得到7.19g米色固體，該固體用10%乙酸乙酯的己烷(25ml)溶液結(jié)晶得到4.60g標(biāo)題B化合物(灰白色針狀結(jié)晶體)。將母液合并，經(jīng)硅膠色譜提純，用己烷/乙酸乙酯(19∶1)洗脫，得到額外的2.26g產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ7.86(d，J＝1.17Hz，1H)，7.42(dd，J＝1.76和8.79Hz，1H)，6.82(d，J＝8.80Hz，1H)，5.35(dd，1H)，2.45(m，2H)，1.51(s，3H)，1.31(s，3H).13C NMR(CDCl3)δ156.71，136.25，133.21，122.61，118.87，103.81，76.54，43.57，40.34，28.36，25.45.
C.4-疊氮基-6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃將疊氮化鈉(3.29g，50.57mmol，2當(dāng)量)與標(biāo)題B化合物(6.73g，25.29mmol)的無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(100ml)溶液反應(yīng)，并在室溫氮?dú)鈿夥罩袛嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(100ml)和蒸餾水(200ml)之間分配。分出有機(jī)層，水層用乙酸乙酯(100ml)提取。合并有機(jī)相，依次用蒸餾水、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥。真空下蒸發(fā)掉溶劑，得到5.62g橘黃色膠狀物，該膠狀物用戊烷研制得到4.50g標(biāo)題C化合物(灰白色固體)。
1H NMR(CDCl3)δ7.69(s，1H)，7.46(d，J＝8.80Hz，1H)，6.86(d，J＝8.21Hz，1H)，4.59(dd，J＝6.45和2.34Hz，1H)，2.24(m，1H)，2.01(m，1H)，1.49(s，3H)，1.36(s，3H).13C NMR(CDCl3)δ157.66，133.79，133.41，121.20，119.24，104.21，76.80，53.73，38.30，28.97，26.29.
D.4-氨基-6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃用鈀-碳(0.25g)處理標(biāo)題C化合物(2.00g，8.77mmol)的無(wú)水乙醇(50ml)溶液，并且在室溫、氫氣氣氛下攪拌1.25小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物除去催化劑。濾液用濃鹽酸(0.85ml)酸化至pH為1-2，然后在真空下濃縮得到一白色固體。粗胺·鹽酸鹽溶解在蒸餾水(100ml)中，并用乙酸乙酯提取(棄去)。水層用50%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至11-12并且用乙酸乙酯提取，提取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用硫酸鈉干燥。真空下蒸發(fā)掉溶劑得到1.542g標(biāo)題D化合物(黃色油狀物)，該油狀物靜置固化。該產(chǎn)品無(wú)需純化即可直接用于下一個(gè)步驟。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.01(s，1H)，7.51(d，J＝8.21，1H)，6.82(d，J＝8.21，1H)，3.86(dd，1H)，2.07(dd，J＝5.87和13.49Hz，1H)，1.56(m，1H)，1.39(s，3H)，1.24(s，3H).13C NMR(DMSO-d6)δ156.82，132.51，131.59，129.40，119.47，117.45，101.70，76.99，43.13，42.47，29.39，24.70.
E.N-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-苯脲將標(biāo)題D化合物(0.70g，3.46mmol)和異氰酸苯酯(0.41g，3.46mmol)的無(wú)水乙醇(11.5ml)溶液加熱回流1小時(shí)，然后冷卻至室溫，反應(yīng)產(chǎn)物從溶液中沉淀，吸濾收集產(chǎn)物，然后用二異丙醚洗滌，真空干燥得到0.743g標(biāo)題化合物(白色固體)，m.p.214-215℃.1H NMR(CDCl3)δ8.60(s，1H)，7.67(s，1H)，7.62(d，J＝8.80Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.45(s，1H)，7.26(m，2H)，6.94(m，2H)，6.64(d，J＝8.21Hz，1H)，5.00(m，1H)，2.19(m，1H)，1.76(m，1H)，1.44(s，3H)，1.32(s，3H).13C NMR(CDCl3)δ157.31，155.23，140.20，132.46，132.11，128.68，125.37，121.34，119.18，118.14，117.86，102.10，77.22，41.86，38.87，28.96，24.56.
元素分析 C19H19N3O2C，71.01;H，5.96;N，13.07;
實(shí)測(cè)值C，71.14;H，5.97;N，12.91.
實(shí)施例9N-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-(苯基甲基)脲將標(biāo)題D化合物(0.50g，2.47mmol，來(lái)自實(shí)施例8)和異氰酸芐酯(0.33g，2.47mmol)的無(wú)水乙醇(4ml)溶液加熱回流3小時(shí)，然后冷卻至室溫，反應(yīng)產(chǎn)物從溶液中沉淀，吸濾收集固體產(chǎn)物;用二異丙醚研制該固體并真空干燥，得到0.71g標(biāo)題化合物(白色固體)，m.p.168-169℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.59(s，1H)，7.56(s，1H)，7.38-7.24(m，5H)6.89(d，J＝8.21Hz，1H)，6.56(t，J＝5.87Hz，1H)，6.50(d，J＝8.21Hz，1H)，4.94(M，1H)，4.30(d，J＝5.86Hz，2H)，2.10(m，1H)，1.74(m，1H)，1.41(s，3H)，1.28(s，3H).13C NMR(DMSO-d6)δ158.11，157.19，140.78，132.25，132.08，128.22，126.93，126.61，126.12，119.18，118.03，102.02，77.28，43.01，41.95，38.81，29.08，24.42.
元素分析 C20H21N3O2C，71.62;H，6.31;N，12.53;
實(shí)測(cè)值C，71.56;H，6.40;N，12.29.
實(shí)施例10反-1-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-(苯基甲基)脲將異氰酸芐酯(0.6g，4.6mmol)與反-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(1.0g，4.6mmol，按Evans等，《J.Med.Chem.》，1983年，26，1582和《J.Med.Chem.》，1986年，29，2194制備)的乙醇(4ml)溶液反應(yīng)，反應(yīng)混合物在回流溫度下加熱4小時(shí)，產(chǎn)物從反應(yīng)混合物中沉淀出來(lái)，真空濃縮反應(yīng)混合物，剩余物用異丙醚研制，得到標(biāo)題化合物(1.3g，無(wú)色固體)，m.p.147-148℃.1H NMR(DMSO)δ7.60(d，J＝2.4，1H)，7.52(s，1H)，7.35(m，3H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，6.59(t，J＝5.9 & 6.4Hz，1H)，6.50(d，J＝8.2Hz，1H)，5.67(d，J＝5.9Hz，1H)，4.64(t，J＝9.3 & 8.8Hz，1H)，4.3(m，2H)，3.52(dd，J＝3.5 & 5.9Hz，1H)，1.40(s，3H)，1.17(s，3H);13C NMR(DMSO)158.8，156.2，140.8，132.7，132.3，128.2，126.9，126.6，119.1，117.8，102.5，80.3，71.7，49.5，43.0，26.5，18.8;IR(KBr)1266.5，1305.8，1489.5，1566.1，1611.5，1634.8，2226.4，2979.3，3355.0cm-1.
元素分析 C20H21N3O3C，68.36;H，6.02;N，11.96;
實(shí)測(cè)值C，68.38;H，6.02;N，11.89.
實(shí)施例11反-N-[3-(乙酰氧基)-6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基]-N′-苯脲實(shí)施例1的標(biāo)題化合物(2.70g，8.0mmol)和乙酸酐(2.04g，20.0mmol)的吡啶(30ml)溶液在室溫下攪拌4天。反應(yīng)混合物在10%的氯化氫水溶液和乙酸乙酯之間分配，有機(jī)相先有蒸餾水洗滌，隨后用飽和氯化鈉溶液洗滌。真空下回收溶劑;得到的白色固體(2.78g，m.p.263-264℃)用乙醇共揮發(fā)進(jìn)行干燥。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.65(s，1H)，7.66(m，2H)，7.46(s，1H)，7.43(s，1H)，7.26(m，2H)，7.02(d，J＝7.62，1H)，6.94(m，1H)，6.67(d，J＝8.79，1H)，5.17(d，J＝8.79)，4.96，(t，J＝8.79，1H)，2.09(s，3H)，1.38(s，3H)，1.30(s，3H).13C NMR(DMSO-d6)δ169.72，155.84，155.18，140.11，132.86，132.66，128.65，124.62，121.43，118.84，118.17，117.94，103.2，78.35，72.42，47.16，25.65，20.64，20.15.
元素分析 C21H21N3O4C，66.48;H，5.58;N，11.07;
實(shí)測(cè)值C，66.32;H，5.52;N，11.06.
實(shí)施例12反-1-(6-乙酰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-苯脲A.6-乙酰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃向95%4-羥基苯乙酮(13.6g，100mmol)、3-氯-3-甲基丁炔(17.4g，170mmol)的二氯甲烷(75ml)溶液中加入水(75ml)、氫氧化鈉(6.4g，160mmol)和Triton B(40%的甲醇溶液，23.0g，52mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6天。分出有機(jī)層，水層用二氯甲烷(2×200ml)反提取。合并提取液并在真空下濃縮，剩余物加入乙酸乙酯(500ml)中，用1N氫氧化鈉(3×250ml)、鹽水(200ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)溶劑，剩余物溶解在1，2-二氯苯(40ml)中，并且在回流溫度下加熱4小時(shí)，用維格羅分留柱常壓蒸餾除去溶劑，剩余物再減壓(b.p.140-150℃，2.0mm下)蒸餾，得到標(biāo)題A化合物(7.0g，淺黃色固體)。
1H NMR(CDCl3)δ7.75(dd，J＝2.3 & 8.8Hz，1H)，7.73(d，J＝2.4Hz，1H)，6.78(d，J＝8.8Hz，1H)，6.35(d，J＝10.0Hz，1H)，5.66(d，J＝9.9Hz，1H)，2.53(s，3H)，1.45(s，6H);
13C NMR(CDCl3)δ196.7，157.4，131.1，130.2，126.8，121.6，120.6，116.0，77.5，28.3，26.2B.6-乙?；?3，4-二氫-2，2-二甲基-3-溴-4-羥基-2H-1-苯并吡喃室溫下，向標(biāo)題A化合物(2.0g，10mmol)的二甲亞砜/水(30∶3ml)溶液中一次加入N-溴琥珀酰亞胺(1.9g，10.8mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后將其倒入水(50ml)中，并用乙酸乙酯提取(2×100ml)，有機(jī)層用水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后真空濃縮，得到無(wú)色剩余物，該剩余物用異丙醚-己烷研制得到標(biāo)題B化合物(2.5g，白色固體)，m.p.84-86℃.1H NMR(CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.83(dd J＝2.3 & 6.5Hz，1H)，6.85(d，J＝8.7Hz，1H)，4.95(d，J＝9.4Hz，1H)，4.14(d，J＝9.4Hz，1H)，3.0(m，1H)，2.56(s，3H)，1.64(s，3H)，1.43(s，3H);13C NMR(CDCl3)δ197.1，156.5，131.0，130.5，129.5，122.4，117.5，80.2，70.0，62.1，28.9，26.7，20.6.
C.6-乙?；?3，4-二氫-2，2-二甲基-3-羥基-4-氨基-2H-1-苯并吡喃向標(biāo)題B化合物(2.5g，8.4mmol)的乙醇(20ml)溶液中加入濃的氫氧化銨溶液(20ml)。反應(yīng)混合物在一壓力瓶(密封)中加熱4小時(shí)，然后真空濃縮得到標(biāo)題C化合物(1.9g，無(wú)色固體)，m.p.232-233℃.1H NMR(DMSO)δ8.34(s，1H)，7.75(dd，J＝2.3 & 6.5Hz，1H)，6.82(d，J＝8.8Hz，1H)，4.10(d，J＝9.4Hz，1H)，3.64(d，J＝9.4Hz，1H)，2.49(s，3H)，1.41(s，3H)，1.10(s，3H);13C NMR(CDCl3)δ195.7，156.3，129.8，129.0，122.4，118.0，117.2，79.1，70.8，50.4，26.3，26.2，17.9D.反-1-(6-乙?；?3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-苯脲在氬氣氣氛下，將三乙胺(0.04g，0.42mmol)與標(biāo)題C化合物(0.1g，0.42mmol)的二氯甲烷(5ml)懸浮液反應(yīng)，然后再與異氰酸苯酯(0.05g，0.42mmol)反應(yīng)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，產(chǎn)物從反應(yīng)混合物中沉淀，過(guò)濾，用二氯甲烷洗滌，得到標(biāo)題化合物(0.15g)，m.p.210-211℃.1H NMR(DMSO)δ8.6(s，1H)，7.82(m，3H)，7.44(d，J＝9.0Hz，2H)，7.25(m，2H)，6.95(m，1H)，6.86(d，J＝9.0Hz，1H)，6.55(d，J＝9.0Hz，1H)，5.6(d，J＝8.0Hz，1H)，4.7(m，1H)，3.5(m，1H)，3.4(m，1H)，2.4(s，3H)，1.4(s，3H)，1.2(s，3H);IR(KBr)3340.9，2980.2，1653.1，1601.0，1550.9，1498.8，1442.8，1357.9，1371.5，1271.2，1130.4cm-1.
元素分析 C20H22N2O4·0.44H2OC，66.31;H，6.36;N，7.73;
實(shí)測(cè)值C，66.28;H，6.08;N，7.76.
實(shí)施例13反-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-4(2，3-二氫-2-氧-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈A.N-(乙氧基羰基)-2-硝基苯胺在0℃、氬氣氣氛下，氯甲酸乙酯(7.3ml，75.0mmol)經(jīng)加料漏斗加入2-硝基苯胺(6.9g，50.0mmol)的吡啶(6ml)和二氯甲烷(25ml)溶液中，加料完畢后移去冷卻浴，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，將該反應(yīng)混合物倒入2N鹽酸中，并用乙酸乙酯提取，合并提取液，用水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑得到標(biāo)題A化合物(7.7g，黃色固體)。
1H NMR(CDCl3)δ8.55(d，J＝8.0Hz，1H)，8.2(d，J＝8.0Hz，1H)，7.6(t，J＝8.0Hz，1H)，7.1(t，J＝7.5Hz，1H)，4.25(q，J＝6.0Hz，2H)，1.3(t，J＝6.0Hz，3H);13C NMR(CDCl3)153.0，135.8，135.4，125.7，122.1，120.5，63.6，14.3ppm.
B.2-[(乙氧基羰基)氨基]苯胺在10%氫氧化鈀/碳催化劑(200mg)存在下，常壓氫化標(biāo)題A化合物(2.0g，9.5mmol)的無(wú)水乙醇(25ml)溶液，用硅藻土過(guò)濾器濾去催化劑，蒸發(fā)濾液，剩余物用異丙醚結(jié)晶得到標(biāo)題B化合物(820mg，無(wú)色固體)。
1H NMR(CDCl3)δ7.2(d，J＝7.0Hz，1H)，7.0(t，J＝6.5Hz，1H)，6.7(m，3H)，4.2(q，J＝6.0Hz，2H)，3.75(brs，2H)，1.3(t，J＝6.0Hz，3H);13C NMR(CDCl3)158.2，140.0，126.3，124.9，124.0，119.3，117.3，61.3，14.4ppm.
C.反-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-4[2-((乙氧基羰基)氨基)苯基]氨基]-2H-1-苯并吡喃-6-腈在室溫、氬氣氣氛下，將標(biāo)題B化合物(900mg，5.0mmol)、6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-3，4-環(huán)氧-2H-1-苯并吡喃(1.0g，5.0mmol，按Evans等，《J.Med.Chem.》，1983年，26，1582和《J.Med.Chem.》，1986年，29，2194制備)和高氯酸鎂(1.12g，5.0mmol)在乙腈(5ml)中的混合物攪拌48小時(shí)，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)缓笥盟?、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸發(fā)掉溶劑得到標(biāo)題C化合物(2.02g，無(wú)色泡沫)。
1H NMR(CDCl3)δ7.57(s，1H)，7.30(dd，J＝8.8和2.3Hz，1H)，7.0(m，2H)，6.75(d，J＝8.2Hz，2H)，6.60(m，3H)，4.3(m，2H)，4.05(m，3H)，3.60(d，J＝8.8Hz，1H)，1.4(s，3H)，1.2(s，3H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H);13C NMR(CDCl3)156.5，155.9，142.9，132.6，128.0，127.3，126.5，124.9，122.8，119.2，118.2，118.0，113.5，103.5，80.0，72.5，61.88，54.7，26.7，19.2，14.3ppm.
D.反-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-4(2，3-二氫-2-氧-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈向標(biāo)題C化合物(1.15g，3.02mmol)的甲醇(6.0ml)溶液中加入甲醇鈉-甲醇溶液(1.04ml的4.4M溶液，9.0mmol)，在氬氣氣氛下，反應(yīng)混合物回流4小時(shí)，再加入甲醇鈉溶液(1.04ml)并繼續(xù)加熱回流4小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷至室溫，然后用乙酸乙酯稀釋?zhuān)?0%檸檬酸、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸發(fā)掉溶劑，剩余物用閃色譜(20%丙酮的二氯甲烷溶液洗脫)純化，得到的產(chǎn)物用異丙醇兩次結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(605mg)，m.p.255-257℃.IR(KBr)2225，1682，1491cm-1;1H NMR(DMSO-d6)δ7.60(dd，J＝8.4和1.8Hz，1H)，7.55，7.38(d，J＝8.8Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.06(m，2H)，6.95(t，J＝8.1Hz，1H)，6.77(t，J＝7.6Hz，1H)，6.16(d，J＝7.7Hz，1H)，5.91(d，J＝6.3Hz，1H)，5.41，5.13，(d，J＝10.0Hz，1H)，4.45，4.07(dd，J＝9.5和5.8Hz，1H)，1.45，1.43(s，3H)，1.27，1.25(s，3H).
NMR表明雙信號(hào)是由于溶液中存在2種異構(gòu)體。
元素分析 C19H17N3O3C，68.05;H，5.11;N，12.53;
實(shí)測(cè)值C，67.95;H，5.05;N，12.37.
實(shí)施例14反-1-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-(3-吡啶基)-脲A.4-硝基苯基-(3-吡啶基)氨基甲酸酯在氬氣氣氛下，將氯甲酸4-硝基苯酯(10.7g，5.3mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液與3-氨基吡啶(5.0g，5.3mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液反應(yīng)，接著與吡啶(4.2g，5.3mmol)反應(yīng)，在室溫下，該反應(yīng)混合物攪拌24小時(shí)，濾出固體并用二氯甲烷洗滌，得到標(biāo)題A化合物(13.0g，淡黃色固體)。
1H NMR(DMSO)δ8.14(d，J＝7.1Hz，2H)，8.02(d，J＝1.8Hz，1H)，7.9(m，1H)，7.5(m，2H)，6.98(d，J＝7.0Hz，2H).
B.反-1-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-(3-吡啶基)-脲在氬氣氣氛下，將標(biāo)題A化合物(1.8g，6.9mmol)與反-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(1.0g，4.6mmol，按Evans等，《J.Med.Chem.》，1983年，26，1582和《J.Med.Chem.》，1986年，29，2194制備)的乙腈(20ml)溶液反應(yīng)，反應(yīng)混合物在80℃下加熱4小時(shí)，濾去固體，濾液在真空下濃縮，剩余物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟?3×200ml)、飽和碳酸氫鈉溶液、水洗滌，真空濃縮。用乙酸乙酯研制該剩余物得到標(biāo)題化合物(1.4g，無(wú)色固體)。m.p.225-227℃.1H NMR(DMSO)δ9.0(s，1H)，8.42(d，J＝4.7Hz，1H)，8.25(d，J＝8.2Hz，1H)，7.80(m，1H)，7.79(m，2H)，7.38(d，J＝8.8Hz，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，4.74(t，J＝8.8Hz，1H)，3.65(d，J＝9.4Hz，1H)，1.44(s，3H)，1.21(s，3H);13C NMR(DMSO)156.3，155.3，139.5，135.8，132.6，132.3，130.8，126.4，125.5，119.1，117.9，102.7，80.4，71.2，49.5，26.5，18.9;IR(KBr)1265.4，1369.5，1487.2，1548.9，1610.71697.5，2222.1，1769.9，2986.0，3068.9，3296.6cm-1.
元素分析 C18H18N4O3·1.53H2OC，59.07;H，5.80;N，15.31;
實(shí)測(cè)值C，59.07;H，6.12;N，15.12.
實(shí)施例15反-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-4-(2-氧-3-苯基-1-咪唑烷基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈A.反-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-4-(苯基乙二胺基-2H-1-苯并吡喃-6-腈在氬氣氣氛下，將苯基乙二胺(0.74g，5.4mmol)與6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-3，4-環(huán)氧-2H-1-苯并吡喃(1.0g，5.0mmol，按Evans等，《J.Med.Chem.》，1983年，26，1582和《J.Med.Chem.》，1986年，29，2194制備)的乙醇(10ml)溶液反應(yīng)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，然后真空濃縮得到標(biāo)題化合物(1.5g，無(wú)色固體)。
B.反-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-4-(2-氧-3-苯基-1-咪唑烷基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈在0℃、氬氣氣氛下，將氯甲酸4-硝基苯酯(1.3g，6.4mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液與標(biāo)題A化合物(1.67g，5.0mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液反應(yīng)，隨后與三乙胺(0.65g，4.6mmol)反應(yīng)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，然后用二氯甲烷稀釋?zhuān)?0%氯化氫溶液和水洗滌，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后真空濃縮得到粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品用醚和乙酸乙酯的混合物重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.7g，無(wú)色固體)。
m.p.205-206℃.1H NMR(CDCl3)δ7.52(m，7H)，7.24(t，J＝7.6Hz，1H)，7.02(d，J＝8.7Hz，1H)，5.30(d，J＝10.5Hz，1H)，3.88(d，J＝5.8Hz，1H)，3.87(m，1H)，3.57(m，1H)，3.27(m，1H)，1.71(s，3H)，1.45(s，3H);13C NMR(DMSO)159.0，157.5，139.6，133.1，131.8，128.8，123.0，120.9，119.0，118.7，117.7，104.0，80.4，69.7，52.7，42.5，36.8，26.7，18.5;IR(KBr)1269.2，1429.3，1487.2，1599.1，1684.0，2224.1，2895.3，2978.3，3445.1cm-1.
元素分析 C21H21N3O3C，69.40;H，5.83;N，11.56;
實(shí)測(cè)值C，69.08;H，5.70;N，11.54.
實(shí)施例16順-1-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-苯脲A.反-4-乙酰氨基-8-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-3-羥基-2H-1-苯并吡喃在快速攪拌下，向反-4-氨基-6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-3-羥基-2H-1-苯并吡喃(3.0g，13.8mmol，按Evans等，《J.Med.Chem.》，1983年，26，1582和《J.Med.Chem.》，1986年，29，2194制備)的20%水/四氫呋喃(40ml)溶液同時(shí)加入(滴加)乙酰氯(1.66g，21.1mmol)和20%碳酸氫鈉水溶液，維持pH≥9.0，室溫下，反應(yīng)混合物再攪拌15分鐘，然后真空蒸發(fā)，將剩余物分配在乙酸乙酯和5%氯化氫水溶液中，有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，回收溶劑，得到3.30g標(biāo)題A化合物(白色固體)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.28(d，J＝8.80Hz，1H)，7.59(d，J＝9.97Hz，1H)，7.49(s，1H)，6.92(d，J＝8.21Hz，1H)，4.82(t，J＝8.80Hz，1H)，3.55(dd，J＝5.57和9.68Hz，1H)，1.99(s，3H)，1.42(s，3H)，1.18(s，3H).
13C NMR(DMSO-d6)δ170.50，156.27，132.74，132.57，125.28，119.06，117.88，102.80，80.22，71.23，48.54，38.58，26.54，22.94.
B.順-4-乙?；被?6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-3-羥基-2H-1-苯并吡喃在室溫、氬氣氣氛下，向標(biāo)題A化合物(3.25g，12.5mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入二乙氨基硫的三氟化物(2.21g，13.7mmol，1.1當(dāng)量)，反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)，真空下回收溶劑，將剩余物分配在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液中，有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)得到3.02g無(wú)色膠狀物。粗噁唑啉溶解在二噁烷(30ml)中，與0.25N硫酸水溶液(1ml)反應(yīng)，室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯和蒸餾水之間，有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)得到2.53g粗順-酰胺基醇，粗產(chǎn)物用二氧化硅色譜提純，用乙酸乙酯洗脫，得到1.08g標(biāo)題B化合物(白色固體)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.12(d，J＝8.79Hz，1H)，7.58(d，J＝8.21Hz，1H)，7.48(s，1H)，6.88(d，J＝8.21Hz，1H)，5.67(d，J＝5.27Hz，1H)，5.20(d，J＝5.87Hz，1H)，3.60(m，1H)，2.02(s，3H)，1.39(s，3H)，1.25(s，3H).13C NMR(DMSO-d6)δ170.12，157.29，132.51，132.25，122.75，119.32，117.42，101.93，79.58，67.66，45.17，24.90，24.04，22.65.
C.順-4-氨基-6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-3-羥基-2H-1-苯并吡喃標(biāo)題B化合物(0.80g，3.1mmol)在二噁烷(9ml)和1.5M硫酸水溶液(6.4ml)中的溶液在75℃下加熱48小時(shí)，將反應(yīng)混合物真空濃縮，并分配在2N氫氧化鈉溶液和乙酸乙酯中，有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)得到0.65g灰白色固體，粗胺醇用二氧化硅色譜純化，用5%甲醇的乙酸乙酯溶液洗脫，得到0.54g標(biāo)題C化合物(白色純固體)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.00(s，1H)，7.52(d，J＝8.79Hz，1H)，6.80(d，J＝8.21Hz，1H)，5.31(broad s，1H)，3.92(d，J＝3.52Hz，1H)，3.50(寬帶s，1H)，3.33(寬帶s，1H)，1.38(s，3H)，1.20(s，3H).13C NMR(DMSO-d6)δ156.93，133.06，131.56，127.36，119.61，116.85，101.61，79.41，70.43，46.64，25.07，24.32.
D.順-1-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-苯脲將標(biāo)題C化合物(0.18g，0.80mmol)和異氰酸苯酯(0.10g，0.84mmol，1.05當(dāng)量)的乙醇(2ml)溶液加熱回流3小時(shí)，真空下回收乙醇，剩余物用異丙醚研制得到0.26g標(biāo)題化合物(白色固體)，m.p.226-227℃.1H NMR(DMSO-d6)δ8.89(s，1H)，7.58(d，J＝8.20Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.45(d，J＝7.62Hz，2H)，7.26(m，2H)，6.92(m，2H)，6.58(d，J＝8.79Hz，1H)，5.84(d，J＝5.86Hz，1H)，5.08(m，1H)，3.66(m，1H)，1.41(s，3H)，1.28(s，3H).
元素分析 C19H19N3O3·0.26H2OC，66.71;H，5.75;N，12.28;
實(shí)測(cè)值C，66.90;H，5.77;N，12.09.
實(shí)施例17反-N-[3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-6-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-4-基]-N′-苯脲在氬氣氣氛下，將異氰酸苯酯(0.23g，1.9mmol)與反-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-6-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃(0.5g，1.9mmol)(按D.R.Buckle等，《J.Med.Chem.》，1990年，33，3028頁(yè)制備)的乙醇(5ml)懸浮液反應(yīng)，反應(yīng)混合物在回流溫度下加熱4小時(shí)。產(chǎn)物從反應(yīng)混合物中沉淀，然后反應(yīng)混合物在真空下濃縮，剩余物用異丙醚己烷研制得到標(biāo)題化合物(0.5g，無(wú)色固體)。
m.p.174-175℃1H NMR(CDCl3)δ7.4(s，1H)，7.32(d，J＝9.8Hz，1H)，7.17(m，5H)，7.0(m，1H)，6.77(d，J＝8.2Hz，1H)，5.22(br d，1H)，4.80(br t，1H)，3.45(d，J＝9.4Hz，1H)，1.37(s，3H)，1.12(s，3H);13C NMR(CDCl3)157.0，156.5，139.1，137.3，129.4，126.5，125.0，124.7，122.0，121.7，118.0，79.6，76.4，51.4，26.3，18.2;IR(KBr)1118.5，1264.8，1332.1，1443.4，1500.9，1558.3，1598.8，1647.8，2981.4，3391.3cm-1.
元素分析 C19H19F3N2O3C，59.99;H，5.03;N，7.37;F，14.99;
實(shí)測(cè)值C，59.78;H，5.08;N，7.39;F，15.13.
實(shí)施例18反-1-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)(2-吡啶基)-脲A.4-硝基苯基-(2-吡啶基)氨基甲酸酯將氯甲酸4-硝基苯酯(4.3g，21.3mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液與2-氨基吡啶(2.0g，21.3mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液反應(yīng)，隨后在氬氣氣氛下加入吡啶(1.7g，21.3mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，濾出固體，用二氯甲烷洗滌得到標(biāo)題A化合物(4.8g，淡黃色固體)。
B.反-1-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)(2-吡啶基)-脲在氬氣氣氛下，將標(biāo)題A化合物(1.8g，6.9mmol)與反-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(按Evans等，《J.Med.Chem.》，1983年，26，1582和《J.Med.Chem.》，1986年，29，2194制備)(1.0g，4.6mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液反應(yīng)，反應(yīng)混合物在80℃下加熱4小時(shí)，然后真空下濃縮，剩余物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟?3×200ml)、飽和碳酸氫鈉溶液、水洗滌，然后真空濃縮，剩余物用醚-己烷結(jié)晶得到固體(0.84g)，該固體用異丙醚-二氯甲烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(無(wú)色固體，0.5g)。
m.p.192-194℃1H NMR(CDCl3)δ9.2(s，1H)，8.17(d，J＝4.1Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.71(t，J＝6.5Hz，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，6.99(m，3H)，5.20(t，J＝8.2Hz，1H)，5.0(s，1H)，3.91(d，J＝8.8Hz，1H)，1.64(s，3H)，1.42(s，3H);13C NMR(CDCl3)158.4，156.9，152.6，146.0，138.8，133.1，132.3，123.1，119.0，118.6，117.7，112.2，104.1，80.2，75.7，51.2，26.4，18.7;IR(KBr)1268.2，1305.5，1489.9，1556.1，1584.2，1679.1，2224.8，2979.7，3063.6，3411.1cm-1.
元素分析 C18H18N4O3·0.66H2OC，63.47;H，5.40;N，16.45;
實(shí)測(cè)值C，63.37;H，5.31;N，16.55.
實(shí)施例19反-1-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-4-基)(4-吡啶基)-脲A.4-硝基苯基-(4-吡啶基)氨基甲酸酯向4-氨基吡啶(2.0g，21.3mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液加入氯甲酸4-硝基苯酯(4.3g，21.3mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液，隨后在氬氣氣氛下加入吡啶(1.7g，21.3mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，濾出固體，用二氯甲烷洗滌得到標(biāo)題A化合物(5.0g，淡黃色固體)。
B.反-1-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)(4-吡啶基)-脲在氬氣氣氛下，將標(biāo)題A化合物(1.8g，6.9mmol)與反-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(按Evans等，《J.Med.Chem.》，1983年，26，1582頁(yè)和《J.Med.Chem.》，1986年，29，2194頁(yè)制備)(1.0g，4.6mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液反應(yīng)，反應(yīng)混合物在80℃下加熱16小時(shí)，然后真空下濃縮，剩余物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟?3×200ml)、飽和碳酸氫鈉溶液、水洗滌，然后真空濃縮，剩余物用硅膠閃色譜純化，用丙酮/乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到固體(0.21g)。該固體用乙酸乙酯研制得到標(biāo)題化合物(0.18g，無(wú)色固體)。
m.p.227-228℃1H NMR(CDCl3)δ8.73(s，1H)，8.30(d，J＝5.9Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.35(m，3H)，6.79(d，J＝9.8Hz，1H)，6.52(d，J＝7.7Hz，1H)，5.29(s，1H)，4.80(t，J＝9.4Hz，1H)，3.53(d，J＝10.0Hz，1H)，1.44(s，3H)，1.22(s，3H);13C NMR(CDCl3)156.0，155.7，149.6，146.5，132.1，124.1，117.7，102.9，79.9，73.0，49.6，26.0，18.3;IR(KBr)1267.0，1334.0，1490.6，1532.8，1594.3，1699.5，2226.9，2979.9，3365.4cm-1.
元素分析 C18H18N4O3·0.72H2OC，61.53;H，5.58;N，15.94;
實(shí)測(cè)值C，61.94;H，5.15;N，15.53.
權(quán)利要求
1.一種制備式Ⅰ化合物的方法，
式中A可以是-CH2-、-O-、-NR9-、-S-、-SO-或-SO2-，其中R9是氫或1-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基；X是氧或硫；Y是-NR8、-O-、-S-或-
；R1是芳基、芳基烷基、雜環(huán)或(雜環(huán))烷基；R2是氫、羥基或-
；R3和R4各自分別是氫、烷基或芳基烷基，或者R3和R4與與之相連的碳原子一起形成一個(gè)5-7元碳環(huán)；R5選自H、烷基、囟代烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、-CN、-NO2、-COR、-CONHR、-CONR2、-CF3、S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、
(O-烷基)2、
、囟素、氨基、取代氨基、O-烷基、OCF3、OCH2CF3、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基和NRCOO烷基、NRCONR2，每個(gè)上述基團(tuán)中的R可以是氫、烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或(環(huán)烷基)烷基或囟代烷基；R6選自H、烷基、囟素、OH、O-烷基、氨基和取代的氨基、O-烷基、OCO烷基、OCONR烷基、NRCO烷基和NRCOO烷基、NRCON(R)2，每個(gè)上述基團(tuán)中的R可以是氫、烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基或囟代烷基；R7和R8各自分別選自氫、烷基、芳基烷基；或者R1和R8、或者R1和R7、或者R7和R8一起可以形成一個(gè)5-7元的飽和或不飽和環(huán)，該環(huán)可以進(jìn)一步包括稠合在該5-7元環(huán)的兩個(gè)碳原子上的芳基；n等于1、2或3；和R10是氫、羥基、烷基或O-烷基；該方法包括在有機(jī)溶劑中，式Ⅲ化合物與式Ⅹ化合物反應(yīng)，式Ⅲ和Ⅹ如下
或在有機(jī)溶劑中，式Ⅴ化合物與式Ⅹ化合物反應(yīng)，式Ⅴ和Ⅹ如下Ⅴ R1N=C=Z (Z=O，S)其中Z是氧或硫，
或在胺催化劑存在下，在有機(jī)溶劑中式Ⅵ化合物與式Ⅹ化合物反應(yīng)，式Ⅵ和Ⅹ如下
或在堿存在下，在有機(jī)溶劑中式Ⅶ化合物與式Ⅹ化合物反應(yīng)，式Ⅶ和Ⅹ如下
其中X1是羥基或氯，
或在有機(jī)溶劑中將Lawesson試劑或P4S10與其中X是氧的式Ⅰ化合物反應(yīng)，或在有機(jī)溶劑中將氯甲酸4-硝基苯酯和堿與式Ⅺ化合物反應(yīng)，得到其中R1和R7連在飽和環(huán)上的化合物，式Ⅺ如下
和在有機(jī)溶劑中用堿環(huán)化式ⅩⅤ化合物，式ⅩⅤ如下
2.按權(quán)利要求1的方法，其中A是-O-;X是O、S;Y是NH、CH2;R1是芳基、芳基烷基、雜環(huán)、雜環(huán)(烷基);R2是羥基、氫;R3和R4各自是烷基;R5是吸電子基團(tuán);R6是氫、烷基、O-烷基;和R7是氫;R1和R7一起形成一個(gè)5-6元環(huán)，Y是N-芳基;R1和R7一起成為芳環(huán)的一部分，Y是NH。
3.按權(quán)利要求1的方法，其中A是-O-;X是O;Y是NH;R1是苯基、苯基甲基、吡啶基、3-或4-吡啶基甲基;R2是反-羥基、氫;R3和R4各自是甲基;R5是-CN或-NO2;R6是氫;和R7是氫;R1和R7一起形成一個(gè)5元飽和環(huán)，Y是N-苯基;R1和R7一起成為芳環(huán)的一部分，Y是NH。
4.權(quán)利要求1的化合物，包括選擇原料制備出反-1-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-苯脲，反-1-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-苯硫脲，反-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)苯乙酰胺，[3R-[3α-4β(S＊)]]-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-α-羥基-苯乙酰胺，[3S-[3α，4β(R＊)]]-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-α-羥基-苯乙酰胺，[3S-[3α，4β(S＊)]]-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-α-羥基苯乙酰胺，[3R-[3α，4β(R＊)]]-N-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-α-羥基苯乙酰胺，N-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-苯脲，N-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-N′-(苯基甲基)脲反-1-(6-(氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-(苯基甲基)脲，反-N-[3-(乙酰氧基)-6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基]-N′-苯脲，反-1-(6-乙?；?3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-苯脲，反-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-4(2，3-二氫-2-氧-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈，反-1-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-(3-吡啶基)-脲，反-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-4-(2-氧-3-苯基-1-咪唑烷基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈，順-1-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-苯脲，反-N-[3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-6-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-4-基]-N′-苯脲，反-1-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)(2-吡啶基)-脲，反-1-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)(4-吡啶基)-脲。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I化合物的制備方法，式I為
文檔編號(hào)A61K31/35GK1057461SQ91104110
公開(kāi)日1992年1月1日 申請(qǐng)日期1991年6月14日 優(yōu)先權(quán)日1990年6月18日
發(fā)明者卡內(nèi)爾·阿特瓦爾 申請(qǐng)人:E·R·斯奎布父子公司