專利名稱：用于治療與白三烯有關(guān)疾病的苯甲酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于用于治療與白三烯有關(guān)的疾病的某些取代的吡啶基-(2-羥基乙基)苯甲酸衍生物和它們酮的類似物。這些化合物對于治療與羥基白三烯有關(guān)的疾病特別有用，尤其是LTB4和LTB4激發(fā)活性物質(zhì)。
被稱之為白三烯的這類生物活性脂類對于呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)以及腸胃系統(tǒng)會產(chǎn)生藥理作用。白三烯通常又分為兩種小類，即肽基白三烯(白三烯C4、D4和E4)和羥基白三烯(白三烯B4)。本發(fā)明主要是涉及羥基白三烯(LTB)，但也并不只限于這類特殊類型的白三烯。
肽基白三烯與那些和“過敏性的慢速反應(yīng)物質(zhì)”(SRS-A)相關(guān)的生物響應(yīng)有關(guān)。這類響應(yīng)在體內(nèi)表現(xiàn)為長時(shí)間的支氣管緊縮，對于心血管的作用，如冠狀動脈血管緊縮和其它的眾多生物響應(yīng)。肽基白三烯的藥理性包括平滑肌肉緊縮、心肌衰弱、強(qiáng)的血管滲透性和增加的粘液分泌物。
相比之下，LTB4是通過對白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞功能的刺激來產(chǎn)生它的生物作用。它刺激多形核白細(xì)胞(PMNS)的趨藥性，化學(xué)激動作用和聚集。
Borgeat和Samuelsson在1979年首次描述了白三烯B4(LTB4)，后來由Corey和他的同事們推出了5(S)，12(R)-二羥基-(Z，E，E，Z)-6，8，10，14，-二十碳四烯酸。
它是由LTA4經(jīng)多級酶催化水解得到的二十碳四烯酸的產(chǎn)物。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，它可以用柱狀細(xì)胞、多形核白細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞來制備。LTB4在體內(nèi)能強(qiáng)烈地刺激PMN白細(xì)胞，引起增強(qiáng)趨藥性和化學(xué)動態(tài)的移動、粘著性、聚集作用、去?；饔谩⒊趸镔|(zhì)和細(xì)胞毒素。LTB4的作用是通過顯示有高度立體定向性的白細(xì)胞表面上的不同的受體位置來調(diào)節(jié)的。對于人體血液PMN白細(xì)胞的藥理研究表明存在有兩類LTB4類型的受體，它們是以對于肽趨藥性因素的特性加以區(qū)分的。成組的受體中的每一個(gè)都與一組分離的PMN白細(xì)胞功能相偶合。兩種機(jī)理中都涉及鈣的流動作用。
LTB4被確認(rèn)為是體內(nèi)的炎性介質(zhì)，它不僅以高含量存在于患有嚴(yán)重肺功能障礙人體的肺洗出物中，而且還與狗的呼吸道過強(qiáng)反應(yīng)有關(guān)。另外，與其它的白三烯一起，LTB4還會引起腸炎疾病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)和牛皮癬。它們主要涉及傳遞多種心血管的、肺功能的、皮膚的、腎的、過敏性的疾病和包括氣喘、成人呼吸困難綜合癥、囊性纖維變性、牛皮癬和腸炎的炎性疾病。
通過對LTB4或其它藥理活性介質(zhì)在終器官，例如呼吸道平滑肌上所起的作用說明本發(fā)明的化合物和藥物組合物對于治療那些主要由白三烯引起的人或動物身上的疾病是有價(jià)值的。
本發(fā)明的化合物是由結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)表示的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽或它的N-氧化物，其中，T為CO或CH(OH)，R為C1-C20脂族基，未取代的或取代的苯基C1-C10脂族基，其中，取代的苯基具有一個(gè)或多個(gè)選自低級烷氧基，低級烷基，三鹵代甲基和鹵素的基團(tuán)?；騌為C1-C20脂族基-O-或R為未取代的或取代的苯基C1-C10脂族基-O-，其中，取代的苯基具有一個(gè)或多個(gè)選自低級烷氧基，低級烷基，三鹵代甲基和鹵素的基團(tuán);
R1是-(C1-C5脂族基)R3，-(C1-C5脂族基)CHO，-(C1-C5脂族基)CH2OR7，R3，-CH2OH或-CHO;
R2和R3分別為-COR4，其中，R4為-OH，藥學(xué)上可接受的生成酯的基團(tuán)-OR5或OX，X為藥學(xué)上可接受的陽離子或R4為-N(R6)2，其中，R6為H或1-10個(gè)碳原子的脂族基或4-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基-(CH2)n-基團(tuán)，其中，n為0-3或兩個(gè)R6基，形成一個(gè)具有4～6個(gè)碳原子的環(huán)，或R2是胺，酰胺或磺酰胺;
R7是氫，C1-C6烷基或C1-C6酰基。
在另一方面，本發(fā)明包括含有本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。
由白三烯特別是LTB4或在終器官中的有關(guān)藥理活性介質(zhì)引起的或與它們有關(guān)的疾病的治療方法也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。這種治療方法可以通過以足以防病或治病的量，施用單獨(dú)的一種或多種結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物或它們與藥學(xué)上可接受的賦形劑結(jié)合形成的物質(zhì)來進(jìn)行。
另一方面，本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明化合物的方法。關(guān)于本發(fā)明的這一方面的內(nèi)容由下列給出的反應(yīng)路線和說明書中的實(shí)施例進(jìn)行說明。
下列是在描述本發(fā)明和發(fā)明人陳述那些他們認(rèn)為是他們的發(fā)明的內(nèi)容時(shí)所用的定義。
“脂族基”包括飽和的和不飽和基團(tuán)，它包括直鏈和側(cè)鏈，飽和的或單一的或多個(gè)不飽和鏈，其中，雙鍵和三鍵可以以任何的組合方式存在。詞組“低級烷基”是指任何異構(gòu)形式的，但主要是正構(gòu)形式或直鏈形式的1-6個(gè)碳原子的烷基?！暗图壨檠趸笔侵傅图壨榛?O-，“鹵素”是指氟、氯、溴、碘?！磅；笔侵妇哂卸瞬眶驶幕鶊F(tuán)。
當(dāng)談到取代的苯環(huán)時(shí)，它是指該環(huán)能被一個(gè)或多個(gè)能與化學(xué)合成相容的稱之為取代基的基團(tuán)所取代。多個(gè)取代基它們可以相同或不同，例如可以有三個(gè)氯取代基或氯和烷基的結(jié)合，對于后者各種基團(tuán)結(jié)合的情況其中還可以有不同的烷基存在于氯/烷基取代基的構(gòu)成中。
在R2和R3中的詞組“藥學(xué)上可接受的生成酯的基團(tuán)”包括所有從在這些化合物中存在的酸功能團(tuán)制得的酯，反應(yīng)結(jié)果得到酯將是那些在它們作為藥物使用時(shí)可接受的酯。因此，它是指那些保持其母體化合物的生物活性的單酯或二酯，這些單酯或二酯在它們的應(yīng)用中和用于治療疾病過程中不會產(chǎn)生不適宜的或有害的作用。這些酯，例如可以是那些在生成后具有一個(gè)下列用R5表示的基團(tuán)C1-C10烷基，苯基-C1-C6烷基，環(huán)烷基，芳基，芳烷基，烷基芳基，烷基芳基烷基，氨基烷基，2，3-二氫化茚基，新戊酰氧基甲基，乙酰氧基甲基，丙酰氧基甲基，氨基乙酰氧基甲基，苯基氨基乙酰氧基甲基，或噻吩基氨基乙酰氧基甲基，芳基包括苯基和萘基或雜芳基如呋喃基、噻吩基、咪唑基、三唑基或四唑基。最優(yōu)選的生成酯的基團(tuán)是那些其中的R5是烷基，特別是1-10個(gè)碳原子的烷基〔即CH3-(CH2)n-其中的n是0-9〕或苯基-(CH2)n-其中n為0-4。
當(dāng)R2為胺時(shí)，它包括-NH2基團(tuán)和-NH2基團(tuán)的單或二烷基化物的衍生物，優(yōu)選的烷基化胺是具有1-6個(gè)碳原子的單或二取代胺。當(dāng)R2為酰胺時(shí)，它包括NH2基團(tuán)的所有?；苌铩?yōu)選的是具有1-6個(gè)碳原子的酰胺。
其中具有一個(gè)酸基，由此可以生成酰胺，最優(yōu)選的酰胺是那些其中的R6為氫或1-6個(gè)碳原子的烷基的酰胺。特別優(yōu)選的是二乙酰胺。
2-羥基亞乙基的羥基可以被酯化。1-6個(gè)碳原子的低級烷基酸可以在標(biāo)準(zhǔn)的反應(yīng)條件生成這樣的酯。如果需要，該羥基還可以被轉(zhuǎn)化成醚。這些反應(yīng)都是化學(xué)合成技術(shù)中熟知的技術(shù)。
本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽可以用本發(fā)明的方法轉(zhuǎn)化得到，這些鹽將是那些在它們作為藥物應(yīng)用時(shí)可接受的鹽，因此，它是指保持其母體化合物的生物活性的鹽，該鹽在它的使用中，和用于治療疾病的過程不會產(chǎn)生不適宜的或有害的作用。
藥學(xué)上可接受的鹽是用標(biāo)準(zhǔn)的方法制備的。該方法是在合適的溶劑中的母體化合物與過量的有機(jī)酸或無機(jī)酸反應(yīng)(在基本部分為酸加成鹽的情況下)或與過量的有機(jī)堿或無機(jī)堿反應(yīng)(在R4為OH的情況下)。具有代表性的酸是氫氯酸，氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、馬來酸、琥珀酸或甲磺酸。陽離子鹽可以容易地從堿金屬堿如鈉、鉀、鈣、鎂、鋅、銅等和氨制備。有機(jī)堿包括單或二取代胺、乙二胺、哌嗪、氨基酸、咖啡堿、三羥甲基氨基甲烷，其它三(Tris)化合物等。
吡啶環(huán)氮的氧化物可以用已知的方法制備，并在本文中有說明。它們可以被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。
如果由取代基結(jié)合在本發(fā)明的化合物中，就構(gòu)成了手性中心或其它的異構(gòu)中心的形式，這樣形成的所有形式的異構(gòu)體都屬于本發(fā)明的范圍。具有手性中心的化合物可以以外消旋混合物的形式施用，或?qū)⑼庀旌衔锓蛛x并單獨(dú)地以單一旋光異構(gòu)體的形式施用。
作為白三烯的拮抗物，這些化合物可以用于治療各種與白三烯有關(guān)或由它們引起或影響白三烯，特別是影響LTB4的疾病。因此，人們期望用這些化合物治療肺病和非肺病性質(zhì)的過敏性疾病，例如這些化合物可用于治療抗原誘導(dǎo)的過敏性。它們可用于治療氣喘和過敏性鼻炎，眼病，如葡萄膜炎和過敏性結(jié)合膜炎也可用這些化合物來治療。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是其中的R為烷氧基，特別是8-15個(gè)碳原子的烷氧基或是取代的或不取代的苯基C1-C10脂族基-O-;R1為-(C1-C5脂族基)R3或-(C1-C5脂族基)CH2OR7和R2為-COOH或N(A)(B)，其中A為H或1-6個(gè)碳原子的烷基和B為H，1-6個(gè)碳原子的烷基，1-6個(gè)碳原子的?；?SO2R3，其中R3為-CF3，C1-C6烷基或苯基的化合物。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物是其中的R為8-15個(gè)碳原子的烷氧基或烷氧基取代的苯基C1-C8烷氧基;R1為COR4，-CH2CH2COR3或-CH＝CH-COR3;和R2為-COOH或-NHSO2R8，特別是其中R2在間位和R8為-CF3的化合物。
最優(yōu)選的化合物是下式中所列的化合物
＊亞甲基碳在吡啶環(huán)上被取代＊＊反式立體構(gòu)型這些化合物可根據(jù)下列反應(yīng)流程所述的起始原料、中間體和反應(yīng)劑及合成步驟來制備，這些流程畫出了用來制備上述化合物的合成路線，它們是根據(jù)下列給出的實(shí)施例中所述的詳細(xì)的化學(xué)數(shù)據(jù)得出的。這些流程被用作為這些以指導(dǎo)從已知的起始原料制得所需的產(chǎn)物。這些特殊的起始原料、中間體和試劑只是用來說明一般的情況，而不是用于限定由此所說明的化學(xué)方法。試劑、中間體、溫度、溶劑、反應(yīng)時(shí)間;反應(yīng)過程可以有所變化，以調(diào)節(jié)不同的，使之達(dá)到最佳化的特定條件來制備特定的化合物。這樣變化對于化學(xué)家來說是明顯的，只需要最少次數(shù)的實(shí)驗(yàn)即可得出適用于特定步驟的最佳條件和反應(yīng)劑。
這些反應(yīng)流程首先說明如何制備商業(yè)上無法得到的R基團(tuán)的某些部分，然后說明如何從反應(yīng)流程I用一些反應(yīng)原料制得整個(gè)化合物或工業(yè)上有用的生成R的基團(tuán)。
流程Ⅰ給出了制備R的某些實(shí)施方案
在這些例子中，其中的ω-炔基-1-醇不是商業(yè)上可得到的，它可以從相應(yīng)的3-炔基-1-醇，通過用強(qiáng)堿處理該醇而制得?？梢允褂脡A金屬酰胺。然后將醇保護(hù)起來，以將所需的苯基加入端部的三鍵上。在該例子中生成了甲硅烷基醚;(這說明了一般的情況)，鹵代苯基加成物被用來將苯基加到三鍵上。除去甲硅烷基，并將結(jié)果得到的醇轉(zhuǎn)化成甲苯磺酸鹽或其它具有足夠的反應(yīng)活性易于生成以后將用于合成本發(fā)明化合物的醚基團(tuán)。
流程Ⅰ(b)說明了制備某些烷氧基取代的苯基烷氧基R基團(tuán)的另一種方法。
流程Ⅰ(b)
而上述甲氧基苯基化合物，經(jīng)一系列的反應(yīng)步驟和試劑可用來制備由R表示的其它ω-(未取代的)苯基脂族基或ω-(取代的)苯基脂族基。起始原料，苯甲醛是工業(yè)上可得的或是能用已知的方法容易地制得。
為了制備酸，首先將烷基硅疊氮在惰性氣體的氣氛下加入到惰性溶劑中，然后加入磷鎓鹽。這種加入過程可以在室溫或近似室溫下進(jìn)行。在短時(shí)間的混合之后，所得的混合物通常為懸浮液，然后在室溫下緩慢地加入苯甲醛，其中使用略過量摩爾的磷鎓鹽。在近似于室溫下攪拌一小段時(shí)間后，用水使反應(yīng)猝滅，所得溶液被酸化并用合適的有機(jī)溶劑萃取該酸(a)，如果需要還可進(jìn)一步使用常用的分離和提純的方法。
通過用還原劑將酸還原制得醇。其中可使用氫化鋰鋁或類似的還原劑，還原的條件可根據(jù)需要而變化。
甲苯磺酸鹽可以在惰性溶劑中使用對-甲苯磺酰氯和堿，如吡啶來制備。合適的條件包括在室溫或近似于室溫下反應(yīng)1-5小時(shí)。在功能上類似于甲苯磺酸鹽的其它合適的離去基也能制得并可用于將R部分加入到吡啶環(huán)上的方法中。
然后，可通過下列流程所示的合成步驟，合成結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物。
流程2
首先將2，6-二甲基吡啶-α2，3-二醇氧化成3-羥基-6-甲基-2-吡啶醛，該醛然后用1-鹵代基處理，其中的1-鹵代基加到3-羥基之上生成了醚。該反應(yīng)用堿，如碳酸鹽(K2CO2)來進(jìn)行。然后用水合肼制得氨基腙，該反應(yīng)在升溫的條件下進(jìn)行。反應(yīng)后經(jīng)冷卻，并在回收氨基腙之前用堿處理。然后將所得的腙用NiO2或其它氧化劑，如KFe(CN)6轉(zhuǎn)化成三唑并〔1，5-α〕吡啶(2a)。如果使用過氧化鎳，反應(yīng)可在室溫或近似于室溫下進(jìn)行。盡管可能需要較長的反應(yīng)時(shí)間。對于使用過氧化鎳的方法來說，惰性氣氛是優(yōu)選的，因?yàn)檫@樣可以使反應(yīng)在干燥的條件下進(jìn)行。其它的氧化劑可以在升溫的條件進(jìn)行反應(yīng)。
然后，由下述的方法制得2-羥基乙基產(chǎn)物，該方法是首先在就地制備能從三唑并吡啶化合物中萃取出質(zhì)子的試劑，此后加入三唑并化合物，接著再加入鹵代苯甲醛。有用的堿是二異丙酰胺鋰。優(yōu)選的是在低溫下，即-40～0℃或接近該溫度范圍的條件制備上述2-羥基乙基產(chǎn)物。在三唑并吡啶和苯甲醛加入后，使反應(yīng)在室溫或接近室溫的條件下進(jìn)行。然后進(jìn)行的羰基化反應(yīng)將羧基引入到了苯環(huán)上。該反應(yīng)可以用Pd(OAC)2和氣態(tài)一氧化碳，在合適的溶劑中，優(yōu)選的是在升溫的條件下，即50-100℃溫度下進(jìn)行，由此得到甲酯基取代的苯基化合物(2b)。
用Br2處理得到的三唑并化合物以破壞三唑并溴化在吡啶環(huán)上的2位碳得到2-(α，α-二溴甲基)吡啶基加成物。該反應(yīng)最好是在低溫，即0℃左右的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)進(jìn)行約1小時(shí)，用硝酸銀氧化得到醛(2c)，然后進(jìn)行維梯希反應(yīng)，使得在吡啶環(huán)的2位上生成甲酯基亞乙基。用堿處理得到的化合物以使酯水解，如果需要游離酸(2d)，可將其酸化。
另外，2位上的亞乙烯基還可通過催化加氫使其飽和，然后用堿皂化得到鹽或接著酸化所得的溶液制得游離酸(見下文的流程3)。所得的酸可以被轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的鹽或用已知的方法進(jìn)行酯化。酰胺可用已知的方法從酸制得。
流程2中，其中R1為鏈烷酸的類似物可以通過簡單的將鏈上的不飽和鍵氫化來制備，下列流程3說明了這樣的方法。
流程3
還原雙鍵的反應(yīng)可以使用重金屬催化劑和氫氣通過催化的方法來進(jìn)行。溫和的反應(yīng)條件即可。所說的酯可用堿水解，并可進(jìn)一步將結(jié)構(gòu)式Ⅰ中的一種形式轉(zhuǎn)化成另一種形式或用酯基轉(zhuǎn)移的方法轉(zhuǎn)化成另一類酯。
R1含有端部-OH基的化合物或它們的酯可由流程4中所列的一系列反應(yīng)步驟來制備。
流程4
起始原料從流程2中得到。然后通過上述一系列步驟進(jìn)行制備，只是其中的R2甲酯基在R1醇制得后才被引入。還有不同于流程2中的反應(yīng)步驟的是R1甲酯基是用如二異丁基氫化鋁(DIBAL)還原劑或類似的還原劑還原至醇。可以使用催化加氫使吡啶環(huán)2位上的乙烯基飽和。用堿皂化酯，以得到酸的鹽，如果需要可將鹽酸化制得游離酸。
在流程2-4的各個(gè)含羥基的產(chǎn)物可用溫和的氧化劑將其氧化或相應(yīng)的酮，即其中的T為CH2C(O)-的化合物。
本發(fā)明的藥物組合物包含藥物載體或稀釋劑和一定量的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，如它們的堿金屬鹽。所說的化合物或其鹽的用量應(yīng)足以能抑制白三烯的作用。
當(dāng)藥物組合物以溶液或懸浮液的形式使用時(shí)，合適的藥物載體或稀釋劑包括對于含水體系可以是水;對于非含水體系可以是乙醇、甘油、丙二醇、玉米油、棉子油、花生油、芝麻油、液態(tài)石蠟和它們與水的混合物;對于固體體系可以是乳糖、高嶺土和甘露糖醇;對于氣溶膠體系可以是二氯二氟甲烷、氯代三氟乙烷和壓縮的二氧化碳。除了藥物載體或稀釋劑之外，本發(fā)明的藥物組合物中還可包含其它的組分，如穩(wěn)定劑、抗氧化劑、防腐劑、潤滑劑、懸浮劑、粘性調(diào)節(jié)劑等。只要這些附加的組分對于本發(fā)明化合物的治療作用不會具有有害的影響即可。
組合物和藥物載體或稀釋劑的性質(zhì)當(dāng)然需根據(jù)不同給藥途徑(如非腸道的、局部的、口服的或通過吸入器給藥)而定。
通常，特別是對于氣喘病的預(yù)防治療，組合物以適合于用吸入給藥的形式施用。因此，這樣的組合物包含用常用的噴霧器給藥的，將活性組分在水中的懸浮液或溶液。另外，組合物也可以是包含活性組分在常用的液化推進(jìn)劑或壓縮氣體中懸浮液或溶液，以使組合物可以從密封的氣溶膠容器中給藥。組合物還可以包含適宜于從粉末吸入裝置給藥的用固體稀釋劑稀釋的活性組分。在上述組合物中，載體或稀釋劑的量可以有所變化，但優(yōu)選的活性組分要占懸浮液或溶液中的較大部分。當(dāng)稀釋劑為固體時(shí)，它可以少于，等于或多于固體活性組分的量存在。
對于非腸道給藥，藥物組合物可以以無菌的可注射液體，如安瓿或含水或不含水的液體懸浮液的形式施用。
對于局部給藥，藥物組合物可以以乳劑、軟膏、擦劑、洗劑、糊狀物和滴劑，這些適用于眼、耳或鼻給藥的形式施用。
對于口服給藥，藥物組合物可以以片劑、膠囊劑、粉劑、丸藥、霧劑(atroche)、錠劑、糖漿、液體或乳劑的形式施用。
通常結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物在施用時(shí)，都是以非毒性的，但是以能抑制主要由白三烯引起的疾病狀的量包含在組合物中施用的。用這種方法施用，組合物的劑量為每次給藥50mg-1000mg活性組分。為了方便起見，以每天劑量50mg～5000mg計(jì)，可每天分1～5次給藥。
這里描述的藥物制劑可以用下列適合于所需最終產(chǎn)物的常用的藥物化學(xué)方法來制備。
本發(fā)明的公開范圍還包括治療由LTB4傳遞的疾病的方法，該方法包括將有治療作用有效量的結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物，優(yōu)選的是以藥物組合物的形式施用于病體。例如通過施用有效量的結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物來抑制由于介體釋放而引起的過敏性反應(yīng)癥狀的方法就包括在本發(fā)明的公開范圍之內(nèi)。施用方法可以根據(jù)需要在合適的間隔時(shí)間內(nèi)分幾個(gè)劑量單位進(jìn)行或需要時(shí)，以單一的劑量進(jìn)行。通常上述施用方法是在需要減輕癥狀時(shí)使用，但是該方法還可以連續(xù)地進(jìn)行或?qū)⑵溆糜陬A(yù)防治療?？紤]到癥狀或疾病的嚴(yán)重程度等因素，從上述的劑量范圍內(nèi)經(jīng)過常規(guī)的實(shí)驗(yàn)來確定有效的劑量是本領(lǐng)域內(nèi)的普通技術(shù)人員都能做到的事。
藥物組合物和它們的使用方法還包括結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物與H1阻斷劑的結(jié)合的組合物，該組合物包含足夠量能治療抗原誘發(fā)的呼吸系統(tǒng)的過敏反應(yīng)或類似的過敏性反應(yīng)的兩種化合物，具有代表性的H1阻斷劑包括Cromolyn Sodium，選自下列的化合物乙醇胺(diphenhydramine)，乙二胺(吡納明)，烷基胺(氯屈米)，哌嗪(氯賽克利嗪)，吩噻嗪(普魯米近)。2-〔4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)丁基氨基〕-5-〔(6-甲基吡啶-3-基)甲基〕-4-嘧啶酮是本發(fā)明特別有用的H1阻斷劑。
生物測定用對于興奮劑，如氯化鉀、氨甲酰膽堿，組胺和PGF2的相對低水平的拮抗作用來確定本發(fā)明多種化合物的拮抗活性的特性。
用于本發(fā)明方法中的化合物的受體結(jié)合親和力是用化合物結(jié)合到人體U937細(xì)胞膜上〔3H〕-LTB4結(jié)合位置上的能力來測定的。本發(fā)明化合物對LTB4拮抗能力是用它們的劑量有關(guān)的方法來測定的，其中用呋喃-2，光鈣探針測得由LTB4誘導(dǎo)的鈣瞬變值。下列為上述使用的各種方法。
U937 細(xì)胞培養(yǎng)條件從Dr.John Bomalaski(Medical College ofPA)和Dr.John Lec(SK&F，Dept.of Immunology)得到U937 細(xì)胞，并使其生長在添加有10%(V/V)熱的鈍化的胎兒小牛血清的RPMI-1640介質(zhì)中，其中用5%CO2，95%空氣在37℃下濕潤環(huán)境。細(xì)胞生長在T-燒瓶和旋轉(zhuǎn)培養(yǎng)器中。為了用DMSO使U937細(xì)胞分化成單核細(xì)胞，在上述具有1.3%DMSO的介質(zhì)中，在1×105細(xì)胞/ml的濃度下接種這些細(xì)胞，并連續(xù)培養(yǎng)4天。這些細(xì)胞通常是密度為0.75-1.25×106細(xì)胞/ml，并用離心分離機(jī)以800xg的速度分離十分鐘得到。
U937 細(xì)胞膜濃縮部分的制備方法用PH7.4，溫度為25℃的含有1mM EDTA(緩沖溶液A)的50mM Tris-HCl洗滌得到的U937細(xì)胞。將細(xì)胞以5×107細(xì)胞/ml的濃度，再次懸浮在緩沖溶液A中，并在0℃下，用750psi的Parr高壓彈通過氮?dú)庋ǎ瑢⑵浞至?0分鐘。分裂后的細(xì)胞用1，000xg速度進(jìn)行離心分離10分鐘，上清液用50，000xg速度進(jìn)行離心分離30分鐘，所得細(xì)胞小顆粒用緩沖溶液A洗滌兩次，用PH7.4，溫度為25℃的50mM Tris-HCl以約3mg膜蛋白/ml的量，使小顆粒再次懸浮，等分試樣，迅速凍結(jié)并將其在-70℃下保存。
〔3H〕-LTB4結(jié)合到U937膜受體上〔3H〕-LTB4結(jié)合試驗(yàn)，是在25℃，含有10mM CaCl210mM MgCl2、〔3H〕-LTB4、U937細(xì)胞膜蛋白的(標(biāo)準(zhǔn)條件)Tris-HCl(PH7.5)緩沖液中，在有或沒有變化濃度的LTB4或SK&F化合物下進(jìn)行的每個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)代表三次確定的結(jié)果?！?H〕-LTB4的全體和非特異性的結(jié)合分別是在沒有2μm無標(biāo)記的LTB4存在或存在下進(jìn)行的。特異性結(jié)合的計(jì)算是通過全體與非特異性結(jié)合的差來實(shí)現(xiàn)的。放射配位體競爭試驗(yàn)是在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行，其中使用了近似0.2nM〔3H〕-LTB4，20～40μg的U937細(xì)胞膜蛋白，同時(shí)增加LTB4(0.1nM到10nM)或其他競爭配位體(0.1μM到30μM)在0.2ml反應(yīng)體積中的濃度，并且在25℃下培育30分鐘。未結(jié)合的放射配位體和競爭藥物，通過真空過濾技術(shù)從膜結(jié)合配位體上分離出來。在過濾器上膜結(jié)合的放射活性可通過液體閃爍光譜測出。
對于U937細(xì)胞飽和結(jié)合試驗(yàn)在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行，其中使用了近似15～50μg的U937膜蛋白，同時(shí)增加〔3H〕-LTB4(0.02-2.0mM)在0.2ml反應(yīng)體積中的濃度，并在22℃下培育30分鐘。LTB4(2μM)單獨(dú)包含在培育管中，以確定非特異性結(jié)合。來自飽和結(jié)合試驗(yàn)的數(shù)據(jù)送入計(jì)算機(jī)處理，建立非線性最小二乘方曲線分析數(shù)據(jù)，并進(jìn)一步通過Scatchard方法加以分析。
通過分化的U937細(xì)胞對呋喃-2的吸收將得到的細(xì)胞以2×106細(xì)胞/ml的濃度懸浮在Krebs Ringer Hensilet緩沖液中，該緩沖液含有0.1%BSA(RIA級)、1.1mM MgSO4、1.0mM CaCl2和5mM HEPES(PH7.4，緩沖劑B)。加入呋喃-2(呋喃-2/AM)的二乙酰甲氧酯，使得最終濃度為2μM并且在黑暗中，37℃下將細(xì)胞培育30分鐘。細(xì)胞液在800xg的速度下離心分離10分鐘，并以2×106細(xì)胞/ml的濃度再次懸浮在新鮮的緩沖液B中，在37℃下，培育20分鐘，以使得殘存的酯完全水解，細(xì)胞液在800xg速度下離心分離10分鐘，并再次以5×106細(xì)胞/ml的濃度懸浮在冷的新鮮緩沖液B中。細(xì)胞液在黑暗中保持在水中，直到用于熒光測量為止。
熒光測量-鈣的流動性含有U937細(xì)胞的呋喃-2熒光可用由Johnson Foundat-ion Biomedical Instrumentation Group設(shè)計(jì)的熒光計(jì)測量。熒光計(jì)置于試管架下，并帶有溫度控制和磁攪拌器。對于激發(fā)波長設(shè)定在339nm而對于發(fā)射，設(shè)定在499nm。全部試驗(yàn)在37℃下，并且固定混合攪拌下進(jìn)行。
U937細(xì)胞用新鮮的緩沖液稀釋以使?jié)舛冗_(dá)到1×106細(xì)胞/ml，并在黑暗中保持在冰中。將細(xì)胞懸浮液的等分試樣(2ml)加入到4ml試管中，升溫到37℃(在水浴中，保持37℃10分鐘)。試管轉(zhuǎn)移到熒光計(jì)上進(jìn)行熒光測量約一分鐘，然后加入興奮劑或拮抗物和約2分鐘的補(bǔ)充刺激。興奮劑和抗興奮劑以2μl的等分量加入。
為了檢測潛在的興奮劑活性，首先將抗興奮劑加入到熒光計(jì)上的細(xì)胞液中。在約一分鐘后，加入10nM LTB4(接近最大的有效濃度)，用下式計(jì)算出最大Ca2+的流動性〔Ca2+〕i
F是樣品的最大相對熒光測量值。Fmax是通過用10μl10%Triton x-100(最終濃度0.02%)溶解細(xì)胞后確定的。在Fmax被測定后，加入67μl100mM EDTA溶液(PH10)使Ca2+全部螯合和熄滅呋喃-2信號，而得到Fmin。在無抗興奮劑下，對于10nM LTB4的〔Ca2+〕i的值為100%而最低值〔Ca2+〕i為0%。IC50濃度是阻斷50%由10nM LTB4誘發(fā)的〔Ca2++〕i流動性的抗興奮劑濃度。EC50是引起增加〔Ca2+〕i流動的LTB4的最大濃度的一半。用下式確定鈣流動性的Ki值。
Ki=IC501+(LTB4)(EC50)]]>在試驗(yàn)中，LTB4濃度是10nM而EC50是2nM。
在表Ⅲ中給出了用這些方法對化合物試驗(yàn)的結(jié)果。
表Ⅲ結(jié)合，IC50(Kj)、μM Ca-流動性U-937 PMN U-937 PMN結(jié)構(gòu)膜 全部全部 IC50μM %興 %興細(xì)胞 細(xì)胞 奮劑 奮劑Ex1 1.6(0.55) 0.77 0.60 3.8 0 0Ex2 2.1(0.72) 0.74 - 3.4 0 0Ex3 2.3(0.81) 1.6 - 2.9 0 20Ex4 8.8(3.1) 1.2 - 4.0 0 0
實(shí)施例以下的實(shí)施例說明了如何制備和使用本發(fā)明的化合物。它們不是約束或限定本發(fā)明的范圍。參考權(quán)利要求，這可以理解本發(fā)明者在此文獻(xiàn)中所要達(dá)到的目的。
實(shí)施例A8-(4-甲氧苯基)辛基-1-(4-甲苯磺酸酯)A(1)7-辛炔-1-醇礦物油中的35%KH(27g，240mmol)在氬氣氛下用己烷洗滌，并滴加1，3-二氨基丙烷進(jìn)行處理。在室溫下攪拌該混合物，直到使其成為均一狀態(tài)，將燒瓶冷卻到0℃，并緩慢加入3-辛炔-1-醇(10g，79mmol，Lancaster Synthesis)。反應(yīng)液在室溫下攪拌18小時(shí)。用H2O(50ml)猝冷反應(yīng)，并將產(chǎn)物置于醚中萃取。用10%的HCl(3×15ml)和鹽水洗滌有機(jī)層，而后干燥(MgSO4)。蒸發(fā)后得到不用進(jìn)一步提純即可使用的標(biāo)題化合物1H NMR(90MHz，CDCl3)δ3.65(t，J＝5Hz，2H、OCH2)、2.23(m，2H，CH2)、2.0(m，1H，乙炔)1.7-1.2(m，8H，(CH2)4);IR(純的)νmax3350、2930、2125cm-1。
A(2)7-辛炔-1-叔丁基二苯甲硅烷基醚將7-辛炔-1-醇(3.8g，30mmol)溶解在二甲基甲酰胺(10ml)中，并在0℃下用叔丁基氯二苯甲硅烷(10.2ml，33mmol)和咪唑(3.65g，45mmol)進(jìn)行處理。反應(yīng)液在0℃下攪拌10分鐘，在室溫下攪拌3小時(shí)。加入水，并且產(chǎn)物在乙酸乙酯中萃取。用H3O和鹽水洗滌乙酸乙酯萃取物，并且干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)出溶劑，用閃式柱色譜法(硅膠、己烷)提純殘存物，得到黃色油1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.7(d，4H，芳基)，7.4(m，6H，芳基)，3.63(t，2H，OCH2)，2.23(m，2H，CH2)，1.97(t，1H，乙炔)，1.6-1.3(m，8H(CH2)4)，1.05(s，9H，叔丁基);IR～(膜)νmax 3321、2940、2125cm-1。
A(3)8-(4-甲氧苯基)-7-辛炔-1-叔丁基二苯甲硅烷基醚在氬氣氛下，向用火焰干燥過的燒瓶中加入4-碘代苯甲醚(5.34g，22mmol)在三乙胺(50ml)中的溶液，進(jìn)而加入7-辛炔-1-叔丁基二苯甲硅烷基醚(9.84g，27mmol)、(Ph3P)2PdCl2(350mg，0.44mmol)和CuI(200mg，0.88mmol)。將得到的混合物在50℃下加熱4小時(shí)。冷卻到室溫，過濾反應(yīng)混合物，并蒸發(fā)出溶劑。殘物分配在乙酸乙酯和水中，并收集有機(jī)層，用鹽水洗滌，而后干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)出溶劑，用閃式柱色譜法提純殘余物(硅膠，1%乙酸乙酯的己烷液)，得到油狀物1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.7(d，4H，芳基)，7.4(m，6H，芳基)7.35(d，2H，芳基)，6.8(d，2H，芳基)，3.8(s，3H，OCH3)，3.7(t，2H，OCH2)，2.4(t，2H，CH2)，1.7-1.3(m，8H，(CH2)4)，1.05(s，9H，叔丁基)。
A(4)8-(4-甲氧苯基)辛基-1-叔丁基二苯甲硅烷基醚向8-(4-甲氧苯基)-7-辛炔-1-叔丁基二苯甲硅烷基醚(2.2g，4.6mmol)在乙醇(10ml)和乙酸乙酯(10ml)的溶液中加入5%Pd/C(100mg)?；旌衔镌?5psi的H2壓力下處理4小時(shí)。反應(yīng)液通過硅藻土過濾，并蒸發(fā)溶劑，得到油狀物1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.7(d，4H，芳基)，7.4(m，6H，芳基)，7.05(d，2H，芳基)，6.8(d，2H，芳基)，3.8(s，3H，OCH3)，3.6(t，2H，OCH2)，2.5(t，2H，芐基)，1.75-1.3(m，12H，(CH2)6)，1.0(s，9H，叔丁基)。
A(5)8-(4-甲氧苯基)辛-1-醇8-(4-甲氧苯基)辛基-1-叔丁基二苯甲硅烷基醚(2.2g，4.6mmol)在四氫呋喃(20ml)中的溶液冷卻到0℃并用氟化四丁基銨(14ml，14mmol，1M在四氫呋喃中)處理。除去冷浴，并將反應(yīng)液在室溫下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，用H2O和鹽水洗滌并干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)出溶劑，并用閃蒸柱色譜法提純殘物(硅膠，在己烷中的0-20%乙酸乙酯液)，得到白色固體1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.15(d，2H，芳基)，6.86(d，2H，芳基)，3.85(s，3H，OCH3)，3.68(t，2H，OCH2)，2.62(t，2H，芐基)，1.75-1.3(m，12H，(CH2)6)，A(6)8-(4-甲氧苯基)辛基-1-(4-甲苯磺酸酯)在氬氣氛下，6-(4-甲氧苯基)辛-1-醇(5.9g，25mmol)溶解在無水CH2Cl2(100ml)中，并冷卻到0℃。向其中加入吡啶(2.5ml，30mmol)和4-甲苯磺酰氯(5.4g，28mmol)。反應(yīng)液在0℃攪拌20分鐘，在室溫下攪拌24小時(shí)。用H2O和鹽水洗滌反應(yīng)液，而后干燥(Na2SO4)蒸發(fā)出溶劑，并用閃蒸柱色譜法提純殘物(硅膠、在己烷中的0-10%的乙酸乙酯液)，得到白色固體1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.79(d，2H，芳基)，7.35(d，2H，芳基)，7.09(d，2H，芳基)，6.82(d，2H，芳基)4.04(s，2H，OCH2)，3.8(s，3H，OCH3)，2.55(t，2H，芐基)，2.46(s，3H，CH3)，1.75-1.15(m，12H，(CH2)6)。
實(shí)施例B6-(4-甲氧苯基)己基-1-(4-甲苯磺酸酯)B(1)5-己炔-1-叔丁基二苯甲硅烷基醚將5-己炔-1-醇(3g，30mmol、Aldrich)溶解在二甲基甲酰胺(10ml)中，并在0℃下用叔丁基氯二苯基甲硅烷(10.2ml，33mmol)和咪唑(3.65g，45mmol)處理。反應(yīng)液在0℃下攪拌10分鐘，在室溫下攪拌3小時(shí)。加入水，并將產(chǎn)物置于乙酸乙酯中萃取。用H2O和鹽水洗滌乙酸乙酯萃取液，而后干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)出溶劑，用閃蒸柱色譜法(硅膠、己烷)提純殘留物，得到黃色油狀物1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.7(d，4H，芳基)，7.4(m，6H，芳基)，3.65(t，2H，OCH2)，2.2(m，2H，CH2)，1.9(t，1H，乙炔)，1.7(m、4H、CH2-CH2)，1.05(s、9H、叔-丁基)。
B(2)6-(4-甲氧苯基)-5-己炔-1-叔丁基二苯甲硅烷基醚在氬氣氛下，向用火焰干燥過的燒瓶中加入4-碘代苯甲醚(5.34g、22mmol)在三乙胺(50ml)中的溶液，進(jìn)而加入5-己炔-1-叔丁基二苯甲硅烷基醚(8.83g、27mmol)、(Ph3P)2PdCl2(350mg、0.44mmol)，和CuI(200mg、0.88mmol)，將得到的混合物在50℃下加熱4小時(shí)。冷卻到室溫，過濾反應(yīng)混合物并蒸發(fā)出溶劑。殘留物分配在乙酸乙酯和水中，將有機(jī)層冷卻和用鹽水洗滌，而后干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)出溶劑，并用閃蒸柱色譜法(硅膠、1%乙酸乙酯的己烷液)，得到油狀物1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.7(d、4H、芳基)，7.4(m、6H、芳基)，7.35(d、2H、芳基)，6.8(d、2H、芳基)，3.8(s、3H、OCH3)，3.7(t、2H、OCH2)，2.4(t、2H、CH2)，1.7(m、4H、CH2-CH2)，1.05(s、9H、叔丁基)。
B(3)6-(4-甲氧苯基)己基-1-叔丁基二苯甲硅烷基醚向6-(4-甲氧苯基)-5-己炔-1-叔丁基二苯甲硅烷基醚(2.0g、4.6mmol)在乙醇(10ml)和乙酸乙酯(10ml)中的溶液中，加入5%Pd/C(100mg)?；旌衔镉?5psi壓力的H2處理4小時(shí)。用硅藻土過濾反應(yīng)物，蒸發(fā)出溶劑，得到油狀物1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.7(d、4H、芳基)，7.4(m、6H、芳基)，7.05(d，2H，芳基)，6.8(d，2H，芳基)，3.8(s，3H，OCH3)，3.6(t，2H，OCH2)，2.5(t，2H，芐基)，1.55(m，4H，CH2-CH2)，1.3(m，4H，CH2-CH2)，1.0(s，9H，叔丁基)。
B(4)6-(4-甲氧苯基)己-1-醇將6-(4-甲氧苯基)己基-1-叔丁基二苯甲硅烷基醚(2.0g，4.6mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液冷卻到0℃，并用氟化四丁基銨(14ml，14mmol、1M、在四氫呋喃中)處理。除去冷卻浴，在室溫下，攪拌24小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物，并用H2O和鹽水洗滌而后干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)出溶劑，殘留物用閃蒸柱色譜法(硅膠、0-20%乙酸乙酯的己烷液)提純，得到白色固體1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.05(d，2H，芳基)，6.8(d，2H，芳基)，3.8(s，3H，OCH3)，3.65(t，2H，OCH2)，2.55(t，2H，芐基)，1.6(m，4H，CH2-CH2)，1.4(m，4H，CH2-CH2)。
B(5)6-(4-甲氧苯基)己烷-1-(4-甲苯磺酸鹽)在氬氣氛下，將6-(4-甲氧苯基)己-1-醇(5.36g，25mmol)溶解在無水CH2Cl2(100ml)中，并冷卻到0℃。向其中加入吡啶(2.5ml，30mmol)和4-甲苯磺酰氯(5.4g，28mmol)。反應(yīng)物在0℃下攪拌20分鐘，在室溫下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)液用H2O和鹽水洗滌，并干燥(Na2SO4)蒸發(fā)出溶劑，用閃蒸柱色譜法(硅膠，0-10%乙酸乙酯的己烷液)提純，得到白色固體1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.6-1.3(m，8H，(CH2)4)，2.4(s，3H，CH3)2.5(t，2H，芐基)，3.8(s，3H，OCH3)，4.0(t，2H，OCH2)，6.80(d，2H，芳基)，7.0(d，2H，芳基)，7.3(d，2H，芳基)，7.8(d，2H，芳基)。
實(shí)施例CE-6-(4-甲氧苯基)-1-(4-甲苯磺酸鹽)-5-己烯C(1)E-4-甲氧苯基-5-己烯酸在室溫下，氬氣氛下，向剛剛配制的六甲基二硅疊氮鋰(64mmol)的四氫呋喃(30ml)溶液中加入(4-羧丁基)三苯基磷鎓溴化物(17.6g，30mmol)在四氫呋喃(45ml)中的懸浮液。將反應(yīng)液攪拌15分鐘，這期間產(chǎn)生出桔紅色的顏色。滴入4-甲氧基苯甲醛(4.5g，30mmol)在四氫呋喃(30ml)中的溶液，并繼續(xù)攪拌20分鐘。反應(yīng)液用H2O(50ml)猝冷，而后用乙醚(30ml)稀釋。用3N HCl酸化含水層使其PH值為1.0，產(chǎn)物置于乙酸乙酯中萃取(3×50ml)。干燥合并后的有機(jī)層(MgSO4)，產(chǎn)物用閃蒸柱色譜法(硅膠、1%甲醇的CH2Cl2溶液)提純，得到固體狀的E-烯烴1H NMR(200MHz、CDCl3)δ7.3(d，2H，芳基)，6.8(d，2H，芳基)，6.3(d，1H，烯烴)，6.0(m，1H，烯烴)，3.8(s，3H，OCH3)，2.3(m，4H，烯丙基的CH2和CH2CO2)，1.8(q，2H，CH2)。
C(2)E-4-甲氧苯基-5-己烯-1-醇在氬氣氛下，將E-4-甲氧苯基-5-己烯酸(1.1g，5.0mmol)在無水醚(10ml)中的溶液緩慢地加入到LiAlH4(240mg，6.0mmol)在乙醚(10ml)中的懸浮溶液中。反應(yīng)混合物回流45分鐘。冷卻到室溫，用水(10ml)猝冷反應(yīng)液，進(jìn)而用6N H2SO4(7ml)猝冷。加入乙酸乙酯(20ml)并分離有機(jī)層，進(jìn)而干燥(MgSO4);蒸發(fā)后得到白色晶狀固體mp、65-66℃;1H NMR(200MHz CDCl3)δ7.2(d，2H，芳基)，6.8(d，2H，芳基)，6.3(d，1H，烯烴)，6.1(m，1H，烯烴)，3.8(s，3H，OCH3)，3.6(t，2H，OCH2)，2.2(q，2H，烯丙基)，1.5(m，4H，CH2-CH2);對于C13H18O2的分析計(jì)算值為C，75.65;H，8.80，實(shí)驗(yàn)值為C，75.45;H，8.95;MS(CI)207(M+H)。
C(3)E-6-(4-甲氧苯基)-1-(4-甲苯磺酸酯)-5-己烯在氬氣氛下，將E-4-甲氧苯基-5-己烯-1-醇(1.6g，7.0mmol)溶解在無水CH2Cl2(50ml)中，用4-甲苯磺酰氯(7.0g，36mmol)和吡啶(3ml)處理。反應(yīng)液在室溫下攪拌3.5小時(shí)。將水(40ml)加到反應(yīng)液中，并分離有機(jī)層，進(jìn)而干燥(MgSO4)。產(chǎn)物用閃蒸柱色譜法(硅膠，10%乙酸乙酯己烷液)提純，得到油狀物1H NMR(200MHz、CDCl3)δ7.8(d，2H，芳基)，7.3(d，2H，芳基)，7.2(d，2H，芳基)，6.8(d，2H，芳基)，6.2(d，1H，烯烴)，6.0(m，1H，烯烴)，4.1(t，2H，OCH2)，3.8(s，3H，OCH3)，2.4(s，3H，CH3)，2.1(q，2H，烯丙基)，1.6(m，4H，CH2-CH2);MS(CI)361(M+H)。
實(shí)施例12-(E-2-羧基乙烯基)-3-癸氧基-6-〔2-(3-羧基苯基)-2-羥基〕乙基吡啶、二鋰鹽1(a)3-羥基-6-甲基-2-吡啶甲醛2，6-二甲基吡啶-α2，3-二醇(1.0g，7.18mmol，Aldrich)懸浮在無水CH2Cl2(40ml)中，并用MnO2(6.1g，70mmol)處理。反應(yīng)液在室溫下攪拌6小時(shí)。反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾，并在真空下除去溶劑。該醛不用進(jìn)一步提純，可直接用于下一步驟1H NMR(250MHz、CDCl3)δ10.65(s，1H，OH)，10.30(s，1H，CHO)，7.30(dd，2H，4-吡啶基，5-吡啶基)，2.55(s，3H，CH3)。
1(b)3-癸氧基-6-甲基-2-吡啶甲醛將上述得到的3-羥基-6-甲基-2-吡啶甲醛溶解在無水二甲基甲酰胺中(10ml)，在氬氣氛中并用1-碘代癸烷(2.1ml，8.62mmol)和無水K2CO3(3.0g，21.7mmol)進(jìn)行處理。反應(yīng)液在強(qiáng)烈攪拌下，在90℃下加熱1小時(shí)。冷卻到室溫，將反應(yīng)混合物傾入到乙酸乙酯(100ml)中;乙酸乙酯溶液用水(3×20ml)和鹽水洗滌，而后干燥(MgSO4)。在減壓下蒸去溶劑，粗產(chǎn)物不用進(jìn)一步提純，可直接用于下一步驟1H NMR(250MHz、CDCl3)δ10.40(s、1H、CHO)，7.30(dd、2H、4-吡啶基、5-吡啶基)，4.07(t、2H、OCH2)，2.6(s、3H、CH3)，1.85-0.90(m、19H、脂族基)。
1(C)3-癸氧基-6-甲基-2-吡啶氨基腙在95℃下，3-癸氧基-6-甲基-2-吡啶甲醛(2.15g、7.8mmol)和肼的水合物加熱1小時(shí)。冷卻到室溫后，加入25%NaOH，用乙酸乙酯萃取混合物，有機(jī)萃取物用水和鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)出溶劑，得到非晶形的固體1H NMR(250MHz、CDCl3)δ8.75(單一寬峰、2H、NH2)，7.55(s，1H、CH-N)，7.10(d、1H、5-吡啶基)，6.95(d、1H、4-吡啶基)，3.95(t、2H、OCH2)，2.55(s、3H、CH3)，1.80-0.90(m、19H、脂肪基)。
1(d)4-癸氧基-7-甲基-1、2、3-三唑并〔1.5-a〕吡啶在氬氣氛下，向用水焰干燥了的燒瓶中加入3-癸氧基-6-甲基-2-吡啶氨基腙(2.12g，7.2mmol)在無水苯(30ml)中的溶液。向得到的溶液中加入NiO2(790mg，8.7mmol)。得到的混合物在室溫下攪拌72小時(shí)，然后用硅藻土過濾。蒸發(fā)出溶劑，并用閃蒸柱色譜法提純殘留物(硅膠、10-15%乙酸乙酯的己烷液)，得到白色固體1H NMR(250MHz、CDCl3)δ8.2(s，1H，CH-N)，6.68(d，1H，6-吡啶基)，6.4(d，1H，5-吡啶基)，4.1(t，2H，4.11(t、2H、OCH2)，3.64(dd、1H、PY-CH)，3.45(dd、1H、PY-CH)，3.25(d、1H、OH)，1.88-0.88(m、19H、脂族基)。
1(f)1-(3-羧基甲苯基)-2-(4-癸氧基-1，2，3-三唑并〔1.5-a〕吡啶-7-基〕乙烷-1-醇向1-(3-碘代苯基)-2-(4-癸氧基-1，2，3-三唑并〔1.5-a〕吡啶-7-基〕乙-1-醇(500mg，0.96mmol)的二甲基亞砜(10ml)溶液中加入甲醇(4ml)三乙胺(0.3ml，2.1mmol)，Pd(OAc)2(6.4mg，0.029mmol)，和雙二苯基膦丙烷(11.9mg，0.029mmol)。將一氧化碳鼓泡通入混合液中，并保持4分鐘。然后將混合物在85℃在一氧化碳的正壓下，加熱6小時(shí)?；旌衔锢鋮s到室溫，并分配到乙酸乙酯和水中。有機(jī)層用水和鹽水洗滌。然后干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)出溶劑，并用閃蒸柱色譜法提純殘留物(硅膠，5-20%乙酸乙酯的己烷液)，得到白色固體1H NMR(250MHz、CDCl3)δ8.2(s、1H、CH-N)，8.1(s、1H、芳基)，7.95(d、1H、芳基)，7.63(d、1H、芳基)，7.4(t、1H、芳基)，6.65(d、1H、6-吡啶基)，6.4(d、1H、5-吡啶基)，5.45(m、1H、CH-O)，4.11(t、2H、OCH2)，3.9(s、3H、CO2CH3)，3.70(dd、1H、PY-CH)，3.45(dd、1H、PY-CH)，3.25(d、1H、OH)，1.9-0.88(m、19H、脂族基);對于C26H35N3O4的分析計(jì)算值C，68.85;H，7.78;N，9.26，實(shí)驗(yàn)值OCH2)，2.8(s、3H、CH3)，1.90-0.90(m、19H、脂族基);對于C17H37N3分析計(jì)算值C，70.55;H，9.40;N，14.52，實(shí)驗(yàn)值C，70.60;H，9.14;N，14.47。
1(e)1-(3-碘代苯基)-2-(4-癸氧基-1，2，3-三唑并〔1.5-a〕吡啶-7-基)乙-1-醇在氬氣氛中，向用火焰干燥了的燒瓶中加入二異丙胺(500mg，4.9mmol)在無水乙醇(10ml)中的溶液。將得到的溶液冷卻到-40℃(CH3CN/干冰浴)，并加入2.5M n-BuLi(1.97ml，4.9mmol)?；旌衔镌?0℃下攪拌10分鐘，進(jìn)而通過加料漏斗滴加4-癸氧基-7-甲基-1，2，3-三唑并〔1.5-a〕吡啶(1.3g，4.4mmol)的乙醚液(40ml)。得到的紅磚色混合物在-40℃下攪拌6小時(shí)。一次性向其中加入3-碘代苯甲醛(1.15g，4.9mmol)在乙醚(30ml)中的溶液。觀察到顏色從深紅變?yōu)辄S色。將混合物在二小時(shí)內(nèi)加熱到室溫，然后在室溫下加熱12小時(shí)。得到的反應(yīng)混合物分配到乙酸乙酯和水中，用水和鹽水洗滌有機(jī)萃取物，并干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)出溶劑，和用閃蒸柱色譜法(硅膠，10-30%乙酸乙酯的己烷液)提純，得到白色固狀的醇。離析出第二組分，并定義為3-取代三唑吡啶NMR(250MHz，CDCl3)δ8.2(s、1H、CH-N)，7.80(s、1H、芳基)，7.59(d、1H、芳基)，7.35(d、1H、芳基)，7.07(t、1H、芳基)，6.65(d、1H、6-吡啶基)，6.4(d、1H、5-吡啶基)，5.36(m、1H、CH-O)，C，68.81;H，7.73;N，9.31。
1(g)3-癸氧基-2-(α，α-二溴甲基)-6-〔2-(3-羧甲基苯基)-2-羥基〕乙基吡啶1-(3-羧甲基苯基)-2-(4-癸氧基-1，2，3-三唑并-〔1.5-a〕吡啶-7-基〕乙-1-醇(130mg，0.28mmol)溶解在CH2Cl2(3ml)中，并冷卻到0℃。向其中緩慢地加入溴(46mg，0.28mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液;觀察到發(fā)出氣體，然后反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時(shí)。用NaHCO3水和鹽水洗滌CH2Cl2溶液，進(jìn)而干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)出溶劑，得到黃色油狀物1H NMR(250MHz、CDCl3)δ8.1(s、1H、芳基)，7.92(d、1H、芳基)，7.63(d、1H、芳基)，7.4(t、1H、芳基)，7.09(d、1H、3-吡啶基)，7.07(s、1H、CHBr2)、7.0(d、1H、4-吡啶基)，6.08(d、1H、OH)，5.25(m、1H、CH-O)，4.05(t、2H、OCH2)，3.9(s，3H、CO2CH3)，3.15(m、2H、PY-CH2)，1.90-0.88(m、19H、脂族基)。
1(h)3-癸氧基-6-〔2-(3-羧甲基苯基)-2-羥基〕乙基-2-吡啶甲醛向3-癸氧基-2-(α，α-二溴甲基)-6-〔2-(3-羧甲基苯基)-2-羥基〕乙基吡啶(150mg，0.26mmol)的乙醇(3ml)液中，加入AgNO3(90mg，0.56mmol)的水(1ml)溶液。將得到的混合物在回流下加熱1小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到室溫并加入濃鹽酸(1ml)，通過過濾除去沉淀的銀鹽。蒸發(fā)過濾液，殘留物用飽和的NaHCO3處理。所得產(chǎn)物在乙酸乙酯中萃取，用水和鹽水洗滌，進(jìn)而干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)出溶劑，并用閃蒸柱色譜法(硅膠，10-30%乙酸乙酯的己烷液)提純，得到黃色油1H NMR(250MHz、CDCl3)δ10.4(s、1H、CHO)，8.1(s、1H、芳基)，7.92(d、1H、芳基)，7.63(d、1H、芳基)，7.4(t、1H、芳基)，7.33(d、1H、3-吡啶基)，7.25(d、1H、4-吡啶基)，5.25(m、1H、CH-O)，5.0(d、1H、OH)，4.1(t、2H、OCH2)，3.9(s，3H、CO2CH3)，3.15(m，2H、PY-CH2)，1.90-0.88(m、19H、脂族基);MS(CI)277(M+H)。
1(i)2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-癸氧基-6-〔2-(3-羧甲基苯基)-2-羥基〕乙基吡啶在氬氣氛下，3-癸氧基-6-〔2-(3-羧甲基苯基)-2-羥基〕乙基-2-吡啶甲醛(40mg，0.09mmol)溶解在無水苯中(2ml)。向其中加入(三苯膦亞基)乙酸甲酯(60mg，0.18mmol)，得到的混合物在45℃下加熱1小時(shí)。冷卻卻到室溫，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，并用水和鹽水洗滌，而后干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)出溶劑，用閃蒸柱色譜提純殘留物(硅膠，15-20%乙酸乙酯的己烷液)，得到黃色油狀物1H NMR(250MHz、CDCl3)δ8.1(s、1H、芳基)，8.1(d、J＝16Hz、1H、烯烴)，7.9(d、1H、芳基)，7.65(d、1H、芳基)，7.4(t、1H、芳基)，7.15(d、1H、5-吡啶基)，7.03(d、1H、4-吡啶基)，6.95(d、J＝16Hz、1H、烯烴)，5.65(d、1H、OH)，5.2(m、1H、CH-O)，4.05(t、2H、OCH2)，3.9(s、3H、CO2CH3)3.8(s，3H、CO2CH3)，3.10(m、2H、PY-CH2)，1.90-0.88(m、19H、脂族基);MS(CI)498(M+H)。
1(j)2-(E-2-羧乙烯基)-3-癸氧基-6-〔2-(3-羧基苯基)-2-羥基〕乙基吡啶、二鋰鹽將2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-癸氧基-6-〔2-(3-羧甲基苯基)-2-羥基〕乙基吡啶(22mg，0.04mmol)溶解在四氫呋喃、水和甲醇溶液中(每份0.50ml)，并用LiOH-水合物(5mg、0.2mmol)處理。反應(yīng)液在室溫下攪拌24小時(shí)。蒸發(fā)出溶劑，殘留物溶解在水中，用Reversed Phased MPLC(RP-18硅膠，10-40%甲醇水溶液)提純。將所需的餾分冷凍干燥，得到無色非晶形固體1H NMR(250MHz、CD3OD)δ8.01(s、1H、芳基)，7.80(d、1H、芳基)，7.76(d、J＝16Hz 1H、烯烴)，7.36(d、1H、芳基)，7.30(t、1H、芳基)，7.24(d、1H、5-吡啶基)，7.07(d、J＝16Hz、1H、烯烴)，7.01(d、1H、4-吡啶基)，5.11(t、1H、CH-O)，4.0(t、2H、OCH2)，3.1(m、2H、PY-CH2)，1.83-0.89(m，19H、脂族基);FAB-MS474.3(M-H，-鋰鹽)，468(M-H，游離酸)。
實(shí)施例22-(2-羧乙基)-3-癸氧基-6-〔2-(3-羧基苯基)-2-羥基〕乙基吡啶、二鋰鹽2(a)2-(2-羧甲基乙基)-3-癸氧基-6-〔2-(3-羧甲基苯基)-2-羥基〕乙基吡啶向2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-癸氧基-6-〔2-(3-羧甲基苯基)-2-羥基〕乙基吡啶(13mg、0.02mmol)的乙醇(3ml)溶液中加入5%Pd/C(2mg)。該混合物在5psi的H2壓力下處理1小時(shí)。用硅藻土過濾混合物，蒸發(fā)出溶劑得到油狀物1H NMR(250MHz、CDCl3)δ8.08(s、1H、芳基)，7.9(d、1H、芳基)，7.6(d、1H、芳基)，7.4(t、1H、芳基)，7.05(d、1H、5-吡啶基)，6.87(d、1H、4-吡啶基)，6.0(一個(gè)寬峰、1H、OH)，5.15(m、1H、CH-O)，4.01(t，2H、OCH2)，3.9(s、3H、CO2CH3)，3.8(s、3H、CO2CH3)3.2(t、2H、CH2)，3.05(m、2H、CH2)，2.8(t、2H、CH2)，1.83-0.88(m、19H、脂族基)。
2(b)2-(2-羧乙基)-3-癸氧基-6-〔2-(3-羧基苯基)-2-羥基〕乙基吡啶、二鋰鹽。
將2-(2-羧甲基乙基)-3-癸氧基-6-〔2-(3-羧甲基苯基)-2-羥基〕乙基吡啶(10mg，0.015mmol)溶解在四氫呋喃、水和甲醇中(每份0.5ml)，并用LiOH的-水合物處理(2mg，0.10mmol)。在室溫下，反應(yīng)液攪拌24小時(shí)。蒸發(fā)出溶劑，將殘留物溶解在水中，用尼龍過濾器過濾，再用Reversed Phased MPLC(RP-18硅膠，10-40%甲醇水溶液)提純。將所需餾分冷凍干燥后，得到無色的非晶形固體1H NMR(250MHz、CD3OD)δ8.0(s、1H、芳基)，7.8(d、1H、芳基)，7.32(d、1H、芳基)，7.25(t、1H、芳基)，7.1(d、1H、5-吡啶基)，6.9(d、1H、4-吡啶基)，5.1(t、1H、CH-O)，4.0(t、2H、OCH2)，3.1(t，2H、CH2)，3.05(m、2H、CH2)，2.5(t、2H、CH2)，1.8-0.90(m、19H、脂族基);FAB-MS484(M+H)。
實(shí)施例32-(E-3-羥基丙烯基)-3-癸氧基-6-〔2-(3-羧基苯基)-2-羥基〕乙基吡啶、鋰鹽。
3(a)3-癸氧基-2-(α，α-二溴甲基)-6-〔2-(3-碘代苯基)-2-羥基〕乙基吡啶此種化合物可按照上述制備3-癸氧基-2-(α，α-二溴甲基)-6-〔2-(3-羧甲基苯基)-2-羥基〕乙基吡啶〔實(shí)施例1(f)〕的步驟，由1-(3-碘代苯基)-2-(4-癸氧基-1，2，3-三唑并〔1.5-a〕吡啶-7-基)乙-1-醇〔實(shí)施例1(d)〕來制備。
3(b)3-癸氧基-6-〔2-(3-碘代苯基)-2-羥基〕乙基-2-吡啶甲醛此種化合物可按照上述實(shí)施例1(g)的步驟，由3-癸氧基-2-(α，α-二溴甲基)-6-〔2-(3-碘代苯基)-2-羥基〕乙基吡啶來制備，得到白色固體物。
1H NMR(250MHz、CDCl3)δ10.4(s，1H CHO)，7.8(s、1H、芳基)，7.6(d、1H、芳基)，7.4(m、2H、3d吡啶基、芳基)，7.3(d、1H、4-吡啶基)，7.1(t、1H、芳基)，5.1(m、1H、CH-O)，4.95(d、1H、OH)，4.1(t、2H、OCH2)，3.1(m、2H、PydCH2)，1.80-0.90(m、19H、脂族基)。
3(c)2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-癸氧基-6-〔2-(3-碘代苯基)-2-羥基〕乙基吡啶此標(biāo)題化合物可按照上述實(shí)施例1(h)的步驟，由3-癸氧基-6-〔2-(3-碘代苯基)-2-羥基〕乙基-2-吡啶甲醛〔實(shí)施例3(b)〕來制備。
1H NMR(250MHz、CDCl3)δ8.1(d、J＝15.9Hz、1H、烯烴)，7.8(s、1H、芳基)，7.6(d、1H、芳基)，7.4(d、1H、芳基)，7.2(d、1H、5-吡啶基)，7.05(m、2H、4-吡啶基、芳基)，6.95(d、J＝15.9Hz、1H、烯烴)，5.6(d、1H、OH)，5.1(m、1H、CH-O)，4.05(t、2H OCH2)，3.8(s、3H、CO2CH3)，3.05(m、2H、PY-CH2)，1.85-0.90(m、19H、脂族基)。
3(d)2-(E-3-羥基丙烯基)-3-癸氧基-6-〔2-(3-碘代苯基)-2-羥基〕乙基吡啶在氬氣氛下，將2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-癸氧基-6-〔2-(3-碘代苯基)-2-羥基〕乙基吡啶(340mg，0.60mmol)溶解在無水CH2Cl2(6ml)中，并且冷卻到0℃。滴加DIBAL(1.5ml、1.5mmol、1M，在CH2Cl2中)和在0℃下，將反應(yīng)液保持20分鐘。用甲醇(10ml)猝冷反應(yīng)液，蒸發(fā)出溶劑。將殘留物分配在乙酸乙酯和水中，并用水和鹽水洗滌有機(jī)層，然后干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)出溶劑，殘留物用閃蒸柱色譜提純(硅膠、10-30%乙酸乙酯己烷液)，得到黃色油狀物。
1H NMR(250MHz、CDCl3)δ7.8(s、1H、芳基)，7.6(d、1H、芳基)，7.4(d、1H、芳基)，7.10(m、5H、烯烴，4-吡啶基、3-吡啶基、芳基)，6.4(單一寬峰、1H、OH)，5.05(m、1H、CH-O)，4.4(d、2H、烯丙基)，3.95(t、2H、OCH2)，3.0(m、2H、Py-CH2)，1.90-0.90(m、19H、脂族基)。
3(e)2-(E-3-羥基丙烯基)-3-癸氧基-6-〔2-(3-羧甲基苯基)-2-羥基〕乙基吡啶此種化合物可按照上述實(shí)施例1(e)的步驟，由2-(E-3-羥基丙烯基)-3-癸氧基-6-〔2-(3-碘代苯基)-2-羥基〕乙基吡啶來制備。
1H NMR(250MHz、CDCl3)δ8.15(s、1H、芳基)，7.9(d、1H、芳基)，7.65(d、1H、芳基)，7.4(t、1H、芳基)，7.10(m、4H、烯烴，3-吡啶基、4-吡啶基)，6.4(單一寬峰、1H、OH)，5.2(m、1H、CH-O)，4.4(d、2H、烯丙基)，4.0(t、2H、OCH2)，4.9(s、3H、CO2CH3)，3.1(m、2H、Py-CH2)，1.90-0.90(m、19H、脂族基)。
3(f)2-(E-3-羥基丙烯基)-3-癸氧基-6-〔2-(3-羧基苯基)-2-羥基〕乙基吡啶，鋰鹽此種鹽可按照上述制備2-(E-2-羧基乙烯基)-3-癸氧基-6-〔2-(3-羧基苯基)-2-羥基〕乙基吡啶，二鋰鹽〔實(shí)施例1(i)〕的步驟，由2-(E-3-羥基丙烯基)-3-癸氧基-6-〔2-(3-羧甲基苯基)-2-羥基〕乙基吡啶〔實(shí)施例3(e)〕來制備。
1H NMR(250MHz、CD3OD)δ8.0(s、1H、芳基)，7.8(d、1H、芳基)，7.4(d、1H、芳基)，7.3(t、1H、芳基)，7.2(d、1H、3-吡啶基)，6.9(m、3H、烯烴、4-吡啶基)，5.1(m、1H、CH-O)，4.3(d、2H、烯丙基)，4.0(t、2H、OCH2)3.1(m、2H、Py-CH2)，1.85-0.85(m、19H、脂族基)，F(xiàn)AB-MS(-Ve)460.3(M-Li)。
實(shí)施例42-(E-2-羧基乙烯基)-3-〔6-(4-甲氧基苯基)己氧基〕-6-〔2-(3-羧基苯基)-2-羥基〕乙基吡啶、二鋰鹽
2-(E-2-羧基乙烯基)-3-〔6-(4-甲氧基苯基)己氧基-6-〔2-(3-羧基苯基)-2-羥基〕乙基吡啶、二鋰鹽可按照實(shí)施例1中描述的制備2-(E-2-羧基乙烯基)-3-癸氧基-6-〔2-(3-羧基苯基)-2-羥基〕乙基吡啶，二鋰鹽的步驟來制備，但是用6-(4-甲氧基苯基)己烷-1-(4-甲苯磺酸鹽)〔實(shí)施例B(5)〕來替代1-碘代癸烷。
4(a)3-〔6-(4-甲氧基苯基)己氧基〕-6-甲基-2-吡啶甲醛1H NMR(250MHz、CDCl3)δ10.4(s、1H、CHO)，7.3(s、2H、4-吡啶基、5-吡啶基)，7.05(d、2H、芳基)，6.8(d、2H、芳基)，4.1(t、2H、OCH2)，3.8(s、3H、OCH3)，2.6(s、3H、CH3)，2.6(t、2H、芐基)，1.8-1.35(m、8H、脂族基);對于C20H25NO3·1/8H2O的分析計(jì)算值C，72.87;H，7.72;N，4.25，實(shí)驗(yàn)值C，72.75;H，7.65;N，4.10;MS(Cl)328(M+H)。
按照實(shí)施例中1(b)等步驟，但是，這里用適當(dāng)?shù)募雍衔锾娲鷮?shí)施例1中所描述的化合物，制備出以下化合物4(b)3-〔6-(4-甲氧基苯基)己氧基-6-甲基-2-吡啶氨基腙1H NMR(250MHz、CDCl3)δ8.2(s、1H、CH-N)，7.15(d、2H、芳基)，7.1(d、1H、5-吡啶基)，7.0(d、1H、4-吡啶基)，6.8(d、2H、芳基)，5.7(單一寬峰、2H、NH2)，3.95(t、2H、OCH2)，3.8(s、3H、OCH3)，2.6(s、3H、CH3)，2.6(t、2H、芐基)，1.8-1.35(m、8H、脂族基)。
4(c)4-〔6-(4-甲氧基苯基)〕己氧基-7-甲基-1，2，3-三唑并-〔1.5-a〕吡啶1H NMR(250MHz、CDCl3)δ8.2(s、1H、CH-N)，7.1(d、2H、芳基)，6.8(d、2H、芳基)6.65(d、1H、6-吡啶基)，6.4-(d、1H、5-吡啶基)，4.1(t、2H、OCH2)，3.8(s、3H、OCH3)，2.8(s、3H、CH3)，2.63(t、2H、芐基)，1.90-1.35(m、8H、脂族基)。
4(d)1-(3-碘代苯基)-2-〔4-〔6-(4-甲氧基苯基)己氧基〕-1，2，3-三唑并〔1.5-a〕吡啶-7-基〕乙-1-醇1H NMR(250MHz、CDCl3)δ8.2(s、1H、CH-N)，7.8(s、1H、芳基)，7.6(d、1H、芳基)，7.37(d、1H、芳基)，7.06(t、1H、芳基)，7.05(d、2H、芳基)，6.8(d、2H、芳基)，6.65(d、1H、6-吡啶基)，6.4(d、1H、5-吡啶基)，5.4(m、1H、CH-O)，4.1(t、2H、OCH2)，3.8(s、3H、OCH3)，3.7(dd、1H、Py-CH)，3.5(dd、1H、Py-CH)，3.2(d、1H、OH)，2.63(t、2H、芐基)，1.90-1.35(m、8H、脂族基);MS(CI)572(M+H)。
4(e)1-(3-羧甲基苯基)-2-〔4-〔6-(4-甲氧基苯基)-己氧基〕-1，2，3-三唑并〔1.5-a〕吡啶-7-基〕乙-1-醇1H NMR(250MHz、CDCl3)δ8.2(s、1H、CH-N)，8.11(s、1H、芳基)，7.95(d、1H、芳基)，7.6(d、1H、芳基)，7.4(t、1H、芳基)，7.1(d、2H、芳基)，6.8(d、2H、芳基)，6.6(d、1H、6-吡啶基)，6.3(d、1H、5-吡啶基)，5.5(m、1H、CH-O)，4.1(t、2H、OCH2)，3.9(s、3H、CO2CH3)，3.8(s、3H、OCH3)，3.7(dd、1H、Py-CH)，3.5(dd、1H、Py-CH)，3.2(d、1H、OH)，2.55(t、2H、芐基)，1.90-1.40(m、8H、脂族基);MS(CI)504(M+H)。
4(f)3-〔6-(4-甲氧苯基)己氧基〕-2-(α，α-二溴甲基)-6-〔2-(3-羧甲基苯基)-2-羥基乙基吡啶1H NMR(250MHz、CDCl3)δ8.15(s、1H、芳基)，7.9(d、1H、芳基)，7.65(d、1H、芳基)，7.4(t、1H、芳基)，7.1(m、4H、3-吡啶基、4-吡啶基、芳基)，6.8(d、2H、芳基)，5.3(m、1H、CH-O)，4.1(t、2H、OCH2)，3.95(s、3H、CO2CH3)，3.9(s、1H、CHBr2)，3.8(s、3H、OCH3)，3.15(m、2H、Py-CH2)，2.55(t、2H、芐基)，1.85-1.40(m、8H、脂族基)。
4(g)3-〔6-(4-甲氧苯基)己氧基〕-6-〔2-(3-羧甲基苯基)-2-羥基〕乙基-2-吡啶甲醛1H NMR(250MHz、CDCl3)δ10.4(s、1H、CHO)，8.1(s、1H、芳基)，7.9(d、1H、芳基)，7.65(d、1H、芳基)，7.4(t、1H、芳基)，7.35(d、1H、3-吡啶基)，7.25(d、1H、4-吡啶基)，7.1(d、2H、芳基)，6.8(d、2H、芳基)，5.4(m、1H、CH-O)，5.0(d、1H、OH)，44.1(t、2H、OCH2)，3.95(s、3H、CO2CH3)，3.8(s、3H、OCH3)，3.2(m、2H、Py-CH2)，2.5(t、2H、芐基)，1.90-1.40(m、8H、脂族基)MS(CI)492(M+H)。
4(h)2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-〔6-(4-甲氧苯基)-己氧基〕-6-〔2-(3-羧甲基苯基)-2-羥基〕乙基吡啶1H NMR(250MHz、CDCl3)δ8.07(s、1H、芳基)，8.05(d、J＝16Hz、1H、烯烴)，7.9(d、1H、芳基)，7.65(d、1H、芳基)，7.4(t、1H、芳基)，7.1(m、4H、4-吡啶基、5-吡啶基、芳基)，6.95(d、J＝16Hz、1H、烯烴)，6.8(d、2H、芳基)，5.7(d、1H、OH)，5.2(m、1H、CH-O)，4.05(t、2H、OCH2)，3.9(s、3H、CO2CH3)，3.8(s、3H、OCH3)，3.75(s、3H、CO2CH3)，3.15(m、2H、Py-CH2)，2.55(t、2H、芐基)1.90-1.40(m、8H、脂族基)對于C32H37NO7·9/8H2O的分析計(jì)算值C，67.68;H，6.97;N，2.47，實(shí)驗(yàn)值C，67.45;H，6.63;N，2.34;MS(CI)548(M+H)。
4(i)2-(E-2-羧乙烯基)-3-〔6-(4-甲氧苯基)己氧基〕-6-〔2-(3-羧基苯基)-2-羥基〕乙基吡啶，二鋰鹽1H NMR(250MHz、CD3OD)δ8.05(s、1H、芳基)，7.8(d、1H、芳基)，7.75(d、J＝16Hz、1H、烯烴)，7.35(d、1H、芳基)，7.25(t、1H、芳基)，7.2(d、J＝16Hz、1H、烯烴)，7.0(m、4H、4-吡啶基、5-吡啶基、芳基)，6.75(d、2H、芳基)，5.15(t、1H、CH-O)，4.0(t、2H、OCH2)，3.7(s、3H、OCH3)，3.1(m、2H、Py-CH2)，2.5(t、2H、芐基)，1.80-1.35(m、8H、脂族基);FAB-MS(+Ve)，532.2(M+H);(-Ve)，524.4(M-Li)。
實(shí)施例5結(jié)合有本發(fā)明化合物的藥物配方可以被制成各種形式和帶有多種賦形劑。以下給出這些配方的例子。
吸入劑的配方將式Ⅰ化合物，以每毫升1～10毫克溶解在等滲的鹽水中，從噴霧器中使之氣化，并通過空氣流動來調(diào)節(jié)以提供每次使用所需量的藥。
片劑成份 每片 每10，000片1.活性成份(式Ⅰ化合物) 40mg 400g2.玉米淀粉 20mg 200g3.藻酸 20mg 200g4.藻酸鈉 20mg 200g5.硬脂酸鎂 1.3mg 13g101.3mg 1013g制片步驟步驟1.在適合的攪拌機(jī)或混合機(jī)中混合No.1，No.2，No.3和No.4的成份。
步驟2.向步驟1中的混合物分批加入足夠量的水，每次添加中，都要小心地輕輕攪拌。水的添加和攪拌直到物料達(dá)到均勻稠度，并使之轉(zhuǎn)化成濕顆粒為止。
步驟3.通過一個(gè)帶有No.8篩目(2.38mm)篩網(wǎng)的振蕩?；?，將濕物料轉(zhuǎn)化成顆粒。
步驟4.濕顆粒在410°F(60℃)下干燥，直到完全干燥為止。
步驟5.干燥的顆粒用No.5成分進(jìn)行潤滑。
步驟6.潤滑后的顆粒擠壓成合適的片劑。
栓劑成份 每個(gè)栓劑 每1000個(gè)栓劑1.式Ⅰ化合物活性成分 40.0mg 40g2.聚乙二醇1000 1350.0mg 1，350g3.聚乙二醇4000 450.0mg1840.0mg 1，840g步驟1一起熔融No.2和No.3成分，并攪拌，直到均勻?yàn)橹埂?br> 步驟2將成份No.1溶解在上述步驟1的熔融物質(zhì)中，并攪拌，直到均勻?yàn)橹埂?br> 步驟3將步驟2熔融物質(zhì)傾入到栓劑模具中，然后急冷。
步驟4從模具中取出栓劑，并包裝。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或它們的氧化物的制備方法
其中T是CO或CH(OH)；R是C1-C20脂族基，取代的或未取代的苯基C1-C10脂族基，其中取代的苯基具有一個(gè)或多個(gè)選自低級烷氧基、低級烷基、三鹵代甲基、鹵素的取代基，或R是C1-C20脂族基-O-，或R是未取代的或取代的苯基C1-C10脂族基-O-，其中苯基具有一個(gè)或多個(gè)選自低級烷氧基、低級烷基、三鹵代甲基和鹵素的取代基；R1是-(C1-C5脂族基)R3、-(C1-C5脂族基)CHO、-(C1-C5脂族基)CH2OR7、-R3、-CH2OH或-CHO；R2和R3分別為-COR4，其中R4是OH，藥學(xué)上可接受的生成酯的基團(tuán)-OR5或-OX，其中X為藥學(xué)上可接受的陽離子，或R4是-N(R6)2，其中R6為H或1-10個(gè)碳原子的脂族基，4-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基-(CH2)n，其中n為0-3或兩個(gè)R6基生成的具有4-6個(gè)碳的環(huán)，或R2為N(A)(B)，其中A為H或1-6個(gè)碳原子的烷基，B為H或1-6個(gè)碳的烷基、1-6個(gè)碳的?；?SO2R8其中R8為-CF3，C1-C5烷烷基或苯基；R7為氫，C1-C6烷基或C1-C6?；辉摲椒ò╝)用維悌希試劑處理結(jié)構(gòu)2式的醛
(其中的R如上述定義，R2是酯)得到R1為R3-C=C-的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物；或b)將結(jié)構(gòu)式3
(其中R1為-(C1-C5)R3或-(C1-C5)CH2OR7的不飽和基團(tuán))的化合物催化和加氫制得R1為-(C1-C5)R3或-(C1-C5)CH2OR7的飽和基團(tuán)的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物；或(c)將結(jié)構(gòu)式4
(其中R和R1如上述定義，只是R1不能是COOH或其鹽)的碘化合物羧基化(d)水解結(jié)構(gòu)式(5)
(其中R1和R2具有一個(gè)酯基以制得結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的鹽或游離酸)的化合物的酯；或(e)氧化結(jié)構(gòu)式(6)
的醇得到結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的酮；或
然后任意地制成藥學(xué)上可接受的鹽。
2.按照權(quán)利要求1制備化合物的方法，其中制備的是T為CH(OH)的化合物。
3.按照權(quán)利要求2的方法，其中制備的是R為C1-C20脂族基-O-，R1為(C1-C5脂族基)R3的化合物。
4.按照權(quán)利要求3的方法，其中制備的是R為C8-C15烷基-O-，R1為CH＝CHCOR5，其中的雙鍵取代基呈反式立體構(gòu)型和R2為COOH或-NHSO2R3的化合物。
5.按照權(quán)利要求4的方法，其中制備的化合物是2-(E-2-羧基乙烯基)-3-癸氧基-6-〔2-(3-羧基苯基)-2-羥基〕乙基吡啶或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.按照權(quán)利要求2的方法，其中制備的是R為C8-C15-烷基-O-，R1為(C1-C5脂族基)CH2OR7和R2為COOH或-NHSO2R8在間位取代的化合物。
7.按照權(quán)利要求6的方法，其中制備的化合物是2-(E-3-羥基丙烯基)-3-癸氧基-6-〔2-(3-羧基苯基)-2-羥基〕乙基吡啶或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.按照權(quán)利要求2的方法，其中制備的是R為取代的或未取代的苯基C1-C10脂族基，R1為(C1-C5脂族基)R3和R2為COOH或NHSO2R8在間位或?qū)ξ蝗〈幕衔铩?br> 9.按照權(quán)利要求8的方法，其中制備的是R為低級烷氧基取代的苯基C1-C8烷基-O-的化合物。
10.按照權(quán)利要求9的方法，其中制備的化合物是2-(E-2-羧基乙烯基)-3-〔6-(4-甲氧基苯基)己氧基〕-6-〔2-(3-羧基苯基)-2-羥基乙基吡啶或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.按照權(quán)利要求2的方法，其中制備的是R1為(C1-C5烷基)COR4的化合物。
12.按照權(quán)利要求11的方法，其中制備的化合物是2-(2-羧基乙基)-3-癸氧基-6-〔2-(3-羧基苯基)-2-羥基〕乙基吡啶或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.按照權(quán)利要求2的方法，其中制備的是R2在對位的化合物。
14.按照權(quán)利要求1的方法，其中制備的是T為CO的化合物。
15.按照權(quán)利要求14的方法，其中制備的是R為C1-C20脂族基-O-，R1為(C1-C5脂族基)R3或(C1-C5脂族基)CH2OR7和R2為COOH或-NHSO2R3在間位或?qū)ξ簧先〈幕衔铩?br> 16.按照權(quán)利要求15的方法，其中制備的是R為C8-C15烷基-O-，R1為-CH＝CHCOR4的化合物和制備的是雙鍵取代基呈順式或反式立體構(gòu)型和R2為COOH的化合物。
17.按照權(quán)利要求14的方法，其中制備的是R為取代的或未取代的苯基C1-C10脂族基-O-，R1為(C1-C5脂族基)R3或(C1-C5脂族基)CH2OR7和R2為COOH或-NHSO2R8在間位或?qū)ξ簧先〈幕鶊F(tuán)的化合物。
18.按照權(quán)利要求18的方法，其中制備的是R為C1-C20脂族基-O-，R1為(C1-C5脂族基)R3的化合物。
19.按照權(quán)利要求19的方法，其中制備的是R為C3-C15烷基-O-，R1為CH＝CHCOR5，其中的雙鍵取代基呈反式立體構(gòu)型和R2為COOH或-NHSO2R3的化合物。
20.一種制備藥物組合物的方法，它包括如權(quán)利要求1定義的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物與藥學(xué)上可接受的載體相結(jié)合。
全文摘要
本發(fā)明涉及某些能用作白三烯拮抗藥物的取代的苯基-(2-羥基)乙基吡啶化合物和它們的酮和烷基類似物。
文檔編號A61P43/00GK1058016SQ9110456
公開日1992年1月22日 申請日期1991年6月7日 優(yōu)先權(quán)日1990年6月7日
發(fā)明者羅伯特·A·戴恩斯, 威廉·D·金斯伯里, 伊斯雷以·彭德拉克 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司