專(zhuān)利名稱(chēng)：新穎的甲氨蝶呤衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的甲氨喋呤衍生物，更具體地說(shuō)，涉及作為抗風(fēng)濕劑、牛皮癬治療劑及抗癌劑的有用的新穎的甲氨喋呤衍生物。
甲氨喋呤從來(lái)被用作白血病的治療藥劑，但自1951年Gubner等人提出其用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)和牛皮癬具有效性以來(lái)，其作為RA的治療藥物在歐美被使用起來(lái)。最近以來(lái)，人們對(duì)其用法、用量進(jìn)行了詳細(xì)的研究，了解到，低劑量的甲氨喋呤療法其副作用較小，且可發(fā)揮顯著的有效性。然而，不可忽視的是，服用甲氨喋呤也會(huì)發(fā)生肝障礙及肺的纖維化等的副作用，人們期望有一種副作用小，且藥效優(yōu)越的藥物。
至今為止，作為在N10上引入甲基以外的烷基的甲氨喋呤衍生物已知有例如下式
(J.Med.Chem.，22，862(1979))和式
(J.Med.Chem.，25，877(1982))等，但它們并未顯示出足夠的活性。
本發(fā)明者們?cè)诖祟?lèi)甲氨喋呤衍生物中為尋求更優(yōu)秀的化合物而進(jìn)行了刻苦研究，達(dá)到了本發(fā)明。
本發(fā)明提供了以下述通式(Ⅰ)表示的新穎的甲氨喋呤衍生物
式中，R1表示選自CH2、CH2CH2、CH2O、CH2S及CH2SO的基團(tuán);
R2表示氫原子或碳原子數(shù)為1-4的低級(jí)烷基或芐基;
n表示一1-4的整數(shù);
R3表示通式COOR4(此處R4表示為氫原子或碳原子數(shù)為1-4的低級(jí)烷基)、或通式NHCOR5(此處R5表示為也可被取代的苯基)、或通式CONR6R7(此處，R6表示氫原子或碳原子數(shù)為1-4的低級(jí)烷基;R7表示碳原子數(shù)為1-4的低級(jí)烷基、或可被取代的苯基、或羧烷基、或低級(jí)烷基磺?；?或以PO3H2、SO3H表示的基團(tuán)。
以上述通式(Ⅰ)表示的本發(fā)明的化合物具有優(yōu)秀的抗風(fēng)濕性作用、牛皮癬治療作用及抗癌作用，且比已有的甲氨喋呤來(lái)具有毒性低的特征。
附

圖1-3所示為試驗(yàn)藥物的各個(gè)濃度時(shí)的3H-UdR的吸收量(比例)。
圖4所示為“對(duì)大鼠的角化細(xì)胞增殖抑制作用”，圖5表示“對(duì)人體的角化細(xì)胞增殖抑制作用”。以不添藥物時(shí)的吸光度為100%的比率表示試驗(yàn)藥物在各自濃度時(shí)的吸光度。
圖6所示為“P388細(xì)胞的增殖抑制作用”，圖7為“Colon 26的增殖抑制作用”。以不添加藥物時(shí)的吸光度為100%時(shí)的比例表示了試驗(yàn)藥物在各濃度時(shí)的吸光度。
圖8所示為服用甲氨喋呤和本發(fā)明的化合物時(shí)的大鼠的體重變化，圖9為其白血球數(shù)(WBC)和紅血球數(shù)(RBC)的變化，圖10為其肝臟重量及肝臟中TG含量的變化。
本發(fā)明的化合物皆為已有文獻(xiàn)未予披露的新穎化合物，例如，以下述方式合成。
(方法A)
(方法C)通式(Ⅰ)中的R3表示通式
(式中，R1、R2、R3及n定義如前，R1表示氫原子或碳原子數(shù)為1-4的低級(jí)烷基，A1及A2表示保護(hù)基，X為酸鹵原子。)在方法A中，由通式(1)的化合物制得通式(2)的化合物的反應(yīng)，由將通式(1)的化合物懸浮于亞硫酰二氯、草酰氯化物等的酸鹵化劑中，在一催化量的N，N-二甲基甲酰胺的共存下，在室溫下攪拌而進(jìn)行。式中，以A1所表示的保護(hù)基可舉出有芐酯基、對(duì)甲苯磺酰基、乙?；?。
從通式(2)的化合物和通式(3)的化合物中制取通式(4)的化合物的反應(yīng)，可由將通式(2)的化合物溶于二氯甲烷等的溶劑中后，再在冰冷或水冷下加于通式(3)的化合物的水溶液中，在共存碳酸鈣、氫氧化鈉、碳酸氫鈉等的無(wú)機(jī)堿的情況下，在室溫下攪拌進(jìn)行。
從通式(4)的化合物制取通式(5)的化合物的反應(yīng)，可由在將茴香醚和苯酚等溶于溴化氫-醋酸溶液的溶液中，加入通式(4)的化合物，在10°-60℃、更好地為室溫下攪拌進(jìn)行。另外，從該通式(4)的化合物制取通式(5)的化合物的反應(yīng)，也可由將通式(4)的化合物溶于甲醇及乙醇、醋酸等的溶劑中，添加鈀-碳后，在氫氣氛、室溫下攪拌進(jìn)行。
從通式(6)的化合物和通式(5)的化合物中制取通式(7)的化合物的反應(yīng)，可由在二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺等的溶劑中，在0°-100℃更好地在50°-60℃下攪拌通式(6)和通式(5)的化合物而進(jìn)行。特別當(dāng)R2為氫原子時(shí)，再在甲醇或乙醇等的溶劑中添加1N-氫氧化鈉水溶液，在0°-60℃、更好地在350℃下攪拌而得到的化合物。式中，以X所表示的鹵原子可包括溴原子、氯原子等。
在方法B中，從通式(6)的化合物和通式(8)的化合物制取通式(9)的化合物的反應(yīng)，可由在二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺等的溶劑中，在0°-100℃、更好地在55℃下攪拌通式(6)的化合物和通式(8)的化合物而進(jìn)行。
從通式(9)的化合物和通式(3)的化合物中制取通式(7)的化合物的反應(yīng)，可由在共存二乙基磷酸氰化物、雙環(huán)己基碳化二亞胺和1-羥基苯并三唑等時(shí)，在二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(N-メチルピロリジノン)等的溶劑中攪拌通式(9)的化合物后，添加通式(3)的化合物，在0℃-200℃、更好地在10°-80℃下攪拌而進(jìn)行。特別當(dāng)R2為氫原子時(shí)，再在甲醇及乙醇等的溶劑中，添加1N-氫氧化鈉水溶液、在0°-60℃、更好地在室溫下攪拌而得目的化合物。
在方法C中，從通式(10)的化合物和式(11)的化合物中制取通式(12)的化合物的反應(yīng)，可由將通式(10)的化合物溶于氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、二噁烷等的非質(zhì)子性溶劑中，再添加式(11)的化合物，水和例如碳酸鈉、三乙胺、碳酸氫鈉、吡啶等，在室溫下攪拌而進(jìn)行。式中，作為以A2表示的保護(hù)基可舉出芐酯基、對(duì)甲苯磺?；?、乙?；?。
從通式(12)的化合物制取通式(13)的化合物的反應(yīng)，可由在-60℃-20℃、更好地在-30℃下，在甲醇等的溶劑中攪拌、添加亞硫酰二氯后，回流進(jìn)行。
從通式(13)的化合物制取通式(14)的化合物的反應(yīng)，可由將通式(13)的化合物溶于乙醇、甲醇、四氫呋喃、二噁烷等中，在有鈀-碳碳共存時(shí)，在氫氣氛、室溫下攪拌而進(jìn)行。從通式(14)的化合物和通式(2)的化合物中制取通式(15)的化合物的反應(yīng)，可由將通式(2)的化合物溶于二氯甲烷等中，對(duì)此溶液再添加通式(14)的化合物和碳酸鉀或三乙胺和水，在室溫下攪拌而進(jìn)行，也可由混合酸酐法、活性酯或活性氨化法進(jìn)行氨化。
從通式(15)的化合物制取通式(16)的化合物的反應(yīng)，可由予先將使苯酚或茴香醚溶予其內(nèi)的溴化氫-乙酸加于通式(15)的化合物中，在室溫下攪拌而進(jìn)行。
從通式(6)的化合物和通式(16)的化合物制取通式(17)的化合物的反應(yīng)，可由在25°-100℃、更好地在50℃-65℃下，在二甲基乙酰胺及二甲基甲酰胺等非質(zhì)子性極性溶劑中攪拌后、再在含三乙胺、碳酸鉀或碳酸氫鈉的水中攪拌而進(jìn)行。
從通式(17)的化合物制取通式(Ⅰ)的化合物的反應(yīng)，由將氫氧化鈉水溶液加于乙醇等的溶劑中，在室溫下攪拌進(jìn)行。
由本發(fā)明所得的、通式(1)表示的化合物具有抗風(fēng)濕作用，治療牛皮癬作用及抗癌作用。又，其與甲氨喋呤比較起來(lái)毒性低。此作用可由調(diào)查以下所示實(shí)驗(yàn)例1.對(duì)取自人體末梢血的淋巴細(xì)胞的增殖抑制作用(抗風(fēng)濕作用)2.對(duì)大鼠及人體角化細(xì)胞增殖抑制實(shí)驗(yàn)(牛皮癬治療使用)3.對(duì)小鼠癌細(xì)胞增殖抑制實(shí)驗(yàn)(抗癌作用)4.使用大鼠的腹腔內(nèi)連續(xù)服用的甲氨喋呤(MTX)和本發(fā)明的化合物的毒性比較而得以確認(rèn)。
實(shí)驗(yàn)例1“對(duì)取自人體末梢血淋巴細(xì)胞的增殖抑制作用(抗風(fēng)濕作用”)(方法)用Ficou-Paque從人體末梢血分離出淋巴細(xì)胞，將適當(dāng)稀釋的藥物和其淋巴細(xì)胞105個(gè)與PHA(0.3μg/ml)一起在96孔的培養(yǎng)平板(culture ptate)中培養(yǎng)2天。培養(yǎng)結(jié)束前5小時(shí)，加入3H-UdR(1μCi/孔(well))以閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定對(duì)淋巴細(xì)胞的3H-UdR的吸收。(此處PHA表示Pnytohaemagg lutinin，UdR表示deoxyuridine)。另外，所用藥物如下
(結(jié)果、考察)
在圖1-3，顯示了將未添加藥劑的PHA刺激淋巴細(xì)胞的3H-UdR吸收量為100%的比例。如從圖1-3可顯見(jiàn)的，本發(fā)明化合物具有比對(duì)照化合物優(yōu)越的淋巴細(xì)胞的增殖抑制作用(抗風(fēng)濕作用)。
實(shí)驗(yàn)例2“對(duì)大鼠及人體角化細(xì)胞增殖抑制作用(牛皮癬治療作用)”(方法)(1)對(duì)大鼠角化細(xì)胞增殖抑制作用1)將以Swiss 3T3細(xì)胞用于饋層作初期培養(yǎng)的大鼠角化細(xì)胞，以含生長(zhǎng)因子(胰島素、氫化可的松、EGF、霍亂毒素)的MCDB153/DME/10%FCS培養(yǎng)基，以4×104cells/ml/孔的濃度植于作Ⅳ型膠原處理的24孔平板上，用5%CO2、95%空氣，在37℃下培養(yǎng)。
2)24小時(shí)后，在不含胸苷腺嘌呤的MCDB 153培養(yǎng)基上作2次凈洗，以含生長(zhǎng)因子(胰島素、氫化可的松、EGF)、不含胸苷腺嘌呤的MCDB 153培養(yǎng)基(1.8mM Ca)作培養(yǎng)基交換，添加藥物后，以5%CO2、95%空氣，在37℃下培養(yǎng)4天。
3)以100μl/孔添加0.5%MTT為(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑嗅化物)，在37℃下放置4小時(shí)后，吸收培養(yǎng)基，由以添加250μl/孔的DMSO(二甲基亞砜)溶解由生細(xì)胞生成的色素(甲
)。測(cè)定溶解的色素的吸光度(A540)、算出六孔平均作為細(xì)胞數(shù)的相對(duì)值。
(2)對(duì)人體角化細(xì)胞增殖抑制作用1)將由Kurabou(株式會(huì)社)購(gòu)入的人體角化細(xì)胞，用含有生長(zhǎng)因子(胰島素、氫化可的松、rhEGF、乙醇胺、磷酸乙醇胺)、不含胸苷腺嘌呤的WCDB 153培養(yǎng)基(0.15mM Ca)、以2×104cells/孔的濃度植于Ⅳ型膠原處理過(guò)的24孔平板上，以5%CO2、95%空氣，在37℃下培養(yǎng)。
2)24小時(shí)后，添加檢體，以5%CO2、95%空氣，在37℃下培養(yǎng)4天。
3)以100μl/孔添加0.5%的MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴化物)，在37℃下放置4小時(shí)后，吸收培養(yǎng)基，由以添加入250μl/孔的DMSO(二甲基亞砜)溶解由生細(xì)胞生成的色素(甲
)。測(cè)定溶解了的色素的吸光度(A550)，算出六孔平均作為細(xì)胞數(shù)的相對(duì)值。
另外，所用藥物如下
(結(jié)果、考察)“對(duì)大鼠角化細(xì)胞的增殖抑制作用”的結(jié)果示于圖4，“以對(duì)人體角化細(xì)胞的增殖抑制作用”的結(jié)果示圖5。兩個(gè)結(jié)果分別以不添加藥物時(shí)的吸光度為100%的比率顯示。
如以圖4及圖5可顯見(jiàn)的，本發(fā)明的化合物具有比對(duì)照藥物更優(yōu)越的角化細(xì)胞增殖抑制作(牛皮癬治療作用)。
實(shí)驗(yàn)例3“對(duì)小鼠癌細(xì)胞增殖抑制使用(抗癌作用)”(方法)將在RPM 11640培養(yǎng)基(添加了牛胎血清5%、2-巰基乙醇為10-6M的培養(yǎng)基)中激離的小鼠Lymphoid neoplasma P388細(xì)胞、或小鼠Lolon 26 carcinoma細(xì)胞，分別放入平底微片(Corning公司制25870號(hào))的各小孔中5×103個(gè)，再加入在同樣培養(yǎng)基上所制的藥劑溶液，使各成0.2ml。再將此在二氧化碳培養(yǎng)裝置(二氧化碳5%，空氣95%，濕度100%)在培養(yǎng)3天后，在各孔中各添加10μl的MTT溶液(以磷酸緩沖生理食鹽液(pH7.4.，10mM)溶解3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴化物，為5mg/ml的溶液)，再經(jīng)四小時(shí)培養(yǎng)后，分別除去培養(yǎng)液上層澄清部分150μl，以DMSO(二甲基氧化硫150μl/l孔)溶解生成的色素(甲
)(formazan)，以微片用分光光度計(jì)測(cè)定吸光度(540nm)。
另外，所用藥物如下。
(結(jié)果 考察)圖6表示了使用P388細(xì)胞的例子，圖7表示了使用colon26的例子。其數(shù)據(jù)是以不添加藥劑的中的細(xì)胞增殖、即其吸光度為100%，用%表示由于添加了藥劑顯示其增殖被抑制到何種程度。
如同從圖6及圖7可顯見(jiàn)的，可以確認(rèn)，本發(fā)明的化合物具有比對(duì)照藥物優(yōu)越的抑制癌細(xì)胞增殖作用(抗癌作用)。
實(shí)施例4“用大鼠作連續(xù)腹腔內(nèi)服用的甲氨喋呤(MTX)和本發(fā)明的化合物的毒性比較”(方法)對(duì)8周令的SD系雄性大鼠，以一周五天比例，每天一次，給予連續(xù)五周腹腔內(nèi)服用。服用量在MTX及本發(fā)明的化合物皆為0.25和0.5mg/kg二種。同樣地，也給對(duì)照組服用溶劑(磷酸緩沖液，pH7.4)。每組由5只大鼠組成。
檢驗(yàn)項(xiàng)目如下1)生死及癥狀每日觀察。
2)體重變化每周一測(cè)量。
3)血液檢查在最后一個(gè)服藥周中測(cè)定末梢血中的白血球數(shù)(WBC)、紅血球數(shù)(RBC)。
4)肝重量及肝臟中甘油三酯(TG)含量最后一次服藥后，解剖測(cè)量肝重量及肝臟中TG含量。
所用藥物如下;
(結(jié)果)1)生死及癥狀在服用MTX組中，服用量為0.25mg/kg的組在整個(gè)服用期間，無(wú)一死亡，也沒(méi)見(jiàn)異常癥狀。但在0.5mg/kg服用組中，從第四周開(kāi)始，出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)惡化、貧血、糞便量減少、口周腫脹等，5例中有一例死亡。
而另一方面，在本發(fā)明的化合物服用組中，不論是0.25mg/kg組或0.5mg/kg組，皆無(wú)一例死亡，且完全沒(méi)有異常癥狀。
2)體重變化圖8所示為體重變化。體重增加的抑制，則是本發(fā)明的化合物比MTX弱些。
3)血液檢查圖9表示了血液檢查的結(jié)果。WBC及RBC的減少，則是本發(fā)明的化合物比MTX明顯減弱。
4)肝重及肝臟中TG含量圖10所示為肝重及肝臟中TG含量。肝重及肝臟中TG含量都是本發(fā)明的化合物比MTX弱。
(考察)
比較MTX和本發(fā)明的化合物的利用大鼠、作腹腔內(nèi)連續(xù)服用所引起的毒性。其結(jié)果，從死亡率、癥狀、體重變化、血液檢查、肝重量及肝臟中TG含量的任何一點(diǎn)來(lái)看，可認(rèn)為，本發(fā)明的化合物其毒性都明顯低于MTX。
實(shí)施例對(duì)照例11-芐酯基-5-羧基二氫吲哚的合成將5-羧基二氫吲哚(2.0g)和氫氧化鈉(0.6g)加于水(20ml)和二乙醚(20ml)的混合液后，在冰-水冷卻下，加入芐酯基氯化物(2.59g)和氫氧化鈉(2.1g)，交替地加入水(10ml)，在室溫下攪拌2小時(shí)。以2N-鹽酸將反應(yīng)液作成酸性，過(guò)濾析出的結(jié)晶。以乙醚洗后，風(fēng)干得目的產(chǎn)生物(2.8g)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)3.10(2H，t，J＝8Hz)，4.03(2H，t，J＝8Hz)，5.23(2H，s)，7.2-8.0(8H，m)mp;194-196℃對(duì)照例2N-(1-芐酯基二氫吲哚-5-羰基)-L-谷氨酸二甲酯的合成將對(duì)照例1的化合物(2.5g)懸浮于亞硫酰二氯(10ml)中后，加入催化量的二甲基磺酰胺，在室溫下攪拌30分鐘。接著，在減壓下餾去過(guò)剩的亞硫酰二氯，用N-己烷研制殘余物。過(guò)濾所得結(jié)晶之后，溶于二氯甲烷(20ml)，在冰-水冷下，將此二氯甲烷滴入含谷氨酸二乙酯鹽酸鹽(3.0g)和三乙胺(2.8g)的二氯甲烷(50ml)懸浮液中。在室溫下攪拌2.5小時(shí)后，在減壓下餾去溶劑，在冰-水冷卻下在殘余物中加入乙酸乙酯(200ml)和稀鹽酸(200ml)的混合液。攪拌5分鐘后，分離出有機(jī)層。以5%碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層后，以硫酸鎂干燥。然后減壓下餾去乙酸乙酯，以硅膠柱層析法提純所得殘余物，用氯仿∶甲醇為30∶1的混合液為洗脫溶劑，得目的產(chǎn)物(3.1g)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.19(3H，t，J＝7Hz)，1.25(3H，t，J＝7Hz)，2.1-2.6(4H，m)，3.06(2H，t，J＝8Hz)，3.8-4.3(6H，m)，4.75(1H，m)，5.20(2H，s)，6.79(1H，d，J＝7Hz)，7.2-7.7(8H，m)mp;120-121℃對(duì)照例3N-二氫吲哚-5-羰基)-L-谷氨酸二乙酯的合成將對(duì)照例2的化合物(1.8g)溶于四氫呋喃(80ml)中，加入10%的鈀-碳(0.4g)后，在氫氣氛、室溫下攪拌5小時(shí)。由以硅藻土濾去鈀-碳，得目的產(chǎn)物(1.2g)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.21(3H，tJ＝7Hz)，1.29(3H，t，J＝7Jz)，2.0-2.6(4H，m)，3.00(2H，t，J＝8Hz)，3.59(2H，t，J＝8Hz)，4.07(2H，q，J＝7Jz)，4.19(2H，q，J＝7Hz)，4.75(1H，m)，6.47(1H，d，J＝9Hz)，6.68(1H，d，J＝7Hz)，7.45(1H，d，J＝9Hz)，7.49(1H，s)mp;96-97℃實(shí)施例1N-[1-[(2，4-二氨基-6-喋啶基)甲基]-二氫吲哚-5-羰基]-L-谷氨酸二乙酯的合成將對(duì)照例3的化合物(214mg)和6-溴甲基-2，4-二氨基蝶啶氫溴酸鹽·異丙醇附加物(250mg)懸浮于二甲乙酰胺(3ml)中，在50-55℃下攪拌4小時(shí)。冷卻后，在反應(yīng)液中加入含三乙胺(124mg)的水(15ml)，攪拌，以氯仿(350ml)作4次萃取。用硫酸鎂干鎂有機(jī)層后，在減壓下餾去溶劑，以硅膠柱層析法提純所得殘余物，用氯仿二甲醇為10∶1的混合溶劑作洗脫溶劑，得一目的產(chǎn)物(200mg)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.22(3H，t，J＝7Hz)，1.30(3H，t，J＝7Hz)，2.0-2.5(4H，m)，3.07(2H，t，J＝8Hz)，3.57(2H，t，J＝8Hz)，4.10(2H，q，J＝7Hz)，4.23(2H，q，J＝7Hz)，4.79(1H，m)，5.24(2H，s)，6.51(1H，d，J＝9Hz)，6.76(1H，d，J＝7Hz)，7.57(1H，s)，7.59(1H，d，J＝9Hz)，8.82(1H，s)mp;168-170℃實(shí)施例2N-[1-[(2，4-二氨基-6-喋啶基)甲基]二氫吲哚-5-羰基]-L-谷氨酸(化合物)的合成將實(shí)施例1的化合物(170mg)溶于乙醇(33ml)中，在35℃下加入1N-氫氧化鈉水溶液(0.84ml)，并在同一溫度下攪拌4.5個(gè)小時(shí)。又在25℃下繼續(xù)攪拌20小時(shí)后，往反應(yīng)液中加入水(2ml)。在減壓下干固此反應(yīng)液。使所得殘余物溶于水(15ml)，在冰-水冷卻下，以1N-鹽酸將反應(yīng)液調(diào)整至pH＝3.7，在涼處放置過(guò)夜。過(guò)濾取得析出的沉淀物，得目的產(chǎn)物(130mg)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.94(2H，m)，2.32(2H，m)，2.98(2H，t，J＝8Hz)，3.56(2H，t，J-8Hz)，4.29(1H，m)，4.53(2H，s)，6.71(1H，d，J＝9Hz)，7.57(1H，s)，7.59(1H，d，J＝9Hz)，8.72(1H，s)mp;201-204℃(dec.)對(duì)照例4N-(1-芐酯基二氫吲哚-5-羰基)-L-α-氨基己二酸二甲酯的合成將1-芐酯基二氫吲哚-5-羧酸(3.1mg)懸浮于亞硫酰二氯(10ml)中后，加入催化量的二甲基磺酰胺，在室溫下攪拌2小時(shí)。然后，在減壓下餾去過(guò)剩的亞硫酰二氯，以n-己烷研制殘余物。過(guò)濾所得結(jié)晶后，溶于二氯二烷(30ml)中，將以二氯甲烷在冰-水冷卻下，滴加入含L-α-氨基己二酸二甲基鹽酸鹽(2.7g)的水溶液(30ml)中。再在該反應(yīng)溶液中添加碳酸鉀(5.6g)。在室溫下攪拌一夜后，將反應(yīng)混合液倒于飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取有機(jī)物。以1N-鹽酸洗滌氯仿層后，以硫酸鈉干燥，在減壓下餾去溶劑。以硅膠住層析法提純所得殘余物，以氯仿∶甲醇為100∶1的混合溶劑作洗脫溶劑，得目的產(chǎn)物(3.1mg)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.6-2.1(4H，m)，2.36(2H，t，J＝6.8Hz)，3.13(2H，m)，3.66(3H，s)，3.77(3H，s)，4.09(2H，m)，4.78(1H，m)，5.27(2H，bs)，6.80(1H，d，J＝7.8Hz)，7.2-7.5(6H，m)，7.63(2H，m)對(duì)照例5N-(二氫吲哚-5-羰基)-L-α-氨基己二酸二甲酯的合成將對(duì)照例4的化合物(1.5g)加入茴香醚(1.5g)的30%溴化氫-乙酸(15ml)溶液中，在室溫下攪拌四小時(shí)。然后，對(duì)此反應(yīng)液加入大量乙醚時(shí)，沉淀出紅褐色的油狀物質(zhì)。除去大部分的醚層，使油狀物懸浮于氯仿，以飽和碳酸氫鈉洗滌此懸浮液，分離取去氯仿層。用硫酸鈉干燥氯仿層，在堿壓下餾去溶劑即得目的產(chǎn)物(960mg)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.6-2.1(4H，m)，2.36(2H，t，J＝6.8Hz)，3.07(2H，m)，3.66(2H，m)，3.66(3H，s)，3.77(2H，s)，4.78(1H，m)，6.62(2H，m)，7.54(2H，m)實(shí)施例3N-[1-](2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]-二氫吲哚-5-羰基]-L-α-氨基己二酸二甲酯的合成將對(duì)照例5的化合物(960mg)和6-溴甲基-2，4-二氨基蝶啶氫溴酸鹽·異丙醇附加物(1140mg)懸浮于二甲基乙酰胺(20ml)，在50℃-60℃下攪拌6小時(shí)。冷卻后，倒于飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿分三次萃取目的產(chǎn)物。以硫酸鈉干燥有機(jī)層后，在減壓下餾去溶劑，在硅膠柱層析法提純所得殘余物，以氯仿∶甲醇為100∶10的混合溶劑作洗脫溶劑，得目的產(chǎn)物(520mg)。
1HNMR(CDCl3，δ)1.6-2.1(4H，m)，2.38(2H，t，J＝6.8Hz)，3.07(2H，m)，3.67(3H，s)，3.78(3H，s)，4.53(2H，s)4.74(1H，m)，6.52(1H，d，J＝8.3Hz)，7.01(1H，d，J＝7.8Hz)，7.57(2H，m)，8.77(1H，s)實(shí)施例4N-[1-[(2，4-二氨基-6-喋啶基)甲基]二氫吲哚(インドリン)-5-羰基〕-L-α-氨基己二酸的合成將實(shí)施例3的化合物(400mg)溶于乙醇(22ml)中，在35℃下加入1N-氫氧化鈉水溶液(3.1ml)，在同一溫度下攪拌4小時(shí)。再在25℃下繼續(xù)攪拌20小時(shí)后，在反應(yīng)液中加入水(3ml)，在減壓下干固該反應(yīng)溶液。此時(shí)，使外界溫度不超過(guò)30℃。在水(10ml)中溶解所得黃色固體，用1N-鹽酸調(diào)節(jié)pH＝3.7，在冰箱中放置2小時(shí)。過(guò)濾取出析出的沉淀物，得目的產(chǎn)物(320mg)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.4-1.9(4H，m)，2.23(2H，t，J＝6.8Hz)，3.01(2H，m)，3.58(2H，m)，4.32(1H，m)，4.55(2H，s)，6.69(1H，d，J＝8.3Hz)，7.63(2H，m)，8.10(1H，d，J＝8.3Hz)，8.72(1H，s)對(duì)照例6Nα-(1-芐酯基二氫吲哚-5-羰基)-Nδ-苯?；?L-鳥(niǎo)氨酸二甲基酯的合成在1-芐酯基二氫吲哚-5-羧酸(180mg)中加入亞硫酰二氯(1.5ml)，作成懸浮液，再在此懸浮液中添加一催化量的二甲基磺酰胺，在室溫下攪拌2小時(shí)。接著在減壓下濃縮干固反應(yīng)液。將所得固體溶于二氯甲烷(4ml)，并在此溶液中加入Nδ-苯酰基-L-鳥(niǎo)氨酸二甲酯(150mg)、碳酸鈣(750mg)，再加水(4ml)在室溫下劇烈攪拌12小時(shí)。接著，將反應(yīng)液倒于水，以氯仿萃取，再以1N-鹽酸溶液洗滌氯仿層，用硫酸鈉干燥。在減壓下餾去溶劑，以硅膠柱色譜法提純所得殘余物，用氯仿∶甲醇為100∶3的溶液作為洗脫溶劑，得目的產(chǎn)物(140mg)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.6-2.2(4H，m)，3.15(2H，t，J＝8.8Hz)，3.56(2H，m)，3.78(3H，s)，4.10(2H，t，J＝8.8Hz)，4.82(1H，m)，5.27(2H，s)，6.70(1H，m)，6.89(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20(8H，m)，7.68(2H，m)，7.80(2H，m)對(duì)照例7Nα(二氫吲哚-5-羰基)-Nδ-苯酰基-L-鳥(niǎo)氨酸甲酯的合成在苯酚(150mg)的30%溴化氫-乙酸(2ml)溶液中加入對(duì)照例6的化合物(140mg)，在室溫下攪拌4小時(shí)。接著將大量乙醚加入反應(yīng)液時(shí)，沉淀出紅褐色油狀物。除去大部分乙醚層，使油狀物懸浮于氯仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌此懸浮液，用氯仿萃取。在硫酸鈉干燥氯仿層，在減壓下餾去溶劑得目的產(chǎn)物(50mg)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.6-2.1(4H，m)，3.02(2H，t，J＝8.8Hz)，3.56(2H，m)，3.62(2H，t，J＝8.8Hz)，3.75(3H，s)，4.79(1H，m)，6.55(1H，d，J＝7.8Hz)，6.86(2H，m)，6.99(1H，m)，7.1-7.6(5H，m)，7.82(2H，m)
實(shí)施例5Nα-[1-[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]-二氫吲哚-5-羰基]-Nδ-苯?；?L-鳥(niǎo)氨酸甲酯的合成將對(duì)照例7的化合物(50mg)和6-溴甲基-2，4-二氨基蝶啶氫溴酸鹽異丙醇付加物(44mg)懸浮于二甲基乙酰胺(1ml)中，50-55℃下攪拌4小時(shí)。冷卻后，在反應(yīng)液中加入含三乙胺(22mg)的水(3ml)，攪拌，再以氯仿萃取。用硫酸鈉干燥氯仿層后，在減壓下餾去溶劑。以硅膠柱色譜法提純所得殘余物，以氯仿∶甲醇為10∶1的混合溶劑作洗脫溶劑，得目的產(chǎn)物(34mg)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.6-2.2(4H，m)，3.07(2H，t，j＝8.8Hz)，3.50(2H，m)，3.56(2H，t，j＝8.8Hz)，3.79(3H，s)，4.53(2H，s)，4.76(1H，s)，6.52(1H，d，J＝8.3Hz)，7.19(1H，d，J＝7.6Hz)，7.45(3H，m)，7.62(2H，m)，7.80(2H，m)，8.76(1H，s)實(shí)施例6Nα-[1-[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]-二氫吲哚-5-羰基]-Nδ-苯酰基-L-鳥(niǎo)氨酸(化合物2)的合成將實(shí)施例5的化合物(34mg)溶于乙醇(5ml)，再加入1N-氫氧化鈉水溶液(0.1ml)，在35℃下攪拌4.5小時(shí)。25℃下攪拌20小時(shí)后，在反應(yīng)液中加入水(1ml)，減壓下干固此反應(yīng)液。此時(shí)，使外界溫度不超過(guò)30℃。在水中溶解所得黃色固體，以1N-鹽酸調(diào)節(jié)pH＝3.7，在冰箱中放置2小時(shí)。過(guò)濾取得析出的沉淀物，得目的產(chǎn)物(26mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.64(2H，m)，1.83(2H，m)，2.98(2H，t，J＝8.3Hz)，3.57(2H，t，J＝8.3Hz)，4.36(1H，m)，4.53(2H，s)，6.64(2H，m)，7.45(3H，m)，7.59(2H，m)，7.82(2H，m)，8.12(1H，d，J＝8.6Hz)，8.43(1H，m)，8.69(1H，s)mp179-183℃(dec)對(duì)照例8Nδ-鄰苯二甲?；?Nα-芐酯基(カルホベンヅキシ)-鳥(niǎo)氨酸甲酯的合成在Nα-芐酯基-L-鳥(niǎo)氨酸(2.0g)的二氯甲烷(70ml)溶液中加入無(wú)水鄰苯二甲酸(2.45g)，接著加入水(70ml)、碳酸鉀(1.12g)，在室溫下攪拌15小時(shí)。在減壓下，濃縮反應(yīng)液至60ml，以1N-鹽酸調(diào)節(jié)pH＝3，過(guò)濾取出析出的沉淀物，并真空干燥。將所得白色固體溶于低水分甲醇(80ml)中，冷卻此溶液至-30℃，攪拌10分鐘。接著，在同一溫度下緩慢滴入亞硫酰二氯(2ml)。使反應(yīng)液緩慢回升至室溫，再回流2小時(shí)。在減壓下餾去溶劑，以硅膠柱色譜法提純所得殘余物，用氯仿∶甲醇為100∶1作洗脫溶劑，得目的產(chǎn)物(2.16g)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.6-2.0(4H，m)，3.69(5H，m)，4.20(1H，m)，5.06(2H，s)，5.70(1H，m)，7.29(5H，m)，7.66(2H，m)，7.81(2H，m)對(duì)照例9Nδ-鄰苯二甲?；?鳥(niǎo)氨酸甲酯的合成在對(duì)照例8的化合物(2.16g)的甲醇溶液(100ml)中，加入10%的鈀-碳(500mg)后，在氫氣氛、室溫下攪拌20小時(shí)。以硅藻土濾去鈀-碳、在減壓下餾去溶劑。以硅膠柱色譜法提純所得殘余物，用氯仿∶甲醇為100∶3作洗脫溶劑，得目的產(chǎn)物(223mg)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.7-2.1(4H，m)3.75(2H，m)，3.83(3H，s)，7.76(2H，m)，7.84(2H，m)對(duì)照例10Nα-(1-芐酯基二氫吲哚-5-羰基]-Nδ-鄰苯二甲?；?鳥(niǎo)氨酸甲酯的合成在1-芐酯基二氫吲哚-5-羧酸(297mg)中加入亞硫酰二氯(2.5ml)，作成懸浮液，再在此懸浮液中添加一催化量的二甲基磺酰胺，在室溫下攪拌2小時(shí)。接著在減壓下濃縮干固反應(yīng)液。將所得固體溶于二氯甲烷(7ml)，并在此溶液中加入對(duì)照例9的化合物(250mg)、碳酸鈣(640mg)，再加水(7ml)在室溫下劇烈攪拌12小時(shí)。接著，將反應(yīng)液倒于水，以氯仿萃取，再以1N-鹽酸溶液洗滌氯仿層，用硫酸鈉干燥。在減壓下餾去溶劑，以硅膠柱色譜法提純所得殘余物，用氯仿∶甲醇為100∶3的溶液作為洗脫溶劑，得目的產(chǎn)物(330mg)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.6-2.1(4H，m)，3.12(2H，t，J＝8.8Hz)，3.72(2H，m)3.76(3H，s)，4.08(2H，t，J＝8.8Hz)，4.84(1H，m)，5.27(2H，s)，6.80(1H，d，J＝7.8Hz)，7.1-7.5(6H，m)，7.5-7.9(6H，m)對(duì)照例11Nα-(二氫吲哚-5-羰基]-Nδ-鄰苯二甲?；?鳥(niǎo)氨酸甲酯的合成將對(duì)照例10的化合物(330mg)加入苯酚(300mg)的30%溴化氫-乙酸(8ml)溶液中，在室溫下攪拌4小時(shí)。接著，將大量乙醚加入反應(yīng)液時(shí)，沉淀出紅褐色的油狀物。除去大部分的乙醚層，使油狀物懸浮于氯仿中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌該懸浮液，以氯仿萃取。以硫酸鈉干燥氯仿層，減壓下餾去溶劑，得目的產(chǎn)物(147mg)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.6-2.1(4H，m)，3.04(2H，t，J＝8.3Hz)，3.62(2H，t，J＝8.3Hz)，3.72(2H，m)，3.75(3H，s)，4.86(1H，m)，6.5-6.7(2H，m)，7.52(2H，m)，7.68(2H，m)，7.82(2H，m)
實(shí)施例7Nα-[1-[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]-二氫吲哚-5-羰基]-Nδ-鄰苯二甲?；?鳥(niǎo)氨酸甲酯的合成將對(duì)照例11的化合物(146mg)和6-溴甲基-2，4-二氨基蝶啶氫溴酸鹽異丙醇付加物(115mg)懸浮于二甲基乙酰胺(1.0ml)中，50-55℃下攪拌4小時(shí)。冷卻后，在反應(yīng)液中加入含三乙胺(30mg)的水(4ml)，攪拌，再以氯仿萃取。用硫酸鈉干燥氯仿層后，在減壓下餾去溶劑。以硅膠柱色譜法提純所得殘余物，以氯仿∶甲醇為10∶1的混合溶劑作洗脫溶劑，得目的產(chǎn)物(140mg)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.7-2.2(4H，m)，3.06(2H，t，j＝8.3Hz)，3.56(2H，t，J＝8.3Hz)，3.72(2H，s)，3.76(3H，s)，4.53(2H，s)，4.88(1H，m)，6.45-6.62(2H，m)，7.56(2H，m)，7.71(2H，m)，7.84(2H，m)，8.82(1H，s)實(shí)施例8Nα-[1-[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]-二氫吲哚-5-羰基]-Nδ-3，4-二甲氧基鄰苯二甲酰-鳥(niǎo)氨酸(化合物3)的合成將實(shí)施例7的化合物(140mg)懸浮于2N-氫氧化鈉水溶液(10ml)，在30℃下攪拌12小時(shí)。在減壓下干固此反應(yīng)液，將所得黃色固體溶于水(5ml)，以1N-鹽酸調(diào)節(jié)pH＝3.7，在冰箱中放置2小時(shí)。過(guò)濾取出析出的沉淀物。以硅膠柱色層析法提純所得黃色固體，以氯仿∶甲醇∶28%氨水為5∶4∶1的混合溶劑作洗脫溶劑，得目的產(chǎn)物(20mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.5-2.1(4H，m)，3.14(2H，t，J＝8.3Hz)，3.58(2H，t，J＝8.3Hz)，4.38(1H，m)，4.54(2H，s)，6.71(1H，m)，7.3-7.6(4H，m)，7.6-7.8(3H，m)8.08(1H，m)，8.71(1H，s)mp;195-199℃(dec)對(duì)照例12Nδ-(3-甲氧基羰基苯?；?-Nα-芐酯基-鳥(niǎo)氨酸甲酯的合成將間苯二甲酸-甲酯氯化物(2.1g)加于Nα-芐酯基-L-鳥(niǎo)氨酸(2.4g)的二氯甲烷(40ml)溶液中，接著加入水(40ml)，碳酸鉀(2.4g)，在室溫下攪拌15小時(shí)。減壓下濃縮反應(yīng)液至30ml，以1-N鹽酸調(diào)節(jié)pH＝3，過(guò)濾取出析出的沉淀物作真空干燥。將所得白色固體溶于低水分甲醇(100ml)中，冷卻該溶液至-30℃，攪拌10分鐘。接著，在同一溫度下緩慢滴加亞硫酰二氯(3ml)。使反應(yīng)溶液緩慢回升至室溫，再進(jìn)行2小時(shí)的回流。減壓下餾去溶劑。以硅膠柱色譜法提純所得殘余物，以氯仿∶甲醇為100∶1為洗脫溶劑，得目的產(chǎn)物(600mg)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.6-2.0(4H，m)，3.46(2H，m)，3.70(3H，s)，3.89(3H，s)，4.34(1H，m)，5.08(2H，s)，5.88(1H，d，j＝7.8Hz)，7.31(5H，s)，7.45(1H，m)，8.05(2H，m)，8.41(1H，s)對(duì)照例13Nδ-(3-甲氧基羰基苯?；?-鳥(niǎo)氨酸甲酯的合成將10%的鈀-碳(100mg)加入對(duì)照例12的化合物(600mg)的甲醇溶液(100ml)中之后，在氫氣氛室溫下攪拌20小時(shí)。用硅藻土濾去鈀-碳，在減壓下餾去溶劑，以硅膠柱色譜法提純所得殘余物，以氯仿∶甲醇為100∶3作為洗脫溶劑，得目的產(chǎn)物(360mg)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.6-2.0(4H，m)，3.50(3H，m)，3.72(3H，s)，3.92(3H，s)，7.49(1H，t，J＝7.8Hz)，7.63(1H，m)，8.0-8.2(2H，m)，8.43(1H，s)
對(duì)照例14Nα-(1-芐酯基二氫吲哚-5-羰基)-Nδ-(3-甲氧基羰基苯?；?-鳥(niǎo)氨酸甲酯的合成在1-芐酯基二氫吲哚-5-羧酸(350mg)中加入亞硫酰二氯(5ml)，作成懸浮液，再在此懸浮液中添加一催化量的二甲基磺酰胺，在室溫下攪拌2小時(shí)。接著在減壓下濃縮干固反應(yīng)液。將所得固體溶于二氯甲烷(7ml)，并在此溶液中加入對(duì)照例13的化合物(360mg)，碳酸鉀(650mg)，再加水(7ml)在室溫下劇烈攪拌12小時(shí)。接著，將反應(yīng)液倒于水，以氯仿萃取，再以1N-鹽酸溶液洗滌氯仿層，用硫酸鈉干燥。在減壓下餾去溶劑，以硅膠柱色譜法提純所得殘余物，用氯仿∶甲醇為100∶3的溶液作為洗脫溶劑，得目的產(chǎn)物(390mg)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.6-2.1(4H，m)，3.08(2H，t，J＝8.3Hz)，3.52(2H，m)，3.75(3H，s)，3.88(3H，s)，4.06(2H，t，J＝8.3Hz)，4.78(1H，m)，5.26(2H，bs)，7.16(1H，d，J＝7.3Hz)，7.2-7.6(7H，m)，7.65(2H，m)，7.9-8.1(2H，m)，8.43(1H，s)對(duì)照例15Nα-(二氫吲哚-5-羰基)Nδ-(3-甲氧基羰基苯?；?-鳥(niǎo)氨酸甲酯的合成將對(duì)照例14的化合物(390mg)加入茴香醚(アニソ一ル)(0.5g)的30%溴化氫-乙酸(6ml)溶液中，在室溫下攪拌4小時(shí)。接著，將大量乙醚加入反應(yīng)液時(shí)，沉淀出紅褐色的油狀物。除去大部分的乙醚層，使油狀物懸浮于氯仿中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌該懸浮液，以氯仿萃取。以硫酸鈉干燥氯仿層，減壓下餾去溶劑，由n-己烷-氯仿-甲醇重結(jié)晶所得白色固體，得目的產(chǎn)物(192mg)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.7-2.1(4H，m)，3.05(2H，t，J＝8.3Hz)，3.53(2H，m)，3.67(2H，t，J＝8.3Hz)，3.75(3H，s)，3.89(3H，s)，4.75(1H，m)，6.73(1H，d，J＝7.8Hz)，7.16(1H，d，J＝7.8Hz)，7.47(1H，m)，7.55(2H，m)，8.09(2H，m)，8.45(1H，s)實(shí)施例9Nα-[1-[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]-二氫吲哚-5-羰基]-Nδ-(3-甲氧基羰基苯?；?-鳥(niǎo)氨酸甲酯的合成將對(duì)照例15的化合物(192mg)和6-溴甲基-2，4-二氨基蝶啶氫溴酸鹽(142mg)懸浮于二甲基乙酰胺(2.5ml)中，50-55℃下攪拌4小時(shí)。冷卻后，在反應(yīng)液中加入含三乙胺(43mg)的水(5ml)，攪拌，再以氯仿萃取。用硫酸鈉干燥氯仿層后，在減壓下餾去溶劑。以硅膠柱色譜法提純所得殘余物，以氯仿∶甲醇為10∶1的混合溶劑作洗脫溶劑，得目的產(chǎn)物(110mg)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.7-2.1(4H，m)，3.06(2H，t，J＝8.3Hz)，3.55(4H，m)，3.78(3H，s)，3.93(3H，s)，4.52(2H，s)，4.79(1H，m)，6.51(1H，d，J＝7.8Hz)，7.05(1H，d，J＝7.8Hz)，7.4-7.7(3H，m)，8.0-8.2(2H，m)，8.45(1H，m)，8.77(1H，s)實(shí)施例10Nα-[1-[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]-二氫吲哚-5-羰基]-Nδ-間苯二酰-鳥(niǎo)氨酸的合成將實(shí)施例9的化合物(110mg)溶于乙醇(14ml)，再加入1N-氫氧化鈉水溶液(0.48ml)，在35℃下攪拌4.5小時(shí)。25℃下攪拌20小時(shí)后，在反應(yīng)液中加入水(1ml)，減壓下干固此反應(yīng)液。此時(shí)，使外界溫度不超過(guò)30℃。在水(5ml)溶解所得黃色固體，以1N-鹽酸調(diào)節(jié)pH＝37，在冰箱中放置2小時(shí)。過(guò)濾取得析出的沉淀物，得目的產(chǎn)物(78mg)。
1H-NMR(CDCl-d6，δ)1.5-2.0(4H，m)，3.00(2H，J＝8.8Hz)，3.32(2H，m)，3.59(2H，t，J＝8.8Hz)，4.40(1H，m)，4.56(2H，s)，6.69(1H，d，J＝8.3Hz)，7.56(1H，m)，7.63(2H，m)，8.0-8.2(2H，m)，8.44(1H，s)，8.65(1H，m)，8.73(1H，s)對(duì)照例16Nδ(4-甲氧基羰基苯?；?-Nα-芐酯基-鳥(niǎo)氨酸甲酯的合成將對(duì)苯二甲酸-甲酯氯化物(3.0g)加于Nα-芐酯基-L-鳥(niǎo)氨酸(2.0g)的二氯甲烷(60ml)溶液中，接著加入水(60ml)，碳酸鉀(4.8g)，在室溫下攪拌15小時(shí)。減壓下濃縮反應(yīng)液至50ml，以1-N鹽酸調(diào)節(jié)pH＝3，過(guò)濾取出析出的沉淀物作真空干燥。將所得白色固體溶于低水分甲醇(100ml)中，冷卻該溶液至-30℃，攪拌10分鐘。接著，在同一溫度下緩慢滴加亞硫酰二氯(3ml)。使反應(yīng)溶液緩慢回升至室溫，再進(jìn)行2小時(shí)的回流。減壓下餾去溶劑。以硅膠柱色譜法提純所得殘余物，以氯仿∶甲醇為100∶1為洗脫溶劑，得目的產(chǎn)物(710mg)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.6-2.1(4H，m)，3.51(2H，m)，3.74(3H，s)，3.94(3H，s)，4.43(1H，m)，5.11(2H，s)，5.53(1H，m)，6.63(1H，bs)，7.34(5H，s)，7.83(2H，d，J＝8.8Hz)，8.08(2H，d，J＝8.8Hz)對(duì)照例17Nδ(4-甲氧基羰基苯?；?-鳥(niǎo)氨酸甲酯的合成將對(duì)照例16的化合物(710mg)甲醇溶液(100ml)中，加入10%的鈀-碳(100mg)后，在氫氣氛、室溫下攪拌20小時(shí)。以硅藻土濾去鈀-碳、在減壓下餾去溶劑。以硅膠柱層析法提純所得殘余物，用氯仿二甲醇為100∶3作洗脫溶劑，得目的產(chǎn)物(410mg)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.6-2.1(4H，m)，3.49(3H，m)，3.73(3H，s)，3.94(3H，s)，7.20(1H，m)，7.84(2H，d，J＝8.3Hz)，8.09(2H，d，J＝8.3Hz)。
對(duì)照例18Nα-(1-芐酯基二氫吲哚-5-羰基]-Nδ-(4-甲氧基羰基苯酰基)-鳥(niǎo)氨酸甲酯的合成在1-芐酯基二氫吲哚-5-羧酸(260mg)中加入亞硫酰二氯(2.5ml)，作成懸浮液，再在此懸浮液中添加一催化量的二甲基磺酰胺，在室溫下攪拌2小時(shí)。接著在減壓下濃縮干固反應(yīng)液。將所得固體溶于二氯甲烷(6ml)，并在此溶液中加入例17的化合物(245mg)碳酸鈣(812mg)，再加入水(6ml)在室溫下劇烈攪拌12小時(shí)。接著將反應(yīng)液倒于水，以氯仿萃取，再以1N-鹽酸溶液洗滌氯仿層，用硫酸鈉干燥。在減壓下餾去溶劑。以硅膠柱色譜法提純所得殘余物，用氯仿∶甲醇為100∶3的溶液作為洗脫溶劑，得目的產(chǎn)物(310mg)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.7-2.2(4H，m)，3.16(2H，t，J＝8.3Hz)，3.61(1H，m)，3.79(3H，s)，3.94(3H，s)，4.11(2H，t，J＝8.3Hz)，4.83(1H，m)，5.29(2H，s)，6.89(1H，d，J＝7.3Hz)，7.02(1H，m)，7.40(5H，m)，7.66(2H，d，J＝7.3Hz)，7.90(2H，d，J＝8.8Hz)，8.08(2H，d，J＝8.8Hz)。
對(duì)照例19Nα-(二氫吲哚-5-羰基)-Nδ-(4-甲氧基羰基苯酰)-鳥(niǎo)氨酸甲酯的合成將對(duì)照例18的化合物(400mg)加入苯酚(1.0g)的30%溴化氫-乙酸(10ml)溶液中，在室溫下攪拌4小時(shí)。接著，將大量乙醚加入反應(yīng)液時(shí)，沉淀出紅褐色的油狀物。除去大部分的乙醚層，使油狀物懸浮于氯仿中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌該懸浮液，以氯仿萃取。以硫酸鈉干燥氯仿層，減壓下餾去溶劑，由n-己烷-氯仿-甲醇中重結(jié)晶所得白色固體，得目的產(chǎn)物(145mg)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.6-2.1(4H，m)，3.05(2H，t，J＝8.3Hz)，3.48(2H，m)，3.62(2H，t，J＝8.3Hz)，3.76(2H，s)，3.94(3H，s)，4.75(1H，m)，6.57(1H，d，J＝7.8Hz)，7.19(1H，d，J＝7.8Hz)，7.55(2H，m)，7.89(2H，d，J＝8.3Hz，8.07(2H，d，J＝8.3Hz)實(shí)施例11Nα-〔1-〔(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基〕二氫吲哚-5-羰基〕-Nδ-(4-甲氧基羰基苯酰)-鳥(niǎo)氨酸甲酯的合成將對(duì)照例19的化合物(140mg)和6-溴甲基-2，4-二氨基喋啶氫溴酸鹽(105mg)懸浮于二甲基乙酰胺(2.0ml)中，在50-55℃下攪拌4小時(shí)。冷卻后，在反應(yīng)液中加入含三乙胺(32mg)的水(4ml)，攪拌，以氯仿萃取目的產(chǎn)物。用硫酸鎂干燥氯仿層后，在減壓下餾去溶劑，以硅膠柱色譜法提純所得殘余物，用氯仿二甲醇為10∶1的混合溶劑作洗脫溶劑，得一目的產(chǎn)物(180mg)。
1H-NMR(CDCl3)，δ1.6-2.1(4H，m)，3.08(2H，t，8，.8Hz)，3.4-3.7(4H，m)，3.79(3H，s)，3.94(3H，s)，4.54(2H，s)，4.83(1H，m)，6.52(1H，m)，6.52(1H，d，J＝8.3Hz)，6.79(1H，d，J＝6.8Hz)，7.17(1H，m)，7.59(2H，m)，7.92(2H，d，J＝8.3Hz)，8.09(2H，d，J＝8.3Hz)，8.81(1H，s)
實(shí)施例12Nα-〔1-〔(2，4-二氨基-6-喋啶基)甲基〕二氫吲哚-5-羰基〕-Nδ-對(duì)苯二甲酰-鳥(niǎo)氨酸的合成將實(shí)施例11的化合物(150mg)溶于乙醇(24ml)中，再加入1N-氫氧化鈉水溶液(0.8ml)，在35℃下攪拌4.5小時(shí)，再在25℃下繼續(xù)攪拌20小時(shí)后，在反應(yīng)液中加入水(1ml)，在減壓下干固該反應(yīng)溶液。此時(shí)，使外界溫度不超過(guò)30℃。在水(5ml)中溶解所得黃色固體，用1N-鹽酸調(diào)節(jié)pH＝3.7，在冰箱中放置2小時(shí)。過(guò)濾取出析出的沉淀物，得目的產(chǎn)物(109mg)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.5-2.0(4H，m)，3.00(2H，t，J＝8.8Hz)，3.30(2H，m)，3.58(2H，t，J＝8.8Hz)，4.36(1H，m)，4.54(2H，s)，6.68(1H，d，J＝8.8Hz)，7.62(2H，m)，7.91(2H，d，J＝8.3Hz)，7.99(2H，d，J＝8.3Hz)，8.10(1H，d，J＝7.8Hz)，8.61(1H，m)，8.71(1H，s)mp215-220℃(dec)對(duì)照例20N-t-丁氧基羰基-γ-酰替苯胺-L-谷氨酸α-芐酯的合成在-20℃，氮?dú)夥障?，將氯甲酸異丁?0.8ml)的四氫呋喃溶液(2ml)加入N-叔丁氧基羰基-L-谷氨酸-2-芐酯(2.2g)和三乙胺(0.92ml)的四氫呋喃溶液(8ml)，攪拌30分鐘。接著，加入苯胺(0.5ml)后，攪拌1小時(shí)。緩慢回升至室溫。再攪拌20小時(shí)。減壓餾去溶劑，將所得殘余物溶于氯仿。以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌氯仿層，硫酸鈉干燥后，減壓下濃縮。以硅膠柱色譜法提純所得殘余物，以氯仿∶甲醇為99∶1作為洗脫溶劑，得目的產(chǎn)物(1.7g)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.44(9H，s)，1.79-1.97(1H，m)，2.27-2.40(2H，m)，4.32-4.44(1H，m)，5.16(2H，s)，5.22-5.38(1H，m)，7.08(1H，t，J＝7.3Hz)，7.26-7.33(7H，m)，7.55(2H，d，J，7.8Hz)，8.42(1H，s)對(duì)照例21γ-酰替苯胺-L-谷氨酸α-芐酯的合成將對(duì)照例20的化合物在冰冷下溶于三氟乙酸(8ml)，攪拌30分鐘。在減壓下餾去溶劑，將殘余物溶于氯仿。以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌氯仿層后，以硫酸鈉干燥。減壓下餾去溶劑，得目的產(chǎn)物(1.3g)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.86-2.00(1H，m)，2.17-2.38(1H，m)，2.42-2.53(2H，m)，3.53-3.60(1H，m)，5.15(2H，s)，7.07(1H，t，J＝7.3Hz)，7.29-7.35(7H，m)，7.48(2H，d，J＝7.8Hz)，8.27(1H，bs)對(duì)照例22N-(1-芐酯基二氫吲哚-5-羰基)-γ-酰替苯胺-L-谷氨酸α-芐酯的合成將亞硫酰二氯(2ml)加入1-芐酯基二氫吲哚-5-羧酸(419mg)，室溫下攪拌2小時(shí)。接著，在減壓下濃縮干固反應(yīng)液。使所得固體溶于二氯甲烷(2ml)，在冰冷、氮?dú)夥障录尤雽?duì)照例21的化合物(400mg)和三乙胺(0.21ml)的二氯甲烷溶液(2ml)于此溶液中，攪拌一夜。依次以1N-鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗滌反應(yīng)液，以硫酸鈉干燥后，在減壓下餾去溶劑。以硅膠柱色譜法提純所得殘余物，以二氯甲烷、接著以氯仿作為洗脫溶劑，得目的產(chǎn)物(317mg)。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.10-2.20(1H，m)，2.29-2.51(3H，m)，3.05(2H，t，J＝8.8Hz)，4.06(2H，t，J＝8.8Hz)，4.76-4.88(1H，m)，5.18(2H，s)，5.28(2H，bs)，7.05(1H，t，J＝7.3Hz)7.18(1H，d，J＝7.8Hz)，7.23-7.30(2H，m)，7.33(5H，s)，7.39(5H，s)，7.43-7.66(4H，m)，7.80-7.84(1H，m)，8.57(1H，bs)對(duì)照例23N-(1-芐酯基二氫吲哚-5-羰基)-γ-酰替苯胺-L-谷氨酸的合成將對(duì)照例22的化合物(580mg)溶于氯仿二甲醇為1∶2的混合溶劑(30ml)中，加入1N-氫氧化鈉水溶液(0.98ml)，在室溫下攪拌一夜。保持水浴溫度在30℃以下，減壓下餾去溶劑。將所得殘余物溶解于水，以1N-鹽酸作成酸性時(shí)，用氯仿萃取。硫酸鈉干燥氯仿層后，在減壓下餾去溶劑，得目的產(chǎn)物(413mg)。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.17-2.29(2H，m)，2.52-2.56(2H，m)，2.79(2H，t，J＝7.8Hz)，3.81(2H，t，J＝7.8Hz)，4.51-4.61(1H，m)，5.17(2H，s)，6.94(1H，t，J＝7.3Hz)，7.13(2H，t，J＝7.8Hz)，7.34(5H，s)，7.43-7.65(5H，m)，8.03(1H，bs)，9.02(1H，s)。
對(duì)照例24N-(1-芐酯基二氫吲哚-5-羰基)-γ-酰替苯胺-L-谷氨酸α-甲酯的合成使對(duì)照例23中的化合物(470mg)溶于干燥甲醇(20ml)中，再添加三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2ml)，攪拌10小時(shí)。又添加三甲基甲硅烷基重氮甲烷(3ml)，攪拌20小時(shí)。在減壓下餾除溶劑之后，將所得的殘留物裝入硅膠色譜儀，用氯仿作為洗脫溶劑，再用氯仿∶甲醇＝199∶1洗脫，得到目的產(chǎn)物(252mg)。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.06-2.21(1H，m)，2.31-2.56(3H，m)，3.08(2H，t，J＝8.8Hz)，3.77(3H，s)，4.08(2H，t，J＝8.8Hz)，4.77-4.87(1H，m)，5.28(2H，s)，7.07(1H，t，J＝7.3Hz)，7.15(1H，d，J＝7.8Hz)，7.28(2H，t，J＝7.8Hz)，7.37-7.43(5H，m)，7.58(2H，d，J＝7.8Hz)，7.62-7.68(2H，m)，7.86(1H，bs)，8.67(1H，bs)對(duì)照例25N-(二氫吲哚-5-羰基)-γ-酰替苯胺-L-谷氨酸α-甲酯的合成在將10%鈀-碳(50mg)加入到對(duì)照例24的化合物(250mg)的甲醇溶液(10ml)中之后，在氫氣氣氛下，室溫中攪拌15小時(shí)。用硅藻土濾除鈀-碳，減壓下餾除溶劑。將所得的殘留物裝入硅膠色譜儀，用氯仿∶甲醇＝99∶1作為洗脫劑，再用氯仿∶甲醇＝19∶1洗脫，得到目的產(chǎn)物(172mg)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.99-2.13(1H，m)，2.36-2.55(3H，m)，3.03(2H，t，J＝8.8Hz)，3.64(2H，t，J＝8.8Hz)，3.77(3H，m)，4.08(1H，bs)，4.79-4.88(1H，m)，6.55(1H，d，J＝8.3Hz)，6.92(1H，d，J＝7.3Hz)，7.08(1H，t，J＝7.3Hz)，7.30(2H，d，J＝7.8Hz)，7.53-7.65(4H，m)，9.01(1H，bs)。
實(shí)施例13N-〔1-〔(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基〕-二氫吲哚-5-羰基〕-γ-酰替苯胺-L-谷氨酸α甲酯的合成使對(duì)照例25的化合物(169mg)和6-乙基溴-2，4-二氨基蝶啶氫溴酸鹽異丙醇加成物(223mg)懸浮于二甲替乙酰胺(5ml)中，在室溫下攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)液裝入硅膠色譜儀，用乙酸乙酯作為洗脫劑，再用氯仿∶甲醇＝19∶1洗脫，得到目的產(chǎn)物(82mg)。
H-NMR(CDCl3，δ)2.01-2.09(1H，m)，2.39-2.48(3H，m)，3.04(2H，t，J＝8.8Hz)，3.58(2H，t，J＝8.8Hz)，3.78(3H，s)，4.53(2H，s)，4.79-4.89(1H，m)，6.48(1H，d，J＝7.8Hz)，6.87(1H，d，J＝7.8Hz)，7.08(1H，t，J＝7.8Hz)，7.26-7.32(2H，m)，7.59-7.64(4H，m)，8.81(1H，s)。
實(shí)施例14N-〔1-〔(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基〕-二氫吲哚-5-羰基〕-γ-酰替苯胺-L-谷氨酸的合成使實(shí)施例13的化合物(82mg)溶于甲醇∶水＝2∶1的混合溶劑(15ml)中，再加入1N氫氧化鈉水溶液(0.15ml)，在室溫下攪拌60小時(shí)。水浴溫度保持在30℃以下且在減壓下餾除溶劑。使所得的殘留物溶于飽和碳酸氫鈉水溶液，用1N鹽酸，把pH值調(diào)節(jié)到3.7。濾取析出的橙色沉淀物，得到目的產(chǎn)物(61mg)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.99-2.23(2H，m)，2.42-2.51(2H，m)，2.98(2H，t，J＝7.8Hz)，3.59(2H，t，J＝8.3Hz)，4.32-4.43(1H，m)，4.56(2H，s)，6.70(1H，d，J＝7.8Hz)，6.90(2H，bs)，7.00(1H，t，J＝7.8Hz)，7.26(2H，t，J＝7.8Hz)，7.55-7.66(4H，m)，7.72-7.85(1H，m)，7.89-7.97(1H，m)，8.20(1H，d，J＝7.3Hz)，8.75(1H，s)，9.93(1H，s)。
對(duì)照例26N-t-丁氧基羰基-γ-(2-甲氧基碳酰替苯胺)-L-谷氨酸α芐酯的合成在冰冷、氮?dú)鈿夥障拢瑢，N’-羰基二咪唑(262mg)加入到N-t-丁氧基羰基-L-谷氨酸α芐酯(496mg)的四氫呋喃溶液(5ml)中，攪拌1小時(shí)。再加入0-氨基苯甲酸甲酯(0.19ml)的四氫呋喃溶液(2ml)，之后，攪拌5小時(shí)。慢慢地回升到室溫，再攪拌48小時(shí)。減壓下餾除溶劑，將所得的殘留物裝入硅膠色譜儀，用氯仿作為洗脫劑，得到目的產(chǎn)物(273mg)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.41(9H，s)，2.04-2.18(1H，m)，2.20-2.32(1H，m)，2.48-2.57(2H，m)，3.92(3H，s)，4.34-4.47(1H，m)，5.18(2H，s)，5.19-5.27(1H，m)，7.08(1H，t，J＝7.8Hz)，7.34(5H，s)，7.53(1H，t，J＝7.3Hz)，8.02(1H，d，J＝7.8Hz)，8.68(1H，d，J＝7.8Hz)，11.06(1H，s)。
對(duì)照例27γ-(2-甲氧基碳酰替苯胺)-L-谷氨酸α芐酯的合成在冰冷下，使對(duì)照例26的化合物(632mg)溶于三氟乙酸(4.5ml)，攪拌90分鐘。減壓下餾除溶劑，使殘留物溶于氯仿。氯仿層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥之后，減壓下餾除溶劑。將所得的殘留物裝入硅膠色譜儀，用氯仿作洗脫劑，再用氯仿∶甲醇＝97∶3洗脫，得到目的產(chǎn)物(486mg)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.91-2.02(1H，m)，2.20-2.30(1H，m)，2.55-2.64(2H，m)，3.56-3.62(1H，m)，3.92(3H，s)，5.17(2H，s)，7.07(1H，t，J＝8.3Hz)，7.35(5H，s)，7.53(1H，t，J＝8.8Hz)，8.02(1H，d，J＝8.3Hz)，8.69(1H，d，J＝8.8Hz)，11.08(1H，bs)。
對(duì)照例281-〔(2，4-二氨基-6-喋啶基)甲基〕-二氫吲哚-5-羧酸的合成使1-芐酯基二氫吲哚-5-羧酸(87mg)和6-甲基溴-2，4-二氨基喋啶氫溴酸鹽1/2異丙醇加成物(136mg)懸浮于二甲替乙酰胺(2ml)中，在55℃下，攪拌4小時(shí)。把水(20ml)加入到反應(yīng)液中，在冷藏室內(nèi)放置一晚。濾取析出的固體，再使其溶于少量1N氫氧化鈉水溶液中，用1N鹽酸，把pH值調(diào)節(jié)到6.5。濾取析出的褐色沉淀物，得到目的產(chǎn)物(56mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)3.01(2H，t，J＝8.8Hz)，3.64(1H，t，J＝8.8Hz)，4.60(2H，s)，6.68(1H，d，J＝8.3Hz)，7.16(2H，bs)，7.58(1H，s)，7.65(1H，d，J＝8.3Hz)，8.09(1H，bs)，8.25(1H，bs)，8.77(1H，s)。
實(shí)施例15N-〔1-〔(2，4-二氨基-6-蹀啶基)甲基〕-二氫吲哚-5-羰基〕-γ-(2-甲氧基碳酰替苯胺)-L-谷氨酸α芐酯的合成在冰冷、氮?dú)鈿夥罩?，將雙環(huán)己基碳化二亞胺(123mg)的二甲基三溴苯胺溶液(1.5ml)加入到對(duì)照例28的化合物(134mg)和1-羥基苯并三唑(108mg)的二甲基三溴苯胺懸浮液(5ml)中，攪拌30分鐘。接著，加入對(duì)照例27的化合物的二甲基三溴苯胺溶液(1.5ml)，之后，慢慢地回升到室溫，攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)液裝入硅膠色譜儀，用乙酸乙酯作洗脫劑，再用氯仿∶甲醇＝19∶1洗脫，得到目的產(chǎn)物(29mg)。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.32-2.46(2H，m)，2.46-2.70(2H，m)，2.96(2H，t，J＝8.8Hz)，3.49(2H，t，J＝8.3Hz)，3.89(3H，s)，4.46(2H，s)，4.83-4.90(1H，m)，5.20(2H，s)，6.40(1H，d，J＝8.3Hz)，7.05(1H，t，J＝8.3Hz)，7.14(1H，d，J＝7.8Hz)，7.34(5H，s)，7.41-7.59(3H，m)，7.96(1H，d，J＝8.3Hz)，8.64(1H，d，J＝8.3Hz)，8.77(1H，s)。
實(shí)施例16N-〔1-〔(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基〕-二氫吲哚-5-羰基〕-γ-(2羧基酰替苯胺-L-谷氨酸的合成使實(shí)施例15的化合物(28mg)懸浮于甲醇(2.5ml)中，再加入1N氫氧化鈉水溶液(0.41ml)，在10℃下攪拌5小時(shí)。使水浴溫度保持在30℃以下且減壓下餾除溶劑。使所得的殘留物溶于飽和碳酸氫鈉水溶液中，用1N鹽酸，把pH值調(diào)節(jié)到3.7。濾取析出的橙色沉淀物，得到目的產(chǎn)物(21mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.95-2.25(2H，m)，2.39-2.58(2H，m)，2.98(2H，t，J＝8.3Hz)，3.59(2H，t，J＝8.3Hz)，4.38-4.50(1H，m)，4.57(2H，s)，6.69(1H，d，J＝8.3Hz)，7.12(1H，t，J＝7.8Hz)，7.24-7.35(2H，m)，7.51-7.64(3H，m)，7.96(1H，d，J＝7.8Hz)，8.04-8.39(4H，m)，8.47(1H，d，J＝7.8Hz)，8.78(1H，s)，11.25(2H，s)。
對(duì)照例29N-t-丁氧基羰基-L-谷氨酸α-甲基γ-芐二酯的合成使碳酸氫鈉(2.5g)懸浮于N-t-丁氧基羰基-L-谷氨酸γ-芐酯(5.0g)的二甲基三溴苯胺(75ml)溶液中，之后，再加入甲基碘(10，52g)的二甲基三溴苯胺(75ml)溶液，在室溫下攪拌24小時(shí)。在減壓下使反應(yīng)液濃縮之后，加入水(70ml)，用乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1溶液提取。有機(jī)層用水洗滌，用硫酸鈉干燥之后，在減壓下餾除溶劑。將所得的殘留物裝入硅膠色譜儀，用乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2作洗脫劑，得到目的產(chǎn)物(5.2g)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.43(9H，s)，1.92-2.01(1H，m)，2.11-2.37(1H，m)，2.42-2.51(2H，m)，3.73(3H，s)，4.23-4.40(1H，m)，5.12(2H，s)，7.35(5H，s)。
對(duì)照例30N-t-丁氧基羰基-L-谷氨酸α-甲酯的合成將10%鈀-碳(1.1g)加入到對(duì)照例29的化合物(5.2g)的甲醇溶液(30ml)中之后，在氫氣氣氛中，室溫下攪拌15小時(shí)。用硅藻土濾除鈀-碳，減壓下餾除溶劑。使所得的殘留物溶于飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿洗滌。分離且取得水層之后，用5%檸檬酸調(diào)節(jié)pH＝4，用氯仿提取。氯仿層用硫酸鈉干燥之后，減壓下餾除溶劑，得到目的產(chǎn)物(3.9g)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.44(9H，s)，1.89-2.04(1H，m)，2.09-2.27(1H，m)，3.75(3H，s)，4.34(1H，m)，5.17-5.21(1H，m)，9.38(1H，bs)。
對(duì)照例31N-t-丁氧基羰基-γ-(3-乙氧基碳酰替苯胺)-L-谷氨酸α-甲酯的合成在冰冷、氮?dú)鈿夥罩?，把雙環(huán)己基碳化二亞胺(1.5g)的二氯甲烷溶液(5ml)加入到對(duì)照例30的化合物(1.6g)和1-羥基苯并三唑(0.8g)的二氯甲烷懸浮液(10ml)中，攪拌30分鐘。接著，在加入m-氨基苯甲酸乙酯(1.5g)之后，慢慢地回升到室溫，攪拌20小時(shí)。減壓下餾除溶劑，把乙酸加入到所得的殘留物中，濾除白色不溶物。減壓下使濾液濃縮，將所得的殘留物裝入硅膠色譜儀，用氯仿作洗脫劑，再用氯仿∶甲醇＝99∶1洗脫，得到目的產(chǎn)物(2.5g)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，1.47(9H，s)，1.82-2.04(1H，m)，2.20-2.39(1H，m)，2.45-2.51(2H，m)，3.74(3H，s)，4.32-4.42(1H，m)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，5.37(1H，bd，J＝7.3Hz)，7.40(1H，t，J＝7.8Hz)，7.78(1H，d，J＝7.8Hz)，7.96(1H，d，J＝9.3Hz)，8.13(1H，s)，8.83(1H，bs)。
對(duì)照例32γ-(3-乙氧基碳酰替苯胺)-L-谷氨酸α-甲酯的合成在冰冷下，使對(duì)照例31的化合物(2.5g)溶于三氟乙酸(15ml)，攪拌1小時(shí)。減壓下餾除溶劑，使殘留物溶于氯仿中。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌氯仿層，用硫酸鈉干燥之后，減壓下餾除溶劑。將所得的殘留物裝入硅膠色譜儀，用氯仿∶甲醇＝19∶1作洗脫劑，得到目的產(chǎn)物(1.6g)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，1.74(2H，s)，1.82-1.99(1H，m)，2.15-2.32(1H，m)，2.52-2.62(2H，m)，3.54-3.60(1H，m)，3.74(3H，s)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，7.39(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77(1H，d，J＝7.3Hz)，7.94(1H，d，J＝7.8Hz)，7.99(1H，s)，8.63(1H，bs)。
對(duì)照例33N-(1-芐酯基二氫吲唑-5-羰基)-γ-(3-乙氧基羧基酰替苯胺-L-谷氨酸α-甲酯的合成將亞硫酰氯(4ml)加入到1-芐酯基二氫吲哚-5-羧酸(612mg)中，在室溫下攪拌2小時(shí)。接著，在減壓下使反應(yīng)液濃縮成固體。使所得的固體物溶于二氯甲烷(4ml)，在冰冷、氮?dú)鈿夥罩?，將?duì)照例32的化合物(529mg)和三乙胺(0.36ml)的二氯甲烷溶液(4ml)加入到所說(shuō)的溶液中，攪拌一晚。依次用2N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及水洗滌反應(yīng)液，用硫酸鈉干燥之后，減壓下餾除溶劑。將所得的殘留物裝入硅膠色譜儀，用氯仿作洗脫劑，再用氯仿∶甲醇＝99∶1洗脫，得到目的產(chǎn)物(870mg)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，2.08-2.22(1H，m)，2.36-2.57(3H，m)3.06(2H，t，J＝8.8Hz)，3.77(3H，s)，4.07(2H，t，J＝8.8Hz)，4.30-4.40(2H，q，J＝7.1Hz)，4.78(1H，m)，5.28(2H，bs)，7.13(1H，d，J＝7.8Hz)，7.30-7.43(6H，m)，7.60-7.67(2H，m)，7.74(1H，d，J＝7.8Hz)，7.89(1H，d，J＝7.8Hz)，8.12(1H，bs)，8.96(1H，bs)。
對(duì)照例34N-(二氫吲哚-5-羰基)-γ-(3-乙氧基碳酰替苯胺)-L-谷氨酸α-甲酯的合成將10%鈀-碳(0.17g)加入到對(duì)照例33的化合物(842mg)的甲醇溶液(11ml)中之后，在氫氣氣氛中室溫下攪拌15小時(shí)。用硅藻土濾除鈀-碳，減壓下餾除溶劑。將所得的殘留物裝入硅膠色譜儀，用氯仿作洗脫劑，再用氯仿∶甲醇＝99∶1洗脫，得到目的產(chǎn)物(448mg)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，2.05-2.25(1H，m)，2.25-2.48(1H，m)，2.25-2.48(2H，m)，2.93(2H，t，J＝8.8Hz)，3.57(2H，t，J＝8.8Hz)，3.71(3H，s)，4.18(1H，bs)，4.34(2H，t，q，J＝7.1Hz)，4.73-4.84(1H，m)，6.46(1H，d，J＝8.8Hz)，7.16(1H，d，J＝7.8Hz)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.50-7.53(2H，m)，7.73(1H，d，J＝7.8Hz)，7.87(1H，d，J＝7.3Hz)，8.19(1H，s)，9.39(1H，bs)。
實(shí)施例17N-〔1-〔(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基〕-二氫吲哚-5-羰基〕-γ-(3-乙氧基碳酰替苯胺)-L-谷氨酸α-甲酯的合成使對(duì)照例34的化合物(448mg)和6-甲基溴2，4-二氨基喋啶氫溴酸鹽異丙醇加成物(587mg)懸浮于二甲替乙酰胺(5ml)中，在室溫下攪拌36小時(shí)。將反應(yīng)液裝入硅膠色譜儀，用乙酸乙酯作洗脫劑，再用氯仿∶甲醇＝9∶1洗脫，得到目的產(chǎn)物(653mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.34(3H，t，J＝6.8Hz)，1.96-2.32(2H，m)，2.32-2.59(2H，m)，3.00(2H，t，J＝7，3Hz)，3.56-3.66(5H，s)，4.32(2H，q，J＝6.5Hz)，4.40-4.56(3H，m)，6.66-6.71(3H，bs)，7.39(1H，t，J＝7.8Hz)，7.63-7.67(3H，m)，7.84(1H，d，J＝7.3Hz)，8.22(1H，s)，8.32(1H，d，J＝7.3Hz)，8.73(1H，s)，10.11(1H，s)。
實(shí)施例18N-〔1-〔(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基〕-二氫吲哚-5-羰基〕-γ-(3-羧基酰替苯胺)-L-谷氨酸的合成使實(shí)施例17的化合物(303mg)溶于甲醇(10ml)，再加1N氫氧化鈉水溶液(1.06ml)，在室溫下攪拌12小時(shí)。加水(1ml)，再攪拌2小時(shí)。水浴溫度保持在30℃以下且減壓下餾除溶劑。使所得的殘留物溶于飽和碳酸氫鈉水溶液，用1N鹽酸鈀pH值調(diào)節(jié)到3.7。濾取析出的橙色沉淀物，得到目的產(chǎn)物(157mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.97-2.25(2H，m)，2.42-2.58(2H，m)，2.99(2H，t，J＝8.8Hz)，3.59(2H，t，J＝8.8Hz)，4.33-4.45(1H，m)，4.59(2H，s)，6.71(1H，d，J＝8.3Hz)，6.93(2H，bs)，7.39(1H，t，J＝7.8Hz)，7.57-7.82(5H，m)，7.88-8.04(1H，m)，8.06-8.12(1H，m)，8.15-8.26(2H，m)，8.75(1H，s)，10.12(1H，s)。
對(duì)照例35N-芐酯基-γ-N’，N’-二甲酰胺-L-谷氨酸α-芐酯的合成在-20℃下氮?dú)鈿夥罩?，將氯甲酸乙?0.14ml)加入到N-芐酯基-L-谷氨酸α-芐酯(508mg)和三乙胺(0.19ml)的四氫呋喃溶液(2ml)中，攪拌30分鐘。接著，加入二甲基鹽酸鹽(112mg)和三乙胺(0.19ml)的二氯甲烷溶液(3ml)之后，攪拌1小時(shí)。慢慢地回升到室溫，再攪拌24小時(shí)。減壓下餾除溶劑，使所得的殘留物溶于氯仿。氯仿層用飽和碳酸氫鈉溶液、1N鹽酸洗滌，用硫酸鈉干燥之后，減壓下餾除溶劑。將所得的殘留物裝入硅膠色譜儀，用氯仿∶甲醇＝49∶1作洗脫劑，得到目的產(chǎn)物(453mg)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.97-2.37(4H，m)，2.86(3H，s)，2.90(3H，s)，4.39-4.41(1H，m)，5.10(2H，s)，5.17(2H，s)，5.86-5.89(1H，m)，7.34(10H，s)。
對(duì)照例36N-芐酯基-γ-N’，N’-二甲酰胺-L-谷氨酸的合成將1N氫氧化鈉水溶液(1.15ml)加入到對(duì)照例35的化合物(450mg)的甲醇溶液(5ml)中，在室溫下攪拌一晚。水浴溫度保持在30℃以下且減壓下餾除溶劑。使所得的殘留物溶于水，用1N鹽酸使其呈酸性，用氯仿提取。氯仿層用硫酸鈉干燥之后，減壓下餾除溶劑，得到目的產(chǎn)物(341mg)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.93-2.06(1H，m)，2.21-2.33(1H，m)，2.42-2.56(1H，m)，2.76-2.84(1H，m)，2.98(3H，s)，3.00(3H，s)，4.19-4.27(1H，m)，5.09(2H，s)，6.04-6.06(1H，m)，7.37(10H，s)。
對(duì)照例37N-芐酯基-γ-N’，N’-二甲酰胺-L-谷氨酸α-甲酯的合成使對(duì)照例36的化合物(353mg)溶于干燥甲醇(4ml)，加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(5ml)，攪拌2小時(shí)。減壓下餾除溶劑，得到目的產(chǎn)物(338mg)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.96-2.43(4H，m)，2.92(3H，s)，2.95(3H，s)，3.74(3H，s)，4.28-4.40(1H，m)，5.10(2H，s)，5.80(1H，m)，7.35(5H，s)。
對(duì)照例38γ-N’，N’-二甲酰胺-L-谷氨酸α-甲酯的合成把10%鈀-碳(70mg)加入到對(duì)照例37的化合物(580mg)的甲醇溶液(10ml)中之后，在氫氣氣氛中室溫下，攪拌15小時(shí)。用硅藻土濾除鈀-碳，減壓下餾除溶劑。將所得的殘留物裝入硅膠色譜儀，用氯仿∶甲醇＝19∶1作洗脫劑，得到目的產(chǎn)物(160mg)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.74-1.92(1H，m)，2.06-2.23(1H，m)，2.47(2H，t，J＝7.3Hz)，2.95(3H，s)，3.02(3H，s)，3.49-3.56(1H，m)，3.73(3H，s)。
對(duì)照例39N-(1-芐酯基二氫吲哚-5-羰基)-γ-N’，N’-二甲酰胺-L-谷氨酸α-甲酯的合成把亞硫酰氯(2ml)加入到1-芐酯基二氫吲哚-5-羧酸(295mg)中，在室溫下攪拌2小時(shí)。接著，在減壓下使反應(yīng)液濃縮變干。使所得的固體物溶于二氯甲烷(2ml)，在冰冷、氮?dú)鈿夥罩邪褜?duì)照例38的化合物(160mg)和三乙胺(0.18ml)的二氯甲烷溶液(2.5ml)加入到所說(shuō)的溶液中，攪拌一晚。反應(yīng)液依次用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及水洗滌，用硫酸鈉干燥之后，減壓下餾除溶劑。將所得的殘留物裝入硅膠色譜儀，用氯仿作洗脫劑，再用氯仿∶甲醇＝99∶1洗脫，得到目的產(chǎn)物(359mg)。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.22-2.32(2H，m)，2.43-2.55(2H，m)，2.94(3H，s)，2.98(3H，s)，3.15(2H，t，J＝8.8Hz)，3.76(3H，s)，4.10(2H，t，J＝8.8Hz)，4.58-4.68(1H，m)，5.28(2H，s)，7.36-7.41(6H，m)，7.71(1H，s)，7.90(1H，d，J＝5.9Hz)。
對(duì)照例40N-(二氫吲哚-5-羰基)-γ-N’，N’-二甲酰胺-L-谷氨酸α-甲酯的合成把10%鈀-碳(70mg)加入到對(duì)照例39的化合物(359mg)的甲醇溶液(5ml)中之后，在氫氣氣氛中室溫下攪拌15小時(shí)。用硅藻土濾除鈀-碳，減壓下餾除溶劑。將所得的殘留物裝入硅膠色譜儀，用氯仿∶甲醇＝99∶1作洗脫劑，得到目的產(chǎn)物(131mg)。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.19-2.30(2H，m)，2.44-2.53(2H，m)，2.93(3H，s)，2.97(3H，s)，3.04(2H，t，J＝8.3Hz)，3.62(2H，t，J＝8.3Hz)，3.75(3H，s)，4.14(1H，bs)，4.60-4.70(1H，m)，6.56(1H，d，J＝7.8Hz)，7.51-7.62(3H，m)。
實(shí)施例19N-〔1-〔(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基〕-二氫吲哚-5-羰基〕-γ-N’，N’-二甲酰胺-L-谷氨酸α-甲酯的合成使對(duì)照例40的化合物(131mg)和6-甲基溴-2，4-二氨基蝶啶氫溴酸鹽異丙醇加成物(233mg)懸浮于二甲替乙酰胺(4ml)中，室溫下攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)液裝入硅膠色譜儀，用乙酸乙酯作洗脫劑，再用氯仿∶甲醇＝9∶1洗脫，得到目的產(chǎn)物(95mg)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.98-2.17(2H，t，J＝6.8Hz)，2.84(3H，s)，2.94(3H，s)，3.00(2H，t，J＝8.3Hz)，3.59(2H，t，J＝8.3Hz)，3.64(3H，s)，4.30-4.42(1H，m)，4.55(2H，s)，6.68(1H，d，J＝7.3Hz)，7.60-7.62(2H，m)，8.34(1H，d，J＝7.3Hz)，8.71(1H，s)。
實(shí)施例20N-〔1-〔(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基〕-二氫吲哚-5-羰基〕-γ-N’，N’-二甲酰胺-L-谷氨酸的合成使實(shí)施例19的化合物(70mg)溶于甲醇(5ml)，加入1N氫氧化鈉水溶液(0.15ml)，室溫下攪拌12小時(shí)。加水(2ml)，再攪拌5小時(shí)。水浴溫度保持在30℃以下且減壓下餾除溶劑。使所得的殘留物溶于飽和碳酸氫鈉水溶液，用1N鹽酸鈀pH值調(diào)節(jié)到3.7。濾取析出的橙色沉淀物，得到目的產(chǎn)物(16mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.96-2.08(2H，m)，2.41(2H，t，J＝7.1Hz)，2.82(3H，s)，2.92(3H，s)，3.01(2H，t，J＝7.8Hz)，3.62(2H，t，J＝7.8Hz)，4.27-4.37(1H，m)，4.62(2H，s)，6.72(1H，d，J＝8.8Hz)，7.61-7.64(2H，m)，8.24(1H，d，J＝6.8Hz)，8.87(1H，s)，12.46(1H，bs)。
對(duì)照例411-〔(2，4-二氨基-6-蹀啶基)甲基〕1，2，3，4-四氫-6-喹啉羧酸的合成使6-甲基溴-2，4-二氨基蝶啶氫溴酸鹽·異丙醇加成物(178mh)和1，2，3，4-四氫-6-喹啉羧酸(55mg)懸浮于二甲替乙酰胺(3ml)中，在60-65℃下攪拌一晚。冷卻后反應(yīng)液中加水(10ml)，冰-水冷下，用1N鹽酸把pH值調(diào)節(jié)到3.5，在冷處放置一夜。濾取析出的沉淀物，得到目的產(chǎn)物(70mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)2.08(2H，t，J＝8Hz)，2.88(2H，t，J＝8Hz)，3.68(2H，t，J＝8Hz)，4.72(2H，s)，6.62(1H，d，J＝9Hz)，7.48(2H，m)，8.51(1H，s)。
實(shí)施例21N-〔1-〔(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基〕1，2，3，4-四氫-6-喹啉羰基〕-L-谷氨酸二乙酯的合成使三乙胺(60mg)和磷氰酸二乙酯(ジエチルホスホロシアニデ一ト)(98mg)懸浮于無(wú)水二甲基三溴苯胺(6ml)中，再加入對(duì)照例41的化合物(60mg)并攪拌。溶解后，在80℃下攪拌反應(yīng)液3分鐘，再回到室溫，攪拌10分鐘。接著，加三乙胺(20mg)和谷氨酸二乙酯鹽酸鹽(40mg)，在80℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)后減壓下餾除溶劑，把氯仿加入殘留物中，氯仿層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。氯仿層用硫酸鎂干燥后，減壓下餾除溶劑，將所得的殘留物裝入硅膠色譜儀，用氯仿∶甲醇＝10∶1作洗脫劑，得到目的產(chǎn)物(50mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.1-1.4(6H，m)，1.8-2.4(4H，m)，2.40(2H，t，J＝8Hz)，2.82(2H，t，J＝8Hz)，3.51(2H，t，J＝8Hz)，4.0-4.3(4H，m)，4.64(1H，m)，4.75(2H，s)，6.65(1H，d，J＝9Hz)，7.47(2H，m)，8.65(1H，s)。
實(shí)施例22
N-〔1-〔(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基〕1，2，3，4-四氫-6-喹啉羰基〕-L-谷氨酸的合成使實(shí)施例21的化合物(50mg)溶于乙醇(10ml)，在35℃下，加1N氫氧化鈉水溶液(0.24ml)，在該溫度攪拌4.5小時(shí)。再在25℃下繼續(xù)攪拌20小時(shí)之后，把水(1ml)加入到反應(yīng)液中。在冰-水冷下，用1N鹽酸把反應(yīng)液調(diào)節(jié)到pH＝3.7，在冷處放置一夜。濾取析出的沉淀物，得到目的產(chǎn)物(27mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.8-2.2(4H，m)，2.31(2H，t，J＝8Hz)，2.75(2H，t，J＝8Hz)，3.60(2H，t，J＝8Hz)，4.36(1H，m)，4.70(2H，s)，6.62(1H，d，J＝9Hz)，7.51(2H，m)，8.62(1H，s)。
mp204-208℃(dec)對(duì)照例424-〔(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基〕-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-7-羧酸甲酯的合成使6-甲基溴-2，4-二氨基蝶啶氫溴酸鹽·異丙醇加成物(410mg)和3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-7-羧酸甲酯(200mg)懸浮于二甲替乙酰胺(10ml)中，在浴溫65℃下攪拌4小時(shí)，90℃下攪拌19小時(shí)。冷卻后，減壓下使二甲替乙酰胺濃縮，加入氯仿和碳酸氫鈉水溶液。濾除析出物之后，有機(jī)層用水洗滌，用硫酸鎂干燥之后，減壓下餾除溶劑。將殘留物裝入硅膠色譜儀，用氯仿∶甲醇＝97∶3的混合溶劑洗脫，得到目的產(chǎn)物(100mg)。
1H-NMR(CDCl3，CD3OD＝9∶1，δ)3.63(2H，brt)，3.84(3H，s)，4.32(2H，brt)，4.72(2H，s)，6.68(1H，d，J＝9.0Hz)，7.47(1H，s)，7.50(1H，d，J＝9.0Hz)，8.71(1H，s)。
對(duì)照例434-〔(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基〕-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-7-羧酸的合成使對(duì)照例42的化合物(60mg)懸浮于1N氫氧化鈉水溶液(20ml)和甲醇(20ml)的混合溶劑中，回流加熱2.5小時(shí)。冷卻后，餾除溶劑，加水，用1N鹽酸調(diào)節(jié)到pH＝5(懸浮液)。在冷處放置一夜，經(jīng)濾取、干燥，得到目的產(chǎn)物(60.8mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)3.63(2H，m)，4.22(2H，m)，4.71(2H，s)，7.21(1H，s)，8.29(1H，s)。
實(shí)施例23N-〔4-〔(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基〕-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-7-羧基〕-L-谷氨酸二乙酯的合成將對(duì)照例43的化合物(50mg)加入到磷氰酸二苯酯(ジフェルニルホスホロシアニデ一ト)(64μl)、三乙胺(60μl)及干燥二甲基三溴苯胺(5ml)的溶液中，在氮?dú)鈿夥罩?0℃下攪拌5分鐘。冷卻到室溫，加三乙胺(20μl)和谷氨酸二乙酯(34mg)，再加熱到80℃，攪拌2.5小時(shí)。冷卻后，用氯仿提取，用碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥后，餾除溶劑。將殘留物裝入硅膠色譜儀，在氯仿∶甲醇＝19∶1的混合溶劑中洗脫，得到目的產(chǎn)物(10mg)。
1H-NMR(CDCl3，CD3OD＝9∶1，δ)1.23(3H，t，J＝6.8Hz)，1.29(3H，t，J＝6.8Hz)，3.60(2H，m)，4.11(2H，q，J＝6.8Hz)，4.22(2H，q，J＝6.8Hz)，4.32(2H，m)，4.71(2H，s)，6.69(1H，d，J＝10.0Hz)，7.29(1H，d，J＝10.0Hz)，7.36(1H，s)，8.70(1H，s)。
實(shí)施例24N-4-〔(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基〕-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-7-羧基〕-L-谷氨酸的合成使實(shí)施例23的化合物(9mg)溶于乙醇(3ml)，加1N氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌4天。餾除溶劑，裝入硅膠色譜儀，在氯仿∶甲醇∶氨水＝5∶4∶1的混合溶劑中洗脫，收集含有目的物的餾分，餾除溶劑。加飽和碳酸氫鈉水溶液(200μl)并且溶解，滴入1N鹽酸，pH調(diào)節(jié)到大約4(懸浮的)，在冷處放置一夜。濾取析出物，經(jīng)干燥，得到目的產(chǎn)物(2.8mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.86-1.95(1H，m)，1.95-2.03(1H，m)，2.24-2.38(2H，m)，3.67(2H，t，J＝3.8Hz)，4.25(2H，t，J＝3.8Hz)，4.30(1H，m)，4.70(2H，s)，6.83(1H，d，J＝8.6Hz)，7.26(1H，s)，7.30(1H，d，J＝8.6Hz)，8.09(1H，m)，8.70(1H，s)。
IR(KBr)νmax3464，1642和1512cm-1實(shí)施例25N-〔1-〔(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基〕二氫吲哚-5-羰基〕-DL-2-氨基-4-丁基膦酸甲酯的合成使三乙胺(272mg)和氰基膦酸二乙酯(440mg)懸浮于無(wú)水二甲基三溴苯胺(30ml)中。接著，在所說(shuō)的溶液中加入1-〔(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基〕二氫吲哚-5-羧酸(303mg)，在室溫下攪拌一夜(溶液A)。另外，在0℃下，使DL-2-氨基-4-丁基膦酸溶于無(wú)水甲醇(5ml)，然后在該溫度下，慢慢地加入亞硫酰氯(1ml)。回升到室溫，攪拌一夜之后，減壓下餾除溶劑。使所得的殘留物溶于無(wú)水二甲基三溴苯胺(溶液B)。接著，使溶液A與溶液B合并。再在這混合溶液中加入三乙胺(505mg)，在室溫下攪拌3天之后，減壓下餾除溶劑，得到殘留物(700mg)。自所得的殘留物中取用100mg，由高速液體色譜儀(柱YMC-A323)進(jìn)行純化，用水∶乙腈∶三氟乙酸＝87.5∶12.5∶1作為展開(kāi)溶劑，得到目的產(chǎn)物(2mg)。
1H-NMR(D2O，δ)1.7-2.3(4H，m)，3.06(2H，t，J＝8Hz)，3.58(2H，t，J＝8Hz)，3.84(3H，s)，4.36(1H，m)，4.70(2H，s)，6.63(1H，d，J＝8.6Hz)，7.60(2H，m)，8.78(1H，s)對(duì)照例444-氨基-3-羥基-苯甲酸甲酯的合成使4-氨基-3-羥基-苯甲酸(5.36(g)懸浮于甲醇(40ml)中，向所說(shuō)的懸浮液中通10分鐘氯化氫氣體，室溫下攪拌6小時(shí)。濾取析出的沉淀，用乙醚洗滌三次后，經(jīng)真空干燥，得到目的產(chǎn)物(4.15g)。
1H-NMR(CDCl3，δ)3.83-6.68(1H，d，J＝8Hz)，7.41(2H，m)。
對(duì)照例454-甲氧基羰基-2-羥基-氯代乙酰替苯胺的合成使對(duì)照例44的化合物(1.0g)和三乙胺(4.0ml)溶于二氯甲烷(30ml)，降至0℃。在氮?dú)饬飨?，把氯乙酰?1.0ml)的三氯甲烷溶液(5ml)分8份滴入所說(shuō)的溶液中，在該溫度下攪拌1小時(shí)。接著，把飽和氯化銨水溶液加入到反應(yīng)溶液中，濾取析出的沉淀。由氯仿一丙醇再結(jié)晶，得到目的產(chǎn)物(0.83g)。
H-NMR(CDCl3，δ)3.90(3H，s)，4.25(2H，s)，7.52(2H，m)，8.37(1H，d，J＝8Hz)。
對(duì)照例463-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-7-羧酸甲酯的合成使對(duì)照例45的化合物(6.0g)懸浮于甲醇(300ml)中，將醋酸鉀(5.0g)加入到所說(shuō)的懸浮液中，在氮?dú)饬飨禄亓?0分鐘。反應(yīng)溶液冷卻之后，濾取沉淀，經(jīng)真空干燥，得到目的產(chǎn)物(5.2g)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)3.80(3H，s)，4.63(2H，s)，6.95(1H，m)，7.43(1H，m)，7.56(1H，m)。
對(duì)照例473，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-7-羧酸甲酯的合成在氮?dú)饬飨拢阉姆秽づ鹋浜衔?1〔M〕溶液，10ml)和對(duì)照例46的化合物(440mg)在0℃加入到四氟呋喃(30ml)，室溫下攪拌15分鐘之后回流4小時(shí)。使反應(yīng)溶液冷卻到室溫，加6N鹽酸(2.7ml)。減壓下使反應(yīng)溶液濃縮之后，倒入水中，用2N氫氧化鈉水溶液使其呈堿性。接著，用乙酸乙酯提取目的物。所得的有機(jī)層用鹽水洗滌后，用硫酸鎂干燥。減壓下餾除溶劑之后，將所得的殘留物裝入硅膠色譜儀，用己烷∶乙酸乙酯＝3∶2的混合溶液展開(kāi)洗脫，得到目的產(chǎn)物(310mg)。
1H-NMR(CDCl3，δ)3.46(2H，m)，3.84(3H，s)，4.22(2H，t，J＝4.4Hz)，4.30(1H，m)，6.53(1H，d，J＝9.8Hz)，7.45(1H，s)，7.47(1H，d，J＝9.8Hz)對(duì)照例48N-芐酯基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-7-羧酸甲酯的合成使對(duì)照例47的化合物(1.4g)溶于四氫呋喃(50ml)，慢慢地把氫氧化鈉(700mg)加入到所說(shuō)的溶液中，室溫下攪拌30分鐘。接著，把芐酯基氯(3ml)加入到反應(yīng)溶液中，攪拌一夜。向反應(yīng)溶液加數(shù)滴水之后，倒入冷水中，用乙酸乙酯提取目的物。所得的有機(jī)層用硫酸鈉干燥之后，減壓下餾除溶劑。使殘留物自己烷-乙酸乙酯中再結(jié)晶，得到目的產(chǎn)物(1.79g)。
1H-NMR(CDCl3，δ)3.85(3H，s)，3.91(3H，m)，4.25(2H，m)，5.34(2H，s)，7.35(5H，m)，7.53(2H，m)，7.99(1H，m)。
對(duì)照例49N-芐酯基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-7-羧酸的合成使對(duì)照例48的化合物(1.79g)縣浮于甲醇(50ml)中，將1N氫氧化鈉水溶液(8.2ml)加入到所說(shuō)的懸浮液中，攪拌一夜。減壓下餾除溶劑之后，使所得的殘留物溶于水(20ml)。接著，慢慢地把1N鹽酸加入，調(diào)節(jié)pH＝2，濾取析出的沉淀，經(jīng)真空干燥，得到目的產(chǎn)物(1.39g)。
1H-NMR(CDCl3，δ)3.82(2H，m)，4.14(2H，m)，5.13(2H，s)，7.2-7.7(7H，m)，7.95(1H，m)。
對(duì)照例50N-(3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-7-羰基)-L-α-氨基-己二酸甲酯的合成使對(duì)照例49的化合物(860mg)懸浮于亞硫酰氯(5ml)之后，加入催化量的二甲基三溴苯胺，在室溫下攪拌2小時(shí)。接著，減壓下餾除過(guò)剩的亞硫酰氯，殘留物用己烷研制。濾取所得的結(jié)晶之后，使其溶于二氯甲烷(20ml)中，在所說(shuō)的二氯甲烷溶液用冰-水冷卻下，把含有L-α-氨基-己二酸二甲酯鹽酸鹽(1.0g)和三乙胺(1.0g)的水溶液(20ml)滴入二氯甲烷溶液中。室溫下攪拌一夜，減壓下餾除溶劑之后，在冰-水冷卻下，把乙酸乙酯和稀鹽酸的混合液加入到殘留物中。攪拌5分鐘之后，提取有機(jī)層，接著，有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。用硫酸鎂干燥之后，減壓下餾除溶劑。使所得的殘留物溶于乙醇(80ml)，加入10%鈀-碳之后，在氫氣氣氛中室溫下攪拌一夜。用硅藻土濾除鈀-碳，減壓下餾除溶劑。將所得的殘留物裝入硅膠色譜儀，用氯仿∶甲醇＝100∶1的混合溶劑作洗脫劑，得到目的產(chǎn)物(230mg)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.62-2.1(4H，m)，2.38(2H，t，J＝6.8Hz)，3.46(2H，m)，3.68(3H，s)，3.77(3H，s)，4.24(2H，m)，4.72(1H，m)，6.59(1H，d，J＝8.3Hz)，7.33(2H，m)實(shí)施例26N-〔1-〔((2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基〕-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-7-羰基〕-L-α-氨基-乙二酸二甲酯的合成使對(duì)照例50的化合物(200mg)和6-甲基溴-2，4-二氨基蹀啶氫溴酸·異丙醇加成物(226mg)懸浮于二甲替乙酰胺(3ml)中，60℃下攪拌6小時(shí)。冷卻后，把反應(yīng)液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用氯仿提取三次。有機(jī)層用硫酸鎂干燥之后，減壓下餾除溶劑。將所得的殘留物裝入硅膠色譜儀，用氯仿∶甲醇＝10∶1的混合溶劑作洗脫劑，得到目的產(chǎn)物(260mg)。
1H-NMR(CD3OD，δ)1.6-2.0(4H，m)，2.36(2H，t，J＝6.8Hz)，3.58(2H，m)，3.66(3H，s)，3.76(3H，s)，4.39(2H，m)，4.67(2H，bs)，4.73(1H，m)，6.66(1H，d，J＝8.3Hz)，6.99(1H，d，J＝7.3Hz)，7.29(2H，m)，8.70(1H，s)。
實(shí)施例27N-〔1-〔((2，4-二氨基)-6-蝶啶基)甲基〕-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-7-羰基〕-L-α-氨基-己二酸的合成使實(shí)施例26的化合物(260mg)溶于乙醇(12ml)，35℃下加入1N氫氧化鈉水溶液(0.45ml)，在該溫度下攪拌4小時(shí)。再在25℃下繼續(xù)攪拌20小時(shí)之后，反應(yīng)液中加水(0.5ml)，減壓下餾除乙醇。使所得的殘留物溶于水(6ml)，在冰-水冷卻下，用1N鹽酸調(diào)節(jié)pH＝3.7，在冷處放置一夜。濾取析出的沉淀，得到目的產(chǎn)物(176mg)。
H-NMR(DMSO-d6，δ)1.5-2.0(4H，m)，2.14(2H，t，J＝6.8Hz)，3.68(2H，m)，4.28(3H，m)，4.71(2H，bs)，6.80(1H，d，J＝8.3Hz)，7.31(2H，m)，8.13(1H，d，J＝7.3Hz)，8.71(1H，s)對(duì)照例51N-t-丁氧基羰基-L-谷氨酸α-甲基γ芐酯的合成使碳酸氫鈉(2.5g)懸浮于N-t-丁氨基羰基-L-谷氨酸γ-芐酯(5.0g)的二甲基三溴苯胺溶液(75ml)中之后，加入甲基碘(10.5g)的二甲基三溴苯胺溶液(75ml)，室溫下攪拌24小時(shí)。減壓下濃縮反應(yīng)液之后，倒入水(70ml)中，用乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1的混合溶液提取。有機(jī)層用水洗滌，用硫酸鈉干燥之后，減壓下餾除溶劑。將所得的殘留物裝入硅膠色譜儀，用乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2作洗脫劑，得到目的的產(chǎn)物(5.2g)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.43(9H，s)，1.92-2.01(1H，m)，2.11-2.37(1H，m)，2.42-2.51(2H，m)，3.73(3H，s)，4.23-4.40(1H，m)，5.12(2H，s)，7.35(5H，s)對(duì)照例52N-t-丁氧基羰基-L-谷氨酸α-甲酯的合成將10%鈀-碳(1.1g)加入到對(duì)照例51的化合物(5.2g)的甲醇溶液(30ml)中之后，在氫氣氣氛中室溫下攪拌15小時(shí)。用硅藻土濾除鈀-碳，減壓下餾除溶劑。使所得的殘留物溶于飽和碳酸氫鈉水溶液中，用氯仿洗滌。提取水層之后，用5%檸檬酸調(diào)節(jié)pH＝4，用氯仿提取。氯仿層用硫酸鈉干燥之后，減壓下餾除溶劑，得到目的產(chǎn)物(3.9g)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.44(9H，s)，1.89-2.04(1H，m)，2.09-2.27(1H，m)，2.33-2.59(2H，m)，3.75(3H，s)，4.24-4.44(1H，m)，5.17-5.21(1H，m)，9.38(1H，bs)對(duì)照例534-氨基-正丁酸甲酯鹽酸鹽的合成在4-氨基-正丁酸(1.0g)的甲醇溶液中通10分鐘氯化氫氣，室溫下攪拌5小時(shí)。減壓下餾除溶劑，得到目的產(chǎn)物(1.5g)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.83-2.24(2H，m)，232-2.60(2H，m)，2.76-3.26(2H，m)，3.61(3H，s)，8.26(2H，bs)對(duì)照例54N-t-丁氧基羰基-γ-(3-甲氧基羰基丙酰胺)-L-谷氨酸α-甲酯的合成在-20℃氮?dú)鈿夥障?，將氯甲酸異丙?0.31ml)的四氫呋喃溶液(1ml)加入到對(duì)照例52的化合物(518mg)和三乙胺(0.33ml)的四氫呋喃溶液(5ml)中，攪拌30分鐘。接著，加入對(duì)照例53的化合物(366mg)的三乙胺(0.33ml)的四氫呋喃懸浮液(5ml)之后，攪拌1小時(shí)。慢慢回升到室溫，再攪拌24小時(shí)。減壓下餾除溶劑，使所得的殘留物溶于乙酸乙酯中。乙酸乙酯層依次用5%檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及水洗滌，用硫酸鈉干燥之后，減壓下餾除溶劑。將所得的殘留物裝入硅膠色譜儀，用氯仿∶甲醇＝99∶1作洗脫劑，得到目的產(chǎn)物(575mg)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.44(9H，s)，1.78-1.99(3H，m)，2.16-2.19(1H，m)，2.22-2.31(2H，m)，2.39(2H，t，J＝7.1Hz)，2.70(2H，q，J＝6.5Hz)，3.68(3H，s)，3.74(3H，s)，4.14-4.31(1H，m)，5.35(1H，bs)，6.43(1H，bs)對(duì)照例55γ-(3-甲氧基羰基丙酰胺)-L-谷氨酸α-甲酯三氟乙酸鹽的合成冰冷下使對(duì)照例54的化合物(726mg)溶于三氟乙酸(2ml)，攪拌1小時(shí)。減壓下餾除溶劑，得到目的產(chǎn)物(754mg)。
1H-NMR(CDCl3∶CD3OD＝20∶1，δ)0.92(2H，quint，J＝6.3Hz)，2.04-2.42(4H，m)，2.50(2H，t，J＝6.3Hz)，3.17-3.24(2H，m)，3.67(3H，s)，3.18(3H，s)，4.09-4.15(1H，m)，7.44(1H，t，J＝6.0Hz)對(duì)照例56N-(1-芐酯基二氫吲哚-5-羰基)-γ-(3-甲氧基羰基丙酰胺)-L-谷氨酸α-甲酯的合成將亞硫酰氯(5ml)加入到1-芐酯基二氫吲哚-5-羧酸(599mg)中，室溫下攪拌2小時(shí)。接著，減壓下使反應(yīng)濃縮到干。使所得的固體物溶于二氯甲烷(7ml)，室溫下，將對(duì)照例55的化合物(754mg)和碳酸氫鈉(534mg)的水溶液(3ml)加入到所說(shuō)的溶液中，攪拌15小時(shí)。加入碳酸氫鈉，直到反應(yīng)液成為pH＝8，用硅藻土濾除不溶物之后，提取二氯甲烷層。二氯甲烷層依次用1N鹽酸及水洗滌，用硫酸鈉干燥之后，減壓下餾除溶劑。將所得的殘留物裝入硅膠色譜儀，用氯仿∶甲醇＝99∶1作洗脫劑，得到目的產(chǎn)物(474mg)。
H-NMR(CDCl3，δ)1.81(2H，quint，J＝7.0Hz)，2.09-2.27(4H，m)，2.34(2H，t，J＝7.3Hz)，3.15(2H，t，J＝9.0Hz)，3.27(2H，t，J＝5.4Hz)，3.65(3H，s)，3.77(3H，s)，4.10(2H，t，J＝8.8Hz)，4.65-4.75(1H，m)，5.28(2H，s)，6.38-6.45(1H，m)，7.36-7.46(6H，m)，7.66-7.68(2H，m)
對(duì)照例57N-(二氫吲哚-5-羰基)-γ-(3-甲氧基羰基丙酰胺)-L-谷氨酸α-甲酯的合成將10%鈀-碳加入到對(duì)照例56的化合物(470mg)的甲醇溶液(10ml)中之后，在氫氣氣氛中室溫下攪拌15小時(shí)。用硅藻土濾除鈀-碳之后，減壓下餾除溶劑，得到目的產(chǎn)物(350mg)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.66-2.48(8H，m)，2.81-3.30(4H，m)，3.50(2H，t，J＝6.0Hz)，3.64(3H，s)，3.73(3H，)，4.49-4.81(1H，m)，6.51(2H，d，J＝9.0H)，6.62-6.84(1H，m)，7.21-7.33(1H，m)，7.42-7.57(2H，m)實(shí)施例28N-〔1-〔(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基〕-二氫吲哚-5-羰基〕-γ-(3-甲氧基羰基丙酰胺)-L-谷氨酸α-甲酯的合成使對(duì)照例57的化合物(350mg)和6-甲基溴-2，4-二氨基蹀啶氫溴酸鹽·異丙醇加成物(414mg)懸浮于二甲替乙酰胺(7ml)中，在室溫下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)液中加入三乙胺(0.29ml)，攪拌10分鐘之后，裝入硅膠色譜儀，用乙酸乙酯作洗脫劑，接著用氯仿∶甲醇＝9∶1洗脫，得到目的產(chǎn)物(263mg)。
1H-NMR(DMSO-d6∶CDCl3＝7∶3，δ)1.67(2H，quint，J＝6.9Hz)，1.92-2.14(2H，m)，2.19-2.33(4H，m)，2.97-3.13(4H，m)，3.56-3.59(5H，m)，3.65(3H，s)，4.34-4.44(1H，m)，4.55(2H，s)，6.67(1H，d，J＝8.3Hz)，7.32(4H，bs)，7.62-7.66(2H，m)，7.84(1H，t，J＝8.3Hz)，8.33(1H，d，J＝7.3Hz)，8.71(1H，s)實(shí)施例29N-〔1-〔(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基〕-二氫吲哚-5-羰基〕-γ-(3-羧基丙酰胺)-L-谷氨酸的合成將1N氫氧化鈉水溶液(0.95ml)加入到實(shí)施例28的化合物(250ml)的甲醇(5ml)溶液中，室溫下攪拌20小時(shí)。水浴溫度保持在30℃以下且減壓下餾除溶劑。將所得的殘留物裝入硅膠色譜儀，用氯仿∶甲醇∶28%氨水＝5∶4∶1作洗脫劑，得到褐色固體。使所得的固體溶于水，濾除不溶物之后，用1N鹽酸調(diào)節(jié)pH＝3.7。濾取析出的褐色沉淀物，得到目的產(chǎn)物(144mg)。
1H-NMR(DMSO-d6∶CDCl3＝9∶1，δ)1.61(2H，quint，J＝7.0Hz)，1.89-2.08(2H，m)，2.13-2.30(4H，m)，2.95-3.10(4H，m)，3.58(2H，t，J＝8.0Hz)，4.25-4.38(1H，m)，4.55(2H，s)，6.70(1H，d，J＝8.3Hz)，7.61-7.65(2H，m)，7.85(1H，t，J＝5.8Hz)，8.21(1H，d，J＝7.3Hz)，8.73(1H，s)實(shí)施例30N-〔1-〔(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基〕-二氫吲哚-5-羰基〕-高胱氨酸銨鹽的合成在氮?dú)鈿夥罩校瑢⑷野?870μl)、三甲基氯硅烷(630μl)加入到高胱氨酸氫溴酸鹽(330ml)的苯(6ml)懸浮液中，室溫下攪拌3天。濾除沉淀，通過(guò)濃縮濾液，得到硅烷化的高胱氨酸(450mg)。在氮?dú)鈿夥罩?，使氰基膦酸二乙?213μl)、三乙胺(172μl)溶于二甲基三溴苯胺(18ml)中，室溫下，一點(diǎn)一點(diǎn)地加入1-〔(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基〕-二氫吲哚-5-羧酸(170mg)，在該溫度下攪拌3小時(shí)。所說(shuō)的溶液中加入硅膠化的高胱氨酸(450mg)的二甲基三溴苯胺溶液(2ml)，室溫下攪拌2天之后，反應(yīng)液中加入水(1ml)，減壓下餾除溶劑。殘留物中加3%碳酸氫銨水溶液，濾除不溶物之后，裝入DEAE-纖維素柱，用水洗滌之后，用3%碳酸氫銨水溶液提取，得到目的產(chǎn)物(18mg)。
1H-NMR(D2O，δ)2.0-2.4(2H，m)，3.15(4H，m)，3.49(2H，m)，4.34(1H，m)，4.49(2H，s)，6.66(1H，m)，7.55(2H，m)，8.69(1H，s)對(duì)照例583，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪羧酸甲酯的合成在氮?dú)鈿夥罩?，?-氨基苯并噻唑-6-羧酸(15g)、氫氧化鉀(22g)、水(22g)的混合物回流加熱3小時(shí)。使反應(yīng)溶液冷卻到室溫，加入水(20ml)、1，2-二溴乙烷(40ml)、溴化十六烷基三丁基鏻(3g)，回流6小時(shí)。使反應(yīng)液冷卻到室溫，加水、氯仿，用傾析去除不溶物，水層用鹽酸調(diào)節(jié)pH＝3，提取氯仿層。所得氯仿層用飽和鹽水洗滌之后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓下餾除溶劑，使所得的殘留物溶于甲醇，向所說(shuō)的溶液通10分鐘氯化氫氣，在室溫下整夜攪拌。減壓下餾除溶劑，所得的殘留物中加入水、乙酸乙酯，水層用1N氫氧化鈉水溶液使pH＝5之后，用乙酸乙酯提取。所得有機(jī)層用飽和鹽水洗滌之后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓下餾除溶劑之后，將殘留物裝入硅膠色譜儀，用乙酸乙酯∶己烷＝1∶4作洗脫劑，得到目的產(chǎn)物(721mg)。
1H-NMR(CDCl3，δ)2.9-3.1(2H，m)，3.6-3.9(2H，m)，3.83(3H，s)，4.0-5.0(1H，br)，6.39(1H，d，J＝8.4Hz)，7.45-7.75(2H，m)對(duì)照例59N-芐酯基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-7-羧酸的合成使對(duì)照例58的化合物(313mg)溶于四氫呋喃(10ml)中，溶液中再慢慢地加入氫氧化鈉(180mg)，室溫下攪拌20分鐘。接著，把芐酯基氯(1.3ml)加入到反應(yīng)溶液中，攪拌一夜。反應(yīng)溶液中加水之后，用乙酸乙酯提取。所得的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓下餾除溶劑。將殘留物裝入硅膠色譜儀，用乙酸乙酯∶己烷＝1∶10作洗脫劑，使所得的N-芐酯基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-7-羧酸甲酯懸浮于乙醇(15ml)中，所說(shuō)的懸浮液中加入1N氫氧化鈉水溶液(1.9ml)，攪拌一夜。減壓下餾除溶劑之后，使所得的殘留物溶于水(20ml)。接著，慢慢地加入1N鹽酸，使pH＝3，用氯仿提取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌之后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓下飽餾除溶劑，將所得的殘留物裝入硅膠色譜儀，用氯仿∶甲醇＝95∶5作洗脫劑，得到目的產(chǎn)物(208mg)。
1H-NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1，δ)3.0-3.3(2H，m)，3.8-4.1(2H，m)，5.25(2H，s)，7.3-7.9(8H，m)對(duì)照例60N-(3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-7-羧基)-L-谷氨酸二乙酯的合成在冰冷下，將雙環(huán)己基碳化二亞胺(145mg)加入到對(duì)照例59的化合物(208mg)、L-谷氨酸二乙酯鹽酸鹽(151mg)、1-羥基苯并三唑(90mg)、N-甲替嗎啉(70μl)的二甲基三溴苯胺溶液(5ml)中，在該溫度下攪拌1小時(shí)后，在室溫下攪拌一夜。反應(yīng)液中加入乙酸乙酯，濾除沉淀，濾液用碳酸氫鈉水溶液、飽和鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓下餾除溶劑，將所得的殘留物裝入硅膠色譜儀，用乙酸乙酯∶己烷＝1∶2作洗脫劑，使所得的N-〔N’-芐酯基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-7-羰基〕-L-谷氨酸二乙酯溶于乙醇(20ml)，加入10%鈀-碳(700mg)之后，在氫氣氣氛中室溫下攪拌一夜。用硅藻土濾除鈀-碳，堿壓下餾除溶劑。將所得的殘留物裝入硅膠色譜儀，用乙酸乙酯∶己烷＝2∶3的混合溶劑作洗脫劑，得到目的產(chǎn)物(83mg)。
1H-NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1，δ)1.25(6H，m)，2.0-2.7(4H，m)，2.9-3.1(2H，m)，3.6-3.8(2H，m)，3.9-4.4(5H，m)，6.45(1H，d，J＝8.0Hz)，7.2-7.6(2H，m)實(shí)施例31N-〔1-〔(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基〕-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-7-羰基〕-L-谷氨酸二乙酯的合成使對(duì)照例60的化合物(83mg)和6-甲基溴-2，4-二氨基蹀啶氫溴酸·異丙醇加成物(85mg)懸浮于二甲替乙酰胺(3ml)中，在60℃下攪拌3小時(shí)后，在100℃攪拌30分鐘。冷卻后，反應(yīng)液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用氯仿提取三次。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓下餾除溶劑。將所得的殘留物裝入硅膠色譜儀，用氯仿∶甲醇＝93∶7的混合溶劑作洗脫劑，得到目的產(chǎn)物(21mg)。
1H-NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1，δ)1.26(6H，m)，2.0-2.3(2H，m)，2.46(2H，m)，3.12(2H，m)，3.91(2H，m)，4.1-4.3(4H，m)，4.62(1H，m)，4.78(2H，s)，6.69(1H，d，J＝8.9Hz)，7.40(1H，m)，7.60(1H，d，J＝2.2Hz)，8.66(1H，s)實(shí)施例32N-〔1-〔(2，4-二氨基)-6-蝶啶基)甲基〕-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-7-羰基〕-L-谷氨酸的合成使實(shí)施例31的化合物(20mg)溶于乙醇(2ml)中，在35℃下加入1N氫氧化鈉水溶液(170μl)，在該溫度下攪拌4小時(shí)。再在25℃下攪拌20小時(shí)后，反應(yīng)液中加入水(0.5ml)，減壓下餾除乙醇。使所得的殘留物溶于水(6ml)，在冰-水冷卻下，用1N鹽酸，調(diào)節(jié)pH＝3.7，在冷處放置一夜。濾取析出的沉淀，得到目的產(chǎn)物(18mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.8-2.2(2H，m)，2.30(2H，m)，3.18(2H，m)，3.95(2H，m)，4.37(1H，m)，4.76(2H，s)，6.79(1H，d，J＝8.8Hz)，7.42(1H，m)，7.59(1H，d，J＝2.0Hz)，8.22(1H，d，J＝7.3Hz)，8.67(1H，s)實(shí)施例33N-〔1-〔(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基〕-1-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪-7-羧基〕-L-谷氨酸的合成使實(shí)施例32的化合物(10mg)懸浮于水(1ml)中，加1N氫氧化鈉水溶液并溶解。冰冷，加入0.5M偏高碘酸鈉(50μl)，在該溫度下攪拌5小時(shí)，用1N鹽酸使pH＝3.5，濾取析出的沉淀，得到目的產(chǎn)物(4mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.8-2.2(2H，m)，2.33(2H，m)，2.9-3.3(2H，m)，3.8-4.0(1H，m)，4.2-4.5(2H，m)，4.83(1H，d，J＝17.1Hz)，5.19(1H，d，J＝17.1Hz)，7.07(1H，d，J＝9.3Hz)，7.7-7.9(1H，m)，8.1-8.2(1H，m)，8.42(1H，m)，8.72(1H，s)IR(KBr)vmax2800-3600，1644，1608，1552，1504和1008cm-1FAB MS 515(M+1)+對(duì)照例61N2-t-丁氧基羰基-N5-甲磺酰谷氨酸芐酯的合成使N，N’-羰基二咪唑(13.6g)和〔N-(t-丁氧基羰基)谷氨酸〕-α-芐酯(25g)溶于四氫呋喃(268ml)，冰冷下攪拌1小時(shí)。接著，在冰冷下，將所說(shuō)的溶液滴入含有甲磺酰胺(20.5g)和1，8-二氮雜二環(huán)〔5，4，0〕-7-十一-碳烯(32.9g)的四氫呋喃(132ml)溶液中。滴入后，回升到室溫，攪拌4天。反應(yīng)液中加入1N鹽酸500ml之后，用氯仿提取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓下餾除溶劑，得到目的產(chǎn)物(30mg)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.42(9H，s)，1.8-2.8(4H，m)，3.25(3H，s)，4.32(1H，m)，4.32(1H，m)，5.14(2H，s)，7.40(5H，s)對(duì)照例62N5-甲磺酰谷氨酸芐酯·三氟乙酸鹽的合成使對(duì)照例Ⅰ的化合物(4.65g)溶于三氟乙酸(60ml)，在室溫下攪拌1小時(shí)。接著，在30℃下濃縮反應(yīng)液，加入乙醚且研制，得到目的產(chǎn)物(4.5mg)。
1H-NMR(CDCl3，δ)1.8-2.8(4H，m)，3.20(3H，s)，4.50(1H，m)，5.28(2H，s)，7.42(5H，s)實(shí)施例34N2-〔1-〔(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基〕-二氫吲哚-5-羰基〕-N5-甲磺酰谷氨酸芐酯的合成在氮?dú)鈿夥罩?，使氰基膦酸二乙?213μl)和三乙胺(172μl)溶于二甲基三溴苯胺(18ml)中，室溫下一點(diǎn)一點(diǎn)地加入1-〔1-〔(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基〕-二氫吲哚-5-羰酸(160mg)，在該溫度下攪拌3小時(shí)。將含有對(duì)照例62的化合物(450mg)和三乙胺(180μl)的二甲基三溴苯胺(3ml)加入到所說(shuō)的溶液中，室溫下攪拌3天之后，加水(1ml)，減壓下餾除溶劑。將殘留物裝入硅膠色譜儀，用氯仿∶甲醇∶氨水＝15∶5∶1的混合溶劑作洗脫劑，得到目的產(chǎn)物(60mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.9-2.1(2H，m)，2.3-2.5(2H，m)，2.98(2H，t，J＝8.6Hz)，3.28(3H，s)，3.55(2H，t，J＝8.6Hz)，4.21(1H，m)，4.53(2H，s)，5.04(2H，s)，6.71(1H，d，J＝8.6Hz)，7.34(5H，s)，7.55(2H，m)，8.72(1H，s)實(shí)施例35N2-〔1-〔(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基〕-二氫吲哚-5-羰基〕-N5-甲磺酰谷氨酸的合成使實(shí)施例34的化合物(25mg)懸浮于乙醇(5ml)中，加入1N氫氧化鈉水溶液(200μl)，室溫下攪拌一夜。接著，反應(yīng)液中加水(0.5ml)，減壓下餾除乙醇。使所得的殘留物溶于水(6ml)，冰-水冷卻下，用1N鹽酸，調(diào)節(jié)pH＝3.7，在冷處放置一夜。濾取析出的沉淀，得到目的產(chǎn)物(20mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.9-2.1(2H，m)，2.2-2.4(2H，m)，3.00(2H，t，J＝8.6Hz)，3.19(3H，s)，3.60(2H，t，J＝8.6Hz)，4.35(1H，m)，4.56(2H，s)，6.70(1H，d，J＝8.6Hz)，7.63(2H，m)，8.75(1H，s)
權(quán)利要求
1.一種以通式(Ⅰ)表示的化合物
式中，R1表示選自CH2、CH2CH2、CH2O、CH2S及CH2SO組中的一個(gè)；R2表示氫原子、或碳原子數(shù)為1-4的低級(jí)烷基或芐基；n表示1-4的整數(shù)；R3表示通式COOR4(此處R4表示氫原子、或碳原子數(shù)為1-4的低級(jí)烷基)、或通式NHCOR5(此處R5表示也可被取代的苯基)、或通式CONR6R7(此處R6表示氫原子、或碳原子數(shù)為1-4的低級(jí)烷基；R7表示碳原子數(shù)為1-4的低級(jí)烷基、或也可被取代的苯基或羧烷基或低級(jí)烷磺?；?、或以PO3H2、SO2H代表的基團(tuán)。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R3為通式COOR4(R4定義如同上述)或PO3H2或SO2H。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R3為通式NHCOR5(R5定義如同上述)。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R3為通式CONR6R7(R6及R7定義如同上述)。
5.一種抗風(fēng)濕劑，其特征在于，所述劑含有權(quán)利要求1的化合物為其有效成分。
6.一種牛皮癬治療劑，其特征在于，所述劑含有權(quán)利要求1的化合物為其有效成分。
7.一種抗癌劑，其特征在于，所述劑含有權(quán)利要求1的化合物為其有效成分。
8.通式(Ⅰ)的制造方法，
(式中，R1、R2、R3及n定義如同上述)其特征在于使通式(Ⅰ)-1
(式中，R1定義如同上述，A1表示保護(hù)基)和通式(Ⅰ)-2
…(Ⅰ)-2(式中，R2、R3及n定義如同上述)由通常的酰胺合成法反應(yīng)，作成通式(Ⅰ)-3
(式中，R1、R2、R3、n及A1定義如同上述)使其脫保護(hù)基后，再與通式(Ⅰ)-4的化合物反應(yīng)
(式中，X表示鹵原子)。
9.一種通式(Ⅰ)
(式中，R1、R2、R3及n定義如同上述)的制造方法，其特征在于，使通式(Ⅰ)-4的化合物
(式中，X定義如上述)與通式(Ⅰ)-5的化合物反應(yīng)，
(式中R1定義如同上述，R1表示氫原子或低級(jí)烷基)作成通式(Ⅰ)-6的化合物，
(式中，R1及R′定義如同上述)當(dāng)R1不是氫原子時(shí)，加水分解該化合物，再使其與通式(Ⅰ)-2反應(yīng)，
(式中，R2-R3及n定義如同上述)。
10.通式(Ⅰ’)的化合物的制造方法，
(式中，R1，R2，n及R’定義如同上述)其特征在于，使通式(Ⅰ)-7的化合物
(式中，R2及n定義如同上述，A2表示保護(hù)基)與式(Ⅰ)-8的化合物反應(yīng)，
作成通式(Ⅰ)-9的化合物，
(式中，R2、n及A2定義如同上述)使其脫保護(hù)基后，再使其與通式(Ⅰ)-1的化合物，
(式中，R1及A1定義如同上述)由通常的酰胺合成法反應(yīng)，作成通式(Ⅰ)-10的化合物，
(式中R1、R2、n及A1定義如同上述)再與通式(Ⅰ)-4
(式中，X定義如同上述)反應(yīng)后，開(kāi)環(huán)。
全文摘要
由通式此化合物顯示了很強(qiáng)的抗風(fēng)濕作用、牛皮癬治療作用及抗癌作用，且毒性低，作醫(yī)藥使用很有用處。
文檔編號(hào)A61K31/675GK1059725SQ9110580
公開(kāi)日1992年3月25日 申請(qǐng)日期1991年8月14日 優(yōu)先權(quán)日1990年8月14日
發(fā)明者大井信広, 松岡宏治, 宮本勝仁, 鈴木裕史, 加藤伸明, 辻敬一良, 竹田泰久, 三原昌彥, 仁科博道, 島岡伸, 赤松泰久 申請(qǐng)人:中外制藥株式會(huì)社