專(zhuān)利名稱(chēng)：膠囊填充小型、微型片劑制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于醫(yī)療保健用的膠囊填充工藝，特別是膠囊填充小型、微型片劑制備工藝。
藥物治療用膠囊劑通常是在明膠膠殼內(nèi)填充含藥粉劑、小丸、顆?；蚱渌×Ｖ苿?。然而，填充有配伍禁忌的復(fù)方制劑就會(huì)發(fā)生相互作用，含量分析常發(fā)生藥物相互干擾。當(dāng)前，制備藥物緩釋、控釋膠囊劑制備工藝通常是將藥物制成控釋小丸或顆粒后填充入膠殼內(nèi)，生產(chǎn)時(shí)藥物有損耗，回收率不高，調(diào)節(jié)釋藥速率的方法和手段較少。
本發(fā)明的目的是克服上述膠囊劑制備工藝存在的不足，提供一種可分隔有配伍禁忌的生物活性成分、排除復(fù)方制劑生物活性成分含量測(cè)定時(shí)相互干擾以及有效地控制生物活性成分在一段時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放的膠囊填充工藝。
本發(fā)明通過(guò)下述方法實(shí)施的。取一種或多種生物活性成分分別或分組加稀釋劑與吸收劑(如淀粉、糖粉、乳糖、葡萄糖、甘露醇、硫酸鈣、磷酸氫鈣和磷酸三鈣等)、崩解劑(如微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素等纖維素衍生物、改性淀粉、表面活性劑、硅化物和聚乙烯吡咯烷酮等)、干粘合劑(如糊精和可壓性淀粉等)、潤(rùn)滑劑(如硬脂酸及其鹽或酯，脂肪酸酯和氫化植物油等疏水性輔料，聚乙二醇和苯甲酸鈉等水溶性輔料)、助流劑(如滑石粉和微粉硅膠等無(wú)機(jī)物)和按需不加或加其它添加劑(如不同顏色的色素、緩沖劑和泡騰劑等)分別用特制沖頭沖模直接壓成，或加潤(rùn)濕劑(如水、乙醇或稀有機(jī)溶劑)或濕粘合劑(如淀粉漿、0.1～30%的聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素溶液，濃度以2～10%為佳)經(jīng)濕法制粒后加助流劑分別壓成直徑為0.5～7.5mm(以3～6.5mm為佳)、片重1～500mg(以15～150mg為佳)的小型、微型片。按重量比，片劑中含生物活性成分占0.01～99%，輔料與添加劑為99.99～1%。制成的小型、微型片單種劑型含同一種生物活性成分，或分別制成含多種不同生物活性成分的單種劑型。用一種或多種同一濃度或不同濃度的胃溶性薄膜包衣材料(如甲基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素等纖維素衍生物和胃溶性丙烯酸樹(shù)脂)、不溶性微孔或腸溶性薄膜包衣材料(如醋酸纖維素、乙基纖維素、苯二甲酸醋酸纖維素、苯二甲酸羥丙基甲基纖維素等纖維素衍生物、腸溶性丙烯酸樹(shù)脂或各自的膠乳水分散體)對(duì)小型、微型片包一層或多層薄膜。包衣液中可含一種或多種與片心內(nèi)所含相同或不同的生物活性成分。
為延緩生物活性成分釋放，可采用上述包衣材料和包衣法控制包衣厚度和(或)添加膜致孔劑(如甲基纖維素和低分子量聚乙二醇等可溶性高分子聚合物)量。亦可在片心處方中加蠟質(zhì)〔如硬脂酸、蜂蠟、蓖麻蠟、十八烷醇和巴西棕櫚蠟等含C8～C30的醇、酸、酯(鹽)或酰胺。〕不溶性(如乙基纖維素、聚乙烯、聚丙烯和聚硅氧烷等高分子聚合物)或親水凝膠骨架材料(如果膠和藻酸及其鹽等天然凝膠，甲基纖維素、羧甲基纖維素或其鹽和羥丙基甲基纖維素等纖維素衍生物、聚乙烯醇、聚羧乙烯、改性淀粉和丙烯酸樹(shù)脂等)一種或多種混合骨架材料。對(duì)骨架型小型、微型片薄膜包衣可進(jìn)一步控制生物活性成分釋放速率。
將上述含同一種或多種不同生物活性成分的一種或多種小型、微型素片、包衣片、包衣控釋片、骨架型控釋片或薄膜包衣骨架片按重量比1～10∶10～1或1～10∶10～1∶1～10或1～10∶10～1∶1～10∶10～1或1～10∶10～1∶1～10∶10～1∶1～10相隔或混合后填充入膠囊內(nèi)。亦可將各種小型、微型片劑與粉狀藥物、輔料、散劑或小丸等小粒制劑按重量比1～100∶100～1相隔或混合后填充入膠囊內(nèi)。為分隔有配伍禁忌排除含量測(cè)定時(shí)藥物相互干擾，既有速釋部分又有緩釋部分的可持續(xù)釋放生物活性成分和給藥方便等目的，按一定順序依次將本色或著有不同顏色的填充物填充入5號(hào)至000號(hào)或特制尺寸大小(以0號(hào)為佳)的膠囊內(nèi)。膠殼用明膠、海藻酸或其鹽或丙烯酸樹(shù)脂等高分子材料或其混合物制成。
膠囊填充小型、微型片除上述可分隔有配伍禁忌的復(fù)方制劑、排除含量測(cè)定時(shí)生物活性成分相互干擾外，還可使醫(yī)院按處方將多種藥物放入一粒膠囊內(nèi)，按病情個(gè)體給藥病人服用方便，制劑外表美觀。一粒膠囊同時(shí)填充小型、微型素片、包衣片和各種類(lèi)型的控釋制劑，使生物活性成分在胃腸道內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)釋藥，生物利用度高、個(gè)體差異小，速釋與緩釋間的比率易調(diào)節(jié)。膠囊填充微型片生物活性成分含量高，制備收率高，比填充顆粒和小丸等小粒制劑生產(chǎn)簡(jiǎn)便，還增加了調(diào)節(jié)片量和直徑等控制生物活性成分釋放速率等多種方法手段。
實(shí)例一 膠囊填充多維金小型片將16種生物活性成分分組分別壓成直徑為5.5mm和6.5mm的6種小型片(分別稱(chēng)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ號(hào)片)，按Ⅰ～Ⅵ的順序依次填充入0號(hào)膠囊即成。
1.Ⅰ號(hào)小型片處方和工藝(1)處方碘化鉀200mg，維生素B125mg，泛酸鈣20g，氯化鈉37g。
(2)制片工藝將碘化鉀加少量水溶解;維生素B12用少量乙醇溶解，混勻后加泛酸鈣和氯化鈉，混勻后制粒。在60℃烘箱中烘干，過(guò)40目篩，壓成1000片直徑為5.5mm的粉紅色片劑。
2.Ⅱ號(hào)小型片處方和工藝(1)處方維生素B15.15g，維生素B25.0g，維生素B62.05g，煙酰胺50g，糊精0.25g，淀粉0.75g。
(2)制片工藝將物料混勻，以50%乙醇溶液制粒，在60℃烘箱中烘干，壓成1000片直徑為6.5mm黃色片劑。
3.Ⅲ號(hào)小型片處方和工藝(1)處方維生素C200g，糊精20g和滑石粉適量。
(2)制片工藝將上述物料混勻后，過(guò)篩，直接壓成1000片直徑為6.5mm白色片劑。
4.Ⅳ號(hào)小型片處方和工藝(1)處方富馬酸亞鐵36.5g，氧化鎂108g，硫酸銅7.8g，硫酸鋅6.6g，硫酸錳3.1g和淀粉20.0g。
(2)片劑工藝將物料混勻，以1%聚乙烯醇溶液制粒，于60℃烘箱中烘干后，壓成1000片直徑為6.5mm淡灰色片劑。
5.Ⅴ號(hào)小型片處方和工藝(1)顆粒處方維生素E82份，明膠100份，蔗糖200份，水300份和玉米淀粉適量。
(2)制粒工藝將明膠在水中膨脹過(guò)夜，次日水浴加熱使全部溶解，加入蔗糖使其溶解后，加維生素E，制成顆粒。
(3)片劑處方維生素E15g，維晶纖維素12g，糊精8g和滑石粉適量。
(4)制片工藝將上述原料混勻，過(guò)篩后壓成1000片直徑為6.5mm類(lèi)白色片劑。
6.Ⅵ號(hào)小型片處方和工藝(1)顆粒處方維生素A40份，維生素D0.13份，明膠100份，蔗糖300份和玉米淀粉適量。
(2)制粒工藝將明膠在水中膨脹過(guò)夜，次日水浴加熱使溶解，加蔗糖，攪拌使溶解后加維生素A和D，然后制成顆粒。
(3)片劑處方維生素A顆粒3g，維生素D顆粒10mg，糊精8g，微晶纖維素12g和滑石粉適量。
(4)制片工藝將上述物料混勻，過(guò)20目篩，壓成1000片直徑為5.5mm的米黃色片劑。
實(shí)例二 膠囊填充頭孢氨芐控釋微型片取頭孢氨芐粉末8g、淀粉1g、羥丙基纖維素1g和滑石粉適量混勻，用淀粉漿濕法制粒干燥、整粒后，壓成直徑為3mm、片重約18mg的微型素片。用2～5%苯二甲酸醋酸纖維素溶液包衣，得微型腸溶片。按重量比，取30%微型素片與70%微型腸溶片混勻填充入硬膠囊內(nèi)，每粒膠囊含主藥250mg。
實(shí)例三 膠囊填充氯化鉀微型包衣控釋片取氯化鉀1g和滑石粉適量混勻直接壓片，直徑為3mm，片重約20mg。用5～10%醋酸纖維素加10%聚乙二醇4000的丙酮溶液包衣后填充入硬膠囊內(nèi)，每粒膠囊含氯化鉀250mg。
實(shí)例四 膠囊填充布洛芬微型骨架控釋片取布洛芬7g、硬脂酸0.5g和硬脂酸鎂適量混勻，用2%聚乙烯醇液制粒，干燥，加硬脂酸鎂壓成直徑3mm的微型片劑，片重10～20mg，填充入硬膠囊內(nèi)。每粒膠囊含布洛芬100mg。調(diào)節(jié)片重及硬脂酸用量可控制釋藥時(shí)間。
實(shí)例五 膠囊填充吡嗪酰胺微型控釋片取吡嗪酰胺14g和硬脂酸1g混勻，用2%聚乙烯醇溶液制粒，干燥，加硬脂酸鎂壓成直徑3mm的微型片劑，片重10～30mg，填充入膠囊內(nèi)，每粒膠囊含藥物200mg。
權(quán)利要求
1.一種膠囊填充小型、微型片劑制備工藝，其特征是將生物活性成分分別或分組加稀釋劑、吸收劑、崩解劑、干粘合劑、潤(rùn)滑劑、助流劑和(或不加)其它添加劑，分別用特制的沖頭沖模直接壓成或加潤(rùn)濕劑或濕粘合劑經(jīng)濕法制粒后加助流劑壓成小型、微型片，用薄膜材料包衣，為了延緩生物活性成分釋放，可采用薄膜材料包衣或在片心處方中添加骨架材料，制成薄膜包衣骨架片可進(jìn)一步控制釋放速率，將上述制成的小型、微型素片、包衣片、包衣控釋片、骨架型控釋片或薄膜包衣骨架控釋片單種劑按一定順序依次，或按重量比各劑型按一定順序依次或相互混合，或各種類(lèi)型的小型、微型片與粉狀藥物、輔料、散劑或小丸等小粒制劑相隔或混勻填充入膠囊內(nèi)。
2.按權(quán)利要求1所述的那種膠囊填充小型、微型片劑制備工藝，其特征是壓成的小型、微型片直徑為0.5～7.5mm(以3～6.5mm為佳)，片重1～500mg(以15～150mg為佳)。小型、微型片單種劑型含同一種生物活性成分或分別制成含多種不同生物活物成分的單種劑型。按重量比，小型、微型片劑中生物活性成分占0.01～99%，輔料與添加劑為99.99～1%。
3.按權(quán)利要求1所述的那種膠囊填充小型、微型片劑制備工藝，其特征是將一種或多種小型、微型素片、包衣片、包衣控釋片、骨架型控釋片或薄膜包衣骨架片相隔或混合后填充入膠囊內(nèi)，各劑型按重量比為1～10∶10～1或1～10∶10～1∶1～10或1～10∶10～1∶1～10∶10～1或1～10∶10～1∶1～10∶10～1∶1～10。各種小型、微型片劑與粉狀藥物、輔料、散劑或小丸等小粒制劑按重量比為1～100∶100～1。
4.按權(quán)利要求3所述的那種膠囊填充小型、微型片劑制備工藝，其特征是為分隔有配伍禁忌、排除含量測(cè)定時(shí)的藥物相互干擾，既有速釋部分又有緩釋部分的可持續(xù)釋放生物活性成分和給藥方便等目的，按一定順序依次將本色或著有不同顏色的填充物填入膠囊內(nèi)
5.按權(quán)利要求1所述的那種膠囊填充小型、微型片劑制備工藝，其特征是被填充入的膠囊大小為5號(hào)至000號(hào)或特制尺寸，以0號(hào)為佳。膠殼用明膠、海藻酸或其鹽或丙烯酸樹(shù)脂等高分子材料或其混合物制成。
6.按權(quán)利要求1所述的那種膠囊填充小型、微型片劑制備工藝，其特征是所加濕粘合劑為淀粉漿、聚乙烯醇溶液、聚乙烯吡咯烷酮溶液或羥丙基甲基纖維素等纖維素衍生物溶液，聚乙烯醇等高分子聚合物溶液濃度為0.1～30%，以2～10%為佳。
7.按權(quán)利要求1所述的那種膠囊填充小型、微型片劑制備工藝，其特征是為延緩生物活性成分釋放，在片心處方中可添加蠟質(zhì)、不溶性或親水凝膠一種或多種混合骨架材料。蠟質(zhì)骨架材料為硬脂酸、蜂蠟、蓖麻蠟、十八烷醇和巴西棕櫚蠟等含C8～C30的醇、酸、酯(鹽)或酰胺。不溶性骨架材料為乙基纖維素、聚乙烯、聚丙烯和聚硅氧烷等高分子聚合物。親水凝膠骨架材料為果膠和藻酸及其鹽等天然凝膠，甲基纖維素、羧甲基纖維素或其鹽和羥丙基甲基纖維素等纖維素衍生物、聚乙烯醇、聚羧乙烯、改性淀粉和丙烯酸樹(shù)脂等。
8.按權(quán)利要求1所述的那種膠囊填充小型、微型片劑制備工藝，其特征是用一種或多種同一濃度或不同濃度的胃溶性、不溶性微孔或腸溶性薄膜包衣材料對(duì)小型、微型片包一層或多層薄膜。胃溶性薄膜包衣材料為甲基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素等纖維素衍生物和胃溶性丙烯酸樹(shù)脂等。不溶性微孔或腸溶性薄膜包衣材料為醋酸纖維素、乙基纖維素、苯二甲酸醋酸纖維素、苯二甲酸羥丙基甲基纖維素等纖維素衍生物、腸溶性丙烯酸樹(shù)脂或各自的膠乳水分散體。
9.按權(quán)利要求1和8所述的那種膠囊填充小型、微型片劑制備工藝，其特征是包衣液中可含一種或多種與片心內(nèi)所含相同或不同的生物活性成分。
10.按權(quán)利要求1所述的那種膠囊填充小型、微型片劑制備工藝，其特征是為延緩生物活性成分釋放，控制包衣厚度和(或)添加膜致孔劑的量。膜致孔劑采用甲基纖維素和低分子量聚乙二醇等可溶性高分子聚合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種膠囊填充小型、微型片的制備工藝。將生物活性成分加輔料用特制的沖頭沖模直接壓成或經(jīng)濕法制粒后壓成直徑為0.5～7.5mm，片重1～500mg的小型、微型片，薄膜包衣片。將制成的小型、微型素片、包衣片、包衣控釋片、骨架型控釋片或薄膜包衣骨架控釋片或與粉狀藥物、輔料及小粒制劑按一定順序相隔或混勻填充入膠囊內(nèi)。此工藝可分隔有配伍禁忌的復(fù)方制劑，排除分析干擾，制劑外表美觀，病人服藥方便，速釋與緩釋間的比率易調(diào)節(jié)。
文檔編號(hào)A61K9/54GK1066780SQ9110739
公開(kāi)日1992年12月9日 申請(qǐng)日期1991年5月13日 優(yōu)先權(quán)日1991年5月13日
發(fā)明者侯惠民, 嚴(yán)幼達(dá), 張美森, 賀芬, 王雅珍 申請(qǐng)人:國(guó)家醫(yī)藥管理局上海醫(yī)藥工業(yè)研究院