專利名稱：含三環(huán)化合物的軟膏的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含三環(huán)化合物的軟膏，該三環(huán)化合物是穩(wěn)定的，并具有極好的吸收性。本發(fā)明軟膏可用于治療和/預(yù)防皮炎和過度增生性皮膚病及皮膚間接免疫表現(xiàn)的疾病，如牛皮癬、特應(yīng)性皮炎，接觸性皮炎以及濕診性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癬、天皰瘡、大皰類天皰瘡、表皮松解性大皰瘡、蕁麻疹、血管性水腫、結(jié)節(jié)性脈管炎、火激紅斑、蕁麻疹、紅斑狼瘡、脂溢性脫發(fā)或類似的疾病;雄性型脫發(fā)或老年脫發(fā);皮膚病如皮膚肌炎、尋常白斑病、尋常鱗癬、對(duì)光過敏、皮T細(xì)胞淋巴瘤、痤瘡等疾病。
眾所周知，本發(fā)明采用的三環(huán)化合物(Ⅰ)及其藥學(xué)上可接受的鹽有優(yōu)良的藥學(xué)活性，例如免疫抑制活性和抗微生物活性，因此可用來治療和/或預(yù)防機(jī)體器管或組織移植的排斥、移植物對(duì)宿主的反應(yīng)、各種自體免疫疾病和傳染疾病(參見日本公開專利申請(qǐng)61(1986)-148181號(hào)，歐洲專利申請(qǐng)EP-A-0323042)。
具體地說，由下式表示的FK 506物質(zhì)可由鏈霉菌屬特別是tsukubaensis鏈霉菌No.9993(FERM BP-927)產(chǎn)生。該物質(zhì)屬于典型的三環(huán)化合物(Ⅰ)
其化學(xué)名為17-烯丙基-1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮。
眾所周知，當(dāng)FK506物質(zhì)溶解于乙醇中時(shí)，它能有效地抑制炎癥(EP-A-315973)。上述出版物指出FK506物質(zhì)可以制成洗劑、凝膠劑和乳膏。但是，該出版物沒有公開洗劑、凝膠劑和乳膏的具體制備。
本發(fā)明人已經(jīng)研究出了含下述的化合物(Ⅰ)(包括FK 506物質(zhì))的外用制劑，并發(fā)現(xiàn)了一種具有優(yōu)良的穩(wěn)定性和良好的皮膚吸收性的制劑。
本發(fā)明提供一種含有下式(Ⅰ)所示的三環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、至少能溶解所述三環(huán)化合物或其鹽的增溶和/或吸收促進(jìn)劑及軟膏基質(zhì)的軟膏
其中每一對(duì)毗連的R1和R2、R3和R4或R5和R6分別是(a)兩個(gè)毗連的氫原子;或(b)在與它們相連的碳原子之間形成另一個(gè)鍵;
此外，R2是烷基;
R7是氫原子、羥基、保護(hù)的羥基或烷氧基或與R1一起形成氧基;
R8和R9各自分別是氫原子或羥基;
R10是氫原子、烷基、被1個(gè)或多個(gè)羥基取代的烷基、鏈烯基、被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的鏈烯基或被一個(gè)氧基取代的烷基;
X1是氫原子或羥基;
X2是氫原子;或X1和X2可以一起代表一個(gè)氧基或-CH2O-;
Y1是氫原子或羥基;
Y2是氫原子;或Y1和Y2可以一起代表一個(gè)氧基、
N-NR11R12或
N-OR13R11和R12各自分別是氫原子、烷基、芳基或甲苯磺?；?
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23各自分別是氫原子和烷基;
R20和R21各自是氧基或分別是(R20a和氫原子)或(R21a和氫原子)，其中R20a和R21a各自是羥基、烷氧基或由式-OCH2OCH2CH2OCH3代表的基團(tuán)、或R21a是一個(gè)保護(hù)的羥基、或R20a和R21a可以一起代表環(huán)氧環(huán)上的氧原子;
n是1、2或3的整數(shù);
除了上述定義外，Y1、Y2、R10和R23四個(gè)基團(tuán)與它們相連的碳原子一起可以代表一個(gè)含氮、硫和/或氧的飽和或不飽和的5-元或6-元雜環(huán)，該雜環(huán)也可以被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述取代基選自烷基、羥基、被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的烷基、烷氧基、芐基和式-CH2Se(C6H5)的基團(tuán)。
下面將詳細(xì)介紹式(Ⅰ)中的每一個(gè)定義。
除特別說明外，本說明書中使用的“低級(jí)”一詞是指含1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)。
“烷基”的優(yōu)選實(shí)例是直鏈或支鏈脂肪族烴基，例如，低級(jí)烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、新戊基、己基等。
“鏈烯基”的優(yōu)選實(shí)例是含一個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈脂肪族烴基，例如，低級(jí)鏈烯基如乙烯基、丙烯基、丁烯基、甲基丙烯基、戊烯基、己烯基等。
“芳基”的實(shí)例包括苯基、甲苯基、二甲苯基、異丙苯基、苯基、萘基等。
“保護(hù)的羥基”中的優(yōu)選保護(hù)基是1-(低級(jí)烷硫基)(低級(jí))烷基如低級(jí)烷硫基甲基(如甲硫基甲基、乙硫基甲基、丙硫基甲基、異丙硫基甲基、丁硫基甲基、異丁硫基甲基、己硫基甲基等)，C1-4烷硫基甲基更優(yōu)選，甲硫基甲基最優(yōu)選;三取代甲硅烷基如三(低級(jí))烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丁基甲硅烷基、特丁基二甲基甲硅烷基、三特丁基甲硅烷基等)或低級(jí)烷基二芳基甲硅烷基(如甲基二苯基甲硅烷基、乙基二苯基甲硅烷基、丙基二苯基甲硅烷基、特丁基二苯基甲硅烷基等)，更優(yōu)選的是三(C1-4)烷基甲硅烷基和C1-4烷基二苯基甲硅烷基，最優(yōu)選的是特丁基二甲基甲硅烷基和特丁基二苯基甲硅烷基;或?；缬婶人?、磺酸和氨基甲酸衍生出的脂肪族或芳香族?；?，或被芳香基取代的脂肪酰基。
脂肪?；睦邮强珊粋€(gè)或多個(gè)適宜取代基如羧基的低級(jí)烷?；?，例如，甲?；?、乙?；⒈；⒍□；?、異丁酰基、戊?；?、異戊酰基、新戊酰基、己酰基、羧基乙酰基、羧基丙酰基、羧基丁?；?、羧基己?；?環(huán)(低級(jí))烷氧(低級(jí))烷?；摶部梢院粋€(gè)或多個(gè)適合的取代基如低級(jí)烷基，例如，環(huán)丙氧基乙酰基、環(huán)丁氧基丙酰基、環(huán)庚氧基丁酰基、
氧基乙?；?
氧基丙?；?、
氧基丁?；?、
氧基戊酰基、
氧基己?；?樟腦磺?；虻图?jí)烷基氨基甲?；?，后者也可以含一個(gè)或多個(gè)適合的取代基如羧基或保護(hù)的羧基，例如，羧基(低級(jí))烷基氨基甲?；?如羧甲基氨基甲酰基、羧乙基氨基甲?；?、羧丙基氨基甲?；Ⅳ榷』被柞；Ⅳ任旎被柞；?、羧己基氨基甲酰基等)，保護(hù)的羧基(低級(jí))烷基氨基甲酰基如三(低級(jí))烷基甲硅烷基(低級(jí))烷氧基羰基(低級(jí))-烷基氨基甲?；?如三甲基甲硅烷基甲氧基羰基乙基氨基甲?；?、三甲基甲硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲?；⑷一坠柰榛已趸驶被柞；?、特丁基二甲基甲硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲?；⑷谆坠柰榛趸驶』被柞；?等。
芳?；睦佑泻?也可不含)一個(gè)或多個(gè)適合的取代基(如硝基)的芳?；绫郊柞；⒓妆郊柞；?、二甲苯甲?；?、萘甲?；?、硝基苯甲?；?、二硝基苯甲酰基、硝基甲?；?或芳基磺?；?，該基團(tuán)可含適合的取代基如囟素，例如苯磺?；⒓妆交酋；⒍妆交酋；?、萘磺酰基、氟苯磺?；⒙缺交酋；?、溴苯磺酰基、碘苯磺?；取?br> 被芳香族基團(tuán)取代的脂肪族?；睦影ǚ?低級(jí))烷?；⒃摶鶊F(tuán)可含一個(gè)或多個(gè)取代基如低級(jí)烷氧基或三囟(低級(jí))烷基，例如，苯基乙?；?、苯基丙酰基、苯基丁酰基、2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯基乙酰基、2-乙基-2-三氟甲基-2-苯基乙?；?、2-三氟甲基-2-丙氧基-2-苯基乙?；取?br> 在上述的?；校鼉?yōu)選的?；强珊恤然腃1-4烷基?；?環(huán)(C5-6)烷氧基(C1-4)烷?；?，該基團(tuán)在環(huán)烷基部分有2個(gè)(C1-4)烷基;樟腦磺酰基;羧基(C1-4)烷基氨基甲?；?三(C1-4)烷基甲硅烷基(C1-4)烷氧基羰基(C1-4)烷基氨基甲?；?苯甲?；?，該基團(tuán)可被一個(gè)或兩個(gè)硝基取代;含囟素的苯磺?；?或含C1-4烷氧基和三囟(C1-4)烷基的苯基(C1-4)烷?；?。上述基團(tuán)中，最優(yōu)選的基團(tuán)是乙?；?、羧基丙酰基、
氧乙酰基、樟腦磺?；⒈郊柞；⑾趸郊柞；?、二硝基苯甲酰基、碘苯磺?；?-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯乙酰基。
飽和或不飽和含氮、硫和/或氧的5-或6-元“雜環(huán)基”的例子包括吡咯基或四氫呋喃基。
化合物(Ⅰ)的藥學(xué)上可接受的鹽包括常用的藥學(xué)上可接受的無毒鹽如與無機(jī)或有機(jī)堿形成的鹽，特別是堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽、堿土金屬鹽如鈣鹽或鎂鹽、銨鹽或胺鹽如三乙胺鹽或N-苯甲基-N-甲胺鹽。
FK 506物質(zhì)是化合物(Ⅰ)的最優(yōu)選化合物。其它優(yōu)選化合物如下1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，17，21，27-五甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，12-[2-(4-乙酰氧基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯]-17-烯丙基-1，14-二羥基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，17-烯丙基-1，14-二羥基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-12-[2-[4-(3，5-二硝基苯甲酰氧基)-3-甲氧基環(huán)己基]-1-甲基乙烯基]-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，17-烯丙基-12-[2-[4-[(-)-2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯基乙酰氧基]-3-甲氧基環(huán)己基]-1-甲基乙烯基]-1，14-二羥基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，和17-乙基-1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮(下文稱作FR 900520物質(zhì))。
在軟膏中，化合物(Ⅰ)或其鹽的含量為0.01-10%(W/W)，優(yōu)選的為0.01-5%(W/W)，更優(yōu)選的為0.1-3%(W/W)。本發(fā)明中，化合物(Ⅰ)溶于增溶和/或吸收促進(jìn)劑中。
本發(fā)明所使用的增溶和/或吸收促進(jìn)劑是指當(dāng)用化合物(Ⅰ)或其鹽制備軟膏時(shí)，能溶解化合物(Ⅰ)或其鹽，溶解的濃度至少達(dá)到0.1%(W/W)或更高，而且還能促進(jìn)化合物(Ⅰ)或其鹽經(jīng)皮膚的吸收的試劑。換句話說，增溶和/或吸收促進(jìn)劑能夠增加化合物(Ⅰ)或其鹽的溶解和吸收能力。本發(fā)明的增溶和/或吸收促進(jìn)劑包括或具有增溶能力或具有吸收促進(jìn)能力的試劑。根據(jù)對(duì)具有上述兩種能力的試劑的各種研究結(jié)果，列出下述增溶和/或吸收促進(jìn)劑低級(jí)鏈烷二醇(乙二醇、丙二醇、丁二醇等);
碳酸低級(jí)亞烷酯(碳酯亞丙酯、碳酸亞乙酯等);
鏈二羧酸酯(己二酸二甲酯、己二酸二乙酸、己二酸二異丙酯、庚二酸二乙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丙酯等);
高級(jí)鏈羧酸甘油酯(甘油-月桂酸酯、甘油二月桂酸酯、甘油三月桂酸酯等);
高級(jí)鏈烯酸甘油酯(甘油-油酸酯、甘油二油酸酯、甘油三油酸酯等);
高級(jí)鏈羧酸烷酯(肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸乙酯等);
高級(jí)不飽和醇(
牛兒醇、油醇等)和氮雜環(huán)烷(1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮等)。
其中優(yōu)選的試劑是低級(jí)鏈烷二醇、低級(jí)碳酸亞烷酯和二羧酸鏈烷酯。更優(yōu)選的試劑是碳酸亞丙酯、丙二醇和己二酸二異丙酯。
增溶和/或吸收促進(jìn)劑的用量為至少足能溶解化合物(Ⅰ)或其鹽，明確地說，用量為每份化合物(Ⅰ)用1-300份，優(yōu)選的為2-200份(重量)。該試劑的上限用量為不破壞軟膏的預(yù)期特性。按照本發(fā)明，增溶和/或吸收促進(jìn)劑的用量為溶解化合物(Ⅰ)或其鹽的最小需要量或考慮到吸收能力稍稍過量一點(diǎn)較好。具體地講，碳酸亞丙酯或丙二醇的用量為每份化合物(Ⅰ)用1-100份較好，2-50份(重量)更好。已二酸二異丙酯的用量為每份化合物(Ⅰ)用5-300份較好，10-200份(重量)更好。軟膏中所含的增溶和/或吸收促進(jìn)劑的量為1-30%(W/W)，1-20%(W/W)較好。
增溶和/或吸收促進(jìn)劑可以單獨(dú)使用，也可混合使用。
按照本發(fā)明，可以用任何已知的方法將含化合物(Ⅰ)或其鹽的溶液(溶于增溶和/或吸收促進(jìn)劑中)與軟膏基質(zhì)一起制成制劑。
軟膏基質(zhì)的例子有油和脂肪，具體地說，天然蠟(白蜂蠟、巴西棕櫚蠟、純化的羊毛脂、脫水羊毛脂等)、石蠟(固體石蠟、微晶石蠟等)、高級(jí)脂肪酸甘油酯，一脂肪酸甘油酯(如甘油-硬酯酸脂等)較好，或烴(液態(tài)烴、白凡士林、黃凡士林等)。最好是將它們混合使用。
本發(fā)明軟膏除含軟膏基質(zhì)外，還可含其它可用于軟膏的添加劑，如香料、顏料、防腐劑或吸收促進(jìn)劑如高級(jí)烯酸(如油酸)或其它對(duì)皮膚病有效的藥物。
本發(fā)明提供了軟膏的制備方法，該方法包括將化合物(Ⅰ)或其鹽溶于增溶和/或吸收促進(jìn)劑中，所得溶液與軟膏底物混合物，加熱攪拌所得的溶液然后冷卻制成軟膏。在該方法中，通常將一種或多種添加劑，該添加劑也可以同附加量的增溶和/或吸收促進(jìn)劑[可以與用于分散化合物(Ⅰ)或其鹽的增溶和/或吸收促進(jìn)劑相同或不同]一起，與軟膏基質(zhì)同時(shí)加入軟膏中。
本發(fā)明包括含化合物(Ⅰ)或其鹽的軟膏，所述的鹽有一部分是結(jié)晶。
本發(fā)明軟膏可以一天1-4次用于皮膚患處。
也可以用下列文獻(xiàn)中公開的化合物代替本發(fā)明的化合物(Ⅰ)或其鹽制得軟膏，如EP-A-353678、日本專利申請(qǐng)HEI2(1990)-74330號(hào)、PCT/GB90/01262、EP-A-413532、PCT/JP91/00314、英國專利申請(qǐng)9012963.6號(hào)、英國專利申請(qǐng)9014136.7號(hào)、英國專利申請(qǐng)9014681.2號(hào)、英國專利申請(qǐng)9014880.0號(hào)、英國專利申請(qǐng)9014881.8號(hào)、英國專利申請(qǐng)9015098.8號(hào)、英國專利申請(qǐng)9016115.9號(hào)、英國專利申請(qǐng)9016693.5號(hào)、EP-A-323865、EP-A-349061、EP-A-358508、EP-A-364031、EP-A-364032、EP-A-378317、EP-A-378320、EP-A-378321、EP-A-388153、EP-A-396399、EP-A-396400、EP-A-399579、EP-A-403242、EP-A-428365、EP-A-356399、GB 2225576A、EP-A-402931和EP-A-427680。
下面將參照實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
實(shí)施例1在70℃下，將FK 506物質(zhì)(4g)溶于碳酸亞丙酯(20g)中。得到的溶液用溶液(Ⅰ)表示。將白蜂蠟(26.8g)、液體石蠟(57.6g)和白凡士林(291.6)的混合物在70-75℃下加熱制成溶液，并向其中加入溶液(Ⅰ)。得到的溶液用攪勻器(TK家用攪勻器，由日本Tokushu Kika Kogyo株式會(huì)社制造)在70℃下，以7000rpm的速度攪拌10分鐘，然后在室溫下以5000rpm的速度攪拌30分鐘，溶液冷至50℃。然后在室溫下，用攪棒緩慢攪拌，所得溶液冷卻至約40℃，這樣，制得含1%FK506物質(zhì)的軟膏。
實(shí)施例2將FK 506物質(zhì)(0.4g)加熱溶解于碳酸丙酯(8g)中。將白蜂蠟(32g)、液體石蠟(68g)和白凡士林(291.6)的混合物加熱制成溶液，并向其中加入獲得的溶液。按實(shí)施例1的方法攪拌得到的溶液，制得含0.1%FK 506物質(zhì)和2%碳酸亞丙酯的軟膏。
實(shí)施例3將FK 506物質(zhì)(4g)加熱溶解于丙二醇(20g)中，按實(shí)施例1的方法制備得到1%FK 506物質(zhì)和5%丙二醇的軟膏。
實(shí)施例4將FK 506物質(zhì)(0.4g)加熱溶解于碳酸亞丙基酯(20g)中。將固體石蠟(12g)、液體石蠟(47.6g)和白凡士林(320g)的混合物加熱制成溶液，并向其中加入得到的溶液。按實(shí)施例1的方法攪拌得到的溶液，制得的軟膏含0.1%FK 506物質(zhì)和5%碳酸亞丙酯。
實(shí)施例5將FK 506物質(zhì)(0.1g)加熱溶解于癸二酸二乙酯中。將白蜂蠟(3.5g)、固體石蠟(3g)和白凡士林(73.4g)的混合物加熱制成溶液，并向其中加入得到的溶液。按實(shí)施例1的方法攪拌得到的溶液，制得含0.1%FK 506物質(zhì)和20%癸二酸二乙酯的軟膏。
實(shí)施例6將FK 506物質(zhì)(0.1g)加熱溶解于己二酸二異丙酯(20g)。將微晶石蠟(6g)和白凡士林(73.6)的混合物加熱制成溶液，并向其中加入得到的溶液。按實(shí)施例1的方法攪拌得到的溶液，制得含0.1%FK 506物質(zhì)和20%己二酸二異丙酯的軟膏。
實(shí)施例7將FK 506物質(zhì)(0.1g)加熱溶解于甘油-月桂酸酯(10g)中。將白峰蠟(3.5g)、固體石蠟(3g)和白凡士林(83.4g)的混合物加熱制成溶液，并向其中加入得到的溶液。按實(shí)施例1的方法攪拌得到的溶液，制得含0.1%FK 506物質(zhì)和10%甘油-月桂酸酯的軟膏。
實(shí)施例8用油醇(10g)代替甘油-月桂酸酯，按實(shí)施例7的方法，制得含0.1%FK506物質(zhì)和10%油醇的軟膏。
實(shí)施例9用甘油-油酸酯(10g)代替甘油-月桂酸酯，按實(shí)施例7的方法，制得含0.1%FK 506物質(zhì)和10%甘油-月桂酸酯的軟膏。
實(shí)施例10用1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮[商標(biāo)名為Azone，由Nelson研究和發(fā)展公司制造](10g)代替甘油-月桂酸酯，按實(shí)施例7的方法，制得含0.1%FK 506物質(zhì)和10%Azone的軟膏。
對(duì)比實(shí)施例1在研缽中，將FK 506物質(zhì)(0.1g)、白蜂蠟(8.6g)、液體石蠟(18.4g)和白凡士林(72.9g)充分混合約30分鐘，制得含0.1%FK 506物質(zhì)的軟膏。
實(shí)施例11在70℃下，將FK 506物質(zhì)(4g)溶于碳酸丙酯(20g)中。得到的溶液用溶液(Ⅰ)表示。將白蜂蠟(27.6g)、液體石蠟(57.6g)和白凡士林(290.8)的混合物在70-75℃下加熱制成溶液，并向其中加入溶液(Ⅰ)。在70℃下，用攪勻器(TK攪勻器，由Tokushu Kika Koyo株式會(huì)社制造)，以7000rpm的速度攪拌約10分鐘，然后在室溫下以5000rpm的速度攪拌約30分鐘，溶液冷至50℃。最后，在室溫下，用攪棒緩慢攪拌上述溶液，使溫度冷至約40℃，制得含1%FK 506物質(zhì)的軟膏。
實(shí)施例12將FK 506物質(zhì)(4g)加熱溶解于丙二醇(20g)中，按實(shí)施例11的方法制得含1%FK 506物質(zhì)和5%丙二醇的軟膏。
實(shí)施例13將FK 506物質(zhì)(0.4g)加熱溶解于丙二醇中。將白蜂蠟(32g)、液體石蠟(68g)和白凡士林(291.6g)的混合物加熱制成溶液，并向其中加入得到的溶液。按實(shí)施例11的方法攪拌得到的溶液，制得含0.1%FK 506物質(zhì)和2%丙二醇的軟膏。
實(shí)施例14
在70℃下，將FK 506物質(zhì)(4g)溶于碳酸亞丙酯(20g)中。得到的溶液用溶液(Ⅰ)表示。將甘油-月桂酸酯(20g)、白蜂蠟(26.8g)、液體石蠟(37.6g)和白凡士林(291.6)的混合物在70-75℃下加熱制成溶液，并向其中加入溶液(Ⅰ)。在70℃下，用攪勻器以7000rpm的速度攪拌得到的溶液，然后在室溫下，以5000rpm的速度攪拌30分鐘，溶液冷卻至50℃。然后，在室溫下，用攪棒緩慢攪拌得到的溶液，該溶液冷卻至約40℃，制得含1%FK 506物質(zhì)的軟膏。
實(shí)施例15用油醇(20g)代替甘油-月桂酸酯，按實(shí)施例14的方法，制得含0.1%FK 506物質(zhì)和5%油醇的軟膏。
實(shí)施例16用油酸(20g)代替甘油-月桂酸酯，按實(shí)施例14的方法，制得含1%FK 506物質(zhì)和5%油醇的軟膏。
實(shí)施例17將FK 506物質(zhì)(8g)加熱溶解于碳酸亞丙酯(40g)中。加熱白蜂蠟(25.2g)、液體石蠟(35.2g)和白凡士林(291.6)的混合物加熱制成溶液，并向其中加入獲得的溶液。按實(shí)施例1的方法攪拌得到的溶液，制得含2%FK 506物質(zhì)的軟膏。
實(shí)施例18將FK 506物質(zhì)(0.1g)加熱溶解于丙二醇(2g)中。將肉豆蔻酸異丙酯(10g)、白蜂蠟(3.5g)、液體石蠟(5g)、固體石蠟(3g)和白凡士林(76.4g)的混合物加熱制成溶液，并向其中加入獲得的溶液。按實(shí)施例1的方法攪拌得到的溶液，制得含0.1%FK 506物質(zhì)的軟膏。
實(shí)施例19將FK 506物質(zhì)(0.4g)加熱溶解于碳酸亞丙酯(20g)中。將白蜂蠟(28g)、液體石蠟(60g)和白凡士林(291.6g)的混合物加熱制成溶液，并向其中加入獲得的溶液。按實(shí)施例1的方法攪拌得到的溶液，制得含0.1%FK 506物質(zhì)和5%碳酸亞丙酯的軟膏。
實(shí)施例20將FK 506物質(zhì)(1g)加熱溶解于碳酸亞丙酯(5g)中。將己二酸二異丙酯(10g)、白蜂蠟(6.7g)、液體石蠟(5g)、微晶石蠟(1g)和白凡士林(72.3g)的混合物加熱制成溶液，并向其中加入獲得的溶液。按實(shí)施例1的方法攪拌得到的溶液，制得含1%FK 506物質(zhì)的軟膏。
實(shí)施例21將FK 506物質(zhì)(1g)加熱溶解于碳酸亞丙酯(5g)中。將己二酸二異丙酯(10g)、白蜂蠟(3.5g)、液體石蠟(1g)、固體石蠟(3g)和白凡士林(76.5g)的混合物加熱制成溶液，并向其中加入獲得的溶液。按實(shí)施例1的方法攪拌得到的溶液，制得含1%FK 506物質(zhì)的軟膏。
實(shí)施例22將FK 506物質(zhì)(0.3g)加熱溶解于碳酸亞丙酯(5g)中。將己二酸二異丙酯(10g)、白蜂蠟(3.5g)、液體石蠟(1g)、固體石蠟(3g)和白凡士林(77.2g)的混合物加熱制成溶液，并向其中加入獲得的溶液。按實(shí)施例1的方法攪拌得到的溶液，制得含0.3%FK 506物質(zhì)的軟膏。
實(shí)施例23將FK 506物質(zhì)(0.1g)加熱溶解于碳酸亞丙酯(5g)中。將己二酸二異丙酯(10g)、白蜂蠟(3.5g)、液體石蠟(1g)、固體石蠟(3g)和白凡士林(77.4g)的混合物加熱制成溶液，并向其中加入獲得的溶液。按實(shí)施例1的方法攪拌得到的溶液，制得含0.1%FK 506物質(zhì)的軟膏。
實(shí)施例24將FR 900520物質(zhì)(1g)加熱溶解于碳酸亞丙酯(5g)中。將己二酸二異丙酯(10g)、白蜂蠟(6.7g)、液體石蠟(5g)、微晶石蠟(1g)和白凡士林(72.3g)的混合物加熱制成溶液，并向其中加入獲得的溶液。按實(shí)施例1的方法攪拌得到的溶液，制得含1%FR 900520物質(zhì)的軟膏。
實(shí)施例25將FR 900520物質(zhì)(0.3g)加熱溶解于碳酸亞丙酯(5g)中。將己二酸二異丙酯(10g)、白蜂蠟(3.5g)、液體石蠟(1g)、固體石蠟(3g)和白凡士林(77.2g)的混合物加熱制成溶液，并向其中加入獲得的溶液。按實(shí)施例1的方法攪拌得到的溶液，制得含0.3%FR 900520物質(zhì)的軟膏。
實(shí)施例26將FK 506物質(zhì)(2.5g)加熱溶解于碳酸亞丙酯(12.5g)中。將己二酸二異丙酯(25g)、液體石蠟(2.5g)、固體石蠟(11.25g)、純化的羊毛脂(5g)和白凡士林(191.25g)的混合物加熱制成溶液，并向其中加入獲得的溶液。按實(shí)施例1的方法攪拌得到的溶液，制得含1%FK 506物質(zhì)的軟膏。
實(shí)施例27將FK 506物質(zhì)(2.5g)加熱溶解于碳酸亞丙酯(12.5g)中。將己二酸二異丙酯(25g)、液體石蠟(2.5g)、固體石蠟(5g)、甘油-硬脂酸酯(2.5g)和白凡士林(200g)的混合物加熱制成溶液，并向其中加入獲得的溶液。按實(shí)施例1的方法攪拌得到的溶液，制得含1%FK 506物質(zhì)的軟膏。
實(shí)施例28將FK 506物質(zhì)(2.5g)加熱溶解于碳酸亞丙酯(12.5g)中。將己二酸二異丙酯(25g)、液體石蠟(2.5g)、固體石蠟(7.5g)、白蜂蠟(1.25g)和白凡士林(198.75g)的混合物加熱制成溶液，并向其中加入獲得的溶液。按實(shí)施例1的方法攪拌得到的溶液，制得含1%FK 506物質(zhì)的軟膏。
關(guān)于本發(fā)明軟膏的藥學(xué)試驗(yàn)和穩(wěn)定性試驗(yàn)解釋如下
試驗(yàn)1(體內(nèi)皮膚吸收試驗(yàn))試驗(yàn)前一天，用電剪發(fā)器和脫毛膏將大鼠的腹部(雄性、SD大鼠，年齡7周)脫毛。在試驗(yàn)當(dāng)天，將大鼠背部固定在固定架上，用小軟膏刀給脫毛的皮膚(4x2.5cm)涂上樣品(軟膏)，用量為10cm2約100mg。用藥后即刻和8小時(shí)后，用小軟膏刀刮去皮膚上的樣品。用四個(gè)吸收棉球蘸酒精擦洗皮膚表面。收集到的材料放入離心管中，向離心管中加入20ml溶液(正己烷/乙醇＝1/1)。搖動(dòng)離心管。提取的上清液注入高效液相色譜(HPLC)儀中，在下列條件下定量檢驗(yàn)FK 506物質(zhì)的量。測(cè)量進(jìn)行三次。
HPLC條件柱子TSK-凝膠 OH-120 25cmx4.6mmφ中流動(dòng)相正己烷/無水乙醇＝4/1檢測(cè)器UV 214nm結(jié)果試驗(yàn)制劑 皮膚吸收(%)實(shí)施例 13 17.3實(shí)施例 2 8.5對(duì)比實(shí)施例1 0.8試驗(yàn)2(消炎試驗(yàn))將3%巴豆油的乙醚溶液(20μl)涂于小鼠的兩耳廓背面引起反應(yīng)[而涂以乙醚(20μl)同樣引起自發(fā)水腫]。6小時(shí)后，測(cè)量每個(gè)耳廓的厚度。將反應(yīng)后的耳廓厚度除以反應(yīng)前的耳廓厚度得到腫脹度。該腫脹度用炎性水腫強(qiáng)度指數(shù)來表示。
在涂巴豆油前3小時(shí)，將試驗(yàn)制劑(20μl)涂在兩耳廓背面。就在涂巴豆油之前，用70%酒精擦去涂上的制劑。
試驗(yàn)制劑 抑制率(%)實(shí)施例 11 66.8實(shí)施例 12 54.71% FK506物質(zhì)的乙醇溶液(對(duì)照) 14.4試驗(yàn)3(穩(wěn)定性試驗(yàn))將實(shí)施例19制備的軟膏(5g)裝入酚涂層管中，并在40℃下保持預(yù)定的時(shí)間。然后，測(cè)量FK 506物質(zhì)的剩余率。
剩余率(%)1個(gè)月后 97.42個(gè)月后 96.73個(gè)月后 94.0給豚鼠涂上按實(shí)施例1和3制備的軟膏進(jìn)行皮膚刺激試驗(yàn)。結(jié)果表明沒有觀察到皮膚刺激現(xiàn)象。
按照本發(fā)明，使用增溶和/或吸收促進(jìn)劑能制出穩(wěn)定的軟膏，該軟膏在有效成分的吸收方面性能優(yōu)異。本發(fā)明軟膏可治療和預(yù)防各種皮膚病。
權(quán)利要求
1.一種含有下式(Ⅰ)所示的三環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、至少能溶解所述三環(huán)化合物或其鹽的增溶和/或吸收促進(jìn)劑和軟膏基質(zhì)的軟膏
其中每一對(duì)毗連的R1和R2、R3和R4或R5和R6分別是(a)兩個(gè)毗連的氫原子；或(b)在與它們相連的碳原子之間形成另一個(gè)鍵；此外，R2是烷基；R7是氫原子、羥基、保護(hù)的羥基或烷氧基或與R1一起形成氧基；R8和R9各自分別是氫原子或羥基；R10是氫原子、烷基、被1個(gè)或多個(gè)羥基取代的烷基、鏈烯基、被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的鏈烯基或被一個(gè)氧基取代的烷基；X1是氫原子或羥基；X2是氫原子；或X1和X2可以一起代表一個(gè)氧基或-CH2O-；Y1是氫原子或羥基；Y2是氫原子；或Y1和Y2可以一起代表一個(gè)氧基、
N-NR11R12或
N-OR13R11和R12各自分別是氫原子、烷基、芳基或甲苯磺?；籖13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23各自分別是氫原子和烷基；R20和R21各自是氧基或分別是(R20a和氫原子)或(R21a和氫原子)，其中R20a和R21a各自是羥基、烷氧基或由式-OCH2OCH2CH2OCH3代表的基團(tuán)、或R21a是一個(gè)保護(hù)的羥基、或R20a和R21a可以一起代表環(huán)氧環(huán)上的氧原子；n是1、2或3的整數(shù)；除了上述定義外，Y1、Y2、R10和R23四個(gè)基團(tuán)與它們相連的碳原子一起可以代表一個(gè)含氮、硫和/或氧的飽和或不飽和的5-元或6-元雜環(huán)，該雜環(huán)也可以被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述取代基選自烷基、羥基、被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的烷基、烷氧基、芐基和式-CH2Se(C6H5)的基團(tuán)。
2.按權(quán)利要求1的軟膏，其中化合物(Ⅰ)或其藥學(xué)上可接受的鹽的含量為約0.01-10%(W/W)。
3.按權(quán)利要求1或2的軟膏，其中增溶和/或吸收促進(jìn)劑是低級(jí)烷二醇、碳酸低級(jí)亞烷酯或二羧酸烷酯。
4.按權(quán)利要求1-3的軟膏，其中增溶和/或吸收促進(jìn)劑的含量為約1-30%(W/W)。
5.按權(quán)利要求1的軟膏，其中三環(huán)化合物(Ⅰ)是下述化合物，即其中每對(duì)毗連的R3和R4或R5和R6可以分別在與它們相連的碳原子之間形成另一個(gè)鍵，R8和R23各自分別是氫原子;R9是羥基;R10是甲基、乙基、丙基或烯丙基;X1是氫原子;X2是氫原子;或X1和X2可以一起代表一個(gè)氧基;Y1和Y2可以一起代表一個(gè)氧基;R14、R15、R16、R17、R18、R19和R22各自分別是甲基;R20和R21分別是(R20a和氫原子)或(R21a和氫原子)，其中R20a和R21a各自是羥基或烷氧基或R21a是保護(hù)的羥基;和n是1或2的整數(shù)。
6.按權(quán)利要求5的軟膏，其中三環(huán)化合物(Ⅰ)是下述化合物，即其中R7是氫原子、羥基或保護(hù)的羥基;X1和X2可以一起代表一個(gè)氧基;R20a是甲氧基;和R21a是羥基或保護(hù)的羥基。
7.按權(quán)利要求1的軟膏，其中三環(huán)化合物(Ⅰ)是17-烯丙基-1，14-二羥基-12[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮。
8.按權(quán)利要求1的軟膏，其中三環(huán)化合物(Ⅰ)是17-乙基-1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮。
9.按權(quán)利要求1的軟膏，其中還包括一種或多種可用于軟膏的添加劑。
10.按權(quán)利要求1的軟膏，其中三環(huán)化合物(Ⅰ)或其藥學(xué)上可接受的鹽的含量約0.01-10%(W/W)，增溶和/或吸收促進(jìn)劑的含量為約1-30%(W/W)，剩余物為軟膏基質(zhì)平衡至100%。
11.一種制備軟膏的方法，該方法包括將權(quán)利要求1的化合物(Ⅰ)或其藥學(xué)上可接受的鹽溶解于增溶和/或吸收促進(jìn)劑中，得到的溶液與軟膏基質(zhì)混合，在加熱下攪拌得到的溶液，然后冷卻，制得軟膏。
12.按權(quán)利要求11的方法，其中得到的溶液進(jìn)一步與一種或多種添加劑混合，添加劑也可以與附加量的增溶和/或吸收促進(jìn)劑一起使用，所述的增溶和/或吸收促進(jìn)劑可與分散化合物(Ⅰ)或其鹽所使用的增溶和/或吸收促進(jìn)劑相同或不同。
全文摘要
一種含有三環(huán)化合物如FK506物質(zhì)或類似物質(zhì)、增溶和/或吸收促進(jìn)劑和軟膏基質(zhì)的軟膏，它可用于治療和預(yù)防各種皮膚病，F(xiàn)K506物質(zhì)是17-烯丙基-1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)已基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22，3，1，0]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮。
文檔編號(hào)A61P17/00GK1059468SQ9110879
公開日1992年3月18日 申請(qǐng)日期1991年9月4日 優(yōu)先權(quán)日1990年9月4日
發(fā)明者朝倉外雄, 村上嘉男, 金川信人, 中手利臣 申請(qǐng)人:藤澤藥品工業(yè)株式會(huì)社