專利名稱：抗齒垢口腔用配方的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗齒垢口腔用配方。特別是關(guān)于用于牙齒的配方，這樣的配方希望能有效地抑制會(huì)導(dǎo)致齒齦炎發(fā)生的齒垢的形成。
生產(chǎn)和銷售的牙膏和漱口劑中的處方成分除主要是清潔牙齒和出氣爽口外，還要能增進(jìn)牙齒健康。例如氟化物多年來(lái)成功地放到牙膏和漱口劑中，使牙齒堅(jiān)固并減少齲齒的發(fā)生。三氯生和美洲血根提取物用于牙膏中以減低齒斑的生成。氮雜環(huán)烷-2，2-二膦酸(AAP)，特別是氮雜環(huán)庚烷-2，2-二膦酸(AHP)及其鹽類(亦稱AAP和AHP)被建議組合于牙膏中以減少齒垢和齒斑，因?yàn)檫@些化合物能夠使牙齒上難以溶解的鈣鹽溶解掉或防止鈣鹽沉積于牙齒上。合成的陰離子型的多聚羧酸鹽(SAPP)，例如馬來(lái)酸酐或馬來(lái)酸與甲基乙烯醚的共聚物，也被建議與氟化物和焦磷酸鹽共同組合于牙膏中。因此，該技術(shù)已知是用AAP和SAPP作為牙膏成分，但并未公布一起使用，或者如果這樣合用后，會(huì)有某種特殊的或意料不到的效果。所以把這兩種化合物合并用于牙膏或口腔用制劑是新穎和不易想到的，特別是有意料不到的能提高抗齒垢作用的有益的結(jié)果。
已觀察到包括SAPP在內(nèi)的合成的陰離子型聚合物(SAP)，但也包括了聚羧酸鹽以外的其它聚合物，例如聚磷酸乙烯酯等等，可有效地抑制羥基磷灰石結(jié)晶的生成，尤其于AAP存在時(shí)更可有效地抑制。
根據(jù)本發(fā)明的口腔用抗齒垢配方包含有口腔用輔料或基質(zhì)，由下式組成的一組化合物中選擇出的口腔用氮雜環(huán)烷-2，2-二膦酸化合物(AAP)及其口腔用鹽的有效抗齒垢比例量，以及水溶性或水膨潤(rùn)性的合成陰離子型聚合物(SAP)，該聚合物可抑制羥基磷灰石結(jié)晶的生成，分子量范圍大約為1000-2000000，含量應(yīng)可有效地增加上述配方中AAP的抗齒垢作用。
式中R選自氫原子和1-3個(gè)碳的烷基，n為整數(shù)3-5。
本申請(qǐng)者了解并注意到了如下重要的專利技術(shù)美國(guó)專利3941772和3988443，內(nèi)容涉及氮雜環(huán)烷-2，2-二膦酸及它們用于牙膏和漱口劑以延遲齒垢和齒斑的形成;
美國(guó)專利4323551，4515772，4627977和4931273公布了牙膏中用的SAPP，例如是馬來(lái)酸酐或馬來(lái)酸與甲基乙烯醚的共聚物(
)，如同在歐洲專利申請(qǐng)NO.89114192.1和89200710.5以及美國(guó)專利申請(qǐng)07/505628，07/547641和07/547642中公布那樣(后三個(gè)美國(guó)專利也公布了三氯生用作牙膏中的抗菌劑，它可抑制齒斑的沉積)，除SAPP處還有SAP;
美國(guó)專利4022880公布了牙膏中作為抗菌劑的三氯生并與鋅離子源合用，作用是抗齒垢。德國(guó)OLS3532860公布了牙膏中用的三氯生與銅化合物合用。
從評(píng)述本領(lǐng)域技術(shù)看來(lái)，AAP，AHP，SAP(包括SAPP)與三氯生都是已知的牙膏成分，都是分別加入或兩種成分組合應(yīng)用。未見(jiàn)到這樣的參考文獻(xiàn)，即在牙膏或其它口腔用劑中AAP，SAP和三氯生共同存在，或某種AAP與SAP一同存在，也未見(jiàn)到提出這種制劑的建議。因此，本專利配方和要求是新穎而不易想到的。口腔配方中單獨(dú)用SAP僅有極微弱的抗齒垢活性，從這一點(diǎn)看，AAP的抗齒垢作用有意料不到的有益的改善，因?yàn)樵诳谇慌浞街蠥AP與SAP合用后，SAP的抗齒垢活性出人意外地增高了。這種改進(jìn)作用是顯著的，體外試驗(yàn)表明常常比二者單用時(shí)的作用高30%，即羥基磷灰石的過(guò)飽和溶液沉積到硬基質(zhì)上的時(shí)間大大地延遲了。用齒垢形成的體內(nèi)試驗(yàn)，經(jīng)實(shí)際測(cè)定證明這種形成作用減少了。
雖然本發(fā)明的SAPP和其它SAP可有效地抑制羥基磷灰石結(jié)晶的形成，但在抑制齒垢形成上是無(wú)效的。這雖無(wú)理論解釋，但相信是因?yàn)閮烧叩母?jìng)爭(zhēng)現(xiàn)象。首先，當(dāng)羥基磷灰石結(jié)晶生長(zhǎng)時(shí)，它們?cè)诮Y(jié)晶的前沿生長(zhǎng)。陰離子型聚合物被吸附在生長(zhǎng)前沿處，似乎大大地抑制了結(jié)晶在吸附部位的生長(zhǎng)，因?yàn)镾AP被包埋前需要眾多的生長(zhǎng)前沿。然而競(jìng)爭(zhēng)現(xiàn)象看來(lái)也與陰離子型聚合物分子的大小有關(guān)，較大的分子防礙了SAP的吸附，也防礙了向羥基磷灰石的所有生長(zhǎng)前沿部位的填充。
本發(fā)明之成功看來(lái)是由于AAP有出乎意料的填充前沿部位的能力，即除能有效地抑制結(jié)晶生長(zhǎng)外，還可填充到SAP不能達(dá)到的前沿部位。
本發(fā)明配方中的AAP或氮雜環(huán)烷-2，2-二膦酸化合物是可口腔用的膦酸或其鹽，如果用其鹽，通常是鈉或鉀鹽，為水溶性鹽。所用的鹽最好是膦酸中的羥基氫至少有一個(gè)被希望的堿金屬例如鈉取代。酸型的AAP如下式所示
式中R是氫或1-3個(gè)碳原子的烷基，n為整數(shù)3～5，最好是R為氫、n為5形成的氮雜環(huán)庚烷基。本配方中雖可用上述二膦酸的鹽類，或雖是酸型但在某些口腔用制劑中可就地轉(zhuǎn)變成或部分轉(zhuǎn)變成鹽型，但本配方一般用的是酸型AAP。
應(yīng)注意到此處所說(shuō)的AAP應(yīng)是可“口腔應(yīng)用的”。在上下文中和本說(shuō)明書中自始至終意味著所提及的物質(zhì)對(duì)口腔、齒齦和牙齒均應(yīng)無(wú)毒和無(wú)害，且味道容易接受(或根本無(wú)味)。還應(yīng)與本口腔制劑的其它成分基本上可配伍。所述的AAP應(yīng)當(dāng)滿足上述的要求。
本口腔配方的另一主要成分是合成的陰離子聚合物(SAP)，它可改進(jìn)AAP的抗齒垢作用。當(dāng)SAP是SAPP時(shí)，也有抑制堿性磷酸酶作用的功能，不然堿性磷酸酶會(huì)對(duì)多聚磷酸例如焦磷酸有不利的作用，因此，除AAP外在本配方中存在有作為抗齒垢劑的AAP。這類SAPP及其與陽(yáng)離子型殺菌劑和例如鋅及鎂等金屬形成的復(fù)合物已在美國(guó)專利3429963、3956480、4138447，4152420，4183914和4627977中作了敘述。
抑制羥基磷灰石結(jié)晶生長(zhǎng)的聚合物一般是合成的陰離子聚合物，例如包括有低聚物，均聚物、兩個(gè)或多個(gè)單體構(gòu)成的共聚物、離聚物、嵌段共聚物、接枝共聚物、交聯(lián)聚合物、交聯(lián)共聚物等等。聚合物是水(唾液)溶性或膨潤(rùn)性的(能水合的或形成水凝膠)。其平均分子量以大約1000～2000000為宜，大約1000～1000000較好，大約2000，2500或6000到100000，250000或500000更好，最好是大約6000～100000。
SAP一般含有至少一個(gè)酸性基團(tuán)，例如磺酸、次膦酸或羧酸基，最好是次膦酸或羧酸基或它們的鹽，例如堿金屬或銨鹽;也可含有至少一個(gè)有機(jī)基團(tuán)，最好是兼有酸性和有機(jī)基團(tuán)。該有機(jī)基團(tuán)最好如式-(X)n-R所示，式中X為O、N、S、SO、SO2、P、PO或Si等等;R是疏水性烷基、烯基、?；⒎蓟?、烷芳基，雜環(huán)基或它們的惰性取代衍生物;n為零、1或大于1。上述“惰性取代衍生物”是指在R上的取代基，一般是非親水性基團(tuán)，而且不會(huì)明顯干擾所希望的SAP對(duì)羥基磷灰石結(jié)晶生成的阻斷作用，可用的有機(jī)基團(tuán)敘述于英國(guó)公開專利說(shuō)明書2235133A中，此處作為參考文獻(xiàn)引用。含有這種有機(jī)基團(tuán)的SAP應(yīng)仍保留水溶性和膨潤(rùn)性。SAP若是交聯(lián)聚合物時(shí)，這種聚合物中可以有分子量較高、疏水性較高的交聯(lián)片段。
SAP最好是由含有重復(fù)單元的鏈或骨架構(gòu)成的陰離子聚合物，每個(gè)單元最好含有至少一個(gè)碳原子和至少一個(gè)直接或間接連接的側(cè)鏈的一價(jià)酸性基團(tuán)。也可以有至少一個(gè)有機(jī)基團(tuán)，直接或間接地側(cè)連在鏈上的同一個(gè)原子或較差的情況下是連位原子上，所連接的原子以碳原子較好，但SAP還得是有水溶性和可膨潤(rùn)性。不大優(yōu)選的聚合物可含有酸性基團(tuán)和(或)有機(jī)基團(tuán)和(或)作為聚合物鏈中鍵合的其它二價(jià)原子或基團(tuán)，以代替碳原子連接或除碳原子以外的連接方式，或作為交聯(lián)片段。
這里會(huì)看到所公布的SAP的任何實(shí)例或說(shuō)明都不會(huì)含有酸性基團(tuán)和有機(jī)基團(tuán)，如若需要可用已知方法進(jìn)行化學(xué)修飾，以獲得含有這兩種基團(tuán)的優(yōu)選的SAP，或最好是這些基團(tuán)的復(fù)合。含有酸性輸送增強(qiáng)基團(tuán)的聚合物鏈或骨架中的重復(fù)單元希望含量按聚合物的重量計(jì)至少大約10%，優(yōu)選的至少大約50%，最好是大約80～95%或100%。
按照本發(fā)明的優(yōu)選的具體化實(shí)例，SAP是由含有重復(fù)單元的聚合物構(gòu)成，在重復(fù)單元中一個(gè)或多個(gè)膦酸基與聚合物鏈上一個(gè)或多個(gè)碳原子鍵合，重復(fù)基團(tuán)具有如下特征
式中M和M1相同或不同，為氫、堿金屬或銨鹽。這種SAP更為優(yōu)選的實(shí)例是含有下式表示的單元的聚(乙烯膦酸)Ⅰ)
式中不含有機(jī)基團(tuán)(例如-CH3)。然而在聚(1-膦酰基丙烯)中有一個(gè)有機(jī)基團(tuán)，單元的化學(xué)式為Ⅱ)
另一個(gè)含膦酸的SAP是聚(β-苯乙烯膦酸)，單元的化學(xué)式為Ⅲ)
式中Ph為苯基，膦酸基和有機(jī)基團(tuán)苯基鍵連于鏈的連位碳原子上;或者是β-苯乙烯膦酸與乙烯膦酰氯的共聚物，其單元為式Ⅲ與上述式Ⅰ交替連接或無(wú)規(guī)則連接;或者是含有下式所示的單元的聚(α-苯乙烯膦酸)Ⅳ
式中酸基與有機(jī)基團(tuán)皆連于鏈上。
這些苯乙烯膦酸聚合物及與其它惰性的乙烯類不飽和單體形成的共聚物通常分子量范圍大約為2000～3000，最好大約是2500～10000。這樣的“惰性”單體對(duì)作為SAP使用的各種共聚物所欲得到的功能沒(méi)有明顯的干擾作用。
含有次膦酸基和(或)磺酸基的SAP的可作為說(shuō)明的實(shí)例，可提及這樣的聚合物和共聚物，它們所含的單元或片段是乙烯基或烯丙基膦酸和(或)磺酸經(jīng)聚合而成。在單元的1-或2-(或3-)位碳原子上可被有機(jī)基團(tuán)取代，例如被上面定義過(guò)的式-(X)n-R所取代，但SAP仍然要保持水溶性或水膨潤(rùn)性?？梢允褂眠@些單體的混合物，如同它們與一個(gè)或多個(gè)惰性可聚合的乙烯類不飽和單體形成的共聚物，乙烯類不飽和單體例如在進(jìn)行合成陰離子型聚合的羧酸時(shí)所述的那樣。這些SAP以及本文中其它SAP中，會(huì)發(fā)現(xiàn)一般只有一個(gè)酸性基團(tuán)鍵合于聚合物骨架或支鏈上的任何指定碳原子或其它原子上。含有或經(jīng)變換后含有側(cè)基酸基或有機(jī)基團(tuán)的聚硅氧烷也可用作此處所說(shuō)的SAP，含有或經(jīng)變換后含有輸送和保留增強(qiáng)基團(tuán)的離聚物作為SAP也是有效的。離聚物敘述于《Kirk-Othmer化學(xué)工藝學(xué)百科全書》第三版補(bǔ)充卷第546～573頁(yè)(John Wiley & Sons，Inc.，1984年版)，此處引用作為參考文獻(xiàn)。
所述的SAPP在應(yīng)用時(shí)，最好是呈部分地或完全中性化的水溶性或水膨潤(rùn)性的堿金屬(或銨)鹽，但也可用其游離酸。它們最好是由馬來(lái)酸酐或馬來(lái)酸與另一可聚合的乙烯類不飽和單體按1∶4到4∶1的共聚物，該乙烯類不飽和單體最好是甲基乙烯基醚。該共聚物的分子量范圍大約在5000～2000000，較好為大約30000～1500000，更好的是大約50000-1100000，最好的是大約50000-100000，如同用蒸氣壓滲透壓測(cè)定法所示。用凝膠滲透層析法對(duì)聚乙二醇基準(zhǔn)物測(cè)定分子量范圍宜于大約500000～1500000，較好的是大約1000000～1100000，例如大約1090000。這類有用的SAPP包括有藥用標(biāo)準(zhǔn)的GAF的Gantrezes AN 169，AN 139，AN 119和S-97。這些SAPP的制造廠家報(bào)導(dǎo)它們的分子量分別大約是750000，500000，250000和70000，但用凝膠滲透層析測(cè)定法(對(duì)聚乙二醇基準(zhǔn)物)測(cè)得的藥用標(biāo)準(zhǔn)S-97的分子量范圍大約為1000000-1100000(用蒸氣壓滲透壓測(cè)定法測(cè)得的最低分子量為70000)。所提及的Gantrezes都是線型共聚物，但是交聯(lián)聚合物可以被取代，至少被部分取代(例如1%或更多)，例如以商品名 由B.F.Goodrich出售的產(chǎn)品，如Carbopols 934，940和941。
可以用上述的混合物，替代單一的SAP，例如用聚合聚羧酸鹽，其它的SAPP或SAP，例如聚磺酸鹽，聚硫酸鹽和聚膦酸鹽的混合物，具有代表的、但并非必須的比例量是不多于SAPP含量的一半。制備這種種類型的聚合物可由乙烯類不飽和有機(jī)酸，如馬來(lái)酸、巴豆酸、山梨酸、α-氯代山梨酸、肉桂酸、粘康酸、衣康酸、檸康酸、中康酸、戊烯二酸、烏頭酸、當(dāng)歸酸、繖形酸或富馬酸或者它們的酸酐與適宜的可聚合的、乙烯類的不飽和的羧酸、磺酸，硫酸或膦酸反應(yīng)，這些酸中應(yīng)含有一個(gè)被活化的碳-碳雙鍵和至少一個(gè)羧基、磺酸基、硫酸基或膦酸基。其它可與上述酸或酸酐發(fā)生共聚的烯類單體包括有乙酸乙烯酯，氯乙烯，馬來(lái)酸二甲酯和類似的不飽和單體，生成的共聚物要含有足夠比例的酸基或被中和的或可被中和的酸基，以成為水溶性或水膨潤(rùn)性聚合物。一些聚羧酸鹽共聚物在美國(guó)專利4138477和4183914中公布了，包括有馬來(lái)酸酐與苯乙烯、異丁烯或乙烯基乙基醚、較低分子量的聚丙烯酸、聚衣康酸、聚馬來(lái)酸和磺酰丙烯酸低聚物(例如Uniroyal ND-2)生成的共聚物。
雖然Gantrez是優(yōu)選的SAPP，但在本發(fā)明配方中也可用羧乙烯聚合物作為SAPP或作為SAPP的部分代替物，如在美國(guó)專利3711604，3911904，3919409，3935306和3980767中所述，這些被用于牙膏中的成份。這些物質(zhì)是前面所述的Carbopols，是由聚丙烯酸與微量比例的作為交聯(lián)劑的聚烯丙基蔗糖或聚烯丙基季戊四醇交聯(lián)反應(yīng)而成?？梢杂镁跜arbophil代替這類聚合物，聚Carbophil是聚丙烯酸與聯(lián)乙烯二醇交聯(lián)而成。
總之，對(duì)于SAPP而言，最有效的聚合物一般要有足夠比例的羧基或已被中和的羧基，以便在本口腔用配方中可水溶或水膨潤(rùn)，這樣也會(huì)提高AAP的抗齒垢的有效性。
SAP也可用于口腔配方中，如同這里所敘述的那些聚合物，它們能夠增強(qiáng)AAP的抗齒垢作用，英國(guó)公開的專利說(shuō)明書2235133A敘述了SAP的抗菌增強(qiáng)劑(AEA)作用。這種用途已在前面作為參考文獻(xiàn)引證，與本說(shuō)明書有關(guān)的其它各種專利、申請(qǐng)和發(fā)表刊物也收編于此處。
具有抗菌作用的非陽(yáng)離子型二苯醚類，例如鹵化的和羥基取代的醚類，優(yōu)選的是三氯生，由于其抗齒斑性質(zhì)包含于本發(fā)明的優(yōu)選配方中(阻止細(xì)菌在牙齒上生長(zhǎng))。美國(guó)專利4002880，德國(guó)OLS 3532860和歐洲專利申請(qǐng)NO.0161898，0161899，0220890敘述了三氯生，其分子式為2′，4，4′-三氯-2-羥基二苯醚，已知是抑制微生物，特別是細(xì)菌生長(zhǎng)的有效化合物。另一個(gè)這樣有用的化合物例如是，2，2′-二羥基-5，5′-二溴-二苯醚。
本發(fā)明配方的優(yōu)選實(shí)例的另一重要有效成分是氟離子來(lái)源，它使本配方有堅(jiān)固牙齒的性質(zhì)，有助于降低齲齒的發(fā)生。氟離子源通常是無(wú)機(jī)鹽，可以充分或略微溶于水。這種氟源的特征是在水中能夠釋放出氟離子并對(duì)該口腔用配方中其它成分呈相對(duì)的惰性。有利的氟離子源中，有水溶性的堿金屬氟化物，例如氟化鈉和鉀;氟化銅類，如氟化亞銅;氟化錫類，如氟化亞錫;氟硅酸銨;氟鋯酸鈉;氟鋯酸銨;一氟磷酸鈉;(一-，二-和三-)氟磷酸鋁和氟化的焦磷酸鈣鈉。堿金屬和錫的氟化物，例如氟化鈉和氰化亞錫以及一氟磷酸鈉(MFP
)及其混合物是優(yōu)選氟源。
水除了在牙粉、膠劑和糖錠劑中往往不用外，它是在本發(fā)明配方的另一重要組分。在牙膏和其它這類糊狀或凝膠狀配方中有水基質(zhì)存在，在漱口劑和這類液體配方中是水性介質(zhì)，水中往往含有乙醇，所用的水可以是自來(lái)水，在一些實(shí)例中其硬度可高達(dá)300ppm甚至500ppm的碳酸鈣。水的硬度宜限制在100或150ppm以內(nèi)，最好是用零硬度水或去離子水，而且在與口腔用配方中其它成分配伍之前最好經(jīng)照射消毒。
本發(fā)明的液態(tài)配方例如漱口劑或口腔洗劑，專業(yè)上用作固齒劑和抗齒斑劑，將抗齒垢有效成分分散和(或)溶解的液體介質(zhì)一般是水性的，常常是水性醇液，優(yōu)選的醇是乙醇。在大多數(shù)配方中最好加入表面活性劑，例如洗滌劑。也可以有其它輔料。在市售商品中因組分中存在雜質(zhì)和副產(chǎn)物，因此也會(huì)存在于最終配方中。
本發(fā)明的膏劑、凝膠劑，固體配方和顆粒固體配方，例如牙膏，凝膠狀牙膏，牙粉，口香糖和糖錠劑，有效成分的分散基質(zhì)或介質(zhì)與不含AAP和SAP的這類配方所常用的分散基質(zhì)或介質(zhì)相同。牙膏和凝膠狀牙膏的基質(zhì)包括有水;濕潤(rùn)劑，例如甘油，山梨醇，甘露醇，丙二醇和(或)聚乙二醇;磨光劑，如硅膠，碳酸鈣，磷酸三鈣，磷酸二鈣和(或)不溶性的偏磷酸鈉(其中優(yōu)選的是細(xì)分散的硅膠磨光劑);以及表面活性劑，例如十二烷基硫酸鈉，N-COCO鈉，N-甲基?；撬猁}，N-月桂酰肌氨酸鈉或其它可配伍的洗滌劑。增稠劑最好是天然或合成的樹膠，例如角叉菜膠或羥甲基纖維素，或含硅的增稠劑(如霧化的硅膠)或這些增稠劑的混合物，增稠劑常用于幫助增加膏體或凝膠的粘度，在凝膠狀牙膏中增稠劑可起膠凝劑作用。其它已知的增稠劑和膠凝劑可用來(lái)代替上述的增稠劑，其它已知的磨光劑、濕潤(rùn)劑和表面活性也可以使用，牙粉的基質(zhì)通常幾乎完全是由磨光劑與某種表面活性劑構(gòu)成。膠劑的基質(zhì)可用通?？谙闾侵兴玫囊活惛邚椖z體，例如糖膠樹膠，樹膠或橡膠，糖錠劑可以有砂糖或糖果基質(zhì)，但最好是山梨醇或某種膠狀物質(zhì)，例如明膠，矯味用人工增甜劑，例如糖精或天冬素。
本發(fā)明的各種口腔用配方常常含有輔助劑，以使消費(fèi)者更易接受或效果更好，因?yàn)檫@些配方幾乎都是口腔應(yīng)用，所以都含有增香劑和增甜劑，在薄荷香型中有代表性的是留蘭香和薄荷，人工或合成的增甜劑有糖精和天冬素。輔料也可使本配方有另外所需的性質(zhì)和增強(qiáng)所希望有的特性。例如加入焦磷酸鈉以減少齒斑和齒垢，加入緩沖劑以控制PH，可加入漂白劑和牙齒增白劑，也可用防腐劑，染料和色素。
本發(fā)明配方中有效成分的比例應(yīng)在一定范圍內(nèi)，以便有所需的抗齒垢作用。SAP與AAP的比例應(yīng)是這樣即SAP要顯著地改善AAP的抗齒垢效果。這種顯著性效果可以在體內(nèi)測(cè)定，對(duì)人或靈長(zhǎng)類牙齒的減垢作用的改進(jìn)應(yīng)比只有AAP而無(wú)SAP的“對(duì)照組”至少要多于10%。這樣，例如在既無(wú)AAP也沒(méi)有SAP的安慰劑配方，用Gaffar等在Colloids and Surfaces(膠體與表面)，26(1987)109-121所述的方法測(cè)定，靈長(zhǎng)類的齒垢有8.7單位，在同樣牙膏中用AHP時(shí)，齒垢的生成降低到5.7單位，而含有Gantrez S-97聚羧酸鹽作為SAP的實(shí)驗(yàn)配方，AHP應(yīng)將齒垢的生成降低到5.4單位或更少。這種降低作用最好是至少20%，至少30%時(shí)則更好。實(shí)際上齒垢的生成降低到3.7單位，降低了67%。體外試驗(yàn)可以代替上述體內(nèi)試驗(yàn)用方法，體外法是測(cè)定羥基磷灰石從過(guò)飽和的磷酸鈣溶液中沉積到基質(zhì)上的時(shí)間，用的對(duì)照液為磷酸鈣水溶液，比較液是磷酸鈣水溶液加AAP，待測(cè)液是磷酸鈣水溶液加AAP和SAP，用這種試驗(yàn)法待試溶液延遲羥基磷灰石生成時(shí)間比比較液至少長(zhǎng)10分鐘。該體外試驗(yàn)法詳細(xì)地?cái)⑹鲇凇洱X垢研究的最近進(jìn)展》(IRL出版社)第155-173的正文中。該體外試驗(yàn)法的適宜性已經(jīng)平行的體內(nèi)試驗(yàn)法證實(shí)，所以這兩種試驗(yàn)法都可用來(lái)測(cè)定不同的抗齒垢配方阻止齒垢在牙齒上沉積的效果。上面提及的文章和書籍此處都列出作為參考文獻(xiàn)。
由于齒垢的生成與垢石在牙齒上沉積有關(guān)，并且由于齒垢和垢石是齦刺激和齒齦炎的先兆，口腔用配方可有效地抑制齒垢發(fā)展時(shí)，就有助于預(yù)防齦炎，因而可有助于防止牙齒脫落。這樣，本配方除了能保持牙齒表面光滑、清潔和光亮、無(wú)牙垢和牙積石等美容上的實(shí)際意義外，在增強(qiáng)牙齒健康上有重大意義。
本發(fā)明抗齒垢配方中AAP與SAP的比例一般在大約1∶50-50∶1的范圍內(nèi)，較優(yōu)選的范圍約是1∶30-5∶1，更為優(yōu)選的約是1∶10-3∶1，例如1∶8，1∶5，1∶1和2∶1。在本發(fā)明配方中所用的AAP和SAP通常各不超過(guò)3%或5%，為獲得所希望的效果AAP含量至少大約為0.01%，SAP至少大約為0.1%。在牙膏、凝膠和牙粉中一般AAP和SAP的含量范圍是AAP大約為0.2-2%，SAP大約為0.2-3%，較優(yōu)選的范圍分別大約為0.5-1.5%和0.3-1%，更優(yōu)選的范圍分別大約是0.8-1.2%和0.3-0.7%。本發(fā)明的抗齒垢漱口劑和含漱水中AAP和SAP的含量范圍一般是大約0.01-2%的AAP和0.01-3%的SAP，優(yōu)選的含量分別為大約0.1-2%和0.1-3%，更優(yōu)選的含量分別為大約0.3-1.5%和大約0.1-1%，最為優(yōu)選的分別是大約0.3-0.7%和大約0.2-0.5%。
所述配方含有抗齒斑作用的三氯生時(shí)，其含量范圍在大約0.01-1%之間，優(yōu)選含量大約為0.03-0.6%，更為優(yōu)選的是大約0.03-0.3%，牙科用制劑和口腔用制劑的三氯生含量分別為大約0.3-1%和0.01-0.06%，當(dāng)存在有固齒和抗齲作用的氟離子源時(shí)，其于口腔用配方中的比例通常在大約0.01-0.5%范圍內(nèi)，這基于它們的氟離子含量計(jì)，這相當(dāng)于大約0.02-1%的氟化鈉。氟離子源(以氟離子計(jì))的百分含量?jī)?yōu)選為大約0.02-0.3%，相當(dāng)于大約0.04-0.6%的氟化鈉，更優(yōu)選的百分含量范圍大約是0.1-0.2%，相當(dāng)于大約0.2～0.4%的氟化鈉。
該口腔用配方中其它成分的比例和百分含量與抗齒垢、齒石和齒斑活性無(wú)直接相關(guān)性，這與上述的AAP，SAP，三氯生和氟源不同，但它們的含量常與制造相同或類似的常規(guī)口腔用配方中所用的含量一樣。然而這里之所以要提供給讀者，是作為制造完全的抗齒垢配方的指導(dǎo)。
本發(fā)明的牙膏和凝膠型牙膏中優(yōu)選含有大約15-45%的濕潤(rùn)劑，更優(yōu)選的含量大約是20-35%，這類濕潤(rùn)劑最好選自于甘油，山梨醇，甘露醇，丙二醇和聚乙二醇。磨光劑含量范圍優(yōu)選為大約10-40%，更優(yōu)選的范圍大約為10-25%，優(yōu)選的磨光劑是高度分散的牙科用硅膠磨光劑。這類牙膏和凝膠型牙膏也優(yōu)選含有大約0.2-3%的表面活性劑，更優(yōu)選的范圍是大約0.5-2%該表面活性劑最好是牙科用去垢劑，例如十二烷基硫酸鈉，其它陰離子去垢劑如N-月桂酰肌氨酸鈉和/或N-月桂酸、N-甲基?；撬徕c，兩性去垢劑，如內(nèi)銨鹽，或非離子型去垢劑，如8-20碳原子的高碳醇與1或3到16或20摩爾的環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，或者是Pluronic
型的非離子型去垢劑，例如Pluronic L-44。增稠劑百分含量范圍優(yōu)選為大約0.5-8%，更優(yōu)選為大約1-5%，增稠劑優(yōu)選是有機(jī)膠類的混合物，例如角叉菜膠和高度分散的硅膠，例如霧化硅膠。用硅膠作增稠劑時(shí)，常常要比例量加大。
配方中各種輔料的總量通常不大于10%，常?？偭看蠹s為0.1-5%。輔料通?？砂ㄏ懔?，著色劑，抗氧劑，防腐劑，裝飾性成分，例如小斑點(diǎn)，珠光劑，殺菌劑，緩沖劑，抗酶添加劑和生理活性的清爽劑如薄荷醇。牙膏最后用水來(lái)平衡，水的比例通常大約在20-70%的范圍內(nèi)，優(yōu)選的范圍是大約35-55%，例如45%。
牙膏和凝膠型牙膏可裝填于常規(guī)用的金屬或塑料“擠壓管”中，活塞推進(jìn)的分散管中、壓力式“氣霧”分散器中，或其它適宜的容器內(nèi)，這些容器以可分散型為優(yōu)選。容器若是塑料制的而且牙膏中含有三氯生時(shí)，最好含有檸檬烯或其他穩(wěn)定化的萜作為香料或輔料，用以穩(wěn)定三氯生不致因溫度較高的存貯條件與塑料接觸而可能發(fā)生的分解作用。所有塑料都不會(huì)分解三氯生，但作為安全措施，在牙膏處方中加入這種穩(wěn)定劑總是適宜的。
本發(fā)明的含漱劑或漱口水除含有AAP，SAP，醇和水外，不需要另加其他成分，醇有時(shí)可不用，但如果含醇，其比例量通常在大約3-30%的范圍，優(yōu)選為大約5-20%，配方中除AAP和SAP外，用水和輔料平衡該配方。含漱劑或漱口水也可含有前面提及的牙膏和凝膠型牙膏中的其它活性成分，通常其百分含量或相同或略低些，只是一般沒(méi)有磨光劑，若有濕潤(rùn)劑，要降低其比例，如同表面活性劑的比例那樣，水的含量使該配方得以平衡，輔料如著色劑和香料要有少的含量比例。當(dāng)漱口劑中含有大約0.1-2%的AAP大約0.1-2%的SAP和大約2-30%的乙醇時(shí)，例如水的含量范圍可在大約0.6-97.8%，而當(dāng)含有大約0.5-1.5%的AAP，大約0.3-1%的SAP，和大約5-20%的乙醇時(shí)水的含量范圍可大約在77.5-94.2%之間。
牙粉中AAP，SAP和表面活性劑的比例可以與牙膏中的比例相同，這種配方通常用磨光劑加以平衡，加入的輔料量一般與牙膏的相同。這類配方也可含有氟化物源和三氯生，比例與牙膏中用的相同，也可以含有其它牙科治療成分，包括控制齒結(jié)石的焦磷酸鹽。
固齒液體配方專業(yè)上可說(shuō)是“涂抹”在牙齒上，抗齲齒液體配方可以類似的涂抹法應(yīng)用，或可“涮”在牙齒上，其組成與漱口劑相似，但也可分別含有氟化物源(其含量比例與牙膏或含氟化物含漱劑的相同或更多些)和三氯生(其含量也與漱口水和牙膏相同)。膠類配方和糖錠劑中AAP和SAP的含量與牙膏相同，含或不含有氟化物源，表面活性劑，三氯生和輔料，若含有，常與牙膏中的比例相同。水和濕潤(rùn)劑的含量要按所希望得到的咀嚼型膠姆或緩慢溶解型糖錠劑產(chǎn)品調(diào)節(jié)。
制備本發(fā)明牙膏的過(guò)程比較簡(jiǎn)單，因?yàn)檫@類配方中各種成分的加入次序一般很少有或根本沒(méi)有關(guān)鍵性規(guī)定。首先用大部分或全部水將表面活性劑溶解，形成預(yù)混液，然后與三氯生混合，再加入其它水溶性成分和如果有的話加入水不溶性成分。如果愿意，可將親脂性成分共同預(yù)混合，再將此預(yù)混液與親水性預(yù)混液混合，然后將不溶性的顆粒物質(zhì)混入，如在牙膏和凝膠制劑的情況下。這個(gè)方法典型地用于制造牙膏和凝膠型牙膏，只是在加入三氯生時(shí)例外，如果有三氯生，將其加到表面活性劑的水溶液中，如開始制備步驟所述。
制造含漱劑或漱口水則更簡(jiǎn)單，因?yàn)樵谶@種情況下，乙醇和水先混合，然后將各種溶解性成分與該醇水介質(zhì)混合，如果有表面活性劑和三氯生，最好先與該介質(zhì)混合。牙粉的制造只是混合各種粉狀成分。專業(yè)用的固牙制劑和抗齒斑配方可按漱口水的方法制造。膠劑和糖錠劑的制造可按制造這類產(chǎn)品的一般方法，只是若需加熱，有效成分最好在制造接近終了時(shí)加入，以便盡可能少的避免受熱。
制造所述配方的全部過(guò)程通?？稍谑覝叵逻M(jìn)行，除非是制備含有AAP和SAP的膠劑和糖錠，在此種情況下加熱也可以減小到最低程度。
本發(fā)明配方的用法很簡(jiǎn)單，只是按正常的方式使用含有AAP和SAP的制劑就可抑制牙齒上齒垢的形成。例如，用牙膏或凝膠型牙膏刷牙，用含漱劑或漱口水漱口，用固齒劑和抗齒斑配方擦洗牙齒或用其漱口，膠劑用咀嚼法，糖錠劑則令其在口腔唾液中緩慢溶解。在所有應(yīng)用本發(fā)明配方的情況下(或單獨(dú)用其有效成分)，都會(huì)使牙齒上齒垢的發(fā)生減低。牙齒會(huì)更清潔、更潔白、更光亮、更漂亮，齒結(jié)石會(huì)減退，因而有助于使牙齒和齒齦更健康和預(yù)防齒齦炎。若配方中存在有三氯生，也會(huì)抑制齒斑的形成，若有氧化劑存在時(shí)，例如過(guò)氧化物，則因?qū)⒀例X上的各種食物和其它斑痕漂白，使牙齒更白。
反復(fù)使用一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明的配方進(jìn)行治療，用眼觀察和診斷上牙齒會(huì)有如上所述的顯著的改善。每天使用本配方至少一次，最好兩次，至少一個(gè)月后，或最好更長(zhǎng)時(shí)間，會(huì)得到非常好的效果。理想的是這種治療應(yīng)連續(xù)進(jìn)行數(shù)月甚至數(shù)年，就像常規(guī)刷牙一樣。對(duì)于有意識(shí)注意自己牙齒的人，用含漱劑每日一次或兩次。事實(shí)上只有堅(jiān)持按規(guī)定使用含氟化物的產(chǎn)品時(shí)，通常才會(huì)得到所希望的固齒效果(除非使用特定的專業(yè)用的固齒配方)。
下面的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明加以說(shuō)明，但并不限制本發(fā)明。除非另行提及，在本說(shuō)明書，實(shí)施例和權(quán)利要求書中所列的所有組分和百分?jǐn)?shù)，均以重量計(jì)，所有溫度是攝氏度。此外，在本說(shuō)明書和權(quán)利要求書中所列的SAPP的分子量都是用蒸氣壓滲透壓法測(cè)定的，如同制造廠家所用的那樣，除非凝膠滲透層析法另行指出(對(duì)聚乙二醇基準(zhǔn))。
實(shí)施例1 牙膏成分 百分重量氮雜環(huán)庚烷-2，2-二膦酸(AHP) 1.0山梨醇水溶液(22.5%重量)，70%活度 32.1甘油 11.0角叉菜膠 0.5氟化鈉 0.24(1)Gantrez S-97，藥用級(jí)(SAPP) 0.5十二烷基硫酸鈉 1.2(2)Zeodent
113 17.0(3)Syloid
244 3.0霧化硅膠，增稠劑 0.3糖精 0.06香料(含萜類和薄荷油) 1.0去離子水 32.1100.0(1)馬來(lái)酸酐和乙烯基甲基醚的線型共聚物，分子量大約為1090000(按對(duì)聚乙二醇的凝膠滲透層析法測(cè)定)，GAF公司出品。
(2)牙科用硅膠磨光劑J.M Huber公司出品。
(3)硅膠增稠劑。
上面處方的牙膏用前面本說(shuō)明書所述的方法制備，基本上按普通牙膏的生產(chǎn)方法?？过X垢作用用體內(nèi)法試驗(yàn)，用不含AHP和Ganfrez S-97而代之以等百分含量的去離子水的牙膏作對(duì)照，并與只沒(méi)有Ganfrez S-97的牙膏作比較。試驗(yàn)按本說(shuō)明書前述的方法進(jìn)行，該法發(fā)表在Gaffar等于膠體和表面(Colloids and Surfaces)26卷(1987)，109-121頁(yè)，用12個(gè)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物(靈長(zhǎng)類)。四只動(dòng)物的牙齒用本實(shí)驗(yàn)處方刷，另四只動(dòng)物牙齒用對(duì)照處方刷，還有四只用比較處方刷。每天刷牙一次，每次一分鐘，連續(xù)刷6周，之后對(duì)齒垢進(jìn)行讀數(shù)，這種讀數(shù)與試驗(yàn)動(dòng)物牙齒表面的齒垢發(fā)生程度成正比。對(duì)照組或安慰劑牙膏試驗(yàn)的齒垢讀數(shù)為8.7，比較組為5.7，實(shí)驗(yàn)組為3.8。這樣，用只含AHP而無(wú)SAPP的牙膏降低齒垢讀數(shù)35%，但再加入0.5%的SAPP于實(shí)驗(yàn)處方中時(shí)，與比較組AHP處方相比，基于5.7和3.8讀數(shù)又改善了33%，或基于比較組降低了3.0，而實(shí)驗(yàn)組又降低了1.9，為67%。盡管在處方中沒(méi)有AHP時(shí)，SAPP只有微不足道的抗齒垢作用，但上述的改善確實(shí)發(fā)生了。
所述的實(shí)驗(yàn)牙膏處方也有固齒作用，系因它含有氟化物源(氟化鈉)，也有使牙齒更清潔和更光亮的效果，系因含有表面活性劑和硅膠磨光劑。當(dāng)處方中加入0.3%的三氯生時(shí)(加到表面活性劑與水的預(yù)混液中)，牙膏也有明顯的抗齒斑作用。處方中刪去氟化物，會(huì)失掉固齒作用，但仍有AHP和SAPP合用的抗齒垢作用。
上述處方中的Zeodent 113也可用其它類型的Zeodent磨光劑和(或)用其它的磨光劑代替，例如磷酸二鈣，碳酸鈣，不溶性的偏磷酸鈉和磷酸三鈣，但優(yōu)選的是高度分散的硅膠磨光劑，它對(duì)AHP抗齒垢作用的干擾程度似乎最小。十二烷基硫酸鈉可用其它可口腔用的洗滌劑代替，例如，在烷基中有8-20個(gè)碳原子的烷基硫酸堿金屬鹽，優(yōu)選的碳原子數(shù)為10～18，更為優(yōu)選的是12-16個(gè)碳原子。另外，其它陰離子型、非離子型和兩性洗滌劑可用來(lái)代替十二烷基硫酸鈉，例如，可可單甘油基硫酸鈉，線型十三烷苯基磺酸鈉，N-月桂酰肌氨酸鉀，N-月桂酰，N-甲基?；撬猁}，1，2-二羥基丙烷磺酸和肉豆蔻酸酯，C12-15線型醇與7摩爾環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，C14-15線型醇與大約11摩爾環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，Pluronic
F-68，Pluronic L-44，十二烷基磺酸銨，內(nèi)銨鹽和Standapol
AB-45，這些或單獨(dú)用或混合使用。增稠劑系統(tǒng)可用其它增稠劑代替，例如角豆樹豆膠，羥甲基纖維素，Laponites
和藻酸鹽，濕潤(rùn)劑系統(tǒng)的甘油/山梨醇，其一部分可用丙二醇、聚丙二醇和/或甘露醇代替。所用的氟化物可以是單氟磷酸鈉，氟化亞錫，氟硅酸鈉或氟化鈣。糖精作為人工增甜劑可用天冬素代替，香料可主要地或部分地以檸檬烯為基礎(chǔ)，可含有薄荷醇或其它生理清涼劑，使處方有特殊的氣味。
通常希望處方中的磨光劑和其它各種不溶性的物質(zhì)的顆粒大小，有效直徑不大于5微米，最好是平均顆粒大小不大于2微米，以避免在刷牙時(shí)劃傷牙釉，使用本配方時(shí)若不用力壓牙齒時(shí)，也可容忍較大的顆粒。然而，本發(fā)明的另一種劑型，片劑，可包含已知的打片用化合物，如陶土和硬脂酸鎂，一般要把這些不溶性成分的大小限制在上述的規(guī)定內(nèi)。
當(dāng)要制造凝膠型牙膏時(shí)，本實(shí)施例處方當(dāng)然要作改動(dòng)，以制成所希望的凝膠劑，這種膠劑可按希望制成透明的或半透明的，這是由于使用Syloid或類似型號(hào)的磨光劑，它們與膠凝劑/水介質(zhì)有大約相同的折光率。這類磨光劑是膠體硅膠。
當(dāng)用同樣的AHP和SAPP時(shí)，這里所述的各種改良的處方也是有效的抗齒垢牙膏，凝膠型牙膏等等，當(dāng)本說(shuō)明書所敘述的其它AAP，SAP，磺酸鹽，次膦酸鹽，膦酸鹽或羧酸鹽被轉(zhuǎn)換時(shí)，也是有效的。同樣，這類配方和上述處方的配方用來(lái)刷牙，可抑制人的齒垢的形成。刷牙宜每日2次，每次至少1分鐘，最好是2分鐘，至少連續(xù)刷1個(gè)月，最好更長(zhǎng)些，頂好是永遠(yuǎn)用它刷，會(huì)得到非常好的結(jié)果。在上述各種處方中可包含其它輔料，例如水溶性的聚磷酸堿金屬鹽，如焦磷酸鈉，以便使配方有所需的其它性質(zhì)，例如抑制齒結(jié)石作用等?？谇恢忻笇?duì)焦磷酸鈉有不利的影響，它可被氟化物和SAPP保護(hù)免受酶性失活作用，但AAP與焦磷酸鈉不同，它在這類酶存在下是穩(wěn)定的，不需要穩(wěn)定劑。然而為加強(qiáng)抗齒結(jié)石作用若處方中加入焦磷酸鹽時(shí)，存在的SAPP與AAP一起起著雙重作用即增加抗齒垢作用和穩(wěn)定焦磷酸鹽免受酶的作用(氟化物若存在也會(huì)有這種穩(wěn)定作用)。
實(shí)施例2 漱口水成分 百分重量氮雜環(huán)庚烷-2，2-二膦酸(AHP) 0.5Gantrez S-97，藥用級(jí)(SAPP) 0.25甘油 1.0氟化鈉 0.05(4)非離子型洗滌劑 1.0香料 1.0糖精鈉 0.03水 96.17100.0(4)Pluronic F-108或F-127，BASF Wyandotte公司出品上述處方的漱口水是把各種成分一同混合而制成，最終產(chǎn)品適用于使氣息清新和使牙齒不易形成齒垢沉積，使用時(shí)要反復(fù)應(yīng)用，最好1個(gè)月或更長(zhǎng)，每日用2次。
當(dāng)Luviform FA 139(BASF)被Gantrez S-97代替而變換處方時(shí)，得到有效的抗齒垢產(chǎn)物。另外，15%的水用同重量的乙醇(95%)代替，會(huì)有助于組成成分更好地溶解，并且對(duì)唾液中和牙齒上的有機(jī)物有所需要的溶劑作用。此外，為了有助于清洗口腔和牙齒表面，可在漱口水中放大約0.2-0.5%的表面活性劑(最好是十二烷基硫酸鈉)，和為抗齒斑作用加入大約0.03-0.3%的三氯生。
為了測(cè)定由于SAPP的存在而使AHP的抗齒垢作用改善的程度，可用體外試驗(yàn)法，按照書名為《齒垢研究的最近進(jìn)展》155-173頁(yè)(IRL出版社出版)所述的方法測(cè)定，試驗(yàn)中是測(cè)定磷酸鈣的過(guò)飽和溶液在光滑的硬平面上形成羥基磷灰石(齒垢的重要成分)所需的時(shí)間。該時(shí)間與溶液中含有的作為抗齒垢劑的抗齒垢添加物值大約成反比在使用時(shí)口腔用配方在唾液中被稀釋，為了突出是否有差異，在磷酸鈣溶液中使用添加物的稀溶液。作為對(duì)照試驗(yàn)以建立基線，不加添加物(只用水制成過(guò)飽和溶液)，發(fā)現(xiàn)17分鐘后形成羥基磷灰石，當(dāng)有0.0025%藥用等級(jí)的Gantrez S-97時(shí)，18分鐘后羥基磷灰石開始形成，所以“改善”或延遲形成時(shí)間1分鐘是無(wú)顯著性的。若有0.0003%氯雜環(huán)庚烷-2，2-二膦酸而無(wú)Gantrez S-97存在時(shí)，羥基磷灰石在30分鐘后形成，若有0.0005%AHP而無(wú)SAPP存在時(shí)，這種開始形成時(shí)間為41分鐘。兩者都延長(zhǎng)了時(shí)間，說(shuō)明在抑制齒垢形成上有顯著性改善。在有0.0025%SAPP和0.0003%AHP存在時(shí)，形成時(shí)間擴(kuò)展到41分鐘，這比由于0.0003%AHP(13分鐘)和SAPP(1分鐘)延長(zhǎng)的總和還要長(zhǎng)10分鐘，就超過(guò)對(duì)照的過(guò)飽和的磷酸鈣水溶液(17分鐘)而言。因而這種改善按時(shí)間算為超過(guò)70%。若用0.0005%AHP和0.0025%SAPP，這種改善更大，因?yàn)橐纬闪u基磷灰石的沉積需要82分鐘，這表明增加的40分鐘比預(yù)料的增加25分鐘要長(zhǎng)，或改善了160%。由這些試驗(yàn)結(jié)果表明，本申請(qǐng)者的口腔用配方中存在有AAP和SAAP時(shí)，其抗齒垢活性有顯著性改善。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果列于表1中。
實(shí)施例3(口香糖)成分 百分重量氮雜環(huán)庚烷-2，2-二膦酸(AHP) 0.2Gantrez S-97，藥用級(jí)(SAPP) 0.25山梨醇/甘露醇混合物(50∶50) 35.0香料，含0.03%糖精 2.0膠基 20.0粘合劑(淀粉) 10.0填充劑(滑石粉) 32.55100.0這種口香糖如果每天咀嚼，最好是一天數(shù)次，可有效地抑制齒垢在牙齒上的沉積，當(dāng)AHP同SAPP的比例改變±10，20和30%，但其含量仍在本說(shuō)明書前面所提及的范圍時(shí)，這種口香糖也是有效的。每天應(yīng)咀嚼一次或多次，每次一分鐘或數(shù)分鐘，至少一個(gè)月后會(huì)有很好的抗齒垢作用。
實(shí)施例4(糖錠劑)成分 百分重量氮雜環(huán)庚烷-2，2-二膦酸(AHP) 0.20Gantrez AN 119(SAPP) 0.25山梨醇 98.00糖精鈉 0.15
硬脂酸鎂(打片劑) 0.40乳化劑(聚山梨酸酯20) 1.00100.0上述糖錠劑處方是把山梨醇熔化后將其它成分溶解或分散于其中制造的，然后在室溫下使混合物固化。這種制成的糖錠劑每天至少用一次，用一個(gè)月在抗齒垢于牙齒上形成是有效的，但最好是一天用2次，用2或多個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間，抗齒垢作用更好。
若把作為基質(zhì)的山梨醇用糖和糖醇代替，例如甘露醇，蔗糖和葡萄糖或它們的混合物，可得到類似的結(jié)果。此外，樹膠和明膠也可作為糖錠劑或糖果劑的基質(zhì)?；钚猿煞值暮靠梢栽黾拥礁哌_(dá)AAP和SAPP各為1%，三氯生也可以加入，其含量范圍是0.1～0.6%。
實(shí)施例5(牙粉)成分 百分重量氮雜環(huán)庚烷-2，2-二膦酸(AHP) 1.0Gantrez S-97，藥用級(jí)(SAPP) 1.0十二烷基硫酸鈉 0.5Zeodent 113 97.5100.0上述牙粉處方的制法是將處方中的成分一同在適宜的粉末混合器中混合，在優(yōu)選的處方中也含有大約0.2-0.8%的適宜的香料，最好是薄荷香型的，例如留蘭香，薄荷。在抗齒斑處方中也有三氯生，其濃度為0.1-0.6%，例如0.3%。
制成的牙粉宜于清潔牙齒并免使牙齒發(fā)生齒垢，及由此引起的齒齦炎。若牙粉中也含有三氯生，也會(huì)對(duì)抗可能引起難看和有害的齒斑的細(xì)菌生長(zhǎng)。用此牙粉應(yīng)按規(guī)定每天至少2次，至少用1個(gè)月，越長(zhǎng)更好實(shí)施例6制備下面的牙膏可有效地抑制齒垢的形成成分 百分重量氮雜環(huán)庚烷-2，2-二膦酸(AHP) 1.0山梨醇水溶液、70%活度 32.1甘油 11.0角叉菜膠 0.5氟化鈉 0.24聚乙烯膦酸(PVPA，分子量大約10000) 0.5十二烷基硫酸鈉 1.2(2)Zeodent 113 17.0(3)Syloid 244 3.0霧化硅膠，增稠劑 0.3糖精 0.06香料(含萜類和薄荷油) 1.0去離子水 32.1100.0
(2)牙科用硅膠磨光劑，J、M、Huber公司出品(3)硅膠增稠劑實(shí)施例7如下制造的漱口水可有效地抑制齒垢的形成成分 百分重量氮雜環(huán)庚烷-2，2-二膦酸(AHP) 0.5PVPA(分子量＝10000) 0.25甘油 1.0氟化鈉 0.05(4)非離子型洗滌劑 1.0香料 1.0糖精鈉 0.03水 96.17100.0(4)FLuronie F-108或F-127，BASF Myandotte公司出品上述處方敘述的產(chǎn)品中活性成分和輔助成分可以用前面提及和引用的活性成分和輔助成分代替以改變處方，其含量也可以改變，只要是仍然在所提及的范圍內(nèi)，即可產(chǎn)生抗齒垢作用。由于各種產(chǎn)物的類型有很大不同，性質(zhì)會(huì)有不同(以及可以有不同的物理狀態(tài))，一般它們的PH值范圍為6-11，優(yōu)選為7到9或10，例如在25℃1%水溶液或水分散液中，大約PH7或8。其它各種用于牙齒的配方可用類似的方法制造，如固齒劑，凝膠型牙膏和抗齒斑配方。固齒劑中含有氟化物源，例如0.5%的氟化鈉，抗齒斑配方中含三氯生，它在凝膠型牙膏中含有0.3%，在漱口水中含0.03%，用來(lái)治療齒斑。在所有實(shí)施例中當(dāng)AHP被氮雜環(huán)己烷-2，2-二膦酸取代，或被分子式中n為3，R為乙基的AAP取代，或被它們的鈉鹽取代，以及當(dāng)SAPP是這里所述的Gantrezes中的任何一種或者是一種適宜的SAP時(shí)，都可得到改善的抗齒垢活性。
本發(fā)明在這里用操作實(shí)施例和它們的特定的具體化實(shí)例加以敘述，但本發(fā)明并不限于此。因?yàn)槭煜け绢I(lǐng)域的人對(duì)本說(shuō)明書來(lái)講可以用代替品和等價(jià)品而并不偏離本發(fā)明。
權(quán)利要求
1.一種口腔用的抗齒垢配方，其特征是，含有為這種配方的一種口腔用的輔料或基質(zhì)，一種有效的抗齒垢的按重量比含量大約為0.01%到大約5%的可口腔應(yīng)用的由下式構(gòu)成的氮雜環(huán)烷-2，2-二膦酸化合物(AAP)及其口腔用鹽。
式中R是選自氫原子和1-3個(gè)碳原子的烷基，n是整數(shù)3-5，以及含有大約0.1%到大約5%重量比的水溶性或水膨潤(rùn)性合成陰離子聚合物(SAP)，分子量范圍大約是1000-2000000它可有效地增加該配方中AAP的抗齒垢作用。
2.按照權(quán)利要求1的一種口腔抗齒垢配方，其特征是，該配方是牙膏，凝膠型牙膏，牙粉，含漱劑，漱口水，固齒劑，抗齒斑配方，膠劑或糖錠劑，AAP與SAP的相對(duì)比例范圍是1∶50-50∶1。
3.按照權(quán)利要求2的一種口腔抗齒垢配方，其特征是，AAP是氮雜環(huán)庚烷-2，2-二膦酸或其水溶性鹽(AHP)，SAP是聚羧酸、磺酸，亞膦酸，膦酸鹽或硅氧烷。
4.按照權(quán)利要求3的一種抗齒垢配方，其特征是，SAP是一種合成的陰離子型的聚合的聚羧酸鹽(SAPP)，分子量范圍大約為5000-2000000。
5.按照權(quán)利要求4的一種口腔抗齒垢配方，其特征是，AAP是氮雜環(huán)庚烷-2，2-二膦酸或其水溶性鹽(AHP)，SAPP是馬來(lái)酸酐或馬來(lái)酸與可聚合的含乙烯的不飽和單體的共聚物，或這種共聚物的鹽，AHP與SAPP的相對(duì)比值范圍大約是1∶10-10∶1。
6.按照權(quán)利要求5的一種口腔抗齒垢配方，該配方是牙膏，凝膠型牙膏，牙粉，含漱劑或漱口水，其特征是，AHP是氮雜環(huán)庚烷-2，2-二膦酸，SAPP是馬來(lái)酸酐或馬來(lái)酸與乙烯基甲基醚的線型共聚物的水溶性鹽，其分子量范圍大約是30000-1500000。
7.按照權(quán)利要求3的一種口腔抗齒垢配方，其特征是，AAP是氮雜環(huán)庚烷-2，2-二膦酸(AHP)，SAP是聚乙烯膦酸或聚乙烯膦酸鹽，其分子量范圍大約為1000-1000000。
8.按照權(quán)利要求7的一種口腔抗齒垢配方，該配方是牙膏，凝膠型牙膏或牙粉，其特征是，大約含有0.2-2%AHP和大約0.2-3%SAP。
9.按照權(quán)利要求8的一種抗齒垢牙膏或凝膠型牙膏，其特征是，大約含有0.5～1.5%的AHP和大約0.3-1.0%的SAP。
10.按照權(quán)利要求6的一種抗齒垢牙膏或凝膠型牙膏，其特征是，含有大約0.5-1.5%氮雜環(huán)庚烷-2，2-二膦酸，大約0.3-1%的由馬來(lái)酸酐或馬來(lái)酸與乙烯基甲基醚的線型共聚物的水溶性堿金屬鹽，其分子量范圍大約為50000-1100000，大約0.02-1%氟化鈉，大約10-25%高度粉碎的牙科用硅膠磨光劑，大約20-35%甘油和/或山梨醇濕潤(rùn)劑，大約0.5～8%膠劑和/或硅膠增稠劑，大約0.5-2%表面活性劑和大約35-55%水。
11.按照權(quán)利要求9的一種抗齒垢牙膏或凝膠型牙膏，其特征是，含有大約0.5-1.5%氮雜環(huán)庚烷-2，2-二膦酸，大約0.3-1%的水溶性聚乙烯膦酸或聚乙烯膦酸鹽，具有如下的重復(fù)基團(tuán)
式中M和M1為氫，堿金屬或銨，M和M1可以相同或不相同，分子量范圍大約為6000-100000，含有大約0.02-1%的氟化鈉，大約10-25%的高度分散的口腔用硅膠磨光劑，大約20-35%甘油和/或山梨醇濕潤(rùn)劑，大約0.5-8%膠劑和/或硅膠增稠劑，大約0.5-2%表面活性劑和大約35-55%水。
12.按照權(quán)利要求10或11中之一的抗齒垢牙膏，其特征是，大約0.2-0.6%三氯生，是抗齒斑的。
13.按照權(quán)利要求3的一種口腔抗齒垢配方，該配方是含漱劑或漱口水，其特征是，在水性液體介質(zhì)中大約含0.1-2%AHP和大約0.01-3%SAP。
14.按照權(quán)利要求13的一種抗齒垢含漱劑或漱口水;其特征是，含有大約0.1-2%氮雜環(huán)庚烷-2，2-二膦酸，大約0.1-3%的馬來(lái)酸酐或馬來(lái)酸與乙烯基甲基醚的線型共聚物的鈉鹽，其分子量范圍大約為50000-1100000，大約5-20%乙醇和大約75-94.8%水。
15.按照權(quán)利要求13的一種抗齒垢含漱劑或漱口水，其特征是，含有大約0.1-2%的氮雜環(huán)庚烷-2，2-二膦酸，大約0.1-3%聚乙烯膦酸或聚乙烯膦酸鹽，后者具有如下重復(fù)性基團(tuán)
式中M和M1相同或不相同，為氫，堿金屬或銨，分子量范圍大約為6000-100000，大約5-20%的乙醇和大約75.0-94.8%的水。
16.按照權(quán)利要求10或15中任何一項(xiàng)的抗齒垢含漱劑或漱口水，其特征是，含有大約0.1-0.6%的三氯生。
17.一種治療牙齒以抑制牙齒上齒垢發(fā)生的方法，其特征是，將權(quán)利要求1配方以抑制齒垢量應(yīng)用于牙齒上。
18.按照權(quán)利要求17的一種方法，其特征是，用于牙齒上的配方是牙膏，凝膠型牙膏，牙粉、含漱劑，漱口水，固齒劑，抗齒斑配方，膠劑或糖錠劑，AAP與SAP的相對(duì)比例是1∶50-50∶1，該配方反復(fù)用于牙齒上。
19.按照權(quán)利要求18的一種方法，其特征是，用于牙齒上的配方是牙膏或凝膠型牙膏，含有大約0.8-1.2%的氮雜環(huán)庚烷-2，2-二膦酸，大約為0.3-0.7%的馬來(lái)酸酐或馬來(lái)酸與乙烯基甲基醚的線型共聚物的鈉鹽，其分子量范圍大約在30000-1500000，大約0.02-1%的氟化鈉，大約10-25%的高度分散的硅膠磨光劑，大約20-35%的甘油和/或山梨醇濕潤(rùn)劑，大約1-5%的膠劑和/或硅膠增稠劑，大約0.5-2%的表面活性劑，為合成的有機(jī)洗滌劑，以及大約35-55%的水，使用該配方一天至少一次，至少用一個(gè)月。
20.按照權(quán)利要求17的一種方法，其特征是，用于牙齒的配方是含漱劑或漱口水，含有大約0.3-1.5%的氮雜環(huán)庚烷-2，2-二膦酸，大約0.1-1%的馬來(lái)酸酐或馬來(lái)酸與乙烯基甲基醚的線型共聚物的鈉鹽，分子量范圍大約為50000-1500000，大約5-20%乙醇和大約77.5-94.2%水，使用該配方至少一天一次，至少用一個(gè)月。
21.按照權(quán)利要求6的一種口腔抗齒垢配方，其特征是，SAPP的分子量范圍大約為1000000-1100000，是用凝膠滲透層析對(duì)聚乙二醇基準(zhǔn)測(cè)定的。
22.按照權(quán)利要求13的一種抗齒垢含漱劑或漱口水，其特征是含有SAPP，其分子量范圍大約為1000000-1100000是用凝膠滲透層析對(duì)聚乙二醇基準(zhǔn)測(cè)定的。
全文摘要
一種口腔抗齒垢配方，最好是牙膏或含漱劑，其中包含有效的抗齒垢作用的氮雜環(huán)烷-2，2-二膦酸或其鹽，最好是氮雜環(huán)庚環(huán)-2，2-二膦酸，還包含水溶性或水膨潤(rùn)的聚合物，其分子量大約為1000—2000000，例如馬來(lái)酸酐與乙烯基甲基醚的線型共聚物或是聚乙烯磷酸鹽。該聚合物意外地可增強(qiáng)配方中氮雜環(huán)烷-2，2-二膦酸或其鹽的抗齒垢效果。并表明在這樣的使用過(guò)程中，與上述口腔配方中只用兩種有效成分之一的配方對(duì)照體外和體內(nèi)兩種試驗(yàn)都顯示顯著的可重復(fù)的改善抗齒垢作用。
文檔編號(hào)A61K8/00GK1062653SQ9111174
公開日1992年7月15日 申請(qǐng)日期1991年12月20日 優(yōu)先權(quán)日1990年12月20日
發(fā)明者阿杜爾·伽法, 約翰·阿福里多, 馬里露·T·約茲克 申請(qǐng)人:科爾加特·帕爾莫利弗公司