專利名稱：制備對(duì)映體純的噻吩并吡喃衍生物方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于制備和分離具有式
的對(duì)映體純的新噻吩并吡喃衍生物的方法，其中R1和R2選自氫，硝基，氰基，鹵素如溴、氯、碘、鏈烷?；?C2-4)，取代鏈烷?；?C2-4)〔其中所述的取代基為鹵素如溴、氯、氟或碘〕，苯甲酰基，取代的苯甲?；财渲腥〈鶠辂u素如溴、氯、碘、烷基(C1-4)、烷氧基(C1-4)、?；?C2-4)，硝基、氰基或三氟甲基)、烷氧基(C1-4)羰基、CHO、COOH、CONH2、CON(R)2，其中R代表烷基(C1-4)〕，NHCOR，其中R代表烷基(C1-4)，烷氧基(C1-4)，苯基或取代苯基〔其中所述取代基為鹵素如溴、氯、碘、低級(jí)烷基(C1-4)、低級(jí)烷氧基(C1-4)、硝基、氰基、三氟甲基或低級(jí)烷酰基(C2-4)〕，烷氧基(C1-4)、羰基、CHO、COOH、CONH2、CON(R)2，其中R代表烷基(C1-4)以及NHCOR，其中R代表烷基(C1-4);其條件是至少一個(gè)R1或R2不代表氫;
R3和R4選自氫、羥基，鏈烷酰基(C2-5)，取代鏈烷?；财渲腥〈鞢N或CF3〕，低級(jí)烷基(C1-4)，環(huán)烷基(C3-6)，環(huán)烷基羰基(C3-6)，吡啶羰基，苯甲?；?，取代苯甲?；财渲?，取代基代表鹵素如溴、氯、碘，低級(jí)烷基(C1-4)，低級(jí)烷氧基(C1-4)，低級(jí)酰基(C2-4)，三氟甲基，硝基，氰基，RCONH，其中R代表烷基(C1-4)〕或R3R4N一同形成雜環(huán)如吡咯，四氫吡咯或哌啶環(huán)或具有3-9碳原子和并含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的內(nèi)酰胺如吡啶酮、吡嗪酮、吡咯烷酮、2，5-哌嗪二酮、異吲哚酮或哌啶酮或取代的含有3-9個(gè)碳原子的內(nèi)酰胺〔其中取代基為羥基、低級(jí)烷氧基(C1-4)、低級(jí)鏈烷?；?C2-4)，鹵素如溴、氯、碘，低級(jí)烷基(C1-4)，硝基、氰基或三氟甲基〕;
R5代表羥基、烷氧基(C1-6)、鏈烷酰氧基(C2-7)、苯甲酰氧基，取代的苯甲酰氧基(其中取代基為鹵素如溴、氯、碘、低級(jí)烷基(C1-4)，低級(jí)烷氧基(C1-4)，低級(jí)鏈烷?；?C2-4)，硝基，氰基或三氟甲基);以及R6和R7代表氫或烷基(C1-4)以及一同形成具有5-8個(gè)碳原子的環(huán)。
取代噻吩并吡喃衍生物是平滑肌張弛緩劑，故對(duì)血管組織有效用，可用于治療高血壓病，心絞痛，cardioprotection以及其它由不良局部滲透引起的血管疾病(如雷諾病)。其它可能的效用包括治療支氣管擴(kuò)張，子宮收縮，腸蠕動(dòng)疾病(gut motility disorders)，脫發(fā)，asthma glucoma以及失禁的治療。
本發(fā)明的噻吩并吡喃衍生物及其這些化合物的制備方法已在1989年9月6日申請(qǐng)的，順序號(hào)為401，628的美國(guó)專利申請(qǐng)中公開(kāi)和保護(hù)。順序號(hào)401，628所公開(kāi)內(nèi)容結(jié)合于此作為參考。
制備得到的本發(fā)明噻吩并吡喃衍生物為外消旋混合物。現(xiàn)已確定混合物中活性較高的異構(gòu)體為(-)對(duì)映體。盡管少量較高活性對(duì)映體可通過(guò)手性HPLC方法制得，但在本發(fā)明之前，還沒(méi)有公開(kāi)過(guò)制備足量的對(duì)映體的純噻吩并吡喃衍生物的方法。
本專業(yè)人員知道，拆分醇的外消旋混合物可通過(guò)使外消旋混合物與對(duì)映體的純酸衍生物反應(yīng)，生成可通過(guò)物理方法分離的非對(duì)映體混合物?；蛘?，這種外消旋醇與酸酐，如鄰苯二甲酸酐，反應(yīng)，例如，生成非對(duì)映體的酸式酯，再與光學(xué)活性胺反應(yīng)形成非對(duì)映鹽，然后將鹽用物理方法分離。在后一種情況下，分離后，醇的純對(duì)映體分離可用堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀處理使所分離得到的非對(duì)映體酯皂化來(lái)完成?！睼ogel，Textbook of Practical Organic Chemistry，4th Edition，Longman Grongman Group Ltd.，England(1978)，PP.575-589〕。由于不可預(yù)見(jiàn)的取代噻吩衍生物的不穩(wěn)定性，常規(guī)的拆分醇的方法不適合本發(fā)明噻吩環(huán)上具有作為取代基的吸電子基團(tuán)(R1R2)的噻吩并吡喃衍生物。
制備對(duì)映體的純噻吩并吡喃衍生物的方法由反應(yīng)式1說(shuō)明，反應(yīng)式1
其中R1、R2、R3和R4的定義如上，M選自-NHCH(CH3)Ph，
氧基、
基、(CH2O)(CF3)苯基以及莰基。從反應(yīng)

圖1可知道，外消旋5，6-二氫-6-羥基-5，5-二取代-7-(取代的)噻吩并吡喃(1)用手性拆分助劑，例如，(-)α-甲基芐基異氰酸酯，
氧基乙酸，氯甲酸
酯，甲氧基α-三氟甲基苯基乙酸以及樟腦酸氯化物，處理形成相應(yīng)的氨基甲酸酯或酯(22，26)。反應(yīng)通常在惰性溶劑如苯，甲苯，二甲苯或THF中進(jìn)行。在該反應(yīng)步驟中，最好使用催化量的2-N，N-二甲氨基乙醇。(+)非對(duì)映體(2b)通過(guò)從合適的溶劑如乙酸乙酯，及戊醇或乙酸乙酯和戊烷混合溶劑分級(jí)結(jié)晶分離得到。將重結(jié)晶后的濾液柱色譜分離，得到高產(chǎn)率2b(+)并生成其它異構(gòu)體2a(-)。
每種異構(gòu)體的氨基甲酸酯或酯然后在乙醇中裂解，優(yōu)先使用堿性條件，如乙醇鈉，得到純對(duì)映體3a(-)和3b(+)。將3a(-)或3b(+)與合適的親電子試劑例如溴、硝酸、乙酰氯以及乙酐，反應(yīng)得到本發(fā)明的對(duì)映體的純?nèi)〈泥绶圆⑦拎佳苌?。按照可結(jié)合到本申請(qǐng)作為參考的美國(guó)專利申請(qǐng)順序號(hào)401，628中公開(kāi)和敘述的方法制備取代的噻吩并吡喃衍生物。
直接利用拆分助劑如氯甲酸
酯、
氧基乙酸、Mosher鹽，(-)-α-莰酸氯化物，豬胰臟脂酶或豬肝酯酶拆分外消旋取代的噻吩并吡喃醇衍生物的嘗試是不成功的。用(-)-α-甲基芐基異氰酸酯處理外消旋取代的噻吩并吡喃醇得到非對(duì)映體氨基甲酸酯，再利用柱色譜分離。但是，所有水解氨基甲酸酯的試驗(yàn)都導(dǎo)致分解。噻吩環(huán)上的吸電子基團(tuán)對(duì)分子的反應(yīng)性和穩(wěn)定性產(chǎn)生相當(dāng)大的預(yù)料不到的變化。尤其是，取代的噻吩并吡喃衍生物對(duì)堿性條件十分敏感，甚至當(dāng)處在有機(jī)溶劑如二氯甲烷中也會(huì)緩慢分解。由于取代噻吩并吡喃衍生物的不可預(yù)料的化學(xué)不穩(wěn)定性，常規(guī)的拆分外消旋混合物方法對(duì)于制備本發(fā)明純的對(duì)映體衍生物是不可行的方法。
下列實(shí)施例中，通過(guò)制備(-)反式-5，6-二氫-6-羥基-5，5-二甲基-2-硝基-7-(2-氧代-哌啶-1-基)-7-H-噻吩并〔3，3-b〕-吡喃來(lái)說(shuō)明拆分方法，但該方法對(duì)于制備反應(yīng)圖1中敘說(shuō)的所有化合物是通用的。實(shí)施例更詳細(xì)地?cái)⑹隽吮景l(fā)明，并且只是用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明但并不限制本發(fā)明。
熔點(diǎn)由Thomas Hoover毛細(xì)管熔點(diǎn)儀測(cè)量，且未經(jīng)校正。所有化合物的光譜(IR，1H NMR，MS)與其給定結(jié)構(gòu)相符，并由薄層色譜純化。1H NMR由Brucker WP-100FT或GE-QE-300光譜儀測(cè)試，MS在Finnigan Mat 8230上利用解析化學(xué)電離技術(shù)測(cè)試。230-400目的硅膠60可用于快速色譜以及中壓(medium pressure)色譜。
實(shí)施例13-甲氧基-2-(3-甲基-1-氧代-2-丁烯-1-基)噻吩在0-5℃將3-甲氧基噻吩(21.3g，0.187mol)〔S.Gronowitz，Arkiv.Kemi.，1958，12，239〕的二氯甲烷(50ml)溶液緩慢加到3，3-二甲基烯丙酰氯(22ml，0.19mol)和氯化錫(Ⅳ)(23ml，0.19mol)的二氯甲烷(350ml)溶液中。在0～5℃攪拌1小時(shí)后，溶液傾倒冰水中(1L)。分離有機(jī)層，水洗，硫酸鎂干燥。真空蒸去溶劑。殘余油經(jīng)快速柱色譜純化(二氯甲烷)，得到29.6g(81%)產(chǎn)物mp49-51℃;IR(KBr)1671、1628和1430cm-1;MSm/z 197(MH+)1H NMR(CDCl3)δ1.98(d，J＝1.2Hz，3H)，2.23(d，J＝1.1Hz，3H)，3.98(s，3H)，6.85(d，J＝5.5Hz，1H)，6.89(dd，J＝1.1Hz，J＝1.2Hz，1H)，以及7.47(d，J＝5.5Hz，1H)。
元素分析C10H12O2S計(jì)算值C，61.20;H，6.16;S，16.34。
實(shí)測(cè)值C，61.19;H，6.17;S，16.31。
3-羥基-2-(3-甲基-1-氧代-2-丁烯-1-基)噻吩在-10℃至5℃，將三氯化硼溶液(1.0M的二氯甲烷溶液，800ml，0.80mol)緩慢加到3-甲氧基-2-(3-甲基-1-氧代-2-丁烯-1-基)噻吩(52.3g，0.27mol)的二氯甲烷(400ml)溶液中。所形成的溶液在-5℃再攪拌1.5h?？焖贁嚢柘戮徛尤氡?。分離有機(jī)層，硫酸鈉干燥，并通過(guò)硅膠床洗脫。真空蒸發(fā)溶劑，并將形成的油在-70℃用己烷結(jié)晶，得到40.0g(82%)黃色固體產(chǎn)物mp32-33℃;IR(KBr)1641、1581和1541cm-1;MSm/z 183(MH+);1H NMR(CDCl3)δ2.00(d，J＝1.1Hz，3H)，2.30(d，J＝1.0Hz，3H)，6.25(m，1H)，6.75(d，J＝5.3Hz，1H)，7.37(d，J＝5.3Hz，1H)和12.14(s，重水交換，1H)。
元素分析C9H10O2S計(jì)算值C，59.32;H，5.54;S，17.59。
實(shí)測(cè)值C，59.35;H，5.51;S，17.62。
5，6-二氫-5，5-二甲基-7H-噻吩并〔3，2-b〕吡喃-7-酮將3-羥基-2-(3-甲基-1-氧代-2-丁烯-1-基)-噻吩(39.0g，0.214mol)和對(duì)-甲苯磺酸(3.5g，18mmol)的甲苯(400ml)溶液加熱回?zé)?.5天。所生成的溶液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌并用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑，得到棕色油38.62g(99%)。通過(guò)利用Kugelrohr烘箱，在145至155℃和0.35mmHg下蒸餾純化部分所形成的油用來(lái)分析，得到琥珀色油，IR(純的)2979、1664、1530和1442cm-1;MSm/z 183(MH+);1H NMR(CDCl3)δ1.51(s，6H);2.67(s，2H);6.67(d，J＝5.4Hz，1H)和7.60(d，J＝5.4Hz，1H)。
元素分析C9H10O2S計(jì)算值C，59.32;H，5.54;S，17.69。
實(shí)測(cè)值C，59.39;H，5.53;S，17.67。
5，6-二氫-7-羥基-5，5-二甲基-7H-噻吩并〔3，2-b〕吡喃硼氫化鈉(0.97g，25.5mmol)加到5，6-二氫-5，5-二甲基-7H-噻吩并〔3，2-b〕吡喃-7-酮(3.1g，17.0mmol)的乙醇(50ml)溶液中并在室溫?cái)嚢?h.再加入0.97g硼氫化鈉并攪拌混合物16h?；旌衔飪A入水中并用二氯甲烷萃取。二氯甲烷溶液用水洗滌(5x)并用硫酸鎂干燥。真空蒸去溶劑，得到2.96g(95%)棕色油產(chǎn)物IR(純)3373、2976、1561和1400cm-1;MSm/z185(MH+);1H NMR(CDCl3)δ1.34(s，3H)，1.45(s，3H)，1.87(m，1H)，1.94(d，J＝7.0Hz，1H，重水交換)，2.16(m，1H)，4.88(m，1H)，6.57(d，J＝5.4Hz，1H)，7.13(d，J＝5.4Hz，1H)。該油不需進(jìn)步純化可直接用于下步中。
5，5-二甲基-5H-噻吩并〔3，2-b〕吡喃將5，6-二氫-7-羥基-5，5-二甲基-7H-噻吩并〔3，2-b〕吡喃(1.3g，7.06mmol)，對(duì)-甲苯磺酸(0.11g，0.58mmol)以及磨碎的分子篩(1.3g)的混合物在-5℃攪拌1.5h?；旌衔镉?.0N氫氧化鈉溶液洗滌并用硫酸鎂干燥。真空蒸去溶劑，得到1.17g(99%)紅色油狀產(chǎn)物IR(純)2976、1504和1531cm-1;MSm/z167(MH+);1H NMR(CDCl3)δ1.45(s，6H)，5.27(d，J＝9.8Hz，1H)，6.30(d，J＝9.8Hz，1H)，6.60(d，J＝5.3Hz，1H)和6.99(d，J＝5.3Hz，1H)。該油不需進(jìn)步純化可直接用于下一步中。
6-溴-7-羥基-5，6-二氫-5，5-二甲基-7H-噻吩并-〔3，2-b〕吡喃室溫下，將N-溴丁二酰亞胺(12.9g，72.5mmol)分批加到5，5-二甲基-5H-噻吩并〔3，2-b〕吡喃(10.95g，65.9mmol)和水(1.6ml，89.5mmol)的二甲亞砜(110ml)溶液中。所得到的溶液室溫?cái)嚢?6h，傾入冰水(400ml)中，并用二氯甲烷萃取。二氯甲烷溶液用水洗滌(5x)并用硫酸鈉干燥。真空蒸去溶劑，殘余物通過(guò)快速色譜純化(二氯甲烷)，得到棕色油狀產(chǎn)物11.5g(66%)注意該油狀體熱不穩(wěn)定，室溫下幾小時(shí)就會(huì)分解1H NMR(CDCl3)δ1.44(s，3H)，1.60(s，3H)，2.56(d，J＝4Hz，1H，重水交換)，4.10(d，J＝7Hz，1H)，4.98(dd，J＝4Hz，J＝7Hz，1H)，6.56(d，J＝5Hz，1H)，7.16(d，J＝5Hz，1H)。該油狀體不需進(jìn)步純化可直接用于下步中。
5，6-二氫-6-羥基-5，5-二甲基-7-(2-氧代哌啶-1-基)-7H-噻吩并〔3，2-b〕吡喃(1)在0℃，將氫化鈉(60%在油中，0.25g，6.3mmol)加到6-溴-7-羥基-5，6-二氫-5，5-二甲基-7H-噻吩并〔3，2-b〕吡喃(1.5g，5.7mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(25ml)溶液中。所得到的溶液室溫?cái)嚢?h。向溶液中加入α-戊內(nèi)酰胺(1.7g，17.1mmol)，隨后加入氫化鈉(60%在油中，0.75g，18.8mmol)并在室溫續(xù)攪拌4天。溶液傾入冰水(500ml)中并用二氯甲烷萃取。二氯甲烷溶液用水洗滌(5x)并用硫酸鈉干燥。真空蒸去溶劑，殘余固體在乙醚中研磨，得到0.68g(43%)產(chǎn)物mp151-152℃;IR(KBr)3195、1610和1563cm-1;MSm/z 282(MH+);1H NMR(CDCl3)δ1.29(s，3H)，1.49(s，3H)，1.81(m，4H)，2.53(t，J＝6.5Hz，2H)，3.15(m，1H)，3.24(m，1H)，3.68(d，J＝5.0Hz，1H，重水交換)，3.79(dd，J＝5.0Hz，J＝9.1Hz，1H，重水作溶劑簡(jiǎn)化為d，J＝9.1Hz)，5.84(d，J＝9.1Hz，1H)，6.57(d，J＝5.4Hz，1H)和7.11(d，J＝5.4Hz，1H)。
元素分析C14H19NO2S計(jì)算值C，59.76;H，6.81;N，4.98;S，11.40。
實(shí)測(cè)值C，59.85;H，7.05;N，5.11;S，11.26。
實(shí)施例2反式-5，6-二氫-6-α-甲基芐基氨基甲?；?5，5-二甲基-7-(2-氧代哌啶-1-基)-7H-噻吩并〔3，2-b〕-吡喃(2a和2b)向1(13.1g，46.6mmol)和(-)-α-甲基芐基異氰酸酯(8.5g，57.8mmol)的無(wú)水甲苯(300ml)溶液中加入催化量2-N，N-二甲氨基乙醇。得到的混合物攪拌回流2天，冷至室溫，真空蒸發(fā)得到半固體。用EtOAc/戊烷分級(jí)結(jié)晶，得到4.08g(20%)氨基甲酸酯2b，白色固體;m.p.162-164℃;〔α〕20D(CHCl3)＝-16.5°;1H NMR(CDCl3)δ1.34(s，3H)，1.44(s，3H)，1.46(d，J＝2.3Hz，3H)，1.63-1.50(m，4H)，2.07(m，1H)，2.31(m，1H)，3.01(m，1H)，3.10(m，1H)，4.77(m，1H)，5.02(d，J＝3.1Hz，1H)，5.25(d，J＝2.6Hz，1H)，6.06(d，J＝3.2Hz，1H)，6.55(d，J＝1.8Hz，1H)，7.09-7.07(dd，J＝1.8Hz，1H)，7.37-7.22(m，5H)。
硅膠MPLC色譜純化(5%叔丁基甲基醚/二氯甲烷)得到3.36g(16.8%)2b和5.32g(27%)2a;mp162-174℃;〔α〕S(20，D)(CHCl3)＝-64.4°;1H NMR(CDCl3)δ1.32(s，3H)，1.37(s，3H)，1.48(d，J＝2.3Hz，3H)，1.80(m，4H)，2.47(m，2H)，3.15(m，1H)，3.32(m，1H)，4.80(m，1H)，5.05(d，J＝3.1Hz，1H)，5.18(d，J＝2.4Hz，1H)，6.09(d，J＝3.1Hz，1H)，6.56(d，J＝1.8Hz，1H)，7.12-7.10(dd，J＝1.8Hz，1H)，7.26-7.38(m，5H)。
實(shí)施例3(-)和(+)-反式-5，6-二氫-6-羥基-5，5-二甲基-7-(2-氧代哌啶-1-基)-7H-噻吩并〔3，2-b〕吡喃(3a和3b)將乙醇化乙醇鈉(0.6g鈉溶于60ml乙醇)和2b(7.15g，25.4mmol)溶液加熱回流30分鐘。減壓移去乙醇并用1N鹽酸中和過(guò)量堿。含水混合物用二氯甲烷萃取(3×50ml)。合并二氯甲烷提取液并用硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)得到半固體。用EtOAc/己烷重結(jié)晶得到3.22g(69%)3b;mp175-177℃;〔α〕20D(CHCl3)＝+73.2°;1H NMR(CDCl3)1.29(s，3H)，1.49(s，3H)，1.87-1.81(m，4H)，2.55-2.05(m，2H)，3.13-3.07(m，1H)，3.30-3.24(m，1H)，3.68(d，J＝1.7Hz，1H)，3.83-3.70(雙二重峰，J＝3.0Hz，1H)，5.83(d，J＝3Hz，1H)，6.57(d，J＝1.8Hz，1H)，7.13-7.11(dd，J＝1.8Hz，1H)MSm/z282(MH+)。
按照上述方法，氨基甲酸酯2a(7.0g，16.3mmol)用乙醇化乙醇鈉處理，得到2.77g(60%)3a;mp175-177℃;〔α〕20D(CHCl3)＝-84.5°;1H NMR(CDCl3)δ1.29(s，3H)，1.49(s，3H)，1.87-1.76(m，4H)，2.52(m，2H)，3.14-3.08(m，1H)，3.29-3.25(m，1H)，3.78(m，2H)，5.84(d，J＝2.7Hz，1H)，6.56(d，J＝1.8Hz，1H)，7.13-7.11(dd，J＝1.8Hz，1H)。MSm/z 282(MH+)。
實(shí)施例4(+)和(-)-反式-5，6-二氫-6-羥基-5，5-二甲基-2-硝基-7-(2-氧代哌啶-1-基)-7H-噻吩并〔3，2b〕吡喃(4a和4b)硝酸(4.5ml，90重量百分比濃度)加到冷的(0℃)3b(2.94g，10.4mmol)乙酸(40ml)溶液中。形成的黃色溶液在2小時(shí)內(nèi)溫?zé)嶂潦覝?，傾入冰水中并用二氯甲烷萃取(2×50ml)。合并二氯甲烷提取液并用硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)并經(jīng)硅膠MPLC色譜純化(二氯甲烷∶乙醚∶甲醇;90∶9∶1)。得到的黃色固體用甲醇/乙醚重結(jié)晶得到1.5g(44%)4b黃色固體;mp160-162℃;〔α〕20D(CHCl3)＝-53.8℃;1H NMR(CDCl3)δ1.32(s，3H)，1.51(s，3H)，1.89(m，4H)，2.52(m，2H)，3.21(m，2H)，3.86-3.81(dd，J＝3.2Hz，1H)，3.98(d，J＝2.1Hz，1H)，5.86(d，J＝3.2Hz，1H)，7.39(s，1H)。MSm/z 327(MH+)。
元素分析C14H13N2O5S計(jì)算值C，51.52;H，5.56;N，8.58。
實(shí)測(cè)值C，51.44;H，5.39;N，8.40。
按照上述方法硝化化合物3a(2.77g，9.6mmol)，得到1.45g(47%)4a黃色固體;mp158-160℃;〔α〕20D(CHCl3)＝+41.6°;1H NMR(CDCl3)δ1.32(m，3H)，1.52(s，3H)，1.93-1.75(m，4H)，2.52(m，2H)，3.21(m，2H)，3.86-3.81(dd，J＝3.2Hz，1H)，4.11(d，J＝2.2Hz，1H)，5.86(d，J＝3.1Hz，1H)，7.39(s，1H);MSm/z 327(MH+)。
元素分析C14H18N2O5S計(jì)算值C，51.52;H，5.56;N，8.58。
實(shí)測(cè)值C，51.68;H，5.72;N，8.19。
步驟1反式-7-(5-氯戊酰氨基)-5，6-二氫-6-羥基-5，5-二甲基-7H-噻吩并〔3，4-b〕吡喃在0℃，將5-氯戊酰氯(2.04ml，15.8mmol)滴加到20(R3R4N＝NH2，R1＝H)(3.0g，15.1mmol)和三乙胺(6.3ml，45.2mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)中。所得溶液在0℃攪拌1小時(shí)。溶液傾到硅膠柱上，產(chǎn)物用快速色譜純化，含3%甲醇的二氯甲烷為洗脫劑，得到琥珀色油狀產(chǎn)物4.83g(100%);IR(KBr)3294、1645、1561、1541和1453cm-1;1H NMR(CDCl3)δ1.27(s，3H)、1.46(s，3H)，1.68-1.96(m，4H)，2.25-2.46(m，2H)，3.48-3.70(m，3H)，4.60(bs，1H)，4.97(m，1H)，6.20(bd，1H)，6.36(d，J＝3Hz，1H)和7.08(dd，J＝1Hz，J＝3Hz，1H)。
步驟2反式-5，6-二氫-6-羥基-5，5-二甲基-7-(2-氧代哌啶-1-基)-7H-噻吩并〔3，4-b〕吡喃在0℃，將氫化鈉(60%的礦物油分散體，0.634g，15.8mmol)加到反式-7-(5-氯戊酰氨基)-5，6-二氫-6-羥基-5，5-二甲基-7H-噻吩并〔3，4-b〕吡喃(4.8g，15.1mmol)的DMF(50ml)溶液中并在0℃攪拌2小時(shí)。溶液倒入水(250ml)中并用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用水洗滌幾次并傾入硅膠柱中。產(chǎn)物用快速色譜純化，含3%甲醇的二氯甲烷為洗脫劑，得到固體，再用乙醚研磨得到無(wú)色固體產(chǎn)物2.92g(69%)mp171-172℃;IR(KBr)3430、2973、1613、1563和1488cm-1;MSm/z 282(MH+);1H NMR(CDCl3)δ1.27(s，3H)，1.48(s，3H)，1.78-1.88(m，4H)，2.56(m，2H)，3.04(m，1H)，3.20(m，1H)，3.42(d，J＝4.9Hz，1H，重水交換)，3.75(dd，J＝4.9Hz，J＝10.1Hz，1H)，5.83(dd，J＝1.4Hz，J＝10.1Hz，1H)，5.83(dd，J＝1.4Hz，J＝10.1Hz，1H)，6.36(d，J＝3.4Hz，1H)和6.86(dd，J＝1.4Hz，J＝3.4Hz，1H)。
元素分析C14H19NO3S計(jì)算值C，59.76;H，6.81;N，4.98;S，11.40。
實(shí)測(cè)值C，59.79;H，6.84;N，4.87;S，11.51。
步驟3反式-7-氨基-5，6-二氫-6-羥基-5，5-二甲基-7H-噻吩并〔3，2-b〕吡喃二苯甲?；?L-酒石酸酯7-氨基-5，6-二氫-6-羥基-5，6-二甲基-7H-噻吩并〔3，2-b〕吡喃(1.73g，9.69mmol)溶液用二苯甲?；?L-酒石酸(3.3g，8.69mmol)處理并室溫?cái)嚢?0分鐘。混合物真空濃縮并用乙醇重結(jié)晶，得到1.8g(37%)反式-7-氨基-5，6-二氫-6-羥基-5，5-二甲基-7H-噻吩并〔3，2-b〕吡喃二苯甲酰基-L-酒石酸酯mp171-172℃;MSm/z 200(MH+);α20D＝-84.1°(MeOH)。
元素分析C27H27NO10S計(jì)算值C，58.16;H，4.88;N，2.51。
實(shí)測(cè)值C，57.90;H，4.72;N，2.41。
步驟4反式-7-氨基-5，6-二氫-6-羥基-5，5-二甲基-7H-噻吩并〔3，2-b〕吡喃二苯甲?；?D-酒石酸酯7-氨基-5，6-二氫-6-羥基-5，5-二甲基-7H-噻吩并〔3，2-b〕吡喃(1.73g，9.69mmol)溶液用二苯甲酰基-D-酒石酸(3.3g，8.69mmol)處理并室溫?cái)嚢?0分鐘，混合物真空濃縮并用乙醇重結(jié)晶，得到2.1g(43%)反式-7-氨基-5，6-二氫-6-羥基-5，5-二甲基-7H-噻吩并〔3，2-b〕吡喃二苯甲?；?D-酒石酸酯mp176-177℃;MSm/z200(MH+);α20D＝+75.8°(MeOH)。
元素分析C27H27NO10S計(jì)算值C，58.16;H，4.88;N，2.51。
實(shí)測(cè)值C，58.14;H，4.94;N，2.58。
步驟53-甲氧基-2-(3-甲基-1-氧代-2-丁烯-1-基)噻吩(2)在0-5℃，將3-甲氧基噻吩(21.3g，0.187mol)〔S.Gronowitz，Arkiv.Kemi.，1958，12，239〕的二氯甲烷(50ml)溶液緩慢加到3，3-二甲基烯丙酰氯(22ml，0.195mol)和氯化錫(Ⅳ)(23ml，0.195mol)的二氯甲烷(350ml)溶液中。在0-5℃攪拌1小時(shí)后，溶液傾到冰水中(1L)。分離有機(jī)層，水洗，硫酸鎂干燥，真空蒸去溶劑。殘余油經(jīng)快速柱色譜純化以二氯甲烷為洗脫劑，得到29.6g(81%)產(chǎn)物mp 49-51℃;IR(KBr)1671、1628和1430cm-1;MSm/z 197(MH+);1H NMR(CDCl3)δ1.98(d，J＝1.2Hz，3H)，2.23(d，J＝1.1Hz，3H)，3.98(s，3H)，6.85(d，J＝5.5Hz，1H)，6.89(dd，J＝1.1Hz，J＝1.2Hz，1H)和7.47(d，J＝5.5Hz，1H)。
元素分析C10H12O2S計(jì)算值C，61.20;H，6.16;S，16.34。
實(shí)測(cè)值C，61.19;H，6.17;S，16.31。
3-羥基-2-(3-甲基-1-氧代-2-丁烯-1-基)噻吩在-10℃至5℃，將三氯化硼溶液(1.0M的二氯甲烷溶液，800ml，0.80mol)緩慢加到3-甲氧基-2-(3-甲基-1-氧代-2-丁烯-1-基)噻吩(52.3g，0.27mol)的二氯甲烷(400ml)溶液里。所形成的溶液在-5℃再攪拌1.5小時(shí)，然后緩慢加入冰水并快速攪拌。分離有機(jī)層，硫酸鈉干燥，并通過(guò)硅膠床洗脫。真空蒸發(fā)溶劑，并將形成的油在-70℃用己烷結(jié)晶，得到40.0g(82%)黃色固體產(chǎn)物mp32-33℃;IR(KBr)1641、1581和1541cm-1;MSm/z183(MH+);1H NMR(CDCl3)δ2.00(d，J＝1.1Hz，3H)，2.30(d，J＝1.0Hz，3H)，6.25(m，1H)，6.75(d，J＝5.3Hz，1H)，7.37(d，J＝5.3Hz，1H)，和12.14(s，重水交換，1H)。
元素分析C9H10O2S計(jì)算值C，59.32;H，5.54;S，17.59。
實(shí)測(cè)值C，59.35;H，5.51;S，17.62。
5，6-二氫-5，5-二甲基-7H-噻吩并〔3，2-b〕吡喃-7-酮3-羥基-2-(3-甲基-1-氧代-2-丁烯-1-基)-噻吩(39.0g，0.214mol)和對(duì)-甲苯磺酸(3.5g，18mmol)的甲苯(400ml)溶液加熱回流3.5天。所形成的溶液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌并用硫酸鈉干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到棕色油38.62g(99%)。用Kugelrohr烘箱，在145至155℃和0.35mmHg下蒸餾純化部分所形成的油用來(lái)分析，得到琥珀色油IR(純)2979、1664、1530和1442cm-1;MSm/z183(MH+);1H NMR(CDCl3)δ1.51(s，6H)，2.67(s，2H)，6.67(d，J＝5.4Hz，1H)和7.60(d，J＝5.4Hz，1H)。
元素分析C9H10O2S計(jì)算值C，59.32;H，5.54;S，17.69。
實(shí)測(cè)值C，59.39;H，5.53;S，17.67。
5，6-二氫-7-羥基-5，5-二甲基-7H-噻吩并〔3，2-b〕吡喃硼氫化鈉(0.97g，25.5mmol)加到5，6-二氫-5，5-二甲基-7H-噻吩并〔3，2-b〕吡喃-7-酮(3.1g，17.0mmol)的乙醇(50ml)溶液中并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。再加入0.97g硼氫化鈉并攪拌混合物16小時(shí)?；旌衔飪A入水中并用二氯甲烷提取，二氯甲烷溶液用水洗滌(5x)并用硫酸鎂干燥。真空蒸去溶劑，得到2.96g(95%)棕色油產(chǎn)物IR(純)3373、2976、1561和1400cm-1;MSm/z185(MH+);1H NMR(CDCl3)δ1.34(s，3H)，1.45(s，3H)，1.87(m，1H)，1.94(d，J＝7.0Hz，1H，重水交換)，2.16(m，1H)，4.88(m，1H)，6.57(d，J＝5.4Hz，1H)，7.13(d，J＝5.4Hz，1H)。該油不需進(jìn)步純化可直接用于下步中。
5，5-二甲基-5H-噻吩并〔3，2-b〕吡喃(6，方法A)將5，6-二氫-7-羥基-5，5-二甲基-7H-噻吩并〔3，2-b〕吡喃(1.3g，7.06mmol)，對(duì)-甲苯磺酸(0.11g，0.58mmol)以及磨碎的分子篩(1.3g)的混合物在-5℃攪拌1.5小時(shí)?；旌衔镉?.0N氫氧化鈉溶液洗滌并用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到1.17g(99%)紅色油狀產(chǎn)物IR(純)2976、1504和1531cm-1;MSm/z167(MH+);1H NMR(CDCl3)δ1.45(s，6H)，5.27(d，J＝9.8Hz，1H)，6.30(d，J＝9.8Hz，1H)，6.60(d，J＝5.3Hz，1H)和6.99(d，J＝5.3Hz，1H)。該油不需進(jìn)步純化可用于下一步中。
5，5-二甲基-5H-噻吩并〔3，2-b〕吡喃(6，方法B)硼氫化鈉(3.27g，86.3mmol)加到5，6-二氫-5，5-二甲基-7H-噻吩并〔3，2-b〕吡喃-7-酮(12.1g，66.4mmol)的乙醇(100ml)溶液中，并將形成的混合物室溫?cái)嚢?7小時(shí)?；旌衔飪A入水(400ml)中，二氯甲烷萃取(2×100ml)。二氯甲烷溶液用水洗滌(5x)，硫酸鈉干燥并過(guò)濾。分子篩(12g)和對(duì)-甲苯磺酸(1.2g，6.3mmol)加到所得到的溶液中并在0℃攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)混合物過(guò)濾，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥。真空蒸去溶劑得到11.0g(99%)紅色油狀產(chǎn)物，其所有物理數(shù)據(jù)與方法A所述的產(chǎn)物相同。
6-溴-7-羥基-5，6-二氫-5，5-二甲基-7H-噻吩并〔3，2-b〕吡喃(7)室溫下，將N-溴丁二酰亞胺(12.9g，72.5mmol)分批加到5，5-二甲基-5H-噻吩并〔3，2-b〕吡喃(10.95g，65.9mmol)和水(1.6ml，89.5mmol)的二甲亞砜(110ml)溶液中。所得到的溶液室溫?cái)嚢?6小時(shí)，傾入冰水中(400ml)，并用二氯甲烷萃取。二氯甲烷溶液用水洗滌(5x)，硫酸鈉干燥。真空蒸去溶劑，殘余物經(jīng)快速色譜純化，二氯甲烷為洗脫劑，得到棕色油狀產(chǎn)物11.5g(66%)注意該油狀體熱不穩(wěn)定，室溫下幾小時(shí)內(nèi)就會(huì)分解1H NMR(CDCl3)δ1.44(s，3H)，1.60(s，3H)，2.56(d，J＝4Hz，1H，重水交換)，4.10(d，J＝7Hz，1H)，4.98(dd，J＝4Hz，J＝7Hz，1H)，6.56(d，J＝5Hz，1H)，7.16(d，J＝5Hz，1H)，該油狀體不需進(jìn)步純化可直接用于下步中。
5，6-二氫-6-羥基-5，5-二甲基-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)-7H-噻吩并〔3，2-b〕吡喃在0℃，將氫化鈉(60%在油中，1.17g，29.3mmol)加到6-溴-7-羥基-5，6-二氫-5，5-二甲基-7H-噻吩并〔3，2-b〕吡喃(7.0g，26.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(115ml)溶液中。所得到的溶液室溫?cái)嚢?小時(shí)。向溶液中加入2-吡咯烷酮(6.1ml，79.8mmol)，隨后加入氫化鈉(60%在油中，1.17g，29.3mmol)并在室溫繼續(xù)攪拌4天。溶液倒入冰水中(500ml)并用二氯甲烷萃取。二氯甲烷溶液用水洗滌(5x)，硫酸鈉干燥。真空蒸去溶劑，殘余固體在乙醚中研磨，得到3.91g(55%)無(wú)色固體產(chǎn)物mp154-155℃;IR(KBr)3263、1665和1562cm-1;MSm/z 268(MH+);1H NMR(CDCl3)δ1.30(s，3H)，1.50(s，3H)，2.07(m，2H)，2.52(m，2H)，3.00(d，J＝5.5Hz，1H，重水交換)，3.35(m，2H)，3.78(dd，J＝5.5Hz，J＝9.0Hz，1H，重水作溶劑簡(jiǎn)化成d，J＝9.0Hz)，5.28(d，J＝9.0Hz，1H)，6.57(d，5.4Hz，1H)和7.11(d，J＝5.4Hz，1H)。
元素分析C13H17NO3S計(jì)算值C，58.40;H，6.41;N，5.24;S，11.99。
實(shí)測(cè)值C，58.57;H，6.47;N，5.23;S，12.03。
步驟62-溴-5，6-二氫-6-羥基-5，5-二甲基-7-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-7H-噻吩并〔3，2-b〕吡喃在-5℃，將溴(0.20ml，3.92mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液緩慢加到5，6-二氫-6-羥基-5，5-二甲基-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)-7H-噻吩并〔3，2-b〕吡喃(1.0g，3.74mmol)溶液中。所形成的混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。過(guò)濾收集所生成的沉淀，并通過(guò)中壓色譜(mediumpressure chromatography)純化，含5%甲醇的二氯甲烷為洗脫劑，得到0.28g(22%)無(wú)色固體產(chǎn)物mp162-165℃;IR(KBr)3287、1666和1570cm-1MSm/z346(MH+);1H NMR(CDCl3)δ1.30(s，3H)，1.47(s，3H)，2.06(m，2H)，7.50(m，2H)，3.23(bs，1H，重水交換)，3.34(m，2H)，3.76(d，J＝9.1Hz，1H)，5.16(d，J＝9.1Hz，1H)和6.56(s，1H)。
元素分析C13H16BrNO3S計(jì)算值C，45.10;H，4.66;N，4.05。
實(shí)驟值C，45.10;H，4.40;N，3.97。
步驟76-乙酰氧基-2-乙?；?5，6-二氫-5，5-二甲基-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-7H-噻吩并〔3，2-b〕吡喃5，6-二氫-6-羥基-5，5-二甲基-7-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-7H-噻吩并〔3，2-b〕吡喃(1.76g，6.58mmol)和高氯酸(70%，10滴)的乙酐(15ml)溶液在60℃攪拌2小時(shí)。形成的棕色溶液倒入冰水中(100ml)產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，水洗(4x)并用硫酸鈉干燥。真空蒸去溶劑，殘余油經(jīng)中壓色譜純化，含1%甲醇的二氯甲烷為洗脫劑，得到0.85g(37%)產(chǎn)物mp170-172℃;IR(KBr)1755、1690、1666和1564cm-1;MSm/z352(MH+);1H NMR(CDCl3)δ1.38(s，3H)，1.39(s，3H)，1.98(m，2H)，2.10(s，3H)，2.37(m，2H)，2.49(s，3H)，3.23(m，1H)，3.38(m，1H)，5.14(d，J＝9.3Hz，1H)，5.47(d，J＝9.3Hz，1H)和7.16(s，1H)。
元素分析C17H31NO5S計(jì)算值C，58.10;H，6.02;N，3.99;S，9.12。
實(shí)測(cè)值C，57.76;H，5.87;N，3.69;S，9.11。
步驟82-乙?；?5，6-二氫-6-羥基-5，5-二甲基-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)-7H-噻吩并〔3，2-b〕吡喃氫氧化鈉水溶液(50%，0.15g，1.87mmol)加到6-乙酰氧基-2-乙?；?5，6-二氫-5，5-二甲基-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)-7H-噻吩并〔3，2-b〕吡喃(0.45g，1.28mmol)的甲醇(20ml)溶液中并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。溶液倒入水中(100ml)并用二氯甲烷萃取。二氯甲烷溶液用水洗(3x)，硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘余油用乙醚和己烷重結(jié)晶，得到0.327g(83%)無(wú)色固體產(chǎn)物mp102-106℃;IR(KBr)1665和1561cm-1;MSm/z310(MH+);1H NMR(CDCl3)δ1.31(s，3H)，1.51(s，3H)，2.07(m，2H)，2.48(s，3H)，2.51(m，2H)，3.34(m，2H)，3.45(d，J＝6.2Hz，1H，重水交換)，3.80(dd，J＝6.2Hz和J＝9.4Hz，1H，重水作溶劑簡(jiǎn)化成d，J＝9.4Hz)，5.29(d，J＝9.4Hz，1H)和7.14(s，1H)。
元素分析C15H19NO4S計(jì)算值C，58.23;H，6.19;N，4.53。
實(shí)測(cè)值C，58.30;H，6.31;N，4.45。
權(quán)利要求
1.制備具有式
的對(duì)映體純的噻吩并吡喃衍生物的方法，其中R1和R2選自氫，硝基，氰基，鹵素如溴，氯，碘，鏈烷酰基(C2-4)，取代的鏈烷酰基(C2-4)[其中取代基為鹵素如溴，氯，氟或碘]，苯甲?；?，取代的苯甲?；鵞其中取代基為鹵素如溴，氯，碘，烷基(C1-4)，烷氧基(C1-4)，?；?C2-4)，硝基，氰基或三氟甲基]，烷氧基(C1-4)羰基，CHO，COOH，CONH2，CON(R)2，其中R代表烷基(C1-4)]，NHCOR，其中R代表烷基(C1-4)，烷氧基(C1-4)，苯基或取代苯基[其中取代基為鹵素如溴，氯，碘，低級(jí)烷基(C1-4)，低級(jí)烷氧基(C1-4)，硝基，氰基，三氟甲基或低級(jí)鏈烷酰基(C1-4)]，烷氧基(C1-4)，羰基，CHO，COOH，CONH2，CON(R)2，其中R代表烷基(C1-4)以及NHCOR，其中R代表(C1-4)，其條件是，至少一個(gè)R1或R2不代表氫；R3和R4選自氫，羥基，鏈烷?；?C2-5)，取代的鏈烷?；?，其中取代基為CH或CF3，低級(jí)烷基(C1-4)，環(huán)烷基(C3-6)，環(huán)烷基羰基(C3-6)，吡啶羰基，苯甲?；?，取代苯甲?；鵞其中取代基代表鹵素如溴，氯，碘，低級(jí)烷基(C1-4)低級(jí)烷氧基(C1-4)，低級(jí)酰基(C2-4)，三氟甲基，硝基，氰基，RCONH，其中R代表烷基(C1-4)]或R3R4N-同形成雜環(huán)如吡咯，四氫吡咯或哌啶環(huán)或具有3-9個(gè)碳原子且并含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的內(nèi)酰胺如吡啶酮，吡嗪酮，吡咯烷酮，2，5-哌嗪二酮，異吲哚酮(isoindolone)或哌啶酮或含有3-9個(gè)碳原子的取代的內(nèi)酰胺[其中的取代基NN為羥基，低級(jí)烷氧基(C1-4)，低級(jí)鏈烷酰基(C2-4)，鹵素如溴，氯，碘，低級(jí)烷基(C1-4)，硝基，氰基或三氟甲基]；R5代表氫，羥基，烷氧基(C1-6)，鏈烷酰氧基(C2-7)苯甲酰氧基，取代的苯甲酰氧基(其中所述的取代基為鹵素如溴，氯，碘，低級(jí)烷基(C1-4)，低級(jí)烷氧基(C1-4)，低級(jí)鏈烷?；?C2-4)，硝基，氰基或三氟甲基)；以及R6和R7代表氫或烷基(C1-4)以及一同形成具有5-8個(gè)碳原子的環(huán)，a.包括使具有式
的外消旋反式取代噻吩并吡喃衍生物與選自(-)α-甲基芐基異氰酸酯，
氧基乙酸，氯甲酸
酯，甲氧基α-三氟甲基苯基乙酸以及莰烷酸氯化物的拆分助劑(facilitating agents)反應(yīng)形成
的氨基甲酸酯，其中M選自-NHCH(CH3)苯基甲氧基，
基，(CH2O)(CF3)苯基和莰基，以及R3、R4、R6和R7的定義如上，通過(guò)分級(jí)結(jié)晶，從將(+)非對(duì)映體與(-)非對(duì)映體離析開(kāi)，再通過(guò)與堿反應(yīng)裂解氨基甲酸酯，形成純(+)和(-)式
對(duì)映體，并分離所形成的對(duì)映體；R3，R4，R6和R7的定義如上；使純對(duì)映體與選自鹵化劑，?；瘎┮约跋趸瘎┑挠H電子試劑反應(yīng)，對(duì)于這些化合物，其中R1和R2不是NHCOR，氰基，烷氧基羰基，CHO，COOR和CON(R)2；b.當(dāng)R1或R2代表氰基或烷氧羰基時(shí)，通過(guò)使對(duì)映體混合物首先與鹵化劑反應(yīng)，再將形成的鹵代衍生物在醇中以及鈀催化劑存在下與一氧化碳反應(yīng)形成相應(yīng)的酯，其中R1或R2代表COOR；水解酯形成酸，其中R1代表COOH；進(jìn)一步將酯與氨或烷基胺反應(yīng)，其中R1代表CONH2，CONHR或CON(R)2；將未取代的酰胺脫水，生成其中R1代表氰基的化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中拆分助劑為α-甲基芐基異氰酸酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中噻吩并吡喃衍生物是(-)-反式-5，6-二氫-6-羥基-5，5-二甲基-2-硝基-7-(2-氧代哌啶-1-基)-7H-噻吩并〔3，2-b〕吡喃。
全文摘要
描述了制備具有式
文檔編號(hào)A61P9/12GK1065270SQ91112740
公開(kāi)日1992年10月14日 申請(qǐng)日期1991年12月20日 優(yōu)先權(quán)日1990年12月21日
發(fā)明者J·B·普雷斯, P·J·桑菲利波, M·烏爾班斯基 申請(qǐng)人:鄰位藥品公司