專利名稱：雜環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于雜環(huán)化合物，更具體地說，是關(guān)于雜環(huán)酰胺衍生物新的物理形態(tài)，制備該物理形態(tài)的方法，以及含有它們的藥物組合物。
在固態(tài)化合物可用于配制藥物組合物之前，需要獲得該化合物的一種物理形態(tài)，該形態(tài)是物理穩(wěn)定的，并能制成基本不含其它物理形態(tài)的形式。后一要求是重要的，因?yàn)椴煌奈锢硇螒B(tài)具有顯著不同的生物效力。
歐洲專利申請(qǐng)公開號(hào)EP-A2-0199543公開了某些雜環(huán)酰胺衍生物，它們對(duì)一種或多種已知是白 三烯的花生四烯酸代謝物的藥理作用有拮抗作用。這些雜環(huán)酰胺衍生物之一是N-[4-[5-(環(huán)戊氧羰基)氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲?；鵠-2-甲基苯磺酰胺，下文稱為化合物1。EP-A2-0199543中的實(shí)施例105公開了化合物1的制備及其固態(tài)的分離，所得物質(zhì)熔點(diǎn)為138-140℃。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)化合物1可以固體狀態(tài)材料分離，根據(jù)所用分離方法不同，這些材料具有一系列不同的物理性質(zhì)。這一能力歸結(jié)于化合物1可以一種以上的物理形態(tài)存在，而且這些形態(tài)的混合物可被分離。
現(xiàn)已找到制備基本不含其它物理形態(tài)的化合物1的一種物理形態(tài)的方法，本發(fā)明即提供此基本不含其它物理形態(tài)的形態(tài)。
相應(yīng)地，本發(fā)明提供一種基本不含其它物理形態(tài)的N-[4-[5-(環(huán)戊氧羰基)氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲?；鵠-2-甲基苯磺酰胺的新物理形態(tài)，此形態(tài)為結(jié)晶體，其X-射線粉末衍射圖特征峰出現(xiàn)在2θ＝8.1，13.7，16.4，20.5和23.7°，而紅外光譜(0.5%在KBr中)的尖峰在3370，1670，1525，1490，1280，890，870和550cm-1。
化合物1的新物理形態(tài)，下文中稱作X型，是物理穩(wěn)定的，并可制成基本不含其它物理形態(tài)的形式。
在本說明書中確定了基本不含其它物理形態(tài)的X型的標(biāo)準(zhǔn)，它最好是表示在該物理形態(tài)中至少有90%重量的化合物1。
X型的優(yōu)越性能可通過與化合物1的其它物理形態(tài)比較其性質(zhì)而得到證明。
化合物1的一種其它物理形態(tài)是化合物1的一水合物，它是晶體，紅外光譜(0.5%于KBr中)的尖峰在3560，1690，1660，1540，1440，1165，880和858cm-1，而X-射線粉末衍射圖的峰在2θ＝10.0，11.2，14.6，19.8和23.0°，它在下文稱為B型。
B型可通過從熱的含水丙酮中結(jié)晶而制成基本不含其它物理形態(tài)的形式。具體的是，可在升溫時(shí)將化合物1原料溶于含水丙酮，加入更多水，并使產(chǎn)生的混合物冷卻而制得。晶形產(chǎn)品在升高的溫度，如在約60℃或低于60℃時(shí)干燥。如果需要從不純的化合物1原料開始，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在結(jié)晶之前將此不純的原料與熱的甲苯/乙酸乙酯研制是有利的。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)B型要制成基本不含其它物理形態(tài)的形式比X型更困難。尤其是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在B型已結(jié)晶并過濾后，要不失去一些結(jié)晶水而除去殘留的有機(jī)溶劑是困難的。
化合物1的另一物理形態(tài)是無定形的，紅外光譜(0.5%于KBr中)的尖峰在1690，1530，1490，1420，1155，1060，862，和550cm-1?；衔?的這種無定形的形式在下文中稱作A型。因?yàn)锳型是無定形的，所以它也可用X-射線粉末衍射圖沒有可識(shí)別的峰作為特征。
A型可通過將如上述制備的B型在真空下約120℃脫水而制成基本不含其它物理形態(tài)的形式。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)A型在含氯氟烴氣霧推進(jìn)劑存在下是物理不穩(wěn)定的，因而不適于用作氣霧制劑。特別是當(dāng)其懸浮于含氯氟烴氣霧推進(jìn)劑時(shí)，發(fā)現(xiàn)其變成一種新的晶狀形式，已發(fā)現(xiàn)該晶體的生長(zhǎng)使其超出了適用于計(jì)量劑量吸入的大小范圍。
已發(fā)現(xiàn)X型在含氯氟烴氣霧推進(jìn)劑的存在下是穩(wěn)定的。
X型，A型和B型各自可以方便地使用例如只用它們的X-射線粉末衍射圖，或只用它們的紅外光譜圖來表征。
在本說明書中，紅外光譜用0.5%分散于溴化鉀片中的樣品物質(zhì)，在波數(shù)范圍4000至400cm-1測(cè)定。X型，A和B型各自的紅外光譜的例子在后面的附

圖1，2和3中給出。
X-射線粉末衍射圖用2g樣品物質(zhì)安放于-philips標(biāo)準(zhǔn)深度填充架上，掃描范圍4-40°2θ，以0.02°的間隔每點(diǎn)計(jì)數(shù)4秒，產(chǎn)生對(duì)應(yīng)于此范圍內(nèi)強(qiáng)度對(duì)間隔的圖形。X型，A和B型各自的X-射線粉末衍射圖的例子在后面的附圖4，5和6中給出。
X型，A和B型各自的熔點(diǎn)一般依賴于其純度。典型地是已發(fā)現(xiàn)X型具有高于190℃的熔點(diǎn)，例如約200℃;A型在115℃至140℃之間，例如約124至132℃;而B型約140至160℃，例如145至155℃，已觀察到B型從約60℃的溫度開始失水，并且不能顯示敏銳的熔點(diǎn)。
另一方面，本發(fā)明提供一種基本不含其它物理形態(tài)的X型的制備方法，該方法包括將化合物1的原料溶于熱的含水丙酮，蒸發(fā)縮小所產(chǎn)生溶液的體積，加入甲苯并進(jìn)一步蒸發(fā)縮小體積。
如果需要用相當(dāng)不純的化合物1的原料，則此原料最好在結(jié)晶步驟之前用熱的甲苯/乙酸乙酯研制。
如前所述，化合物1顯示了白三烯拮抗性能，即它拮抗一種或多種已知是白三烯的花生四烯酸代謝物，例如C4、D4和/或E4的作用，已知它們是強(qiáng)的致痙物(特別是在肺部)，增加血管滲透性，并且與哮喘和發(fā)炎(見J.L.Marx，Science，1982，215，1380-1383)及內(nèi)毒性休克(見J.A.Cook等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1985，235，470)和創(chuàng)傷性休克(見C.Den-zlinger等人，Science，1985，230，330)的發(fā)病機(jī)理有關(guān)。因此，化合物1對(duì)于治療與白三烯有關(guān)的疾病，以及在需要拮抗它們的作用時(shí)是有用的。這些疾病包括，例如變應(yīng)性肺部失調(diào)如哮喘、枯草熱和變應(yīng)性鼻炎及某些炎癥如支氣管炎、異位性和特異性皮炎、牛皮癬、血管痙攣性心血管疾病，和內(nèi)毒性及創(chuàng)傷性休克癥。
X型可單獨(dú)給藥，如以微粉化粉末吸入，或以藥物組合物給藥。
另一方面，本發(fā)明提供一類藥物組合物，它包含基本不含其它物理形態(tài)的X型和藥學(xué)上可接受的載體。
藥物組合物可用普通方法配制，典型地有用于口服給藥的片劑，膠囊劑或懸浮劑形式;用于直腸給藥的栓劑形式;用于非腸道給藥的懸浮劑形式;通過計(jì)量劑量吸入器或噴霧器用于吸入給藥的懸浮劑;以及與藥學(xué)上可接受的惰性固體稀釋劑如乳糖一起通過吸入給藥的粉劑形式。
如前所述，X型特別適合用于計(jì)量劑量的吸入劑。因此，優(yōu)選的方面是，本發(fā)明提供一類適于通過計(jì)量劑量吸入器給藥的藥物組合物，它包含基本不含其它物理形態(tài)的X型和藥學(xué)上可接受的推進(jìn)劑。
無毒的藥學(xué)上可接受的推進(jìn)劑可以是任何在計(jì)量劑量吸入器中常規(guī)使用的那些。推進(jìn)劑的例子包括含氯氟烴，例如三氯-氟甲烷，二氯二氟甲烷和二氯四氟乙烷;以及1，1，1，2-四氟乙烷。
適于通過計(jì)量劑量吸入器給藥的藥用組合物可進(jìn)一步包含一種或多種其它常用于計(jì)量劑量吸入器的成份，例如油酸、脫水山梨醇三油酸酯或卵磷酯。
用于氣霧劑組合物中的X型的平均質(zhì)量空氣動(dòng)力學(xué)直徑適于小于50微米，優(yōu)選地在1至50微米的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地為1至10微米，特別是1至5微米。
存在于氣霧劑組合物中的X型的量合適地為0.01至10%重量，優(yōu)選地為0.03至2%，更優(yōu)選地為0.05至1%。
X型對(duì)于患者的給藥量依賴于患者的體重和被治療的失調(diào)的嚴(yán)重程度，及給藥的途徑。適合的是，一單位的氣霧劑劑量包含0.01至2.0mg的X型，優(yōu)選地為0.02至1.0mg，更優(yōu)選地為0.05至0.6mg?？梢悦刻旖o藥1至8次，優(yōu)選地為每天1至4次。對(duì)于70kg的患者，典型的日劑量為0.01至16mg，優(yōu)選地為0.02至4mg。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)微粉化的X型具有很差的流動(dòng)性，并趨于附著于許多不同類型的表面。這些性質(zhì)是不利的，因?yàn)榈土鲃?dòng)性的粉末難于在生產(chǎn)規(guī)模處理。進(jìn)一步地，這類粉末不適合用于干粉吸入器，尤其是使用體積計(jì)計(jì)量的吸入器。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)可流動(dòng)態(tài)的X型，并提供作為本發(fā)明的另一特征。
相應(yīng)地，本發(fā)明提供了由微粒成團(tuán)組成的軟小球形式的X型，至少90%的微粒的直徑小于10微米，小球的直徑范圍為50至900微米。
小球的直徑可以為，例如在75至250微米的范圍，如100至200微米，或200至500微米，如250至400微米，這取決于其用途。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)如上定義的軟小球形式的X型具有良好的流動(dòng)性。進(jìn)一步地發(fā)現(xiàn)小球在剪切力下很容易破裂成原始的微粒。這些性質(zhì)特別適合用于干粉吸入器中的粉末的需要，尤其是使用體積計(jì)計(jì)量的。因此，在使用體積計(jì)計(jì)量的干粉吸入器中，重要的是粉末能自由地從粉末儲(chǔ)存器中流進(jìn)給藥孔中;同樣重要的是，在任何干粉吸入器中，任何微粒團(tuán)在離開裝置前要破碎，否則它們將太大而不能進(jìn)入肺部。
另一方面，本發(fā)明提供獲得軟小球形式的X型的方法，該方法包括擠壓微粉化的X型，使其通過一具有孔徑范圍150至700微米的篩，滾動(dòng)擠出的物質(zhì)，然后篩分滾動(dòng)過的物質(zhì)。
微粉化的X型優(yōu)選地?cái)D壓通過具有孔經(jīng)范圍175至600微米的篩。擠壓可方便地由將刀刃的表面在篩的表面橫切過粉末而實(shí)現(xiàn)。
在此方法中滾動(dòng)步驟的功能是使在擠壓步驟中形成的微粒團(tuán)強(qiáng)化，并使其成為球狀。滾動(dòng)可方便地通過使小團(tuán)在旋轉(zhuǎn)的容器中打滾而實(shí)現(xiàn)，優(yōu)選地在一圓筒形容器中進(jìn)行。
篩分步驟除去超出或低于尺寸的小球?？梢苑奖愕厥褂冒匆蟠_定的較大和較小孔徑的兩個(gè)篩來完成。
下面的實(shí)施例舉例說明本發(fā)明。
實(shí)施例1X型的制備a)不純化合物1原料的制備3-甲氧基-4-(1-甲基-5-硝基吲哚-3-基甲基)苯甲酸甲酯(如EP-A2-0199543中實(shí)施例4所述制備)通過用氫氧化鈉水溶液處理轉(zhuǎn)化成游離酸。然后通過在二氯甲烷中用亞硫酰氯處理游離酸使之轉(zhuǎn)化成酰氯。此酰氯再于二氯甲烷中在2.2當(dāng)量4-二甲氨基吡啶存在下與鄰甲苯磺酰胺反應(yīng)給出4-(1-甲基-5-硝基吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基苯甲?；?2-甲基苯磺酰胺的二甲氨基吡啶鹽。
將4-(1-甲基-5-硝基吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基苯甲?；?2-甲基苯磺酰胺的二甲氨基吡啶鹽(30g)的2-甲氧基乙醇(130ml)溶液和濃氫氧化鈉溶液(3.2ml)裝入用氮?dú)馇逑催^的，其中含有10%鈀/碳(3.3g60.9%水濕的糊狀物)的燒瓶中。然后在氫氣氛中于3巴的壓力下將混合物攪拌2.5小時(shí)。然后將混合物用硅藻土過濾，再用2-甲氧基乙醇(37.5ml)洗滌，向合并的液體中加入氯代甲酸環(huán)戊酯(9.2ml)，混合物在氮?dú)夥罩袛嚢柽^夜。然后將溫度調(diào)至30-33℃，在強(qiáng)力攪拌下，用20分鐘以上的時(shí)間加入0.8M鹽酸(68ml)。然后將混合物冷卻至15-20℃并攪拌1小時(shí)。濾出晶狀產(chǎn)品，水洗并在50℃干燥。然后用于下面步驟。
b)不純化合物1的研制將60g(0.101gmol)步驟a)的產(chǎn)品，甲苯240ml(4體積份數(shù))和乙酸乙酯150ml(2.5體積份數(shù))緩慢加熱至回流并收集30ml(0.5體積份數(shù))的蒸餾液以除去大部分釋放的水。混合物在回流下加熱1小時(shí)(88-90℃)然后冷卻到10-15℃。在10-15℃攪拌3小時(shí)后，固體用玻璃燒結(jié)漏斗過濾并用2∶1甲苯(80ml)和乙酸乙酯(40ml)混合物洗滌。然后將產(chǎn)品在燒結(jié)漏斗上干燥至恒重給出53.2g干燥的化合物1(產(chǎn)率91.5%)。
c)X型的制備步驟b)的產(chǎn)品(30.0g，0.0521gmol)經(jīng)緩慢加熱回流使其溶于丙酮(150ml)和水(4.7ml)，溶液用燒結(jié)玻璃漏斗過濾。濾液加熱至沸騰并收集90ml蒸餾液，加入甲苯(120ml)并再收集75ml蒸餾液，再加入甲苯(120ml)并額外收集蒸餾液75ml。再加熱回流1小時(shí)后，混合物冷卻至15-20℃，收集產(chǎn)品并用甲苯(2×30ml)洗滌。在燒結(jié)漏斗上干燥后產(chǎn)量為29.5g(98.3%)。
B型的制備將30.0g步驟b)的產(chǎn)物、210ml丙酮和12ml水裝入500ml反應(yīng)瓶中。將混合物加熱回流15分鐘，然后在45-50℃將其通過玻璃燒結(jié)漏斗上的硅藻土墊直接濾到500ml反應(yīng)瓶中。反應(yīng)瓶和燒結(jié)漏斗用丙酮(60ml)和水(3ml)洗滌。合并的液體在約40℃水浴中攪拌，并用5分多鐘時(shí)間加水(120ml)?；旌衔锸紫任龀鲇停罂焖俳Y(jié)晶。然后用1個(gè)多小時(shí)將混合物冷卻至20℃，在15-20℃攪拌2小時(shí)后過濾。產(chǎn)品用水(60ml)洗滌，盡量在燒結(jié)漏斗上干燥，然后在烘箱中于60℃下(最高)干燥。B型的產(chǎn)量為30.0g(97%)。
已發(fā)現(xiàn)必須嚴(yán)格控制B型的干燥條件以防失水。
A型的制備將如上述制備的B型(15.0g)置入500ml圓底燒瓶中，然后將其在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上抽空至20毫巴。再將燒瓶和內(nèi)容物浸入預(yù)熱到118℃的油浴中，并在此溫度下緩慢旋轉(zhuǎn)6小時(shí)。冷卻時(shí)塊狀物破裂給出A型的白色粉末。
實(shí)施例2適合于通過計(jì)量劑量吸入器給藥的X型的藥物組合物活性成分 0.02g油酸 0.01g三氯一氟甲烷 4.97g(含氯氟烴11)二氯二氟甲烷 10.5g(含氯氟烴12)二氯四氟乙烷 4.5g(含氯氟烴114)先將油酸，再將微粉化的活性成份加到含有三氯-氟甲烷的罐中。將混合物均化并轉(zhuǎn)移到氣霧劑罐中。然后在氣霧劑罐上裝上一個(gè)閥，再將剩余的含氯氟烴通過閥門導(dǎo)入罐中。
在氣霧制劑中X型與A型穩(wěn)定性的比較含X型和A型的組合物如實(shí)施例2所述制備，并在各種溫度和濕度條件下儲(chǔ)存1、3和6個(gè)月。然后將制劑樣品噴霧到顯微鏡載玻片上并在顯微鏡下觀察。結(jié)果歸納在表1和2中。
每個(gè)穩(wěn)定試驗(yàn)的樣品也用于階式?jīng)_擊研究。結(jié)果列在表3和表4中。
這些對(duì)比試驗(yàn)的結(jié)果說明了在氣霧制劑中X型相對(duì)于A型的優(yōu)越性。
實(shí)施例3適合于通過計(jì)量劑量吸入器給藥的X型的藥物組合物活性成份 0.02g脫水山梨醇三油酸酯 0.04g三氯一氟甲烷 7.0g(含氯氟烴11)二氯二氟甲烷 13.0g(含氯氟烴12)此組合物用類似于實(shí)施例2所述的方法制備。
表1計(jì)量劑量吸入器的X型制劑的顯微鏡觀察結(jié)果儲(chǔ)存條件 微粒特性＜5μm的高度結(jié)晶初始 形狀不規(guī)則的微粒;
一些由這種微粒形成的團(tuán)(最大為12.5μm)5℃1個(gè)月 NC3個(gè)月 NC6個(gè)月 NC
RT1個(gè)月 NC3個(gè)月 NC6個(gè)月 NC30℃/80%RH1個(gè)月 NC3個(gè)月 NC6個(gè)月 NC40℃1個(gè)月 NC3個(gè)月 NC6個(gè)月 NCNC＝無變化RH＝相對(duì)濕度RT＝室溫表2A型的計(jì)量劑量吸入器制劑的顯微鏡觀察結(jié)果儲(chǔ)存條件 微粒特性初始 針狀
4℃1個(gè)月 針狀3個(gè)月 針狀6個(gè)月 針狀RT1個(gè)月 針狀3個(gè)月 針狀6個(gè)月 針狀30℃/80%RH1個(gè)月 針狀3個(gè)月 針狀6個(gè)月 針狀，棒狀(許多;
最大為20×600μm)40℃1個(gè)月 針狀，棒狀(只有少量，最大為6×173μm)3個(gè)月 針狀，棒狀(較多;
最大為15×289μm)6個(gè)月 針狀，棒狀(許多;
最大為20×150μm)RH＝相對(duì)濕度
RT＝室溫表3含X型的計(jì)量劑量吸入器產(chǎn)品的階式?jīng)_擊結(jié)果儲(chǔ)存條件 MMAD(μm) GSD初始 3.94 1.675℃1個(gè)月 3.60 1.953個(gè)月 3.60 1.646個(gè)月 3.16 1.53RT1個(gè)月 3.64 1.783個(gè)月 3.53 1.666個(gè)月 3.67 1.6230℃/80%RH1個(gè)月 3.74 1.893個(gè)月 4.25 1.756個(gè)月 3.98 1.6640℃1個(gè)月 3.73 1.893個(gè)月 3.76 1.646個(gè)月 3.67 1.62MMAD＝質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑GSD＝幾何標(biāo)準(zhǔn)誤差
RT＝室溫RH＝相對(duì)濕度表4含A型的計(jì)量劑量吸入器產(chǎn)品的階式?jīng)_擊結(jié)果儲(chǔ)存條件 MMAD(μm) GSD初始 2.00 1.824℃1個(gè)月 1.45 1.953個(gè)月 1.32 1.746個(gè)月 1.70 1.81RT1個(gè)月 1.70 1.873個(gè)月 1.53 1.776個(gè)月 1.80 1.8530℃/80%RH1個(gè)月 1.76 1.773個(gè)月 1.57 1.806個(gè)月 ＞＞9.0 ……40℃1個(gè)月 1.41 1.763個(gè)月 1.70 1.846個(gè)月 ＞＞9.0 ……MMAD＝質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑
GSD＝幾何標(biāo)準(zhǔn)誤差RT＝室溫RH＝相對(duì)濕度實(shí)施例4X型的片劑造粒材料 mg/片活性成分 20Croscarmellose sodium 5聚乙烯基吡咯烷酮 4微晶纖維素 74乳糖 50注射用純化水 98最終混合材料干燥磨細(xì)的顆粒 153乳糖 20Croscarmellose sodium 5微晶纖維素 20硬脂酸鎂 2將造粒材料的各成分濕潤(rùn)成粒。然后將顆粒干燥磨細(xì)。再將干燥磨細(xì)的顆粒與最終混合物的其它成分混合并壓成片。
實(shí)施例5處理微粉化的X型以改進(jìn)其流動(dòng)性將X型微粉化成為粉末，其組成顆粒中至少有98%重量的顆粒直徑小于10μm。
將30g粉末一堆放在孔徑大小為210至500微米之間的黃銅篩上。將粉末用不銹鋼刀片擠壓通過篩孔。然后將這樣形成的擠出物放入旋轉(zhuǎn)的加蓋玻璃罐中。
將玻璃罐放到滾動(dòng)裝置上，以100rpm旋轉(zhuǎn)8至20分鐘。將這樣形成的松軟小球先過850微米的篩，然后過150微米的篩，留在150微米篩上的這一部分是所需產(chǎn)品。
這樣形成的松軟小球可自由流動(dòng)并相對(duì)無塵。然而當(dāng)此小球受到剪切，例如在雙碰撞器中，重新破裂成粉末原始微粒大小分布。這表明這種小球適合用于用體積計(jì)確定劑量的多劑量干粉吸入器中。
權(quán)利要求
1.一種基本不含其它物理形態(tài)的N-[4-[5-(環(huán)戊氧羰基)氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲?；鵠-2-甲基苯磺酰胺的物理形態(tài)，該形態(tài)為晶狀，X-射線粉末衍射圖的特征峰出現(xiàn)在2θ=8.1，13.7，16.4，20.5和23.7°，以及紅外光譜(0.5%在KBr中)的尖峰在3370，1670，1525，1490，1280，890，870和550cm-1。
2.制備如權(quán)利要求1所述的N-[4-[5-(環(huán)戊氧羰基)氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲酰基]-2-甲基苯磺酰胺的物理形態(tài)的方法，該方法包括將N-[4-[5-(環(huán)戊氧羰基)氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲?；鵠-2-甲基苯磺酰胺的原料溶于熱的含水丙酮中，蒸發(fā)以縮小所得溶液的體積，加入甲苯，再蒸發(fā)縮小體積。
3.藥物組合物，它包含如權(quán)利要求1的N-[4-[5-(環(huán)戊氧羰基)氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲?；鵠-2-甲基苯磺酰胺的物理形態(tài)和藥學(xué)上可接受的載體。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物，該組合物適用于通過計(jì)量劑量吸入器給藥，并含有藥學(xué)上可接受的推進(jìn)劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中的推進(jìn)劑包括三氯-氟甲烷，二氯二氟甲烷，二氯四氟乙烷或1，1，1，2-四氟乙烷。
6.一種基本不含其它物理形態(tài)的N-[4-[5-(環(huán)戊氧羰基)氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲?；鵠-2-甲基苯磺酰胺的物理形態(tài)，該形態(tài)為晶狀，X-射線粉末衍射圖的特征峰出現(xiàn)在2θ＝8.1，13.7，16.4，20.5和23.7°，以及紅外光譜(0.5%于KBr中)的尖峰在3370，1670，1525，1490，1280，890，870和550cm-1，該形態(tài)為由其中至少有90%的顆粒直徑小于10微米的微粒形成的團(tuán)組成的松軟小球，該小球的直徑范圍為50至900微米。
7.一種獲得如權(quán)利要求6所述材料的方法，該方法包括將權(quán)利要求1所述的N-[4-[5-(環(huán)戊氧羰基)氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲?；鵠-2-甲基苯磺酰胺物理形態(tài)的微粉化顆粒擠壓通過具有孔經(jīng)范圍150至700微米的篩，滾動(dòng)擠壓出的材料，然后將滾動(dòng)過的材料過篩。
全文摘要
一種基本不含其它物理形態(tài)的N-[4-[5-(環(huán)戊氧羰基)氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲?；鵠-2-甲基苯磺酰胺的物理形態(tài)，該形態(tài)為晶狀，X-射線粉末衍射圖的特征峰出現(xiàn)在20＝8.1，13.7，16.4，20.5和23.7°，以及紅外光譜(0.5％于KBr中)的尖峰在3370，1670，1525，1490，1280，890，870和550cm
文檔編號(hào)A61K31/404GK1063100SQ9111279
公開日1992年7月29日 申請(qǐng)日期1991年12月11日 優(yōu)先權(quán)日1990年12月12日
發(fā)明者M·P·愛德華斯, J·D·舍伍德 申請(qǐng)人:帝國化學(xué)工業(yè)公司