專利名稱：抗菌劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及1-碳(1-去硫)頭孢烯抗菌素、含有所述抗菌素的藥物組合物以及治療人和其它動物的感染疾病的方法。
1-碳(1-去硫)頭孢烯抗菌素具有下式所示的雙環(huán)體系，其中的位次編排是在習用的頭孢烯命名系統(tǒng)中所常用的。
為了方便，在此將1-碳(1-去硫)頭孢烯稱為1-碳-3-頭孢烯-4-羧酸或其已編號衍生物。
Christensen等人在美國專利4，222，866中概括地描述了1-碳頭孢菌素(或1-碳(去硫)-3-頭孢烯)和其C-3取代甲基衍生物的制備方法。Hirata等人在英國專利申請2041923中描述了一種制備3-H和3-鹵代的1-碳頭孢菌素的方法，同時，Hatanaka等人在Tetrahedron Letters，24，No.44，pp 4837-4838(1983)上描述了一種制備3-羥基-(±)-1-碳頭孢菌素的方法。
在抗菌治療領域中，對新的化療劑的需求是永無止境的。人們常常會遇到耐現有抗菌素的突變型菌株。具體地講，許多金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的菌株(所謂的耐2，6-二甲氧基苯青霉素葡萄球菌(MRS))對現有的抗菌劑的耐藥性日趨嚴重。(參見，例如，Phillips，I.和Cookson，B.，J.Appl.Bacteriology，67(6)，1989)。為了滿足這種需要，大量研究工作的焦點一直集中在這些新藥劑上。本發(fā)明提供了可用于對抗各種革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌的抗菌劑。本發(fā)明的化合物尤其可用于對抗那些耐2，6-二甲氧基苯青霉素的葡萄球菌。
本發(fā)明提供了各種可用作抗菌劑的3-噻唑硫基-1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯類化合物。具體地講，本發(fā)明提供了可用作抗菌劑，特別是用于治療耐2，6-二甲氧基苯青霉素的葡萄球菌感染的7β-(2-氨基噻唑-4-基)肟基(或烷氧基亞氨基)乙酰氨基-1-碳(1-去硫)-3-任意取代的噻唑硫基-3-頭孢烯-4-羧酸。本發(fā)明還提供了用于治療人和其它動物的細菌感染的藥物組合物和治療方法。
本發(fā)明提供了式(1)化合物或其可藥用的鹽，
式中R為氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C1-C6鹵代烷基A和A′獨立地為氫、C1-C6烷基、硝基、氨基、含氮或硫的5或6元雜環(huán)、C1-C6烷氧基或苯基或A和A′一起形成下列各式基團
式中X為氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、氨基、硝基或羧基Y為氮或碳。
“可藥用的鹽”一詞包含與羧酸陰離子形成的那些鹽，也包括與有機或無機陽離子形成的鹽，所述的陽離子有例如選自堿金屬和堿土金屬(如鋰、鈉、鉀、鋇和鈣)的抗衡離子;銨以及有機陽離子(如二芐基銨、芐基銨、2-羥基乙基銨、二(2-羥基乙基)銨、苯基乙基芐基銨、二芐基乙二銨等)。上述術語所包含的其它陽離子包括質子化形式的普魯卡因、奎寧和N-甲基葡糖胺以及質子化形式的堿性氨基酸如甘氨酸、鳥氨酸、組氨酸、苯基甘氨酸、賴氨酸和精氨酸。此外，所述術語也包括由羧酸和氨基形成的式(1)所示的任何兩性離子形成的化合物。對羧酸陰離子來說，優(yōu)選的陽離子為鈉離子。此外，所述術語包括由堿性基團(如氨基)和有機或無機酸通過一般酸堿反應形成的鹽。所述酸包括鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、琥珀酸、檸檬酸、乳酸、馬來酸、富馬酸、棕櫚酸、膽酸、pamoic acid、粘酸、D-谷氨酸、d-樟腦酸、戊二酸、鄰苯二甲酸、酒石酸、月桂酸、硬脂酸、水楊酸、甲磺酸、苯磺酸、山梨酸、苦味酸、苯甲酸、肉桂酸等。
在上述式(1)中，“C1-C6烷基”一詞是指這樣一些基團如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基等。優(yōu)選的“C1-C6烷基”是甲基。
“C2-C6鏈烯基”一詞是指直鏈或支鏈低級鏈烯基，其實例有乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、甲代烯丙基或1，1-二甲基烯丙基。
“C2-C6炔基”一詞是指直鏈和支鏈低級炔基，其實例有乙炔基、1-丙炔基或炔丙基。
“C3-C10環(huán)烷基”一詞的實例有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、降冰片烷基或金剛烷基。
“C1-C6鹵代烷基”一詞是指由一個鹵素取代的上述C1-C6烷基，其中“鹵”或“鹵素”是指氯、溴、碘和氟。優(yōu)選氟代C1-C6烷基。更優(yōu)選的“C1-C6鹵代烷基”為氟乙基。
“C1-C6烷氧基”一詞是指這樣一些基團如甲氧基、乙氧基、3-丙氧基、丁氧基等。
“鹵素”一詞包括氟、溴、氯和碘。
“C1-C6烷氧羰基”一詞是指這樣一些基團如甲氧羰基、乙氧羰基、3-丙氧羰基、3-乙氧羰基、4-叔丁氧羰基、3-甲氧羰基、6-甲氧羰基等。
“含氮或硫的5-6元雜環(huán)”一詞包括吡啶和噻吩，并且可以包括一個以上氮或硫及其組合。其它實例包括在下述文獻中所述的那些，所述文獻是Fletcher Dermer & Otis，Nomenclature of Organic Compounds，pp.49-64(1974)，該文獻在此引作參考。
式(1)化合物可以按照反應式1來制備。
反應式(1)
起始原料(A)(其中R為甲基)，2-(三苯甲游基)氨基-α-(甲氧基亞氨基)-4-噻唑乙酸，可以用β-內酰胺領域中眾所周知的方法從相應的游離胺(可得自Aldrich Chemical Co.，Inc.，940West Saint Paul Avenue，Milwaukee，Wisconsin 53233)得到。起始原料(B)或7-氨基-1-碳(去硫)-3-三氟甲磺酰氧基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯可以用Evans等人在美國專利4，673，737中所述的已知方法制備，所述專利在此引作參考。
在反應式1中，(A)的酰氯可以通過已知的方法，例如，與磷酰氯反應制得，再使酰氯與游離胺(B)反應，形成7-?；?3-三氟甲磺酸酯(C)。然后通過三氟甲磺酸酯(C)與下式化合物在堿如NaH存在下反應，可以引入噻唑硫基。
然后通過除去氨基和羧基保護基便可制備最終產物(1)。在上述反應式中，用CF3COOH/(CH3CH2)3SiH來除去三苯甲游基和二苯甲基。β-內酰胺化學領域內的普通技術人員應該理解，其它保護基也是有效的。此外，人們也可以在引入7-酰基官能團之前將噻唑硫基官能團引入到頭孢烯核(B)的3位，得到下式(2)所示的有用的中間體。
下式化合物可以按反應式(2)來制備，
式中A和A′一起形成下式基團，
在反應式(2)中，用二碳酸二叔丁酯將3-氨基吡啶?；?，引入叔丁氧羰基(t-BOC)保護基。(應該理解，用其它的氨基吡啶異構體，通過已知的方法，可以制得兩個其它的吡啶并噻唑硫醇。)然后在四氫呋喃中用正丁基鋰處理t-BOC保護的3-氨基吡啶，再用元素硫(S8)處理，接著用飽和氯化銨處理。所得的3-叔丁氧羰基氨基-4-巰基吡啶用乙酸和HCl的混合物處理后，得到了3-氨基-4-巰基吡啶鹽酸鹽。然后在堿性條件下用二硫化碳處理該化合物，可以制得所需的5-吡啶并噻唑硫醇。
當A和A′一起形成下式基團時，
所需的下式硫醇可以如下述反應式(3)所示的那樣來制備，
在上述反應式中，用異硫氰酸鉀處理2-氯-3-硝基吡啶，得到了2-異硫氰酸根合-3-硝基吡啶，后者水解后，得到了2-巰基-3-硝基吡啶。然后用SnCl2/HCl處理3-硝基中間體進行還原，得到2-巰基-3-氨基吡啶。然后通過與CS2(KOH/CH3OH/CS2/H2O)進行堿催化縮合，便可制得所需的吡啶并噻唑硫醇。
落在式1范圍內的化合物的實例如下表所示
表1R A A′(獨立地)甲基 H H乙基 H H丙基 H H丁基 H H戊基 H H己基 H H異丙基 H H異丁基 H H叔丁基 H H異戊基 H H異己基 H H
表1(續(xù))R A A′(獨立地)氟甲基 H H1-氟乙-2-基 H H1-氟丙-3-基 H H1-氟丁-4-基 H H1-氟己-5-基 H H氯甲基 H H1-氯乙-2-基 H H1-氯丙-3-基 H H1-氯丁-4-基 H H溴甲基 H H1-溴乙-2-基 H H1-溴丙-3-基 H H1-溴丁-4-基 H H乙烯基 H H1-丙烯-2-基 H H1-丁烯-4-基 H H1-戊烯-5-基 H H1-己烯-6-基 H H環(huán)丙基 H H環(huán)丁基 H H環(huán)戊基 H H環(huán)己基 H H
R A A′(獨立地)甲基 NO2H乙基 NO2H丙基 NO2H丁基 NO2H戊基 NO2H己基 NO2H異丙基 NO2H異丁基 NO2H叔丁基 NO2H異戊基 NO2H異己基 NO2H氟甲基 NO2H1-氟乙-2-基 NO2H1-氟丙-3-基 NO2H1-氟丁-4-基 NO2H1-氟己-5-基 NO2H氯甲基 NO2H1-氯乙-2-基 NO2H1-氯丙-3-基 NO2H1-氯丁-4-基 NO2H溴甲基 NO2H1-溴乙-2-基 NO2H1-溴丙-3-基 NO2H
表1(續(xù))R A A′(獨立地)1-溴丁-4-基 NO2H乙烯基 NO2H1-丙烯-2-基 NO2H1-丁烯-4-基 NO2H1-戊烯-5-基 NO2H1-己烯-6-基 NO2H環(huán)丙基 NO2H環(huán)丁基 NO2H環(huán)戊基 NO2H環(huán)己基 NO2HR A A′(獨立地)甲基 NH2H乙基 NH2H丙基 NH2H丁基 NH2H戊基 NH2H己基 NH2H異丙基 NH2H異丁基 NH2H叔丁基 NH2H異戊基 NH2H
表1(續(xù))R A A′(獨立地)異己基 NH2H氟甲基 NH2H1-氟乙-2-基 NH2H1-氟丙-3-基 NH2H1-氟丁-4-基 NH2H1-氟己-5-基 NH2H氯甲基 NH2H1-氯乙-2-基 NH2H1-氯丙-3-基 NH2H1-氯丁-4-基 NH2H溴甲基 NH2H1-溴乙-2-基 NH2H1-溴丙-3-基 NH2H1-溴丁-4-基 NH2H乙烯基 NH2H1-丙烯-2-基 NH2H1-丁烯-4-基 NH2H1-戊烯-5-基 NH2H1-己烯-6-基 NH2H環(huán)丙基 NH2H環(huán)丁基 NH2H環(huán)戊基 NH2H
表1(續(xù))R A A′(獨立地)環(huán)己基 NH2HR A A′(獨立地)甲基 CH3H乙基 CH3H丙基 CH3H丁基 CH3H戊基 CH3H己基 CH3H異丙基 CH3H異丁基 CH3H叔丁基 CH3H異戊基 CH3H異己基 CH3H氟甲基 CH3H1-氟乙-2-基 CH3H1-氟丙-3-基 CH3H1-氟丁-4-基 CH3H1-氟己-5-基 CH3H氯甲基 CH3H1-氯乙-2-基 CH3H1-氯丙-3-基 CH3H
表1(續(xù))R A A′(獨立地)1-氯丁-4-基 CH3H溴甲基 CH3H1-溴乙-2-基 CH3H1-溴丙-3-基 CH3H1-溴丁-4-基 CH3H乙烯基 CH3H1-丙烯-2-基 CH3H1-丁烯-4-基 CH3H1-戊烯-5-基 CH3H1-己烯-6-基 CH3H環(huán)丙基 CH3H環(huán)丁基 CH3H環(huán)戊基 CH3H環(huán)己基 CH3HR A和A′一起形成甲基乙基
丙基丁基戊基己基表1(續(xù))R A和A′一起形成異丙基異丁基叔丁基異戊基異己基氟甲基1-氟乙-2-基1-氟丙-3-基1-氟丁-4-基1-氟己-5-基氯甲基1-氯乙-2-基1-氯丙-3-基1-氯丁-4-基溴甲基1-溴乙-2-基1-溴丙-3-基1-溴丁-4-基乙烯基1-丙烯-2-基1-丁烯-4-基1-戊烯-5-基表1(續(xù))R A和A′一起形成1-己烯-6-基環(huán)丙基環(huán)丁基環(huán)戊基環(huán)己基R A和A′一起形成甲基乙基
丙基丁基戊基己基異丙基異丁基叔丁基異戊基異己基氟甲基1-氟乙-2-基1-氟丙-3-基1-氟丁-4-基表1(續(xù))R A和A′一起形成1-氟己-5-基氯甲基1-氯丙-3-基1-氯丁-4-基溴甲基1-溴乙-2-基1-溴丙-3-基1-溴丁-4-基乙烯基1-丙烯-2-基1-丁烯-4-基1-戊烯-5-基1-己烯-6-基環(huán)丙基環(huán)丁基環(huán)戊基環(huán)己基R A和A′一起形成甲基乙基
表1(續(xù))R A和A′一起形成丙基丁基戊基己基異丙基異丁基叔丁基異戊基異己基氟甲基1-氟乙-2-基1-氟丙-3-基1-氟丁-4-基1-氟己-5-基氯甲基1-氯乙-2-基1-氯丙-3-基1-氯丁-4-基溴甲基1-溴乙-2-基1-溴丙-3-基1-溴丁-4-基表1(續(xù))R A和A′一起形成乙烯基1-丙烯-2-基1-丁烯-4-基1-戊烯-5-基1-己烯-6-基環(huán)丙基環(huán)丁基環(huán)戊基環(huán)己基R A和A′一起形成甲基乙基
丙基丁基戊基己基異丙基異丁基叔丁基異戊基異己基表1(續(xù))R A和A′一起形成氯甲基1-氟乙-2-基1-氟丙-3-基1-氟丁-4-基1-氟己-5-基氯甲基1-氯乙-2-基1-氯丙-3-基1-氯丁-4-基溴甲基1-溴乙-2-基1-溴丙-3-基1-溴丁-4-基乙烯基1-丙烯-2-基1-丁烯-4-基1-戊烯-5-基1-己烯-6-基環(huán)丙基環(huán)丁基環(huán)戊基環(huán)己基在上述式(1)中，R優(yōu)選為C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基。優(yōu)選的C1-C6烷基為甲基。優(yōu)選的C1-C6鹵代烷基為氟代-C1-C6烷基。更優(yōu)選的氟代-C1-C6烷基是2-氟乙-1-基。
在上述式(1)中，優(yōu)選地，A和A′一起形成下列各式所示的基團
更優(yōu)選地，Y為氮，A和A′一起形成下式基團
例如，得到下式化合物或其可藥用的鹽
兩個更優(yōu)選的上式化合物為其中R為甲基或2-氟乙-1-基的化合物。
本發(fā)明還提供了一種治療人和其它動物的感染性疾病的方法和適于在該治療方法中給藥的藥物組合物。本發(fā)明的治療方法包括使人或其它動物服用抗菌有效的但非毒性劑量的式(1)化合物或其可藥用的鹽。
抗菌有效量為大約25mg至大約2g。在一天內可以單個劑量或分為多個劑量服用該化合物、鹽或酯。根據感染持續(xù)時間可連續(xù)治療一周到十天甚至更長。具體的劑量和治療方案取決于下述這樣一些因素如病人的體重和年齡、具體的致病細菌、感染的嚴重程度、病人的一般健康狀況以及個體對抗菌素的耐受性。
1-碳(1-去硫)頭孢烯可通過胃腸外、皮下或直腸途徑給藥。正如其它β-內酰胺類抗菌素一樣，本發(fā)明的方法可以在暴露之后或在可能的暴露之前如外科手術前用于預防感染。該抗菌素可通過常規(guī)方法如通過注射或靜脈滴注方式給藥。
如上所述的可藥用的鹽可以是供制備抗菌素組合物時抗菌素的可用形式。
本發(fā)明的藥物組合物包括抗菌有效的但非毒性量的式(1)化合物或其可藥用的無毒鹽以及可藥用載體。
供注射用的抗菌劑的非經胃腸用的組合物可配制成水注射劑、林格氏溶液、生理鹽水溶液或葡萄糖溶液。該抗菌素也可以通過靜脈滴注給藥。
供非經胃腸使用時，式(1)的抗菌劑或其可藥用的鹽最好做成干燥的結晶粉末形式或冷凍干燥的粉末并裝在藥瓶中。這些藥瓶中的每一瓶中可以含有大約100mg至大約2g的抗菌素。
作為本發(fā)明的另一方面，它提供了式(2)的新中間體
式中R°為氨基或保護的氨基R′為氫或羧基保護基;A和A′獨立地為氫、C1-C6烷基、苯基、硝基、氨基、含氮或硫的5或6元雜環(huán)或C1-C6烷氧基或者A和A′一起形成下列各式基團
式中X為氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、氨基、硝基或羧基，Y為氮或碳。
在式(2)中，“羧基保護基”一詞是指當在化合物的其它官能團上進行反應時通常用來封閉或保護羧基的一種羧酸基團的酯衍生物。這種羧酸保護基的實例包括4-硝基芐基、4-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐基、2，4，6-三甲氧基芐基、2，4，6-三甲基芐基、五甲基芐基、3，4-亞甲二氧基芐基、二苯甲基、4，4′-二甲氧基二苯甲基、2，2′，4，4′-四甲氧基二苯甲基、叔丁基、叔戊基、三苯甲游基、4-甲氧基三苯甲游基、4，4′-二甲氧基三苯甲游基、4，4′，4″-三甲氧基三苯甲游基、2-苯基丙-2-基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、苯甲酰甲基、2，2，2-三氯乙基、β-(三甲基硅基)乙基、β-(二(正丁基)甲基硅基)乙基、對甲苯磺?；一?、4-硝基芐基磺?；一?、烯丙基、肉桂基、1-(三甲基硅基甲基)丙-1-烯-3-基等。所用的羧基保護基的種類并不嚴格，只要衍生化的羧酸對隨后的在分子的其它位置進行反應時的反應條件是穩(wěn)定的，并且在適當的時候，在不影響分子的其余部分的條件下可被除去就行。具體講，重要的是，不要用親核性強堿或在使用高活化的金屬催化劑如阮內鎳的還原條件下處理羧基被保護的分子。(當脫除本文所討論的氨基保護基時也應該避免這樣苛刻的脫除條件。)優(yōu)選的羧基保護基是烯丙基、二苯甲基和對硝基芐基。在頭孢菌素、青霉素和肽領域中所用的類似的羧基保護基也可用于保護羧基。這些保護基的其它實例可在下述文獻中找到E.Haslam，“Protective Groups in Organic Chemistry”，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，N.Y.，1973，Chapter 5及T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley and Sons，New York，N.Y.，1981，Chapter 5。
在式(2)中所用的“保護的氨基”一詞是指當在化合物的其它官能團上進行反應時被通常用來保護氨基官能團的基團取代的氨基。這樣的氨基保護基的實例包括甲酰基、三苯甲游基、叔丁氧羰基、鄰苯二甲酰亞氨基、苯氧基乙?；⑷纫阴；?、氯乙?；?、溴乙?；偷庖阴；?、尿烷型保護基如芐氧羰基、4-苯基芐氧羰基、2-甲基芐氧羰基、4-甲氧基芐氧羰基、3-氯芐氧羰基、2-氯芐氧羰基、2，4-二氯芐氧羰基、4-溴芐氧羰基、3-溴芐氧羰基、4-硝基芐氧羰基、4-氰基芐氧羰基、2-(4-聯苯基)異丙氧羰基、1，1-二苯基乙-1-基氧羰基、1，1-二苯基丙-1-基氧羰基、2-苯基丙-2-基氧羰基、2-(對甲苯甲酰)丙-2-基氧羰基、環(huán)戊烷氧羰基、1-甲基環(huán)戊烷氧羰基、環(huán)己烷氧羰基、1-甲基環(huán)己烷氧羰基、2-甲基環(huán)己烷氧羰基、2-(4-甲苯甲?；酋；?乙氧羰基、2-(甲磺?；?乙氧羰基、2-(三苯膦基)乙氧羰基、9-芴基甲氧羰基(“FMOC”)、2-(三甲基硅基)乙氧羰基、烯丙氧羰基、1-(三甲基硅基甲基)丙-1-烯基氧羰基、5-苯并異噁唑基甲氧羰基、4-乙酰氧基芐氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2-乙炔基-2-丙氧羰基、環(huán)丙基甲氧羰基、4-(癸氧基)芐氧羰基、異冰片基氧羰基、1-哌啶基氧羰基等;苯甲?；谆酋；?、2-(硝基)苯基亞磺?；?、二苯基膦氧化物基團等氨基保護基。所用的氨基保護基的種類并不重要，只要衍生化的氨基對隨后的在分子的其它位置上進行反應時的反應條件是穩(wěn)定的，并且在不影響分子的其它部分的條件下在適當的時候可以除去即可。優(yōu)選的氨基保護基是烯丙氧羰基、苯氧乙?；?、叔丁氧羰基和三苯甲游基。
在頭孢菌素、青霉素和肽領域中所用的類似的氨基保護基也包括在上述術語內。上述術語所指的基團的進一步實例在下述文獻中有述J.W.Barton，“Protective Groups In Organic Chemistry”，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，N.Y.，1973，Chapter2和T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley and Sons，New York，N.Y.，1981，Chapter 7。
在式(2)中，優(yōu)選的是，A和A′一起形成下列各式基團
特別優(yōu)選的是，A和A′一起形成下式基團
這樣，得到了下式化合物
式(2)化合物可用作制備上述式(1)抗菌劑的中間體。式(2)化合物可以用7-保護的氨基-1-碳(1-去硫)-3-三氟甲磺酰氧基-3-頭孢烯-4-(保護的羧基)核按照上述反應式(1)所述的方法制備，只是用所需的下式硫醇代替3-三氟甲磺酰酯部分
然后，終產物(1)可以按下述方法從式(2)中間體制備先使7-氨基官能團脫保護，然后用所需的?；；?，隨后脫除氨基/羧基保護基。
下述實驗部分提供了本發(fā)明各方面的進一步實施例，但并不是對本發(fā)明范圍的限制。
制備13-(叔丁氧羰基)氨基吡啶在冰浴冷卻下，將76.13g(0.81mol)3-氨基吡啶樣品與150ml叔丁醇和34g(0.85mol)NaOH一起溶于500ml水中，用200g(0.92mol)二碳酸二叔丁酯處理。大約2.5天后，加入另外100g二碳酸二叔丁酯。然后將反應混合物倒入乙酸乙酯/水混合物中，分出有機相，用乙酸乙酯提取水相。合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，經閃式層析純化，得到97g(80%)的標題化合物。
NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.43(d，J＝1.5Hz，1H)，8.26(d，J＝3Hz，1H)，7.97(br d，J＝6Hz，1H)，7.24-7.20(m，1H)，6.81(br s，1H)，1.51(s，9H)。
IR(KBr，cm-1)3167，2986，1716，1598，1545，1407，1566，1288，1233，1154，1017MSFDMS m/e 195(M+)UV(乙醇)λ＝281nm (ε＝3350)λ＝235nm (ε＝15200)制備23-(叔丁氧羰基)氨基-4-巰基吡啶在氮氣下，將10g(51.5mmol)3-(叔丁氧羰基)氨基吡啶溶于110ml四氫呋喃中并冷卻至-78℃。然后分兩批加入80ml(128mmol，1.6M己烷溶液)的正丁基鋰樣品。將反應混合物置于丙酮/冰浴中使產生的固體物溶解。大約2小時后，將反應混合物冷卻至-78℃，用2g(7.8mmol)元素硫處理，大約0.5小時后，將反應混合物溫熱至室溫，用飽和NH4Cl溶液驟冷。后處理和閃層析(50%己烷/乙酸乙酯)后，得到5.24g(45%)的標題化合物。
m.p.＝170°-171℃(分解)NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 12.88(br s，1H)，8.95(s，1H)，8.45(br s，1H)，7.62(br d，J＝3Hz，1H)，7.44(d，J＝3Hz，1H)，1.49(s，9H)。
IR(KBr，cm-1)3239，2978，2885，2741，1721，1608，1530，1492，1436，1384，1213，1161，1085MSFDMS m/e 227(M+)UV(EtOH)λ＝345nm (ε＝19600)λ＝259nm (ε＝10200)λ＝224 (ε＝17200)制備33-氨基-4-巰基吡啶鹽酸鹽將13.78g(0.06mol)3-(叔丁氧羰基)氨基-4-巰基吡啶樣品用乙酸250ml溶解后，加到冰冷的HCl在乙酸中的大約3N溶液中，其中的HCl乙酸溶液是通過將HCl氣體鼓入冰乙酸(100ml)中制得的。大約4小時，濾出生成的固體，用乙醚洗滌，減壓干燥后，得到10.4g(大約100%)的標題化合物。
m.p.＞200℃NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.17(s，1H)，7.99(d，J＝3Hz，1H)，7.81(d，J＝3Hz，1H)，5.60-4.00(br，4H)。
IR(KBr，cm-1)3184，3054，2848，1639，1586，1482，1442，1134，1123MSFDMS m/e 126(M-36)UV(乙醇)λ＝355nm (ε＝13900)λ＝264nm (ε＝6830)λ＝223nm (ε＝13100)制備42-巰基-5-吡啶并噻唑將13g(0.198mol)的氫氧化鉀樣品溶解在32ml水和154ml甲醇中。然后將該溶液用3.8ml(0.063mol)CS2處理，接著用10.4g(0.06mol)3-氨基-4-巰基吡啶鹽酸鹽樣品處理。攪拌下回流過夜后，將反應混合物用脫色碳處理，通過Hyflo Super CelTM過濾。濾液用乙酸酸化，形成了固體物。將產生的固體物在50℃下減壓干燥大約3小時，在室溫下干燥大約2.5天，得到8.19g(81%)的標題化合物。
m.p.＞310分解NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 14.03(br s，1H)，8.46(s，1H)，8.33(d，J＝6Hz，1H)7.75(d，J＝6Hz，1H)IR(KBr cm-1)3440(br)，2650(br)，2510(br)，1528，1457，1305，1294，1265，1256，1039，1024，815MSEI MS m/e 168(M+)
制備57-β-苯氧基乙酰氨基-1-碳(1-去硫)-3-三氟甲磺酰氧基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯該標題化合物可以按Evans等人在美國專利4，637，737中所述的方法制備，該專利在此引作參考。上述氨基和羧基保護基的互換或替換物的使用可以通過β-內酰胺領域中眾所周知的方法進行，參見，例如，Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W.Greene，New York，John Wiley & Sons，1981。
實施例17β-[(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-甲氧基亞氨基乙酰基]氨基-1-碳(1-去硫)-3-〔2-(5-吡啶并噻唑硫基)]-3-頭孢烯-4-羧酸A.7β-氨基-1-碳(1-去硫)-3-三氟甲磺酰氧基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯將50g(79mmol)的7β-苯氧基乙酰氧基-1-碳(1-去硫)-3-三氟甲磺酰氧基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯樣品溶于500ml CH2Cl2中，在冰水浴中冷卻，用7.7ml(95mmol)吡啶處理，接著用18.2g(87mmol)PCl5處理。大約4小時后，加入另外7.7ml吡啶和18.2g PCl5。然后通過套管將反應混合物轉移到在冰水浴冷卻下的80ml異丁醇和1000mlCH2Cl2的溶液中。在室溫下攪拌大約20分鐘后，用水稀釋反應混合物。分出水相，用CH2Cl2提取。合并有機液，用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。濃縮所得到的有機相至大約500ml，用于下述部分B中。
B.7β-[2-(三苯甲基)氨基噻唑-4-基)-(Z)-甲氧基亞氨基乙?；鵠氨基-1-碳(1-去硫)-3-三氟甲磺酰氧基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯將35g(79mmol)的2-(三苯甲基)氨基噻唑-4-基-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸樣品溶于1lCH2Cl2中，在冰/丙酮浴中冷卻，然后用8.1ml(74mmol)N-甲基嗎啉處理，接著用6.9ml(74mmol)磷酰氯處理。大約20分鐘后，加入上述部分A中所得的物質，再加入16.3ml(148mmol)N-甲基嗎啉。將反應混合物溫熱至室溫，然后用鹽水稀釋。分出水相，用CH2Cl2提取，合并有機液，用鹽水洗滌，干燥，經柱層析純化，得到12.65g上述(B)的標題化合物。
C.7β-[2-(三苯甲基)氨基噻唑-4-基)-(Z)-甲氧基亞氨基乙?；鵠氨基-1-碳(1-去硫)-3-[2-(5-吡啶并噻唑硫基)]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯將(20mg，60%分散體)12mg(0.5mmol)NaH樣品用己烷洗滌，懸浮于5ml四氫呋喃中，用84mg(0.5mmol)2-巰基-5-吡咯并噻唑處理。加熱所得混合物使之溶解，然后分三批轉移到461mg(0.5mmol)上述部分(B)得到的物質樣品在5ml四氫呋喃中的溶液中。然后回流反應混合物，冷卻，用乙酸乙酯稀釋，依次用1NHCl(1次)、飽和碳酸氫鈉溶液(1次)和鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥后，用柱層析(75%乙酸乙酯/己烷為洗脫劑)純化粗產物，得到350mg(74%)上述標題化合物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)，9.30(d，J＝10Hz，1H)，9.11(s，1H)，8.78(s，1H)，8.47(d，J＝5Hz，1H)，8.07(d，J＝7Hz，1H)，7.40-7.07(m，25H)，6.86(s，1H)，6.70(s，1H)，5.59-5.49(m，1H)，4.03-3.93(m，1H)，3.78(s，3H)，2.73-2.45(br m，2H)，1.96-1.66(br m，2H)D.脫保護得到標題化合物將350mg(0.37mmol)上述部分C所得的產物樣品溶于5ml三氟乙酸和2ml三乙基硅烷的混合物中，并攪拌大約10分鐘。然后用大約40ml甲苯稀釋反應混合物，減壓下濃縮混合物，得到殘留物。經反相C18柱層析(17%CH3CN/H2O)后，得到33.3mg標題化合物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.39(d，J＝4Hz，1H)，9.20-9.06(br，1H)，8.56-8.34(br，1H)，8.15-8.07(br，1H)，7.21(s，2H)，6.86(s，1H)，5.55(dd J＝3Hz，5Hz，1H)，4.05-3.95(m，1H)，3.84(s，3H)，2.82-2.63(br，1H)，2.60-2.34(br，1H)，2.02-1.90(br，1H)，1.88-1.76(br，1H)。
IR(KBr，cm-1)3350(br)，1762，1679，1435，1206，1137MSFAB MS m/e 532(m+)UV(EtOH)λ＝287nm (ε＝15300)λ＝231nm (ε＝20700)
制備62-異硫氰酸根合-3-硝基吡啶將10g2-氯-3-硝基吡啶、8g異硫氰酸鉀和75ml乙酸合并后回流2小時。然后冷卻反應混合物，倒入400ml冰/水中。所得固體用水洗滌，再溶于乙酸乙酯中，用水洗滌4次。用活性碳處理乙酸乙酯溶液，用無水Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)至干，得到3.72g標題化合物。m.p.＝115-118℃。
NMR(300mHz，CDCL3)δ 8.62(m，1H)，8.22(d，J＝6Hz，1H)，7.46(m，1H)。
制備72-巰基-3-硝基吡啶在基本上無水的條件下，在降低的溫度(冰浴)下，用612mg鈉處理50ml乙醇。然后用制備6的標題化合物(3.6g，0.02mol)處理反應混合物。將反應物攪拌2小時，用250ml水稀釋，減壓蒸發(fā)，濾出生成的固體物，棄去。然后用乙酸將溶液酸化至pH4.5，形成了帶黃色的紅色結晶。濾出標題化合物，用水洗滌，減壓下用干燥劑干燥，得到1.1g(m.p.＝185-7℃(分解))。
NMR(300mHz，CDCl3)δ 8.09(d，J＝7Hz，1H)，7.89(d，J＝7Hz，1H)，6.84(dd，J＝6，3Hz，1H)。
IR(KBr cm-1)3119，2872，1611，1577，1527，1349，1330，1240，1141MSEI MS m/e 126(M+)
制備82-巰基-3-氨基吡啶將100ml濃鹽酸水溶液在冰浴中冷卻，用100g(0.53mol)SnCl2處理。然后將反應混合物用14g(0.11mol)制備7所得的標題化合物分批處理，并攪拌3小時。
將反應混合物蒸發(fā)，得到固體，溶于1l H2O中，用H2S氣體處理30分鐘，同時在蒸汽浴上加熱，濾出產生的固體，用熱水洗滌后，棄去。合并水相，蒸發(fā)后得到固體。將所得固體用熱的濃氨水溶解兩次。濾出固體物，棄去，蒸發(fā)氨水溶液，得到濕固體，將濕固體用水稍微稀釋。濾出形成的黃綠色標題化合物，用水洗滌并在40℃和減壓條件下用干燥劑干燥。
收率＝4.20g(30%)m.p.＝127°-128℃NMR(300MHz，CDCl3，DMSO-d6)δ 6.91(m，1H)，6.65(d，J＝5Hz，1H)，6.46(m，1H)，5.03(s，2H)。
制備92-巰基-7-吡啶并噻唑將2.8g(85%)的KOH樣品溶于16ml H2O和50ml甲醇中。然后加入2.6g CS2樣品，用30ml甲醇洗滌。加入4g(23.8mmol)2-巰基-3-氨基吡啶，將反應混合物回流過夜。冷卻后，用活性炭處理反應混合物，通過Super CelTM過濾，同時用少量甲醇洗滌Super CelTM濾墊。然后用乙酸將溶液酸化至pH5.5。標題化合物從溶液中以帶黃色固體沉淀出來，在60℃下用干燥劑干燥。
收率＝3.29gm.p.＝285-287℃(分解)NMR(300mHz，DMSO-d6)δ 8.38(dd，J＝3，1.5Hz，1H)，7.61(dd，J＝4，1.5Hz，1H)，7.43(dd，J＝5，3Hz，1HO，3.33(br s，1H)IR(KBr cm-1)3040，2700，2540，1597，1523，1399，1311，1302，1274，1132，876.
MSEI MS m/e 169(m+1)制備10(2-(三苯甲基)氨基噻唑-4-基)-2-溴乙-1-基肟基乙酸乙酯將9.88g(0.02mol)(2-(三苯甲基)氨基噻唑-4-基)肟基乙酸乙酯樣品溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺中，用8.28g(0.06mol)粉狀碳酸鉀處理。攪拌0.5小時后，在氬氣下，加入17.3ml 1，2-二溴乙烷，并將反應混合物攪拌過夜。
然后將反應混合物倒入100ml CH2Cl2/200ml水中。水相再次用CH2Cl2提取。合并CH2Cl2相，用水和鹽水洗滌，用無水MgSO4干燥，過濾，減壓下蒸發(fā)，得到油狀物。液相層析(25%己烷/CH2Cl2)后，得到7.16g(63.4%)標題化合物。
m.p.＝55℃。
NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.32(s，15H)，6.52(s，1H)，4.55-4.46(m，2H)，4.38(q，J＝4Hz，2H)，3.63-3.53(m，2H)，1.37(t，J＝4Hz，3H)元素分析計算值C59.58;H4.64;N7.44實驗值C59.36;H4.61;N7.18制備11(2-(三苯甲基)氨基噻唑-4-基)-2-氟乙-1-基肟基乙酸乙酯按照與制備10相似的方法制備本標題化合物，只是用1-溴-2-氟乙烷作為烷化劑。
收率＝3.3gNMR(300mHz，DMSO-d6)δ 8.77(s，1H)，7.39-7.12(m，15H)，6.92(s，1H)，4.60t，J＝3Hz，1H)，4.44(t，J＝3Hz，1H)，4.26(t，3Hz，1H)，4.16(t，J＝3Hz，1H)，3.90(q，J＝4Hz，2H)，1.06(t，J＝4Hz，3H)。
制備12(2-(三苯甲基)氨基噻唑-4-基)-2-氟乙-1-基肟基乙酸將2.5g(5mmol)制備11的標題化合物樣品溶于20ml乙醇和5ml(10mmol)2N NaOH中。在50℃攪拌2小時后，酸的鈉鹽形成結晶。將該固體物在H2O/CHCl3中漿化，用1N HCl酸化。用CHCl3再次提取水層，合并CHCl3相，用水和鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥。然后減壓蒸發(fā)CHCl3相，得到1.52g(63.9%)的泡沫狀標題化合物。
m.p.＝125.33℃(分解)NMR(300MHz，CDCl3)δ 9.70(br s，1H)，7.30-7.22(m，15H)，6.52(s，1H)，4.65(t，s＝3Hz，1H)，4.49(t，J＝3Hz，1H)，4.37(t，J＝3Hz，1H)，4.27(t，J＝3Hz，1H)IR(CDCl3，cm-1)3000，1735，1592，1529，1449，1186，1070，1035實施例2-8下述實施例2-8按照基本上與實施例1所述相同的方法進行制備，只是使用不同的下式硫醇
實施例27β-[(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟乙-1-基肟基乙?；鵠氨基-1-碳(1-去硫)-3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)硫基-3-頭孢烯-4-羧酸鈉m.p.＝241-242℃(分解)。
MSMS(FAB)m/e 541(M-22)NMR1H(300MHz，DMSO-d6)，9.30(d，J＝6Hz，1H)，7.18(s，2H)，6.73(s，1H)，5.42(dd，J＝6，4Hz，1H)，4.63(t，J＝3Hz，1H)，4.47(t，J＝3Hz，1H)，4.27(t，J＝3Hz，1H)，4.17(t，J＝3Hz，1H)，3.87-3.80(m，1H)，2.34-2.04(br m，2H)，2.30(s，3H)，2.23(s，3H)，1.89-1.79(m，1H)，1.64-1.46(m，1H)元素分析計算值C42.70;H3.58;N14.94實驗值C42.93;H3.82;N14.83實施例37β-[(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟乙-1-基肟基乙?；鵠氨基-1-碳(1-去硫)-3-(5-氨基噻唑-2-基)硫基-3-頭孢烯-4-羧酸鈉
MSMS(FAB)m/e 550(M+)，528(M+1-23)UV(EtOH)307nm(ε＝16900)，229nm(ε＝17900)IR(KBr)3194，1747，1660，1609，1533，1522，1395，1357cm-1NMR1H(300MHz，DMSO-d6)δ 9.23(d，J＝6Hz，1H)，7.19(s，2H)，6.72(s，1H)，6.68(s，1H)，5.86(s，2H)，5.22(dd，J＝6，4Hz，1H)，4.63(t，J＝3Hz，1H)，4.48(t，J＝3Hz，1H)，4.28(t，J＝3Hz，1H)，3.98(t，J＝3Hz，1H)，3.64-3.57(m，1H)，2.12-1.93(m，2H)，1.80-1.67(br，1H)，1.58-1.40(br，1H)實施例47β-[(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟乙-1-基肟基乙?；鵠氨基-1-碳(1-去硫)-3-(鈉-4-羧基噻唑)硫基-3-頭孢烯-4-羧酸鈉MSMS(FAB)m/e 623(M+23)，601(M+)，578(M+1-23)。
UV(EtOH)285nm(ε＝12900)，203nm(ε＝20300)IR(KBr，cm-1)3261，1751，1653，1604，1525，1412，1379，1357，1278，1034
NMR1H(300MHz，DMSO-D6)δ 9.34(d，J＝6Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.18(s，2H)，6.70(s，1H)，5.25(dd，J＝6，4Hz，1H)，4.63(t，J＝3Hz，1H)，4.46(t，J＝3Hz，1H)，4.25(t，J＝3Hz，1H)，4.17(t，J＝3Hz，1H)，3.76-3.66(m，1H)，2.32-2.03(br，2H)，1.81-1.57(br，2H)。
實施例57β-[(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟乙-1-基肟基乙酰基]氨基-1-碳(1-去硫)-3-(5-硝基噻唑-2-基)硫基-3-頭孢烯-4-羧酸鈉MS(FAB)m/e 580(m+)，558(m+1-23)UV(EtOH)365nm(ε＝8800)，235nm(ε＝20700)NMR1H(300MHz，DMSO-d6)δ 9.40-9.20(m，1H)，8.14(s，1H)，7.19(s，2H)，6.72(s，1H)，5.50-5.28(m，1H)，4.66(t，J＝3Hz，1H)，4.52(t，J＝3Hz，1H)，4.32(t，J＝3Hz，1H)，4.20(t，J＝3Hz，1H)，3.92-3.79(m，1H)，2.78-2.2(br m，2H)，2.00-1.44(br m，2H)。
IR(KBr，cm-1)3205，1759，1670，1619，1530，1352，1329，1291元素分析計算值C37.31;H2.61;N16.92實驗值C37.01;H2.56;N16.73
實施例67β-[(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟乙-1-基肟基乙?；鵠氨基-1-碳(1-去硫)-3-(4-乙氧羰基噻唑-2-基)硫基-3-頭孢烯-4-羧酸鈉MSMS.(FAB)m/e 607(M+)，585(M+1-23)UV(EtOH)283nm(ε＝19600)，265nm(ε＝19600)，219nm(ε＝25500)IR(KBr)3200，2980，1756，1722，1657，1611，1536，1401，1353，1230，1015cm-1.
NMR1H(300MHz，DMSO-d6)δ 9.32(d，J＝8Hz，1H)，8.40(s，1H)，7.98(s，2H)，6.73(s，1H)，5.30(dd，J＝6，4Hz，1H)，4.65(t，J＝3Hz，1H)，4.48(t，J＝3Hz，1H)，4.28(t，J＝3Hz，1H)，4.23(q，J＝6Hz，2H)，4.18(t，J＝3Hz，1H)，3.80-3.75(m，1H)，2.42-2.25(m，1H)，2.18-2.08(m，1H)，1.85-1.76(m，1H)，1.75-1.57(m，1H)，1.26(t，J＝4Hz，3H)。
實施例77β-[(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟乙-1-基肟基乙酰基]氨基-1-碳(1-去硫)-3-(噻唑-2-基)硫基-3-頭孢烯-4-羧酸實施例87β-[(2-氨基噻唑-4-基)-2-氟乙-1-基肟基乙?；鵠氨基-1-碳(1-去硫)-3-(4-苯基噻唑-2-基)硫基-3-頭孢烯-4-羧酸鈉MSMS(FAB)m/e 589(M+1-23)NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.32(d，J＝8.7Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.90-7.81(m，2H)，7.45-7.09(m，5H)，6.72(s，1H)，5.30(dd，J＝8.4，5.3Hz，1H)，4.64(t，J＝3.6Hz，1H)，4.48(t，J＝3.6Hz，1H)，4.28(t，J＝3.6Hz，1H)，4.18(t，J＝3.6Hz，1H)，3.79-3.75(m，1H)，2.55-2.35(m，1H)，2.30-2.97(m，1H)，1.90-1.50(m，2H)。
權利要求
1.制備下式化合物或其可藥用鹽的方法，
式中R為氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C1-C6鹵代烷基；A和A′獨立地為氫、C1-C6烷基、硝基、氨基、含1、2或3個選自氮或硫的雜原子的5-6元有機雜環(huán)、C1-C6烷氧基或苯基或者A和A′一起形成下列各式基團；
式中X為氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、氨基、硝基或羧基；Y為氮或碳；該方法包括使化合物(1)的保護羧基形式脫保護或使化合物(1)的保護氨基的氨基噻唑基形式脫保護。
2.權利要求1的方法，其中R為C1-C6烷基或鹵代C1-C6烷基。
3.權利要求2的方法，其中R為甲基或氟代C1-C6烷基。
4.權利要求3的方法，其中R為2-氟乙基。
5.權利要求1的方法，其中A和A′形成下列各式基團
6.權利要求5的方法，其中Y為氨。
7.權利要求6的方法，其中A和A′形成下式基團
8.權利要求7所述的方法，其中R為甲基或2-氟乙基。
9.一種藥物組合物，它包含權利要求1-8中任一項所要求保護的化合物和一種或多種可藥用的載體、賦形劑或稀釋劑。
全文摘要
提供了各種可用作抗菌劑的3-取代的1-碳(1-去硫)-3-頭孢烯類化合物。也提供了包含所述化合物的藥物組合物及治療人或其它動物細菌感染的方法。
文檔編號A61K31/435GK1063284SQ9210013
公開日1992年8月5日 申請日期1992年1月10日 優(yōu)先權日1991年1月18日
發(fā)明者R·J·特南斯基 申請人:伊萊利利公司