專利名稱：4’-去甲基表鬼臼脂素葡萄糖苷-4’-磷酸酯的制備方法
本申請(qǐng)為1991年4月29日申請(qǐng)的美國專利申請(qǐng)系列第693，981號(hào)的部分繼續(xù)，將其做為參考，以表示其完整性。
本發(fā)明涉及制備抗癌化合物的新方法，及用該方法制備的新中間體。具體講，本發(fā)明涉及制備4′-去甲基表鬼臼脂素葡糖苷-4′-磷酸酯的新方法和有關(guān)的中間體。
鬼臼乙叉甙和表鬼臼毒噻吩糖苷這兩種4′-去甲基表鬼臼脂素葡糖苷衍生物，目前正廣泛用于癌癥的臨床治療，而且美國已批準(zhǔn)鬼臼乙叉甙用于治療小細(xì)胞肺癌和睪丸癌。但是，這些化合物水溶性極低，使其難于制成適宜的藥物劑型。
美國專利4，904，768介紹了水溶性前體藥物，即具有4′-磷酸酯基的4′-去甲基表臼脂素葡糖苷衍生物，如鬼臼乙叉甙-4′-磷酸酯，鬼臼乙叉甙-4′-磷酸酯通過鬼臼乙叉甙與磷酰氯反應(yīng)，隨后進(jìn)行水解來制備，或通過鬼臼乙叉甙與二苯基氯代磷酸酯反應(yīng)，隨后氫化除去苯基來制備。
鬼臼乙叉甙-4′-磷酸酯已報(bào)導(dǎo)于Japanese Kokai63/192，793(1988年8月10日出版)中，其制備方法為，將2″，3″一雙-O-(2，2，2-三氯乙氧羰基)鬼臼乙叉甙與磷酰氯反應(yīng)，隨后水解，再用鋅處理除去糖羥基保護(hù)基。
上述方法中的起始物通過4′-保護(hù)的-4′-去甲基表鬼臼脂素與羥基保護(hù)的亞乙基-β-D-吡喃葡萄糖縮合，隨后至少除去4′-保護(hù)基。本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，4′-去甲基表鬼臼脂素的4′-酚羥基可以磷酸三酯的形式被保護(hù)，與吡喃葡萄糖基縮合后，可被斷裂，直接得到4′-磷酸酯。該方法不必分別對(duì)4′-去甲基表鬼臼脂素的4′-酚羥基進(jìn)行保護(hù)和脫保護(hù)，因此在制備鬼臼乙叉甙-4′-磷酸酯時(shí)，比其它已知的方法更經(jīng)濟(jì)，有效。
本發(fā)明涉及到制備式(Ⅳ)的化合物，或其藥用鹽，或其溶劑化物的方法
其中兩個(gè)R1a基表示C1-5亞烷基，其包括將式(Ⅱ)的化合物
其中，R1為羥基保護(hù)基，或兩個(gè)R1基合并表示C1-5亞烷基，R2為羥基保護(hù)基，與式(Ⅲ)的化合物
其中，R3為磷酸酯保護(hù)基，在Lewis酸存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到式(Ⅰ)的化合物;
除去羥基保護(hù)基，其中R1為羥基保護(hù)基，將所得產(chǎn)物與1-5碳原子的羰基化合物或其縮醛或縮酮等價(jià)物反應(yīng)，除去磷酸酯保護(hù)基。
另一方面，本發(fā)明還提供了制備式(Ⅰ)的保護(hù)的4′-去甲基表鬼臼脂素葡糖苷-4′-磷酸酯中間體的新方法，其包括，將式(Ⅱ)的羥基保護(hù)的吡喃葡萄糖與磷酸酯保護(hù)的4′-去甲基鬼臼脂素-4′-磷酸酯在Lewis酸存在下進(jìn)行反應(yīng)。
本發(fā)明還包括式(Ⅰ)和(Ⅲ)的新化合物。
本發(fā)明提供了制備4′-去甲基表鬼臼脂素葡糖苷-4′磷酸酯，其藥用鹽，或其溶劑化物的改進(jìn)的方法，具體地，本方法適用于制備鬼臼乙叉甙-4′-磷酸酯，及其藥用鹽和溶劑化物，這里所用的“藥用鹽”包括單一或二堿金屬鹽，及堿土金屬鹽，優(yōu)選的藥用鹽為二納鹽?！叭軇┗铩笔峭ㄟ^用有機(jī)溶劑，如乙醇或水(水合物)結(jié)晶或重結(jié)晶形成的。術(shù)語“亞烷基”包括直鏈或支鏈的烷鏈，如亞乙基，亞丙基，和亞異丙基。術(shù)語“4′-去甲基鬼臼脂素”，除特別指明外，分別指4′-去甲基鬼臼脂素和4′-去甲基表臼脂素，及其混合物。
本發(fā)明的方法包括將式(Ⅲ)的磷酸酯保護(hù)的4′-去甲基鬼臼脂素與式(Ⅱ)的羥基保護(hù)的吡喃葡萄糖，在Lewis酸存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到式(Ⅰ)的中間體。隨后將中間體上的羥基和磷酸酯保護(hù)基除去，得到式(Ⅳ)的4′-去甲基表鬼臼脂素葡糖苷-4′-磷酸酯，其中兩個(gè)R1基合并表示C1-5亞烷基;或其中R1為羥基保護(hù)基，產(chǎn)物與適宜的羰基化合物或其縮醛或縮酮等價(jià)物反應(yīng)，得到式(Ⅳ)的化合物。
在式(Ⅰ)和(Ⅲ)的化合物中，磷酸酯保護(hù)基可以是該工藝中已知的任意基團(tuán)。例如，2，2，2-三氯乙基，苯基，取代的苯基，芐基，取代的芐基;取代基從一個(gè)或多個(gè)甲氧基、硝基，和甲基中選擇，優(yōu)選的磷酸酯保護(hù)基為苯基或芐基，最優(yōu)選芐基。
在式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物中，羥基保護(hù)基可以是常用的任意基團(tuán)，包括(但不限于此)醚，如甲基醚，叔丁基醚，苯甲基醚，對(duì)甲氧苯甲基醚，對(duì)硝基苯甲基醚，烯丙基醚，三苯甲基醚，甲氧甲基醚，甲氧乙氧甲基醚，乙氧乙基醚，四氫噻喃基醚，三烷基甲硅烷基醚，如三甲基甲硅烷基醚和叔丁基二甲基甲硅烷基醚;酯，如苯甲?；阴；?，苯乙酰基，甲酰基，一，二一，和三一鹵乙?；?，如氯乙?；纫阴；纫阴；阴；吞妓狨ト缂柞?，乙酯，2，2，2-三氯乙酯，芐酯，和對(duì)硝基苯酯。羥基保護(hù)基較優(yōu)選常用于鬼臼脂素化學(xué)中，例如(但不限于這些)芐基;酯如C1-3烷?；望u化的C2-3烷?；缂柞；阴；?，一，二一，和三一鹵乙?；?，和C1-3烷基或鹵化的C1-3烷基碳酸酯，如碳酸乙酯，和一，二一和三鹵乙基碳酸酯。鹵素包括氟，溴，氯和碘。最優(yōu)選的羥基保護(hù)基為2，2，2一三氯乙基碳酸酯(即，2，2，2-三氯一乙氧羰基)。
式(Ⅲ)的化合物可通過4′-去甲基鬼臼脂素與氯代磷酸酯CLP(O)(OR3)2(其中R3如前述定義)反應(yīng)得到。該反應(yīng)在惰性溶劑中，如乙腈，在室溫下，并有酸補(bǔ)償劑，如叔胺堿(如二異丙基乙胺)存在下進(jìn)行。該方法具體講，是在室溫下，4′-去甲基表鬼臼脂素與二苯基氯代磷酸酯在二異丙基乙胺存在下，在乙腈中反應(yīng)，得到4′-去甲基表鬼臼脂素-4′-二苯基磷酸酯。
式(Ⅲ)的反應(yīng)物1位的立體構(gòu)型并不是關(guān)鍵，因?yàn)樵谀壳暗臈l件下，式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)的化合物縮合，得到具有所需的1位構(gòu)型的產(chǎn)物，即表鬼臼脂素。因此，反應(yīng)物可以是磷酸酯保護(hù)的4′-去甲基表鬼臼脂素，磷酸酯保護(hù)的4′-去甲基鬼臼脂素，或其混合物。
式(Ⅱ)的四-O-保護(hù)的β-D-吡喃葡萄糖衍生物及其制備方法為該工藝中已知的方法，兩個(gè)R1基合并為C1-5亞烷基的式(Ⅱ)的化合物也可按已知方法制備，例如，將葡萄糖與適宜的羰基化合物，或其乙縮醛或縮酮等價(jià)物，在酸催化劑存在下，形成環(huán)乙縮醛，隨后引入R2羥基保護(hù)基。羰基化合物可以是，例如乙醛，丙醛，或丙酮，及其等價(jià)物，如三聚乙醛，乙醛二甲基縮醛，和丙酮二甲基縮醛。例如，在礦物酸存在下，如硫酸，將D-葡萄糖用三聚乙醛處理，得到4，6-O-亞乙基-D-葡萄糖，隨后用氫氧化鈉，芐基氯代甲酸酯處理，將異頭的羥基轉(zhuǎn)變?yōu)槠S基碳酸酯。所形成的化合物用2，2，2-三氯乙基氯代甲酸酯處理，得到的產(chǎn)物經(jīng)催化氫化，得到4，6-O-亞乙基-2，3-雙-O-(2，2，2-三氯乙氧羰基)-β-D-吡喃葡萄糖。該化合物也收載于Japanese Kokai J58-225，096中。
式(Ⅱ)的保護(hù)的吡喃葡萄糖與式(Ⅲ)的保護(hù)的4′-去甲基鬼臼脂素-4′-磷酸酯在Lewis酸存在下，優(yōu)選三氟化硼醚合物，在惰性熔劑中進(jìn)行偶合，得到式(Ⅰ)的化合物。溶劑優(yōu)選鹵化烴，如二氯甲烷，二氯乙烷或氯仿，反應(yīng)溫度一般低于0℃，適宜溫度約為-15-25℃。
式(Ⅰ)化合物的羥基和磷酸酯保護(hù)基被除去，得到相應(yīng)的4′-去甲基表鬼臼脂素葡糖苷-4′-磷酸酯衍生物，可按已知的常規(guī)方法進(jìn)行脫保護(hù)，例如，水解，氫化，氫解，還原等。例如，可用鋅試劑，如鋅和醋酸除去2，2，2-三氯乙氧羰基羥基保護(hù)基;利用催化氫解可除去苯基和芐基磷酸酯保護(hù)基，用鈀碳和試劑，如1，4-環(huán)己二烯和1-甲基-1，4-環(huán)己二烯，通過催化轉(zhuǎn)移氫化，除去芐基。根據(jù)保護(hù)基的性質(zhì)，當(dāng)脫保護(hù)的順序不特別重要時(shí)，脫保護(hù)可順序進(jìn)行，如可以，還可在一步中完成。
當(dāng)R1為羥基保護(hù)基時(shí)，除去羥基保護(hù)基所得到的化合物，與適宜的羰基化合物，如乙醛，丙醛，丙酮或其縮醛酮等價(jià)物，如三聚乙醛，乙醛二甲基縮醛，和丙醛二甲基縮醛，在酸催化劑存在下，反應(yīng)生成相應(yīng)的式(Ⅳ)的化合劑。
在介紹該方法的一具體方案中，4′-去甲基表鬼臼脂素-4′-二苯基磷酸酯與4，6-O-亞乙基-2，3一雙-O-(2，2，2-三氯乙氧羰基)-D-吡喃葡萄糖，于-20℃，在三氟化硼醚合物存在下，在二氯乙烷中反應(yīng)，得到2，3-雙-O-(2，2，2-三氯乙氧羰基)-鬼臼乙叉甙-4′-二苯基磷酸酯。用鋅和乙酸處理，得到2，2，2-三氯乙氧羰基，隨后經(jīng)催化氫解，除去苯基，得到鬼臼乙叉甙-4′-磷酸酯。在另一例中，苯基用做磷酸酯保護(hù)基，且可用鈀碳和1-甲基-1，4-環(huán)己二烯通過催化轉(zhuǎn)移氫化除去。
將式(Ⅳ)的4′-去甲基表鬼臼脂素葡萄糖苷-4′-磷酸酯與適當(dāng)?shù)年栯x子源接觸，轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌幱名}。例如，用堿，如碳酸納處理，使其形成鈉鹽。用有機(jī)溶劑或水進(jìn)行結(jié)晶或重結(jié)晶，還可得到式(Ⅳ)4′-去甲基表鬼臼脂素葡萄糖苷-4′-磷酸酯的溶劑合物。例如，從鬼臼乙叉甙-4′-磷酸酯在含乙醇溶劑系統(tǒng)中形成的飽和溶液，可得到鬼臼乙叉甙-4′-磷酸酯的二乙醇合物。
本發(fā)明的另一方面提供了式(Ⅰ)的新化合物，
其中R1為羥基保護(hù)基，或是兩個(gè)R1基合并為C1-5亞烷基;R2為羥基保護(hù)基;R3為磷酸酯保護(hù)基。優(yōu)選，R1為C1-5亞烷基，R2為羥基保護(hù)基，可從芐基，C1-3烷酰基，鹵化C1-3烷?；?，C1-3烷氧羰基和鹵化的C1-3烷氧羰基中選擇。R3從苯基，取代的苯基，芐基和取代的芐基中選擇。更優(yōu)選地，R2為鹵化的乙氧羰基;R3為苯基或芐基;最優(yōu)選，兩個(gè)R1合并為亞乙基，R2為2，2，2-三氯乙氧羰基，R3為芐基。
本發(fā)明的另一方面，提供了式(Ⅲ)的新化合物，
其中R3為磷酸酯保護(hù)基，優(yōu)選的R3從苯基，取代的苯基，芐基，取代的芐基，和2，2，2-三氯乙基中選擇，更優(yōu)選R3為苯基或芐基;最優(yōu)選R3為芐基。
下列實(shí)例用來更全面地說明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例14′-去甲表鬼臼脂素-4′-二苯基磷酸酯(化合物1)往含有4′-去甲基表鬼臼脂素(1.44g)(由鬼臼脂素按所述方法制備Helv.Chim.Acta.152，P.944，1969)的無水乙腈中，加二異丙基乙按(941/uL)和二苯基氯代磷酸酯(821/uL)。將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，減壓濃縮，將殘余物溶于二氯甲烷中，并用水和鹽水洗，經(jīng)硅膠中壓層析，用含2%甲醇的二氯甲烷洗脫，隨后用乙酸乙酯的正己烷溶液結(jié)晶，純品1的收率不高，為700mg(計(jì)算值為30%)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.35-7.15(m，10H)，6.81(s，1H)，6.43(s，1H)，6.23(s，2H)，5.94(d，2H)，4.78(t，1H)，4.54(d，1H，J＝5Hz)，4.35-4.20(m，2H)，3.48(s，6H)，3.24(dd，1H，J＝13.2 and 5Hz)，2.73-2.63(m，1H)，1.97(d，1H，OH).
C33H30O11P(M+H)的HRMS理論值633.1526實(shí)測(cè)值633.1532
實(shí)施例24′-去甲基表鬼臼脂素-4′-二芐基磷酸酯(化合物2)將等當(dāng)量的N-氯代琥珀亞胺與二芐基亞磷酸酯于二氯甲烷(150ml)中回流20分鐘，得到新制備的二芐基氯代磷酸酯(6當(dāng)量)。將該混合物過濾，濾液加到含有4′-去甲基表鬼臼脂素(1.22g)，二異丙基乙胺(1.7ml)，和4一二甲基一氨基吡啶(37mg)的無水乙腈溶液中，將混合物攪拌16小時(shí)，隨后用二氯甲烷和飽和NaHCO3進(jìn)行分配，有機(jī)提取物用水和鹽水洗，用Na2SO4干燥，硅膠閃式層析純化，洗脫相為含1%甲醇的二氯甲烷，用乙酸乙酯，含1%甲醇的二氯甲烷結(jié)晶，再用乙酸乙酯，含10%甲醇的二氯甲烷和己烷重結(jié)晶，純品2的收率不高，為766mg(計(jì)算值的38%)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.37-7.27(m，10H)，6.83(s，1H)，6.49(s，1H)，6.27(s，2H)，5.96(d，2H)，5.25-5.17(m，4H)，4.82(d，1H，J＝3.3Hz)，4.60(d，1H，J＝5Hz)，4.40-4.30(m，2H)，3.62(s，6H)，3.28(dd，1H，J＝13 and 5Hz)，2.77-2.68(m，1H).
質(zhì)譜，m/e＝661(M++H)實(shí)施例32″，3″一雙-O-[(2，2，2一三氯乙氧基)羰基]-鬼臼乙叉甙-4′-二苯基磷酸酯(化合物3)往-20℃、充氬氣的含有化合物1(50mg)和4，6-O-亞乙基-2，3一雙-O-[(2，2，2-三氯乙氧基)-羰基]-β-D-吡喃葡萄糖(45mg)和無水1，2-二氯乙烷(0.5ml)的混懸液中，在5分鐘內(nèi)滴加三氟化硼醚合物(27ul)。在-20℃反應(yīng)2小時(shí)后，混合物加吡啶(50ul)終止反應(yīng)，并溫至室溫?；旌衔镉枚燃淄?20ml)稀釋，并用冷的1N鹽酸(2X)，水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥。經(jīng)制備TLC純化，用含1%甲醇的二氯甲烷洗脫得到74.5mg(80.5%)所需化合物3純品。
IR(KBr)1778，1600，1488，1284，1260，1232，1190，1162，1132，958，822，774cm-1.
1H-NMR(CDCl3)δ7.35-7.15(m，10H)，6.72(s，1H)，6.47(s，1H)，6.15(s，2H)，5.98(s，2H)，4.88(d，1H)，4.82-4.45(m，7H)，4.35(m，1H)，4.25-4.18(m，2H)，3.80-3.49(m，4H)，3.48(s，6H)，3.41-3.37(m，1H)，3.13(dd，1H，J＝14.1 and 5.2Hz)，2.86-2.76(m，1H)，1.31(d，3H，J＝5Hz).
質(zhì)譜，m/e＝1171(M++H)實(shí)施例42″，3″-雙-O-[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]-鬼臼乙叉甙4′-二芐基磷酸酯(化合物4)將化合物2(145mg)和4，6-O-亞乙基-2，3-雙-O-[(2，2，2-三氯乙氧)羰基]-β-D-吡喃葡萄糖(135mg)，于無水1，2-二氯乙烷(1.5ml)中，用三氟化硼醚合物(74ul)，重復(fù)實(shí)施例3中所述的方法，得到240mg所需化合物4純品。
IR(KBr)1768，1599，1505，1485，1458，1420，1381，1338，1260，1229，938，818cm-1.
1H-NMR(CDCl3)7.35-7.25(m，10H)，6.75(s，1H)，6.51(s，1H)，6.22(s，2H)，5.98(s，2H)，5.24-5.14(m，4H)，4.91(d，1H)，4.83-4.47(m，7H)，4.37(m，1H)，4.24-4.20(m，2H)，3.80-3.45(m，4H)，3.62(s，6H)，3.44-3.35(m，1H)，3.15(dd，1H，J＝14 and 5.2Hz)，2.88-2.78(m，1H)，1.31(d，3H，J＝4.9Hz).
質(zhì)譜m/e＝1199(M++H)實(shí)施例5鬼臼乙叉甙-4′-二苯基磷酸酯在氮?dú)饬髦校谑覝叵?，往含有化合?(200mg)的無水THF(8ml)溶液中，加鋅粉(468mg)，醋酸(4.8ml)。反應(yīng)混合物在25-30℃超聲30分鐘，隨后在室溫下攪拌3小時(shí)，混合物經(jīng)硅藻土過濾，用二氯甲烷(200ml)洗，濾液用飽和NaHCO3，水和鹽水洗，用MgSO4減壓蒸發(fā)，并經(jīng)硅膠閃式層析，用含0-3%的甲醇的二氯甲烷洗脫，得到116mg(83%)所需的化合物純品。
所需化合物轉(zhuǎn)變?yōu)楣砭室也孢?4′-磷酸酯的方法收載于美國專利4，904，768中。
實(shí)施例6鬼臼乙叉甙4′-二苯基磷酸酯利用化合物4(152mg)的無水二惡烷(2ml)溶液，鋅粉(315mg)和乙酸(1.2ml)重復(fù)實(shí)例5中的所述的方法，制備得到126mg(66%)所需化合物純品。
實(shí)施例7鬼臼乙叉甙-4′-磷酸酯將4′-二芐基磷酸酯鬼臼乙叉甙(500g，0.59mole)的甲醇(2l)溶液，加到含10%鈀碳(50g)的甲醇(1l)混懸液中，并將其加熱到約37℃。往該混懸液中，緩慢加入含1-甲基-1，4-環(huán)己二烯(555g，660ml，5.89mole，10當(dāng)量)的甲醇(1l)溶液，在40-45℃攪拌混懸液，至TLC表明反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物過濾，濾液經(jīng)濃縮或再加甲醇調(diào)至約1l，所得溶液加至無水乙醇(4l)中，所得溶液用鬼臼乙叉甙4′-磷酸酯參照標(biāo)準(zhǔn)品為種晶，濃縮至約2.5l，將無水乙醇(3.5l)加到該液漿中，在約20℃攪拌18-72小時(shí)，過濾收集固體，用無水乙醇洗(2×250ml)，在約20℃減壓干燥18小時(shí)，得到300-350g所需的化合物的二乙醇化物(80-90%收率)。
熔點(diǎn)141-150℃(失去溶劑);160-172℃(熔解)。
乙醇?xì)堄辔?1.8%(經(jīng)NMR);13.2%(經(jīng)熱解重量分析法)，計(jì)算值C29H33O16P·2C2H6O的12.1%。
濕度Karl Fischer法測(cè)定為0.22%。
權(quán)利要求
1.制備式(Ⅳ)的化合物，其藥用鹽或其溶劑化物的方法，其包括；
其中兩個(gè)R1a基合并為C1-5亞烷基，該方法包括將式(Ⅱ)的化合物
其中R1為羥基保護(hù)基，或是兩個(gè)R1基合并為C1-5亞烷基，R2為羥基保護(hù)基，與式(Ⅲ)的化合物
其中R3為磷酸酯保護(hù)基，在Lewis酸存在下，形成式(Ⅰ)的化合物；
除去羥基保護(hù)基，R1為羥基保護(hù)基，將所得的產(chǎn)物與1-5碳原子的羰基化合物或其縮醛或縮酮等價(jià)物反應(yīng)，除去磷酸酯保護(hù)基。
2.權(quán)利要求1的制備式(Ⅳ)化合物的方法，其中兩個(gè)R1基表示C1-5亞烷基;R2從芐基，C1-3烷?；?，鹵化C1-3烷?；?，C1-3烷氧羰基和鹵化的C1-3烷氧羰基中選擇;R3從芐基，取代的苯基，芐基，取代的芐基和2，2，2-三氯乙基中選擇。
3.權(quán)利要求1的制備式(Ⅳ)化合物的方法，其中兩個(gè)R1基合為亞乙基，R2為2，2，2-三氯乙氧羰基，R3為苯基或芐基。
4.權(quán)利要求3的方法，其中R3炎芐基。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所說的Lewis酸為三氟化硼醚合物。
6.權(quán)利要求2的方法，其中所說的Lewis酸為三氟化硼醚合物。
7.權(quán)利要求3的方法，其中所說的Lewis酸為三氟化硼醚合物。
8.權(quán)利要求4的方法，其中所說的Lewis酸為三氟化硼醚合物。
9.權(quán)利要求7的方法，其中所說的羥基保護(hù)基用鋅試劑除去，所說的磷酸酯保護(hù)基經(jīng)催化氫解除去。
10.權(quán)利要求8的方法，其中所說的羥基保護(hù)基用鋅試劑除去，所說的磷酸酯保護(hù)基經(jīng)催化氫解除去。
11.制備式(Ⅰ)化合物的方法，
其包括將式(Ⅱ)的化合物
與式(Ⅲ)的化合物在Lewis酸存在下反應(yīng);
其中R1為羥基保護(hù)基，或兩個(gè)R1基合為C1-5亞烷基;R2為羥基保護(hù)基，R3為磷酸酯保護(hù)基。
12.權(quán)利要求11的制備式(Ⅰ)化合物的方法，其中兩個(gè)R1基團(tuán)合為C1-5亞烷基;R2從下列基團(tuán)芐基，C1-3烷?；u化的C1-3烷?；?，C1-3烷氧羰基和鹵化的C1-3烷氧羰基中選擇;R3從下列基團(tuán)苯基，取代苯基，芐基，取代芐基和2，2，2-三氯乙基中選擇。
13.權(quán)利要求11的制備式(Ⅰ)的化合物的方法，其中兩個(gè)R1基合為亞乙基，R2為2，2，2-三氯乙氧羰基，R3為苯基芐基。
14.權(quán)利要求11的方法，其中所說的Lewis酸為三氟化硼醚合物。
15.權(quán)利要求12的方法，其中所說的Lewis酸為三氟化硼醚合物。
16.權(quán)利要求13的方法，其中所說的Lewis酸為三氟化硼醚合物。
17.具有下式的化合物
其中R1為羥基保護(hù)基，或兩個(gè)R1基合為C1-5亞烷基;R2為羥基保護(hù)基，R3為磷酸酯保護(hù)基。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中兩個(gè)R1基團(tuán)合為C1-5亞烷基;R2從下列基團(tuán)芐基，C1-3烷?；u化的C1-3烷?；珻1-3烷氧羰基和鹵化的C1-3烷氧羰基中選擇;R3從下列基團(tuán)苯基，取代苯基，芐基，取代芐基和2，2，2-三氯乙基中選擇。
19.權(quán)利要求17的化合物，其中兩個(gè)R1基合為亞乙基，R2為2，2，2-三氯乙氧羰基，R3為苯基或芐基。
20.下式的化合物
其中R3為磷酸酯保護(hù)基。
21.權(quán)利要求20的化合物，其中R3為從下列基團(tuán)苯基，取代苯基，芐基，取代的芐基和2，2，2-三氯乙基中選擇。
22.權(quán)利要求20的化合物，其中R3為苯基或芐基。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備4′-去甲基鬼臼脂素葡糖苷4′-磷酸酯的方法，其包括，將保護(hù)的4′-去甲基鬼臼脂素與保護(hù)的吡喃葡萄糖在Lewis酸存在下反應(yīng)，隨后脫保護(hù)。
文檔編號(hào)A61K31/7042GK1066268SQ92102890
公開日1992年11月18日 申請(qǐng)日期1992年4月21日 優(yōu)先權(quán)日1991年4月29日
發(fā)明者M·G·索爾尼爾, J·F·卡多, D·R·蘭格雷, M·M·頓 申請(qǐng)人:布里斯托爾-米爾斯·斯奎布公司