專利名稱：含有碳酸酐酶抑制劑和β-腎上腺素能拮抗物的眼用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型眼用組合物，其中含有一種局部碳酸酐酶抑制劑或其眼用藥物可接受的鹽，和一種β-腎上腺素能拮抗物或其眼用藥物可接受的鹽，該抑制劑的結(jié)構(gòu)式為
其中A、Z、R1和X由本文后面來(lái)限定，而該拮抗物選自環(huán)丙甲氧心安、苯呋心安、喹酮心安、左旋丁萘酮心安、三甲苯心安、和噻嗎心安。
本發(fā)明也涉及用該新型眼用組合物治療眼血管緊張癥。
更具體地說(shuō)，是涉及這些眼用組合物和它們?cè)谥委熝垩芫o張癥和青光眼時(shí)的使用，其中β-腎上腺素能拮抗物是1-(叔-丁基氨基)-3-〔(4-嗎啉代-1，2，5-噻乙酰唑胺-3-基)氧〕-2-丙醇，或其眼用藥物可接受的鹽，它們的名稱包括(S)-(-)-和(R)-(+)-對(duì)映體以及其任何混合物，其中包括外消旋物質(zhì)。該(S)-(-)-對(duì)映體是人們熟知的噻嗎心安。
青光眼是眼睛的一種退化性疾病，此時(shí)眼內(nèi)壓太高使人失去了正常的眼功能。結(jié)果，可能會(huì)損傷光神經(jīng)頭以及造成視覺(jué)功能不可逆轉(zhuǎn)的損壞。如果不治療，青光眼可最終導(dǎo)致失明。眼血管緊張，即，光神經(jīng)頭沒(méi)有損傷或特征青光眼視場(chǎng)沒(méi)有缺陷的眼內(nèi)壓升高癥，多數(shù)眼科專家現(xiàn)在認(rèn)為，僅表示青光眼發(fā)作的最早期癥狀。
以前用于治療青光眼的許多藥的療效不完全令人滿意。早期使用毛果蕓香堿治療青光眼的方法產(chǎn)生不期望的局部作用，該作用使得這種藥作為頭等藥有些令人不滿意(盡管有效)。最近，醫(yī)生們注意到許多β-腎上腺素能拮抗物在降低眼內(nèi)壓方面是有效的。這些藥劑用于該目的時(shí)對(duì)許多人是有效的，但仍存在一些病人使用這種治療無(wú)效或不充分有效的現(xiàn)象。這些藥劑中許多還有其它特性，如膜穩(wěn)定活性。隨著藥量的增加該特性變得更為明顯，且使它不適用于慢性眼病患者。
已發(fā)現(xiàn)β-腎上腺素能拮抗物(S)-1-(叔-丁基氨基)-3-〔(4-嗎啉代-1，2，5-噻二唑 -3-基)-氧〕-2-丙醇，(噻嗎心安)，可降低眼內(nèi)壓且可避免許多使用毛果蕓香堿時(shí)所不期望的付作用，另外，還具有超過(guò)許多其它β-腎上腺素能拮抗物的優(yōu)點(diǎn)，如可避免局部麻醉特性，且具有長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)活性，以及隨著用藥時(shí)間的增加其效果降低最小。
雖然毛果蕓香堿和β-腎上腺素能拮抗物可降低眼內(nèi)壓，但是其中沒(méi)有一種藥物是通過(guò)抑制酶碳酸酐酶來(lái)作用的，因此它們沒(méi)有降低該碳酸酐酶對(duì)水體液形成的促進(jìn)作用。
作為碳酸酐酶抑制劑的試劑通過(guò)抑制酶碳酸酐酶而阻滯或阻止這種內(nèi)流途徑?，F(xiàn)在人們用這些碳酸酐酶抑制劑通過(guò)系統(tǒng)路徑來(lái)治療眼內(nèi)壓，從而它們具有抑制碳酸酐酶通過(guò)全身的不同的缺點(diǎn)。這種對(duì)基本酶系統(tǒng)的總體破壞作用只有在受到嚴(yán)重的眼內(nèi)壓升高的猛烈攻擊時(shí)或其它試劑均無(wú)效時(shí)才可證明。
這幾年，人們已認(rèn)識(shí)到將碳酸酐酶抑制劑導(dǎo)向所期望的眼靶組織是需要的。因?yàn)樘妓狒敢种苿┰诟淖兓旧磉^(guò)程方面具有深刻的作用，故避免系統(tǒng)路徑給藥可減輕(如果沒(méi)有完全消除的話)由碳酸酐酶抑制引起的付作用，如代謝性酸中毒、嘔吐、麻木、麻刺感、通常的不適及類似癥狀。典型地，有效的碳酸酐酶抑制劑已被描述于美國(guó)專利US4386，098;US4416890;US4426388;US4668697;和US4863，922;以及PCT公開(kāi)WO 91/15486。目前，尚沒(méi)有特別有效的碳酸酐酶抑制劑可在臨床中加以利用。
因此，當(dāng)將一種碳酸酐酶抑制劑與一種β-腎上腺素能拮抗物結(jié)合在一起時(shí)，經(jīng)驗(yàn)上它具有降低眼內(nèi)壓的作用，其降壓量將高于分別用這兩種藥劑中的一種而獲得的降壓量。
碳酸酐酶抑制劑的活性通常在服藥后6至8小時(shí)衰退，這意味著這些碳酸酐酶抑制劑作為單一的試劑必須至少一天服用三次，從而使其維持所期望的眼內(nèi)壓。本發(fā)明的組合物可以在整12小時(shí)內(nèi)維持所期望的低眼內(nèi)壓。由于增加了該持續(xù)作用時(shí)間，這里所公開(kāi)的結(jié)合物只需一天服用兩次即可有效。對(duì)于病人來(lái)說(shuō)一天服藥兩次比一天服三次更容易接受。
利用口服碳酸酐酶抑制劑與局部的β-腎上腺素能拮抗物噻嗎心安的結(jié)合物以及所產(chǎn)生的多種效果被Berson等人描述在Amesican Journal of Ophthalmology 1981，92，788-791中。然而這種口服碳酸酐酶抑制劑與局部的β-腎上腺素能拮抗物的結(jié)合物有兩個(gè)缺點(diǎn)。第一個(gè)缺點(diǎn)是碳酸酐酶抑制劑的系統(tǒng)使用可抑制碳酸酐酶通過(guò)身體，而且不論單獨(dú)使用或與一種典型的β-腎上腺素能拮抗物結(jié)合使用它均會(huì)對(duì)基本代謝產(chǎn)生深刻的付作用。第二，讓病人同時(shí)既服用藥物又局部用藥是很難接受的。
本文所公開(kāi)的組合物既可在一種溶液中同時(shí)施用該藥劑來(lái)起作用，也可采用一種結(jié)合治療先施用碳酸酐酶抑制劑或β-腎上腺能拮抗物再施用另一種溶液來(lái)實(shí)現(xiàn)，這兩種方式均有效。最好是使用含有兩種活性藥劑的單一溶液。
本發(fā)明的這種結(jié)合是由美國(guó)專利US4863922中提出的，但是精確的相對(duì)結(jié)合的藥劑配方(有效地降低眼內(nèi)壓)既沒(méi)有提及也沒(méi)有在那里公開(kāi)。
有這樣一些病人，他們對(duì)于市售的β-腎上腺素能拮抗物沒(méi)有充分的反應(yīng)，此時(shí)他們可以從本發(fā)明的結(jié)合物得益。由于β-腎上腺素能拮抗物與碳酸酐酶抑制劑的結(jié)合作用，這些難治的病人可以使用這種結(jié)合物而明顯地降低眼內(nèi)壓。
進(jìn)一步來(lái)說(shuō)，還有一些病人在使用一種或兩種這種藥劑時(shí)尚因使用其最小劑量而獲益于該結(jié)合物，由此減小了因使用一種或兩種該藥劑而產(chǎn)生的付作用的可能性，這種付作用在長(zhǎng)期大劑量用藥時(shí)更為明顯。
本發(fā)明的新型眼用組合物包括有效藥量的一種局部碳酸酐酶抑制劑和一種β-腎上腺素能拮抗物。該新型組合物的局部碳酸酐酶抑制劑是用以下結(jié)構(gòu)表達(dá)式表示的化合物或其眼用藥物可受的鹽，
其中A是碳或氮，最好是碳;
Z是-NHR 或-OR;
R是C1-6烷基，既可是直鏈也可是支鏈，最好是C2-4烷基，如乙基，丙基或異丁基;
R1是(a)氫，(b)C1-3烷基，最好是甲基，乙基或n-丙基，或(c)C1-4烷氧基-C1-4烷基，最好是甲氧基丙基;和X是-S(O)2-或-C(O)2-。
鍵接Z和R1的碳原子可具有手性。當(dāng)按絕對(duì)構(gòu)型如(R，S)，或(S，S)，命名時(shí)，第一個(gè)字母表示鍵接Z的碳原子的手性，而第二個(gè)字母表示當(dāng)A是碳時(shí)的A的手性。因此本發(fā)明的碳酸酐酶抑制劑可作為非對(duì)映異構(gòu)混合物或單一對(duì)映體來(lái)使用，或作為外消旋混合物來(lái)使用。
該新型組合物的β-腎上腺素能拮抗物選自環(huán)丙甲氧心安、苯呋心安、喹酮心安、左旋丁萘酮心安、三甲苯心安、和噻嗎心安，或其眼用藥物可接受的鹽。
以上所列的多數(shù)β-腎上腺素能拮抗物和碳酸酐酶抑制劑至少具有一個(gè)不對(duì)稱的碳原子，故它可作為非對(duì)映異構(gòu)體或(+)-或(-)-對(duì)映體而存在。本發(fā)明打算使用任何一種包括外消旋形式的非對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ丑w或它們的混合物。
在本發(fā)明的新型組合物中所使用的β-腎上腺素能拮抗物最好是馬來(lái)酸鹽的噻嗎心安。
本發(fā)明的新型眼用制劑包括約0.05至5%(重量比)的碳酸酐酶抑制劑，一般為約0.5至3%(重量比)，和約0.01至1%(重量比)的β-腎上腺素能拮抗物，最好是約0.1至0.5%(重量比)，一天施用1至2次。
本發(fā)明的新型使用方法包括每天局部眼部施用約0.025至5mg，最好是每天約0.25至3mg的碳酸酐酶如伴隨地、在此之前或預(yù)先對(duì)每只眼每天施用約0.005至1mg，最好是約每天0.05至0.5mg的β-腎上腺素能拮抗物。
作為一個(gè)單位劑量，對(duì)每只眼施用0.025至2.8mg的碳酸酐酶抑制劑，和0.005至0.5mg的β-腎上腺素功能拮抗物，最好碳脫水酶抑制劑為0.25至1.5mg，而β-腎上腺素功能拮抗物為0.05至0.25mg。
本發(fā)明制劑所適合的施用對(duì)象包括靈長(zhǎng)類動(dòng)物、人和其它動(dòng)物，特別是人以及家養(yǎng)動(dòng)物，如貓和狗。
對(duì)于局部眼部的施藥，本發(fā)明的新型制劑可采用溶液、凝膠、軟膏、懸浮液或固體插片的形式來(lái)制備，以便單位劑量包括有效治療劑量的每一種活性成分或其約量。
對(duì)于該新型制劑，典型的眼用藥物可接受的載體是，如，水，水和水-可混性溶劑(如低級(jí)鏈烷醇或芳烷醇)的混合物、植物油，聚二醇，石油基凍膠，乙基纖維素，乙基油酸酯、羧基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、異丙基肉豆蔻酸鹽和其它常用的可接受的載體。該藥物的制劑中還可含有無(wú)毒的輔助物質(zhì)，如乳化劑、防腐劑、潤(rùn)濕劑、基礎(chǔ)試劑等(如聚乙二醇200、300、400、和600，聚乙二醇(Carbowaxes)1000，1500，4000，6000和10000)、抗菌成份(如季銨化合物)、已知的具有冷卻消毒特性和在使用中無(wú)害的苯基汞鹽、硫柳汞、氯芐烷銨、甲基和丙基對(duì)羥苯甲酸酯、芐基溴氯月甲銨(benzyldodecinium)、芐醇、苯乙醇、緩沖成份(例如氯化鈉、硼酸鈉、乙酸鈉，或葡糖酸鹽緩沖劑)、和其它普通成份、如、脫水山梨糖醇-月桂酸鹽、三乙醇胺、聚氧基乙烯脫水山梨糖醇-棕櫚酸鹽、磺代琥珀酸二辛基鈉、單硫甘油、硫代山梨糖醇、四乙酸乙烯二胺及其類似物。另外，合適的能用作為本發(fā)明的載體介質(zhì)的眼用載體包括常用的磷酸鹽緩沖液載體系統(tǒng)、等滲壓硼酸載體、等滲壓氯化鈉載體、等滲壓硼酸鈉載體等。
該制劑也可包括一種樹(shù)膠，如gellan樹(shù)膠，濃度為0.1%至2%重量比，以便含水的滴眼凝膠與眼相接觸，從而能象美國(guó)專利US4861，760中所描述的那樣具有固體眼用插入物的優(yōu)點(diǎn)。
該藥物的制劑也可以是一種固體插入物的形式，如、一種象美國(guó)專利US4256108，US4160，452;和US4265874中所描述的那樣在藥配好之后仍基本保持原樣的藥劑，或一種可生物腐蝕的插入物，即可在眼液中溶液，或象在美國(guó)專利US4287175或EPO公開(kāi)文本EP077261中所描述的那樣以其它形式崩解。
以下列說(shuō)明給出該眼用制劑的實(shí)例。
實(shí)例1溶液組合物 Ⅰ Ⅱ Ⅲ(S，S)-(-)-5，6-二氫-4-乙基-氨基-6-甲基-4H-噻吩并-〔2，3b〕噻喃-2-氨磺酰-7，7-二氧化物-氫氯化物 22.26g 22.26g 1.113g(S)-(-)-1-(叔-丁基氨基)-3-〔(4-嗎啉代-1，2，5-噻乙酰唑胺-3-基)氧〕-2-丙醇馬來(lái)酸酯 6.834g 1.367g 6.834g檸檬酸鈉·2H2O 2.940g 2.940g 2.940g氯芐烷銨 0.075g 0.075g 0.075g羥基乙基纖維素 5.00g 5.00g 5.00g氫氧化鈉(適量) pH＝6.0 pH＝6.0 pH＝6.0甘露糖醇 16.00g 21.00g 35.90g加注射水至 1000g 1000g 1000g將該活性化合物，檸檬酸鈉、氯芐烷銨(在50%重量比的溶液中)，和甘露糖醇在配衡和消毒的容器中溶解在400毫升注射水中。將該組合物的PH值用加入0.2N氫氧化鈉溶液的方式調(diào)整到6.0，且加入注射水直到該組合物的重量為750g為止。通過(guò)用0.45μm過(guò)濾了的氮?dú)庠?bar壓力下推壓該溶液將該組合物過(guò)濾消毒，然后，加入250g的2%羥基乙基纖維素高壓滅菌的溶液，且對(duì)所得到的溶液用磁性攪拌棒攪拌均勻。將該溶液滅菌地分成3.5ml等分試樣，且封裝。
實(shí)例2溶液組合物 Ⅰ Ⅱ Ⅲ(S，S)-(-)-5，6-二氫-4-乙基-氨基-6-甲基-4H-噻吩并-〔2，3b〕噻喃-2-氨磺酰-7，7-二氧化物 1.0mg 1.5mg 0.5mg4-〔2-羥基-3-(1-甲基乙基)-氨基〕-丙氧基〕-2，3，6-三甲基苯酚-1-乙酸酯 0.3mg 0.2mg 0.4mg磷酸一鈉·2H2O 適量補(bǔ)充磷酸二鈉·12H2O 最終為pH5.5-6.0氯芐烷銨 0.10mg 0.10mg 0.10mg多乙氧基醚8.0 0.2mg 0.2mg 0.2mg加注射水至 1.0mL 1.0m 1.0m將該活性化合物、磷酸鹽緩沖液鹽、氯芐烷銨和聚山梨酸酯80加入和懸浮或溶解在水中。將該組合物的PH值調(diào)到5.5-6.0，且稀釋其體積。將該組合物通過(guò)一個(gè)消毒過(guò)濾器從而過(guò)濾消毒。
實(shí)例3溶液組合物 Ⅰ Ⅱ反式-5，6-二氫-4-乙基氨基-6-甲基-4H-噻吩并〔2，3b〕噻喃-2-氨磺酰-7，7-二氧化物 1.7mg 0.8mg1-〔4-〔2-(環(huán)丙基甲氧基)-乙基〕苯氧基〕-3-(1-甲基乙基)-氨基〕-2-丙醇 0.3mg 0.2mg磷酸一鈉·2H2O 9.5mg 9.5mg磷酸二鈉·12H2O 28.5mg 28.5mg氯芐烷銨 0.10mg 0.10mg氫氧化鈉(適量) pH6.0 pH6.0加注射水至 1.0mL 1.0mL將該活性化合物，磷酸鹽和緩沖鹽、和氯芐烷銨加入且溶解在水中，將該組合物的PH值用氫氧化鈉調(diào)節(jié)到6.0，且將所得的溶液稀釋。通過(guò)一個(gè)消毒過(guò)濾器靠過(guò)濾作用對(duì)該溶液進(jìn)行消毒。
實(shí)例4溶液組合物 Ⅰ Ⅱ Ⅲ(S，S)-(-)-5，6-二氫化-4-丙基-氨基-6-甲氧基丙基-4H-噻吩并-〔2，3b〕噻喃-2-氨磺酰-7，7-二氧化物-氫氯化物 21.0g 21.0g 1.5g(S)-(-)-1-(叔-丁基氨基)-3-〔(4-嗎啉代-1，2，5-噻乙酰唑胺-3-基)氧〕-2-丙醇馬來(lái)酸酯 6.8g 1.3g 6.8g檸檬酸鈉·2H2O 2.9g 2.9g 2.9g氯芐烷銨 0.075g 0.075g 0.075g羥基乙基纖維素 5.0g 5.0g 5.0g氫氧化鈉(適量) pH＝6.0 pH＝6.0 pH＝6.0甘露糖醇 35.9g 35.9g 35.9g加注射水至 1000g 1000g 1000g將該活性化合物、檸檬酸鈉、氯芐烷銨(在50%重量比的溶液中)、和甘露糖醇在配衡和消毒的容器中溶解在400ml注射水中。將該組合物的PH值通過(guò)加入0.2N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到6.0，且加入水直到該組合物的重量為750g為止。用0.45μm過(guò)濾了的氮?dú)庠?bar壓力下推動(dòng)該溶液將該組合物通過(guò)過(guò)濾作用進(jìn)行消毒，然后，加入250g的2%羥基乙基纖維素高壓滅菌溶液，且將所得到的溶液用磁性攪拌棒攪拌均勻。將該溶液無(wú)菌地分成3.5ml等分試樣，且封裝。
實(shí)例5溶液組合物 Ⅰ Ⅱ Ⅲ(S，S)-(-)-5，6-二氫化-4-丙基氨基-6-甲氧基丙基-4H-噻吩并〔2，3b〕噻喃-2-氨磺酰-7，7-二氧化物 1.0mg 1.5mg 0.5mg4-〔2-羥基-3-(1-甲基乙基)-氨基〕丙氧基〕-2，3，6-三甲基苯酚-1-乙酸酯 0.3mg 0.2mg 0.4mg磷酸一鈉·2H2O 適量補(bǔ)充以得到磷酸二鈉·12H2O 最終pH5.5-6.0氯芐烷銨 0.10mg 0.10mg 0.10mg多乙氧基醚80 0.2mg 0.2mg 0.2mg加注射水至 1.0mL 1.0mL 1.0mL將該活性化合物、磷酸鹽緩沖鹽、氯芐烷銨、和多乙氧基醚加入且懸浮或溶解在水中。將該組合物的PH值調(diào)節(jié)至5.5～6.0且稀釋其體積。將該組合物通過(guò)一消毒過(guò)濾器靠過(guò)濾作用進(jìn)行消毒。
實(shí)例6溶液組合物 Ⅰ Ⅱ反式-5，6-二氫化-4-丙基氨基-6-甲氧基丙基-4H-噻吩并〔2，3b〕噻喃-2-氨磺酰-7，7-二氧化物 1.7mg 0.8mg1-〔4-〔2-(環(huán)丙基甲氧基)乙基〕-苯氧基〕-3-(1-甲基乙基)氨基〕-2-丙醇 0.3mg 0.2mg磷酸一鉀·2H2O 9.5mg 9.5mg磷酸二鈉·12H2O 28.5mg 28.5mg氯芐烷銨 0.10mg 0.10mg氫氧化鈉(適量) pH6.0 pH6.0加注射水至 1.0mL 1.0mL將該活性化合物、磷酸鹽緩沖液鹽、和氯芐烷銨加入且溶解在水中。將該組合物的PH值用氫氧化鈉調(diào)節(jié)至6.0，且將所得的溶液稀釋。將該溶液通過(guò)一消毒過(guò)濾器靠消毒作用進(jìn)行消毒。
實(shí)例7溶液組合物 Ⅰ Ⅱ Ⅲ(S)-(+)-5，6-二氫化-4-異丁基-氨基-4H-噻吩并〔2，3b〕噻喃-2-氨磺酰-7，7-二氧化物-氫氯化物 21.0g 21.0g 1.5g(S)-(-)-1-(叔-丁基氨基)-3-〔(4-嗎啉代-1，2，5-噻乙酰唑胺-3-基)氧〕-2-丙醇馬來(lái)酸酯 6.8g 1.3g 6.8g檸檬酸鈉·2H2O 2.9g 2.9g 2.9g氯芐烷銨 0.075g 0.075g 0.075g羥基乙基纖維素 5.0g 5.0g 5.0g氫氧化鈉(適量) pH＝6.0 pH＝6.0 pH＝6.0甘露糖醇 35.9g 35.9g 35.9g加注射水至 1000g 1000g 1000g該活性化合物、檸檬酸鈉、氯芐烷銨(在50%重量比的溶液中)、和甘露糖醇在配衡和消毒的容器中溶解在400ml注射水中。將該組合物的PH值用0.2N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至6.0，且加入水直到該組合物的重量為750g為止。將該組合物用0.45μm過(guò)濾了的氮?dú)庠?bar壓力下推動(dòng)該溶液過(guò)濾消毒，然后加入250g的2%羥基乙基纖維素高壓滅菌溶液，且將所得的溶液用磁性攪拌棒攪拌均勻。將該溶液無(wú)菌地分成3.5ml等分試樣，且封裝。
實(shí)例8溶液組合物 Ⅰ Ⅱ Ⅲ(S)-(+)-5，6-二氫化-4-異丁基-氨基-4H-噻吩并〔2，3b〕噻喃-2-氨磺酰-7，7-二氧化物 1.0mg 1.5mg 0.5mg4-〔2-羥基-3-(1-甲基乙基)-氨基丙氧基〕-2，3，6-三甲基苯酚-1-乙酸酯 0.3mg 0.2mg 0.4mg磷酸一鈉·2H2O 適量補(bǔ)充以得到磷酸二鈉·12H2O 最后pH5.5-6.0氨芐烷銨 0.10mg 0.10mg 0.10mg多乙氧基醚80 0.2mg 0.2mg 0.2mg加注射水至 1.0mL 1.0mL 1.0mL將該活性化合物、磷酸鹽緩沖液鹽、氯芐烷銨、和多乙氧基醚加入且懸浮或溶解在水中。將該組合物的PH值調(diào)節(jié)至5.5～6.0，且稀釋其體積。將該組合物通過(guò)一消毒過(guò)濾器靠過(guò)濾作用進(jìn)行消毒。
實(shí)例9溶液組合物 Ⅰ Ⅱ(S)-(+)-5，6--二氫化-4-異丁基-氨基-4H-噻吩并〔2，3b〕噻喃-2-氨磺酰-7，7-二氧化物 1.7mg 0.8mg1-〔4-〔2-(環(huán)丙基甲氧基)-乙基〕-苯氧基〕-3-(1-甲基乙基)-氨基〕-2-丙醇 0.3mg 0.2mg磷酸一鈉·2H2O 9.5mg 9.5mg磷酸二鈉·12H2O 28.5mg 28.5mg氯芐烷銨 0.10mg 0.10mg氫氧化鈉(適量) pH6.0 pH6.0-加注射水至 1.0mL 1.0mL將該活性化合物、磷酸鹽緩沖液鹽、和氯芐烷銨加入且溶解在水中。將該組合物的PH值用氫氧化鈉調(diào)節(jié)至6.0，且將所得溶液稀釋。將該溶液通過(guò)一消毒過(guò)濾器靠過(guò)濾作用進(jìn)行消毒。
實(shí)例10溶液組合物 Ⅰ Ⅱ(S，S)-(-)-5，6-二氫化-4-乙基-氨基-6-甲基-4H-噻吩并〔2，3b〕-噻喃-2-氨磺酰-7，7-二氧化物-氫氯化物 2.0mg 0.2mg(S)-(-)-1-(叔-丁基氨基)-3-〔(4-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)氧〕-2-丙醇馬來(lái)酸酯 0.5mg 0.5mgGELRITETMgellan樹(shù)膠 6.0mg 6.0mg磷酸一鈉·2H2O 適量補(bǔ)充以得到磷酸二鈉·12H2O 最后pH5.5-6.0芐基溴氯月甲銨 0.10mg 0.10mg多乙氧基醚80 0.2mg 0.2mg加注射水至 1.0mL 1.0mL將該活性化合物、GELRITETMgellan樹(shù)膠、磷酸鹽緩沖液鹽、芐基溴氯月甲銨和多乙氧基醚加入且懸浮或溶解在水中。將該組合物的PH值調(diào)節(jié)至5.5-6.0，且稀釋其體積。將該組合物通過(guò)電離輻射進(jìn)行消毒。
實(shí)例11溶液組合物 Ⅰ Ⅱ(S)-(+)-5，6-二氫化-4-異丁基-氨基-4H-噻吩并〔2，3b〕噻喃-2-氨磺酰-7，7-二氧化物 3.0mg 0.5mg(S)-(-)-1-(叔-丁基氨基)-3-〔(4-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)氧〕-2-丙醇馬來(lái)酸酯 0.5mg 0.5mgGELRITETMgellan 樹(shù)膠 6.0mg 6.0mg磷酸一鈉·2H2O 適量補(bǔ)充以得到磷酸二鈉·12H2O 最后pH5.0-6.0芐基溴氯月甲銨 0.10mg 0.10mg多乙氧基醚80 0.2mg 0.2mg加注射水至 1.0mL 1.0mL將該活性化合物、GELRITETMgellan樹(shù)膠、磷酸鹽緩沖液鹽、芐基溴氯月甲銨和多乙氧基醚加入且懸浮或溶解在水中。將該組合物的PH值調(diào)節(jié)至5.0～6.0，且稀釋其體積。將該組合物通過(guò)電離輻射進(jìn)行消毒。
實(shí)例12溶液組合物 Ⅰ Ⅱ(S，S)-(-)-5，6-二氫-4-丙基-氨基-6-甲氧基丙基-4H-噻吩并〔2，3b〕噻喃-2-氨磺酰-7，7-二氧化物 2.0mg 0.2mg(S)-(-)-1-(叔-丁基氨基)-3-〔(4-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)氧〕-2-丙醇馬來(lái)酸酯 0.5mg 0.5mgGELRITETMgellan樹(shù)膠 6.0mg 6.0mg磷酸一鈉·2H2O 適量補(bǔ)充以得到磷酸二鈉·12H2O 最后pH5.5-6.0芐基溴氯月甲銨 0.10mg 0.10mg多乙氧基醚80 0.2mg 0.2mg加注射水至 1.0mL 1.0mL將該活性化合物、GELRITETMgellan樹(shù)膠、磷酸鹽緩沖液鹽、芐基溴氯月甲銨和多乙氧基醚加入且懸浮或溶解在水中。將該組合物的PH值調(diào)節(jié)至5.5～6.0，且稀釋其體積。將該組合物通過(guò)電離輻射進(jìn)行消毒。
實(shí)例13溶液組合物 Ⅰ Ⅱ(R)-(-)-5，6-二氫化-4-異丁基-氨基-4H-噻吩并〔2，3b〕-噻喃-2-氨磺酰-7，7-二氧化物 2.0mg 0.5mg4-〔2-羥基-3-(1-甲基乙基)-氨基丙氧基)-2，3，6-三甲基苯酚-1-乙酸酯 0.5mg 0.5mgGELRITETMgellan樹(shù)膠 6.0mg 6.0mg磷酸一鈉·2H2O 適量補(bǔ)充以得到磷酸二鈉·12H2O 最后pH5.5-6.0芐基溴氯月甲銨 0.10mg 0.10mg多乙氧基醚80 0.2mg 0.2mg加注射水至 1.0mL 1.0mL將該活性化合物、GELRITETMgellan樹(shù)膠、磷酸鹽緩沖液鹽、芐基溴氯月甲銨和多乙氧基醚加入且懸浮或溶解在水中。將該組合物的PH值調(diào)節(jié)至5.5～6.0，且稀釋其體積。將該組合物通過(guò)電離輻射進(jìn)行消毒。
實(shí)例14溶液組合物 Ⅰ Ⅱ順式-5，6-二氫化-4-乙基氨基-6-甲基-4H-噻吩并〔2，3b〕噻喃-2-氨磺酰-7，7-二氧化物-氫氯化物 2.0mg 0.2mg4-〔2-羥基-3-(1-甲基乙基)-氨基丙氧基〕-2，3，6-三甲基苯酚-1-乙酸酯 0.5mg 0.5mgGELRITETMgellan樹(shù)膠 6.0mg 6.0mg磷酸一鈉·2H2O 適量補(bǔ)充以得到磷酸二鈉·12H2O 最后pH5.5-6.0芐基溴氯月甲銨 0.10mg 0.10mg多乙氧基醚80 0.2mg 0.2mg加注射水至 1.0mL 1.0mL將該活性化合物、GELRITETMgellan樹(shù)膠、磷酸鹽緩沖液鹽、芐基溴氯月甲銨和多乙氧基醚加入且懸浮或溶解在水中。將該組合物的PH值調(diào)節(jié)至5.5～6.0，且稀釋其體積。將該組合物通過(guò)電離輻射進(jìn)行消毒。
實(shí)例15溶液組合物 Ⅰ Ⅱ順式-5，6-二氫化-4-丙基-氨基-6-甲氧基丙基-4H-噻吩并〔2，3b〕噻喃-2-氨磺酰-7，7-二氧化物 2.0mg 0.5mg4-〔2-羥基-3-(1-甲基乙基)-氨基丙氧基〕-2，3，6-三甲基苯酚-1-乙酸酯 0.5mg 0.5mgGELRITETMgellan樹(shù)膠 6.0mg 6.0mg磷酸一鈉·2H2O 適量補(bǔ)充以得到磷酸二鈉·12H2O 最后pH5.5-6.0芐基溴氯月甲銨 0.10mg 0.10mg多乙氧基醚80 0.2mg 0.2mg加注射水至 1.0mL 1.0mL將該活性化合物、GELRITETMgellan樹(shù)膠、磷酸鹽緩沖液鹽、芐基溴氯月甲銨和多乙氧基醚加入且懸浮或溶解在水中。將該組合物的PH值調(diào)節(jié)至5.5～6.0，且稀釋其體積。將該組合物通過(guò)電離輻射進(jìn)行消毒。
實(shí)例16溶液組合物 Ⅰ Ⅱ5，6-二氫化-4-乙基氨基-6-甲基-4H-噻吩并〔2，3b〕噻喃-2-氨磺酰-7，7-二氧化物-氫氯化物 2.0mg 0.2mg1-〔4-〔2-(環(huán)丙基甲氧基)乙基〕-苯氧基〕-3-(1-甲基乙基)氨基〕-2-丙醇 0.5mg 0.5mgGELRITETMgellan樹(shù)膠 6.0mg 6.0mg磷酸一鈉·2H2O 適量補(bǔ)充以得到磷酸二鈉·12H2O 最后pH5.5-6.0芐基溴氯月甲銨 0.10mg 0.10mg多乙氧基醚80 0.2mg 0.2mg加注射水至 1.0mL 1.0mL將該活性化合物、GELRITETMgellan樹(shù)膠、磷酸鹽緩沖液鹽、芐基溴氯月甲銨和多乙氧基醚加入且懸浮或溶解在水中。將該組合物的PH值調(diào)節(jié)至5.5～6.0，且稀釋其體積。將該組合物通過(guò)電離輻射進(jìn)行消毒。
實(shí)例17溶液組合物 Ⅰ Ⅱ5，6-二氫化-4-異丁基氨基-4H-噻吩并〔2，3b〕噻喃-2-氨磺酰-7，7-二氧化物 2.0mg 0.5mg1-〔4-〔2-(環(huán)丙基甲氧基)乙基〕-苯氧基〕-3-(甲基乙基)氨基〕-2-丙醇 0.5mg 0.5mgGELRITETMgellan樹(shù)膠 6.0mg 6.0mg磷酸一鈉·2H2O 適量補(bǔ)充以得到磷酸二鈉·12H2O 最后pH5.5-6.0芐基溴氯月甲銨 0.10mg 0.10mg多乙氧基醚80 0.2mg 0.2mg加注射水至 1.0mL 1.0mL將該活性化合物、GELRITETMgellan樹(shù)膠、磷酸鹽緩沖液鹽、芐基溴氯月甲銨和多乙氧基醚加入且懸浮或溶解在水中。將該組合物的PH值調(diào)節(jié)至5.5～6.0，且稀釋其體積。將該組合物通過(guò)電離輻射進(jìn)行消毒。
實(shí)例18溶液組合物 Ⅰ Ⅱ5，6-二氫化-4-丙基氨基-6-甲氧基丙基-4H-噻吩并〔2，3b〕噻喃-2-氨磺酰-7，7-二氧化物 2.0mg 0.2mg1-〔4-〔2-(環(huán)丙基甲氧基)乙基〕-苯氧基〕-3-(1-甲基乙基)氨基〕-2-丙醇 0.5mg 0.5mgGELRITETMgellan樹(shù)膠 6.0mg 6.0mg磷酸一鈉·2H2O 適量補(bǔ)充以得到磷酸二鈉·12H2O 最后pH5.5-6.0芐基溴氯月甲銨 0.10mg 0.10mg多乙氧基醚80 0.2mg 0.2mg加注射水至 1.0mL 1.0mL將該活性化合物、GELRITETMgellan樹(shù)膠、磷酸鹽緩沖液鹽、芐基溴氯月甲銨和多乙氧基醚加入且懸浮或溶解在水中。將該組合物的PH值調(diào)節(jié)至5.5～6.0，且稀釋其體積。將該組合物通過(guò)電離輻射進(jìn)行消毒。
實(shí)例19溶液組合物 Ⅰ Ⅱ Ⅲ3，4-二氫化-4-甲氧基-2-甲基-2H-噻吩并〔3，2-e〕-1，2-噻嗪-6-氨磺酰-1，1-二氧化物 22.26g 22.26g 1.113g(S)-(-)-1-(叔-丁基氨基)-3-〔(4-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)氧〕-2-丙醇馬來(lái)酸酯 6.834g 1.367g 6.834g檸檬酸鈉 2.940g 2.940g 2.940g氯芐烷銨 0.075g 0.075g 0.075g羥基乙基纖維素 5.00g 5.00g 5.00g氫氧化鈉(適量) pH＝6.0 pH＝6.0 pH＝6.0甘露糖醇 16.00g 21.00g 35.90g加注射水至 1000g 1000g 1000g
實(shí)例20溶液組合物 Ⅰ Ⅱ Ⅲ3，4-二氫化-4-乙基氨基-2-甲基-2H-噻吩并〔3，2-e〕-1，2-噻嗪-6-氨磺酰-1，1-二氧化物氫氯化物 22.26g 22.26g 1.113g(S)-(-)-1-(叔-丁基氨基)-3-〔(4-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)氧〕-2-丙醇馬來(lái)酸酯 6.834g 1.367g 6.834g檸檬酸鈉·2H2O 2.940g 2.940g 2.940g氯芐烷銨 0.075g 0.075g 0.075g羥基乙基纖維素 5.00g 5.00g 5.00g氫氧化鈉(適量) pH＝6.0 pH＝6.0 pH＝6.0甘露糖醇 16.00g 21.00g 35.90g加注射水至 1000g 1000g 1000g
實(shí)例21溶液組合物 Ⅰ Ⅱ Ⅲ3，4-二氫化-2-甲基-4-(2-甲基)丙基氨基-2H-噻吩并〔3，2-e〕-1，2-噻嗪-6-氨磺酰-1，1-二氧化物氫氯化物 22.26g 22.26g 1.113g(S)-(-)-1-(叔-丁基氨基)-3-〔(4-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)氧〕-2-丙醇馬來(lái)酸酯 6.834g 1.367g 6.834g檸檬酸鈉·2H2O 2.940g 2.940g 2.940g氯芐烷銨 0.075g 0.075g 0.075g羥基乙基纖維素 5.00g 5.00g 5.00g氫氧化鈉(適量) pH＝6.0 pH＝6.0 pH＝6.0甘露糖醇 16.00g 21.00g 35.90g加注射水至 1000g 1000g 1000g
實(shí)例22溶液組合物 Ⅰ Ⅱ ⅢR-(+)-3，4-二氫化-4-乙基氨基-2-甲基)-2H-噻吩并〔3，2-e〕-1，2-噻嗪-6-氨磺酰-1，1-二氧化物氫氯化物 22.26g 22.26g 1.113g(S)-(-)-1-(叔-丁基氨基)-3-〔(4-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)氧〕-2-丙醇馬來(lái)酸酯 6.834g 1.367g 6.834g檸檬酸鈉·2H2O 2.940g 2.940g 2.940g氯芐烷銨 0.075g 0.075g 0.075g羥基乙基纖維素 5.00g 5.00g 5.00g氫氧化鈉(適量) pH＝6.0 pH＝6.0 pH＝6.0甘露糖醇 16.00g 21.00g 35.90g加注射水至 1000g 1000g 1000g
實(shí)例23溶液組合物 Ⅰ Ⅱ ⅢR-(+)-3，4-二氫-4-乙基氨基-2-(2-甲氧基)乙基-2H-噻吩并-〔3，2-e〕-1，2-噻嗪-6-氨磺酰-1，1-二氧化物氫氯化物 22.26g 22.26g 1.113g(S)-(-)-1-(叔-丁基氨基)-3-〔(4-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)氧〕-2-丙醇馬來(lái)酸酯 6.834g 1.367g 6.834g檸檬酸鈉·2H2O 2.940g 2.940g 2.940g氯芐烷銨 0.075g 0.075g 0.075g羥基乙基纖維素 5.00g 5.00g 5.00g氫氧化鈉(適量) pH＝6.0 pH＝6.0 pH＝6.0甘露糖醇 16.00g 21.00g 35.90g加注射水至 1000g 1000g 1000g
實(shí)例24溶液組合物 Ⅰ Ⅱ ⅢR-(+)-3，4-二氫化-2-(2-甲氧基)-乙基-4-丙基氨基-2H-噻吩并-〔3，2-e〕-1，2-噻嗪-6-氨磺酰-1，1-二氧化物氫氯化物 22.26g 22.26g 1.113g(S)-(-)-1-(叔-丁基氨基)-3-〔(4-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)氧〕-2-丙醇馬來(lái)酸酯 6.834g 1.367g 6.834g檸檬酸鈉·2H2O 2.940g 2.940g 2.940g氯芐烷銨 0.075g 0.075g 0.075g羥基乙基纖維素 5.00g 5.00g 5.00g氫氧化鈉(適量) pH＝6.0 pH＝6.0 pH＝6.0甘露糖醇 16.00g 21.00g 35.90g加注射水至 1000g 1000g 1000g
實(shí)例25溶液組合物 Ⅰ Ⅱ3，4-二氫化-4-甲氧基-2-甲基-2H-噻吩并〔3，2-e〕-1，2-噻嗪-6-氨磺酰-1，1-二氧化物 2.0mg 0.2mg(S)-(-)-1-(叔-丁基氨基)-3-〔(4-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)氧〕-2-丙醇馬來(lái)酸酯 0.5mg 0.5mgGELRITETMgellan樹(shù)膠 6.0mg 6.0mg磷酸一鈉·2H2O 適量補(bǔ)充磷酸二鈉·12H2O 最后pH5.5-6.0芐基溴氯月甲銨 0.10mg 0.10mg多乙氧基醚80 0.2mg 0.2mg加注射水至 1.0mL 1.0mL將該活性化合物、GELRITETMgellan樹(shù)膠、磷酸鹽緩沖液鹽、芐基溴氯月甲銨和多乙氧基醚加入且懸浮或溶解在水中。將該組合物的PH值調(diào)節(jié)至5.5～6.0，且稀釋其體積。將該組合物通過(guò)電離輻射進(jìn)行消毒。
實(shí)例26溶液組合物 Ⅰ Ⅱ3，4-二氫化-4-乙基氨基-2-甲基-2H-噻吩并〔3，2-e〕-1，2-噻嗪-6-氨磺酰-1，1-二氧化物氫氯化物 2.0mg 0.2mg(S)-(-)-1-(叔-丁基氨基)-3-〔(4-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)氧〕-2-丙醇馬來(lái)酸酯 0.5mg 0.5mgGELRITETMgellan樹(shù)膠 6.0mg 6.0mg磷酸一鈉·2H2O 適量補(bǔ)充以得到磷酸二鈉·12H2O 最后pH5.5-6.0芐基溴氯月甲銨 0.10mg 0.10mg多乙氧基醚80 0.2mg 0.2mg加注射水至 1.0mL 1.0mL將該活性化合物、GELRITETMgellan樹(shù)膠、磷酸鹽緩沖液鹽、芐基溴氯月甲銨和多乙氧基醚加入且懸浮或溶解在水中。將該組合物的PH值調(diào)節(jié)至5.5～6.0，且稀釋其體積。將該組合物通過(guò)電離輻射進(jìn)行消毒。
實(shí)例27溶液組合物 Ⅰ Ⅱ3，4-二氫化-2-甲基-4-(2-甲基)丙基氨基-2H-噻吩并-〔3，2-e〕-1，2-噻嗪-6-氨磺酰-1，1-二氧化物氫氯化物 2.0mg 0.2mg(S)-(-)-1-(叔-丁基氨基)-3-〔(4-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)氧〕-2-丙醇馬來(lái)酸酯 0.5mg 0.5mgGELRITETMgellan樹(shù)膠 6.0mg 6.0mg磷酸一鈉·2H2O 適量補(bǔ)充以得到磷酸二鈉·12H2O 最后pH5.5-6.0芐基溴氯月甲銨 0.10mg 0.10mg多乙氧基醚80 0.2mg 0.2mg加注射水至 1.0mL 1.0mL將該活性化合物、GELRITETMgellan樹(shù)膠、磷酸鹽緩沖液鹽、芐基溴氯月甲銨和多乙氧基醚加入且懸浮或溶解在水中。將該組合物的PH值調(diào)節(jié)至5.5～6.0，且稀釋其體積。將該組合物通過(guò)電離輻射進(jìn)行消毒。
實(shí)例28溶液組合物 Ⅰ ⅡR-(+)-3，4-二氫化-4-乙基-氨基-2-甲基-2H-噻吩并-〔3，2-e〕-1，2-噻嗪-6-氨磺酰-1，1-二氧化物氫氯化物 2.0mg 0.2mg(S)-(-)-1-(叔-丁基氨基)-3-〔(4-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)氧〕-2-丙醇馬來(lái)酸酯 0.5mg 0.5mgGELRITETMgellan樹(shù)膠 6.0mg 6.0mg磷酸一鈉·2H2O 適量補(bǔ)充以得到磷酸二鈉·12H2O 最后pH5.5-6.0芐基溴氯月甲銨 0.10mg 0.10mg多乙氧基醚80 0.2mg 0.2mg加注射水至 1.0mL 1.0mL將該活性化合物、GELRITETMgellan樹(shù)膠、磷酸鹽緩沖液鹽、芐基溴氯月甲銨和多乙氧基醚加入且懸浮或溶解在水中。將該組合物的PH值調(diào)節(jié)至5.5～6.0，且稀釋其體積。將該組合物通過(guò)電離輻射進(jìn)行消毒。
實(shí)例29溶液組合物 Ⅰ ⅡR-(+)-3，4-二氫化-4-乙基-氨基-2-(2-甲氧基)乙基-2H-噻吩并〔3，2-e〕-1，2-噻嗪-6-氨磺酰1，1-二氧化物氫氯化物 2.0mg 0.2mg(S)-(-)-1-(叔-丁基氨基)-3-〔(4-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)氧〕-2-丙醇馬來(lái)酸酯 0.5mg 0.5mgGELRITETMgellan樹(shù)膠 6.0mg 6.0mg磷酸一鈉·2H2O 適量補(bǔ)充以得到磷酸二鈉·12H2O 最后pH5.5-6.0芐基溴氯月甲銨 0.10mg 0.10mg多乙氧基醚80 0.2mg 0.2mg加注射水至 1.0mL 1.0mL將該活性化合物、GELRITETMgellan樹(shù)膠、磷酸鹽緩沖液鹽、芐基溴氯月甲銨和多乙氧基醚加入且懸浮或溶解在水中。將該組合物的PH值調(diào)節(jié)至5.5～6.0，且稀釋其體積。將該組合物通過(guò)電離輻射進(jìn)行消毒。
實(shí)例30溶液組合物 Ⅰ ⅡR-(+)-3，4-二氫化-2-(2-甲氧基)-乙基-4-丙基氨基-2H-噻吩并-〔3，2-e〕-1，2-噻嗪-6-氨磺酰-1，1-二氧化物氫氯化物 2.0mg 0.2mg(S)-(-)-1-(叔-丁基氨基)-3-〔(4-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)氧〕-2-丙醇馬來(lái)酸酯 0.5mg 0.5mgGELRITETMgellan 樹(shù)膠 6.0mg 6.0mg磷酸一鈉·2H2O 適量補(bǔ)充以得到磷酸二鈉·12H2O 最后pH5.5-6.0芐基溴氯月甲銨 0.10mg 0.10mg多乙氧基醚80 0.2mg 0.2mg加注射水至 1.0mL 1.0mL
將該活性化合物、GELRITETMgellan樹(shù)膠、磷酸鹽緩沖液鹽、芐基溴氯月甲銨和多乙氧基醚加入且懸浮或溶解在水中。將該組合物的PH值調(diào)節(jié)至5.5～6.0，且稀釋其體積。將該組合物通過(guò)電離輻射進(jìn)行消毒。
實(shí)例31溶液組合物 Ⅰ Ⅱ Ⅲ(S，S)-(-)-5，6-二氫-4-乙基-氨基-6-丙基-4H-噻吩并-〔2，3b〕噻喃-2-氨磺酰-7，7-二氧化物-氫氯化物 22.26g 22.26g 1.113g(S)-(-)-1-(叔-丁基氨基)-3-〔(4-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)氧〕-2-丙醇馬來(lái)酸酯 6.834g 1.367g 6.834g檸檬酸鈉·2H2O 2.940g 2.940g 2.940g氯芐烷銨 0.075g 0.075g 0.075g羥基乙基纖維素 5.00g 5.00g 5.00g氫氧化鈉(適量) pH＝6.0 pH＝6.0 pH＝6.0甘露糖醇 16.00g 21.00g 35.90g加注射水至 1000g 1000g 1000g
將該活性化合物、檸檬酸鈉、氯芐烷銨(在50%重量比的溶液中)、和甘露糖醇在注配衡和消毒的容器中溶解在400ml水中。將該組合物的PH值通過(guò)加入0.2N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至6.0，且加入水直到該組合物的重量等于750g為止。用0.45μm過(guò)濾了的氮?dú)庠?bar壓力下推動(dòng)該溶液將該組合物過(guò)濾消毒，然后，加入250g的2%羥基乙基纖維素高壓滅菌溶液，且將所得的溶液用磁性攪拌棒攪拌均勻。將該溶液無(wú)菌地分成3.5ml等分試樣，且封裝。
實(shí)例32溶液組合物 Ⅰ Ⅱ(S，S)-(-)-5，6-二氫-4-乙基-氨基-6-丙基-4H-噻吩并-〔2，3b〕噻喃-2-氨磺酰-7，7-二氧化物-氫氯化物 2.0mg 0.2mg(S)-(-)-1-(叔-丁基氨基)-3-〔(4-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)氧〕-2-丙醇馬來(lái)酸酯 0.5mg 0.5mgGELRITETMgellan樹(shù)膠 6.0mg 6.0mg磷酸一鈉·2H2O 適量補(bǔ)充磷酸二鈉·12H2O 最后pH5.5-6.0芐基溴氯月甲銨 0.10mg 0.10mg多乙氧基醚80 0.2mg 0.2mg加注射水至 1.0ml 1.0ml將該活性化合物、GELRITETMgellan樹(shù)膠、磷酸鹽緩沖液鹽、芐基溴氯月甲銨和多乙氧基醚加入且懸浮或溶解在水中。將該組合物的PH值調(diào)節(jié)至5.5～6.0，且稀釋其體積。將該組合物通過(guò)電離輻射進(jìn)行消毒。
實(shí)例33(S，S)-(-)-5，6-二氫-4-乙基氨基-6-甲基-4H-噻吩并〔2，3b〕噻喃-2-氨磺酰-7，7-二氧化物(I)與噻嗎心安相結(jié)合的研究所研究的對(duì)象為年齡在40或40歲以上，他們患有眼血管緊張癥或初期的開(kāi)放式角質(zhì)青光眼，當(dāng)他們僅接受每天兩次0.5%噻嗎心安的治療時(shí)其眼內(nèi)壓(IOP)(一只或兩只)每天有一次為22mmHg 或更高，患者在進(jìn)入研究之前已單獨(dú)或結(jié)合地用0.5%噻嗎心安至少三周，而且在研究開(kāi)始之前已用0.5%噻嗎心安作為唯一的青光眼治療手段進(jìn)行了至少兩周的治療。
將再生青光眼排除出去，因?yàn)樗鼈兌加羞^(guò)青光眼外科手術(shù)史或激光小梁成形術(shù)/再成形術(shù)(trabeculoplasty/gonioplasty)，將由數(shù)據(jù)表指出的不宜使用噻嗎心安治療的患者排除在外，而且將那些同時(shí)進(jìn)行β-阻滯劑、碳酸酐酶抑制劑、或氯壓定治療的治療者也排除在外。有31名患者進(jìn)入了研究。
方法1.所有的患者在進(jìn)入研究之前通過(guò)Goldmann Perimetsy測(cè)定其視力。
2.畫(huà)出患者每日12小時(shí)的曲線(即、記錄在800、900、1000、1200、1400、1600、1800、2000的IOP，其中800的記錄是在滴入藥水之前立刻進(jìn)行的)。所有的壓力測(cè)量由同一個(gè)觀測(cè)者進(jìn)行并使用同一個(gè)Goldmann平展壓力計(jì)。
3.隨之每天記錄0.5%噻嗎心安治療時(shí)的原始曲線，在滴入噻嗎心安10分鐘后所有患者都被要求對(duì)每只眼在下午810和上午810加滴1滴溶液，進(jìn)行此過(guò)程共七天。其中16名患者所用溶液中含有2%化合物I;而其他15名患者所用的溶液是一種安慰劑溶液。
4.在第2天，對(duì)每個(gè)患者的IOP在上午800和上午900進(jìn)行測(cè)量，且在第8天記錄一個(gè)12小時(shí)日曲線。
下列為IOP原始數(shù)據(jù)研究前的IOP平均值以及研究后第8天的平均IOP百分變化率化合物I加噻嗎心安組時(shí)間 噻嗎心安基礎(chǔ)值 噻嗎心安加化合物Ⅰ8am 27.4 -16.8%9am 27.1 -21.0%10am 25.4 -18.9%中午 25.6 -17.3%2pm 24.5 -18.6%4pm 25.2 -17.0%6pm 25.7 -18.2%8pm 24.4 -13.2%
安慰劑加噻嗎心安組時(shí)間 噻嗎心安基礎(chǔ)值 噻嗎心安加安慰劑8am 26.9 -3.4%9am 24.2 -4.5%10am 23.3 -1.7%中午 23.2 +0.2%2pm 21.6 +0.1%4pm 22.7 -0.1%6pm 23.1 -3.7%8pm 21.9 +6.6%將這些數(shù)據(jù)在

圖1中作圖示出。
總之，給出的每個(gè)12小時(shí)獲得的結(jié)果表明化合物I在臨床和統(tǒng)計(jì)上均比僅使用噻嗎心安的效果要好許多，基于最壞的眼睛的分析結(jié)果表明其提高范圍在13%～21%之中。
2%化合物Ⅰ與噻嗎心安結(jié)合施用研究后IOP的平均百分變化率
·與安慰劑明顯不同(P＜0.01)·與安慰劑明顯不同(P＝0.05)圖1 ● +2%化合物Ⅰ，第2天■ +2%化合物Ⅰ，第8天○ +安慰劑，第2天□ +安慰劑，第8天
權(quán)利要求
1.一種用于在需要時(shí)治療主體的眼血管緊張癥眼用制劑，其中包括一種眼用藥物可接受的載體，0.5～5%重量比的碳酸酐酶抑制劑或其眼用藥物可接受的鹽，以及0.01～1.0%的β-腎上腺素能拮抗物或其眼用藥物可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1的制劑，其中碳酸酐酶抑制劑的濃度是0.5～3%，而β-腎上腺素能拮抗物的濃度是0.1～0.5%。
3.權(quán)利要求1或2的用于治療眼血管緊張癥的眼科制劑，其中包括一種眼用藥物可接受的載體，0.05～5%的碳酸酐酶抑制劑，其結(jié)構(gòu)式為
其各種非對(duì)映異構(gòu)體，其各種對(duì)映體或其混合物，或一種它們的眼用藥物可接受的鹽，其中A是碳或氮;Z是-NHR或-OR;R是C1-6烷基，即可是直鏈也可是支鏈;R1是(a)氫，(b)C1-3烷基，或(c)C1-4烷氧基是-C1-4烷基;和X是-SO2-或-C(O)-;以及0.01～1.0%的β-腎上腺素能拮抗物，它選自環(huán)丙甲氧心安，苯呋心安，喹酮心安，左旋丁萘酮心安，三甲苯心安和噻嗎心安，或其眼用藥物可接受的鹽。
4.權(quán)利要求3的制劑，其中A是碳，Z是-NHR，和X是-SO2-。
5.權(quán)利要求3或4的制劑，其中R是(a)-CH2CH3，(b)-CH2CH2CH3，或(c)-CH2CH(CH3)2;R1是(a)氫，(b)-CH3，(c)-CH2CH2CH3(d)-CH2CH2CH2OCH3，或(e)-CH2OCH2CH3。
6.權(quán)利要求1、2、3、4或5的制劑，其中β-腎上腺素能拮抗物是噻嗎心安，或它的一種眼用藥物可接受的鹽。
7.權(quán)利要求3、4、5、或6的制劑，其中A是碳;且其中R是-CH2CH3和R1是-CH3;或R是-CH2CH2CH3和R1是-CH2CH2CH2OCH3;或R是-CH2CH3和R1是-CH2CH2CH3;或R是-CH2CH2(CH3)2和R1是氫;或R是-CH2CH3和R1是-CH2OCH2CH3;且碳酸酐酶抑制劑的碳4和6均具有S獨(dú)立立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。
8.權(quán)利要求7的制劑，其中碳酸酐酶抑制劑的濃度是0.7或2.0%，且噻嗎心安的濃度是0.5%。
9.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、或8的制劑，進(jìn)一步包括0.1%～2%的gellan樹(shù)膠。
10.一種治療眼血管緊張癥的方法，該方法包括在患者需要治療時(shí)，對(duì)其眼部局部施用單位劑量的權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、或9中所述的制劑。
全文摘要
一種β-腎上腺素能拮抗物和一種局部碳酸酐酶抑制劑的結(jié)合物特別適用于治療眼血管緊張癥，特別是當(dāng)患者對(duì)用β-腎上腺素能拮抗物治療時(shí)不能充分產(chǎn)生反應(yīng)時(shí)更為有用。
文檔編號(hào)A61K31/535GK1066781SQ9210368
公開(kāi)日1992年12月9日 申請(qǐng)日期1992年4月16日 優(yōu)先權(quán)日1991年4月17日
發(fā)明者J·J·包德溫 申請(qǐng)人:麥克公司