專利名稱：用于癌病灶直接給藥的砷制劑的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于抗癌藥物制劑工藝。
砷的中藥單方、復方制劑直接病灶給藥現(xiàn)已廣泛的用于體表、腔道等不用特殊器械就可直接給藥的癌瘤的治療。并取得了令人矚目的療效。遼寧《中草藥新醫(yī)療法資料匯編》收載單方白砒糊劑(白砒二錢、小麥粉二兩)治療皮膚癌，可使腫瘤連根脫落;河北孟村回族自治區(qū)縣醫(yī)院李長倍用“五煙丹”(膽石、磁石、丹砂、白礬、雄黃，其中雄黃鍛燒后生成三氧化二砷)治療皮膚癌16例，治愈10例，6例好轉，有效率100%。江西省婦女保健院婦產(chǎn)科研究所宮頸癌研究室楊學志等用中藥“三品”、餅、桿(白砒、明礬、雄黃、沒藥)治療190例宮頸癌患者，并對全部患者進行了嚴格的定期隨訪復查，遠期療效除1例在3年后死于慢性腎炎尿毒癥，1例4 1/2 年死于腦溢血外，其余188例均健康(1972年～1982年不同年份多次隨訪)均未見復發(fā)，治愈率100%并且1977年版《河南省藥品標準》收錄“皮癌凈”(砒石、指甲、頭發(fā)、大棗、堿發(fā)面～此方也可視為砒石單方，其它成分均可視為緩釋劑)。如上所述的單、復方砷制劑在治療體表、腔道癌的療效上已達到了無可非議的程度。但其應用范圍較窄，對體內(nèi)癌瘤尚不能觸及，同時在體表及腔道用藥時，其在劑型上也略顯薄弱，有的劑型不宜于工業(yè)化大生產(chǎn)，有的劑型使用上很不方便，有的劑型生產(chǎn)時批與批之間的質量難以控制。
本發(fā)明的任務是在不排斥砷的中藥單、復方為原料的前提下，也可單獨選用純度較高的三價砷的氧化物、鹽及有機物為原料制成特定的劑型等手段，將上述砷制劑對體表及腔道癌瘤的治療效果引入到體內(nèi)，同時也給出了用于體表及腔道癌瘤治療的適用于工業(yè)化大生產(chǎn)的制劑的制備方法。
本發(fā)明的砷制劑，主要以三價砷的氧化物(相當于單方砒石)、鹽、有機化合物及其復方中藥為原料，與特定載體配合加工而成的用于體表和腔道癌瘤的軟膏劑(Ⅰ)、糊劑(Ⅱ)及用于體內(nèi)癌實體直接注射的混懸型注射劑(Ⅲ)，脂質體(Ⅳ)等。
其中(Ⅰ)、(Ⅱ)的制備方法為將藥物(可選用三價砷的氧化物、鹽、有機物、復方中藥之中至少一種)和基質(可選用油脂類、類脂類、烴類、淀粉類、氧化鋅、硅酮中至少一種)分別予處理后，將各種基質按熔點由高至低的順序，先后加入熔融，混合均勻后備用，將藥物與少量熔融態(tài)的基質混均后，再與其它基質倍量稀釋、混均、至無顆粒感即可。
其中(Ⅲ)的制備方法為將藥物(可選用三價砷的氧化物、鹽、有機物、復方中藥之中至少一種)溶劑(可選用植物油，芐甲酸芐酯、油酸乙酯等)助懸劑(可選用單、雙、三硬脂酸鋁)分別予處理后，將助懸劑溶于溶劑中形成油凝膠，然后將藥物與此油膠充分混勻，再用膠體磨磨細至合格即可。
其中(Ⅳ)的制備方法為將藥物(可選用三價砷的氧化物、鹽、有機化合物、復方中藥中至少一種)，內(nèi)水相的PH緩沖劑(可選用碳酸鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、磷酸氫鈉、磷酸鈉)，油相(可選用豚脂、植物油、芐甲酸芐酯、油酸乙酯、氯仿中至少一種)，助懸劑(可選用單、二、三硬脂酸鋁等)、脂質材料(可選用磷脂酰膽堿、磷脂酰甘油、卵磷脂酰膽堿、氫化豆磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二鯨蠟磷脂、豆磷脂酰膽堿、硫脂、膽固醇、糞甾醇、膽甾烷、膽甾烷醇、α-生育酚等至少二種)，噴霧干燥抗凝劑、實體注射緩釋劑(可選用海藻酸鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等)上述原料、輔料經(jīng)予處理后備用。將藥物溶于內(nèi)層水相緩沖液中，并調PH8～10備用，將助懸劑及1/3量的磷脂、膽固醇分別溶于油相中。然后將上述含藥緩沖液在攪拌的情況下加入油相中進行乳化，形成W/O型乳劑，再將此W/O乳用一溫和的辦法除去大部分有機溶媒，形成一濃縮的W/O乳劑，將此濃縮乳在攪拌的狀態(tài)下加入含有總量2/3的磷脂和膽固醇的水溶液中形成W/O/W復合乳、勻化后，將此乳與高粘度聚合物溶液同時進行噴霧干燥，即可得表面形成一層聚合物薄膜的脂質體微粒。
本發(fā)明的優(yōu)點在于與傳統(tǒng)的給藥劑型相比應用范圍廣泛、劑量準確、定位性好，更適用于工業(yè)化大生產(chǎn);與全身給藥相比總體給藥劑量小、病灶實體藥物濃度高、療效高、見效快、副作用小，并且本發(fā)明所給出的脂質體制備方法，不僅適用于工業(yè)化大生產(chǎn)，而且解決了脂質體濕品保藏期短、易卸漏、干品易粘連、吸濕、潮解后氧化酸敗變質及使用時加水復溶需擠壓過濾勻化等操作難題。
本發(fā)明的處方、工藝示例為例1-2組分: (Ⅰ) (Ⅱ)"三品" 100g 250g白凡士林 800g 420g羊毛脂 50g 50g卵磷脂 30g 30g氧化鋅 20g 100g淀粉 150g工藝將“三品”炮制、粉碎過200目篩，與氧化鋅及淀粉混合均勻備用，將凡士林、羊毛脂、卵磷脂依熔點由高至低的順序，先后加入熔融混合后備用，將上述藥物混合物與少量熔融態(tài)的基質研均后，再與其它剩余基質倍量稀釋混合均勻，至無顆粒感即可。
例3 處方組分 (Ⅲ)
“三品” 50g單硬脂酸鋁 20g中性花生油 加至1000ml工藝將“三品”炮制、氣流粉碎，至5μm以下備用，取經(jīng)由過濾，滅菌的中性花生油，與以油浸泡的單硬脂酸鋁配成8%油膠，并加溫至120℃，保溫1小時，再稀釋成2%油凝膠，混合均勻備用。將藥物粉末與此油凝膠充分混合，再用膠體磨磨細至合格即可。
例4(Ⅳ)的處方三氧化二砷(砒霜)10g內(nèi)相用蒸餾水40g、碳酸氫鉀7g、中性豆油20g、單硬脂酸鋁0.4g、氯仿80g、內(nèi)層用氫化大豆磷脂/膽固醇8g(1∶0.8克分子比)、外相用蒸餾水400g、外層用氫化大豆磷脂/膽固醇16g(1∶0.6克分子比)噴霧抗凝液用水500g、甲基纖維素5g。(Ⅳ)工藝將三氧化二砷溶于含碳酸氫鉀緩沖液的40ml水中，調PH至8構成水相備用。將8g的磷脂/膽固醇溶于氯仿中備用。將中性豆油與單硬脂酸鋁如例3方法制成2%油凝膠，并稀釋于上述氯仿溶液中構成油相。將水相加到油相中，用勻化器勻化，得W/O型乳劑，將此乳劑在40℃減壓情況下蒸發(fā)掉55～70%氯仿，得濃縮W/O型乳劑，將此濃縮乳在攪拌下加入含有16g磷脂/膽固醇的水溶液中、乳化，形成W/O/W型復合乳劑。此時將此W/O/W復合乳與含甲基纖維素的溶液混合均勻，立即噴霧干燥，即可得表面形成一層甲基纖維素薄膜的脂質體微粒。分裝即得注1、脂質體雙分子層之間加入微量的油凝膠，可有效的防止內(nèi)層水溶性藥物的卸漏。
2、三氧化二砷癌實體注射。由于(Ⅲ)、(Ⅳ)中均加入了增稠劑、緩釋劑，可阻止藥物從癌實體中卸漏，即使有少量卸漏，對身體也無不良影響，因為Fowler溶液(亞砷酸鉀液)小劑量作為強壯劑，也是常用的內(nèi)服劑。※3、帶有甲基纖維素薄膜的脂質體微粒的復溶方法將定量的蒸餾水加熱到50℃注于裝有脂質體的安瓶中，不斷振搖，待溫度降至室溫(最好5℃)微粒懸浮分散均勻即可。
※中國醫(yī)藥科技出版社1989年8月《藥物結構與制劑》P30
權利要求
1.用于癌病灶直接給藥的砷制劑的制備方法，其特征在于選用三價砷的氧化物、鹽類、有相化合物及中藥單、復方中的至少一種為原料，與特定輔料相結合，加工成含三價砷的軟膏劑、糊劑、混懸型注射液、脂質體等。
2.如權利要求1所述的軟膏劑、糊劑，其特征在于基質可選用油脂類、類脂類、烴類、硅酮類、氧化鋅、淀粉類中至少二種，其中一種可選用磷脂類，以增加藥物與病灶的親合力，含砷量以三氧化二砷計，應控制在0.1%～10%之間。
3.如權利要求1的混懸型注射液，其特征在于溶劑可選用植物油、芐甲酸芐酯、油酸乙酯中至少一種，助懸劑選用單、二、三硬脂酸鋁中至少一種，助懸劑與溶劑的用量比為0.5∶100～5∶100，含砷量以三氧化二砷計算，應控制在0.01%～5%之間。
4.如權利要求1所述的脂質體，其特征在于其制備方法類同于W/O/W型復合乳劑的制備，即將含有表面活性劑的油與水相混合乳化成W/O型乳劑后，再將此乳加于含表面活性劑的水相中混合乳化形成W/O/W復合乳。不同之處在于脂質體的制備過程中，W/O乳劑需蒸發(fā)掉大部分油相變成稠乳后再制W/O/W乳，并將此W/O/W乳與高粘度聚合物液體同時噴霧干燥，即得干燥的表面形成一層聚合物薄膜的脂質體微粒。
5.如權利要求4所述的脂體內(nèi)相水溶液，其特征在于為防止藥物形成不溶于水的三氧化二砷沉淀而從脂質層中漏出，水相用堿性緩沖液調PH8～10，緩沖劑可適用碳酸鈉、氫氧化鈉、碳酸氫鉀、磷酸氫鈉、磷酸鉀等。
6.如權利要求4所述的脂質體的制備方法，其特征在于脂質體雙分子層材料可選用磷脂酰膽堿、磷脂酰甘油、卵磷脂酰膽堿、豆磷脂酰膽堿、氫化豆磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二鯨蠟磷脂酰膽堿、硫脂、膽固醇、糞甾醇、膽甾烷醇、α-生育酚、半琥珀酸膽固醇等至于二種，其總用量相當于噴霧干燥前脂質液的0.5～15%，內(nèi)、外層脂質比例約為1∶2，其中磷脂類和膽固醇類的比例應在1∶0.2～1∶1之間，內(nèi)層脂質層中膽固醇類的比例應比外層大些。
7.如權利要求4所述的脂質體的制備方法，其特征在于脂質體雙分子層之間最后形成了油凝膠相，其可選用豚脂或植物油、芐甲酸芐酯，油酸乙酯與混懸劑單、二、三硬脂酸鋁之一形成的油凝膠，豚脂或油凝膠的量與脂質體雙分子層材料的比例應在0～500%之間。油凝膠中助懸劑與油相的比例應在0.5～5%之間。
8.如權利要求4所述的脂質體的制備方法，其特征在于與脂質體同時噴霧干燥的高粘度聚合物可選用海藻酸鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等，其用量應依不同的聚合物種類及復溶后脂質體在癌實體中所需的緩釋程度而定，其噴霧干燥方法可以選用將此高粘度聚合物液體與脂質體混合均勻后進行噴霧干燥。也可選用將兩種液體由不同的噴槍，同時噴霧或間隔噴霧的方法。
全文摘要
本發(fā)明為癌病灶直接給藥的砷制劑的制備方法，屬于抗癌藥物制劑工藝，應用現(xiàn)代技術將其制成特定劑型。目的在于將上述砷制劑對體表、腔道癌瘤的治療效果引入體內(nèi)，同時也給出了可用于體表、腔道癌瘤治療的砷制劑的制備方法。且本發(fā)明所給出的脂質體的制備方法，由于在脂質體內(nèi)層、中層、外層均采取了特殊的處理方式，使其不僅適用于工業(yè)化大生產(chǎn)，而且解決了脂質體濕品保貯期短，易卸漏；干品易粘連、吸濕、潮解后易氧化酸敗變質以及干品脂質體復溶時需擠壓過濾、勻化處理等難題。
文檔編號A61P35/00GK1079391SQ92104358
公開日1993年12月15日 申請日期1992年5月31日 優(yōu)先權日1992年5月31日
發(fā)明者叢繁滋 申請人:叢繁滋