專利名稱：高純1-(3-氯苯基)-4-甲基-7，8-二甲氧基-5h-2，3-苯并二氮雜的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備高純度的品質(zhì)適合藥用的1-(3-氯苯基)-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮雜
(式(Ⅰ)化合物)的方法。
在本專利申請中，如果1-(3-氯苯基)-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮雜
所含的總的雜質(zhì)量(采用高壓液相色譜分析)不超過質(zhì)量的0.3%，就認為它是高純度的。
5H-2，3-苯并二氮雜
衍生物通常具有有價值的中樞神經(jīng)活性，如抗燥狂，抗抑郁和麻醉作用。根據(jù)對這類衍生物之一的臨床前和臨床試驗，1-(3-氯苯基)-4-甲基-7，8-二甲氧基衍生物被認為是一種候選藥物(匈牙利專利說明書179，018和191，702號)。
現(xiàn)有技術(shù)中有幾種制備5H-2，3-苯并二氮雜
的方法。其中匈牙利專利說明書191，702號公開的方法，因其高產(chǎn)率和工業(yè)可行性而似乎最為有利。按上述方法，1-(3-氯苯基)-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮雜
(式(Ⅰ)化合物)的制備是采用2-丙酮基-3′-氯-4，5-二甲氧苯酮-式(Ⅱ)化合物(此后稱式(Ⅱ)二酮)
與按每摩爾二酮3-7摩爾量的水合肼反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-20至+110℃，反應(yīng)時間依溫度不同為1至168小時。從反應(yīng)物中分離的粗產(chǎn)品收率為80-85%，從異丙醇中重結(jié)晶的收率為90%左右。
根據(jù)我們的調(diào)查，這樣獲得的1-(3-氯苯基)-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮雜
(式(Ⅰ)化合物)含三種特征雜質(zhì)。半微量薄層層析分析(吸附劑硅膠HF254，洗脫劑2∶8苯和乙酸乙酯混合液，紫外光測定)表明，上述雜質(zhì)總含量為1%。雜質(zhì)成分采用制備薄層層析板分離，用光譜法(IR、NMR，MS)鑒定之。
所述的雜質(zhì)為以下化合物1.1-(3-氯苯基)-4-甲基-5-羥基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮雜
(式(Ⅲ)化合物)，M，P181-184℃(自異丙醇)。
2.1-(3-氯苯基)-4-甲基-8-甲氧基-5H-2，3-苯并二氮雜
(式(Ⅳ)化合物)，M.P128-129℃(自異丙醇)。
3.1-(3-氯苯基)-3-甲基-6，7-二甲氧異喹啉酮(式(Ⅴ)化合物)，M.P163-165℃(自無水乙醇)。
高壓液相色譜分析表明，重結(jié)晶的1-(3-氯苯基)-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮雜
(式(Ⅰ)化合物)中通常所含式(Ⅳ)8-單甲氧衍生物和式(Ⅴ)異喹啉衍生物各為質(zhì)量的0.1-0.3%。
采用匈亞利專利說明書191，702號所述方法獲得的粗產(chǎn)品中通常可檢測出含式(Ⅲ)5-羥基苯并二氮雜
為質(zhì)量的0.5-1.0%。但某些情況下，既使使用同樣的原料和明顯相同的反應(yīng)條件，上述雜質(zhì)的含量可令人驚奇地高達2-3%。
雜質(zhì)含量如此高的粗產(chǎn)品不能通過平常的重結(jié)晶法純化。我們曾大量試驗過各種溶劑及其混合物，如1至3碳醇，乙酸乙酯、脂族酮、四氫呋喃、苯、上述溶劑的混合物，和所述溶劑與二甲基甲酰胺、氯代烴、水和乙酸的混合物。在上述試驗中，式(Ⅲ)5-羥基苯并二氮雜
雜質(zhì)實際上是與1-(3-氯苯基)-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮雜
(式(Ⅰ)化合物)一起分離出來的。
含2%式(Ⅲ)5-羥基苯并二氮雜
雜質(zhì)的產(chǎn)品采用相對于產(chǎn)品質(zhì)量30倍體積的乙酸乙酯分級結(jié)晶和重結(jié)晶純化時，52.4%收率的第一級分含質(zhì)量的3%，40.6%收率的第二級分含質(zhì)量的0.6%式(Ⅲ)5-羥基苯并二氮雜
。為使5-羥基苯并二氮雜
的含量降低到0.5%以下，需將第二級分再進行分級結(jié)晶，然而，采用這種步驟的結(jié)果會帶來物質(zhì)上不可接受的大量損失。
本發(fā)明的目的在于提供一種簡單而又行之有效的方法，這種方法能確保制備出高純品質(zhì)的藥用1-(3-氯苯基)-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮雜
。
為滿足以上要求，發(fā)現(xiàn)了以下兩種方法a).一種方法是成功地消除或明顯減少以式(Ⅱ)二酮和水合肼為原料的生產(chǎn)方法中式(Ⅲ)至式(Ⅴ)雜質(zhì)的形成，從而改進該方法。
b)，另一種是有效地純化由于以式(Ⅱ)二酮為原料完成制備高純產(chǎn)品方法的缺陷和/或由于原料二酮的偶然雜質(zhì)污染的式(Ⅰ)化合物的方法。
本發(fā)明的方法a)基于一個意外的發(fā)現(xiàn)，這就是，如果式(Ⅱ)二酮與水合肼反應(yīng)時沒有空氣氧存在，實際上反應(yīng)中便沒有5-羥基-苯并二氮雜
形成。雖然水合肼是強還原劑，但畢竟不能預見水合肼在反應(yīng)混合物中的大量過量存在會避免導致形成式(Ⅲ)5-羥基苯并二氮雜
的氧化付反應(yīng)，即在無空氣氧時完全阻止式(Ⅲ)化合物的生成。此外，還發(fā)現(xiàn)，選用適當?shù)臈l件，例如溫度或溶劑，也可以阻止式(Ⅳ)和式(Ⅴ)雜質(zhì)的生成。
本發(fā)明的這一內(nèi)容，提供了式(Ⅰ)高純度的，品質(zhì)適合藥用的1-(3-氯苯基)-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮雜
的制備方法。此制備方法采用1摩爾的2-丙酮基-3′-氯-4，5-二甲氧基苯酮(式(Ⅱ)化合物)和3至7摩爾水合肼在有機溶劑或混合有機溶劑中進行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為15℃至85℃，接著將粗產(chǎn)品在1-5碳脂肪醇中重結(jié)晶，此方法包括在無氧氣存在，可任意有水存在的條件下，進行2-丙酮基-3′-氯-4，5-二甲氧基苯酮與水合肼的反應(yīng)。
原料式(Ⅱ)2-丙酮基-3′-氯-4，5-二甲氧基苯酮可以采用匈牙利專利說明書194，529號所描述的方法制備。
溶劑可采用含1至5C的單價或多價脂肪醇、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、氯代烴、無過氧化物的二噁烷、四氫呋喃，上述溶劑的混合物，如果采用能與水混溶溶劑，那么可用這些溶劑和水的混合物。更好的是在使用前簡單地煮沸溶劑去氧(但這并不是必需的)。反應(yīng)容器可用已知的方法去氧，例如，用抽空或用惰性氣體充溢容器空間，優(yōu)選采用氮氣或稀有氣體。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實施方案，式(Ⅱ)二酮是懸浮在含1至5碳脂肪醇中(可任意含水)，容器用氮氣或氬氣去氧，邊攪拌邊加入98-100%的水合肼于懸浮液中，然后保持惰性氣氛。讓反應(yīng)在25℃至70℃溫度下進行，就端值溫度而言，反應(yīng)時間分別持續(xù)78和3小時。反應(yīng)混合物可任意用蒸餾水稀釋，過量的水合肼用乙酸中和。將冷卻分離的結(jié)晶產(chǎn)物過濾，用乙醇水溶液沖洗，然后干燥，粗產(chǎn)品產(chǎn)率為85-90%。
粗產(chǎn)品用相對于產(chǎn)品重量10至12份體積的乙醇或異丙醇重結(jié)晶。溶劑可任意用木炭處理。
方法b)是基于這樣一個意外的發(fā)現(xiàn)，即雖然式(Ⅲ)5-羥基苯并二氮雜
的羥基不是與芳環(huán)相連，但在一定條件下此羥基卻具有酚的某些特性。這就意味著，根據(jù)本發(fā)明的方法，如果帶有式(Ⅲ)5-羥基苯并二氮雜
雜質(zhì)的1-(3-氯苯基)-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮雜
(式(Ⅰ)化合物)溶解在適當?shù)娜軇┲校⒂脡A金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽或堿金屬的醇鹽處理，式(Ⅰ)化合物就能從溶劑中結(jié)晶出來，分離而得高純度和高產(chǎn)率的式(Ⅰ)化合物，此時由于式(Ⅲ)化合物的堿金屬衍生物溶解度較好而依然溶解在溶劑中。此方法的重結(jié)晶法對含有式(Ⅴ)異喹啉雜質(zhì)的式(Ⅰ)化合物的純化也有效。
因此本發(fā)明的更進一步的內(nèi)容，提供了一種純化含有式(Ⅴ)和/或特別是式(Ⅲ)化合物雜質(zhì)的式(Ⅰ)，1-(3-氯苯基)-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮雜
的方法，這種方法包括將含雜質(zhì)的式(Ⅰ)化合物溶解在適當?shù)娜軇┲?，用堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽或堿金屬的醇鹽處理(優(yōu)選在溶劑的沸點)，將式(Ⅰ)化合物從溶劑中結(jié)晶出來，并可任意再將它在1至5碳脂肪醇中重結(jié)晶。
反應(yīng)可以使用任何溶劑或溶劑混合物，只要溶劑有利于式(Ⅰ)苯并二氮雜
的重結(jié)晶并與采用的堿金屬氫氧化物、碳酸鹽或醇鹽無反應(yīng)均可，即假定在該溶劑中，從所述堿金屬化合物中至少有0.005摩爾(每升溶液)產(chǎn)物可以制備出來，上述溶劑優(yōu)選直鏈或支鏈單價或多價含1至5碳的脂肪醇或其混合物。溶劑不要求無水，但隨著含水量的增加，純化方法的效果呈下降趨勢(即使采用含水量為10%的溶劑重結(jié)晶，產(chǎn)品品質(zhì)也可明顯改善)。
堿金屬氫氧化物和碳酸鹽可采用易得的鈉或鉀化合物。堿金屬的醇鹽優(yōu)選的是由含1至4碳直鏈或支鏈脂肪醇制備的鈉或鉀的醇鹽。這些鹽可以從市場上得到或者從相應(yīng)的醇和堿金屬現(xiàn)場制備而得。反應(yīng)中使用的堿金屬化合物的上限量受其在使用的上述溶劑中溶解度的限制，但1摩爾式(Ⅲ)5-羥基苯并二氮雜
雜質(zhì)至少要用1摩爾的堿金屬化合物(采用35摩爾以上的堿金屬化合物并不表示有優(yōu)越的效果)。
根據(jù)本發(fā)明純化方法的優(yōu)選方案，將相應(yīng)于1摩爾5-羥基苯并二氮雜
5至30摩爾堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽或堿金屬的醇鹽加至相對于式(Ⅰ)化合物質(zhì)量(含1-3%質(zhì)量的5-羥基苯并二氮雜
)12倍體積的異丙醇或18倍體積的叔丁醇中，獲得的溶液加熱至沸騰，欲純化的式(Ⅰ)粗苯并二氮雜
溶于其中。冷卻，從溶液中結(jié)晶出式(Ⅰ)化合物，將產(chǎn)品過濾，持續(xù)用異丙醇或叔丁醇和蒸餾水沖洗直至中性，將其干燥。這樣，雜質(zhì)的含量降低大約一個數(shù)量級，此方法的產(chǎn)率為88至95%。作藥用的產(chǎn)品優(yōu)選從12倍體積的異丙醇中再進行重結(jié)晶，或者，更優(yōu)選的是從乙醇中。此重結(jié)晶法的產(chǎn)率為94至97%。根據(jù)HPLC分析，這樣獲得的產(chǎn)品的雜質(zhì)含量不超過0.3%，雜質(zhì)通常為式(Ⅲ)5-羥基苯并二氮雜
和式(Ⅳ)8-單甲氧基衍生物。
本發(fā)明方法提供了一種可能的雜質(zhì)含量不超過0.3%的1-(3-氯苯基)-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮雜
的制備方法。這一結(jié)果通過簡單的措施就可以實現(xiàn)，即是，選擇適宜的溫度在無氧氣的條件下進行反應(yīng)。所述的措施，不僅使產(chǎn)品的品質(zhì)有明顯改進，與已知方法相比也不損失產(chǎn)率，而且可使產(chǎn)率穩(wěn)定在高水平。本發(fā)明的純化方法是一種簡單而又行之有效的方法，它可以純化由任何原因污染的(特別是含有式(Ⅲ)5-羥基苯并二氮雜
的)1-(3-氯苯基)-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮雜
。
本發(fā)明的兩種方法在工業(yè)生產(chǎn)上也是經(jīng)濟可行的。用這些方法制備和純化的產(chǎn)品由于純度級為99.7%至100%而適于藥用。
所得的產(chǎn)品可直接用于藥用組合物，優(yōu)選隨后將產(chǎn)品微粉化到平均粒徑在25μm以下。
所述的方法更詳細的說明見以下實施例，但所保護的范圍并不限于此。
實施例11-(3-氯苯基)-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮雜
20.0g(0.060摩爾)2-丙酮基-3′-氯-4，5-二甲氧苯酮(Ⅱ)加到70ml異丙醇中，用氮氣流將空氣從燒瓶中驅(qū)除，然后慢慢攪拌，在1-2分鐘內(nèi)加入18.0ml(0.367摩爾)98-100%的水合肼，保持容器的氮氣氣氛，讓反應(yīng)混合物在28-32℃攪拌78小時。冷卻到20℃，用70ml蒸餾水稀釋，再加入17.1ml冰乙酸。1-2分鐘內(nèi)晶體產(chǎn)物就會從桔紅色的溶液中分離出來。晶體懸浮液在0-5℃攪拌4小時，過濾，用1∶1的異丙醇和水混合液沖洗，40℃干燥，得17.85g粗產(chǎn)品，M.P168.5-170℃。將粗產(chǎn)品溶于214ml沸騰的異丙醇，溶液用木炭處理，在攪拌下冷卻到0-5℃。將分離的產(chǎn)品過濾，用0-5℃的異丙醇沖洗，40℃干燥，得16.1g白色晶體(相對于式(Ⅱ)二酮收率為80.2%)，即是所需的化合物，M.P168-169℃。據(jù)HPLC分析，它不含有可測量出的雜質(zhì)。所得的產(chǎn)品適于藥用可直接原樣使用，如果需要，也可隨后將它微粉化到平均粒徑小于25μm使用。
實施例21-(3-氯苯基)-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮雜
20.0g(0.060摩爾)2-丙酮基-3′-氯-4，5-二甲氧苯酮(Ⅱ)分批加到100ml 9∶1的甲醇和水混合液中，用氬氣將空氣從燒瓶中驅(qū)除，然后慢慢攪拌，在1-2分鐘內(nèi)加入17.6ml(0.363摩爾)98-100%水合肼，保持容器的氬氣氣氛，讓反應(yīng)物沸騰3小時(68℃)。冷卻至20℃，加入16.5ml冰乙酸，所得的晶體懸浮液用80ml蒸餾水稀釋，0-4℃攪拌4小時。將分離的產(chǎn)品過濾，用1∶1的甲醇和蒸餾水混合液沖洗，40℃干燥，得18.0g粗產(chǎn)品，M.P166-169℃。將粗產(chǎn)品溶于216ml沸騰的無水乙醇中，溶液用木炭處理，用0-5℃的乙醇沖洗，40℃干燥，得15.4g(相對于式(Ⅱ)二酮產(chǎn)率為78.1%)所需化合物，M.P168-169℃。據(jù)HPLC分析，它不含任何雜質(zhì)。
實施例31-(3-氯苯基)-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮雜
用實施例2所述的方法，所不同的是粗產(chǎn)品用216ml異丙醇重結(jié)晶，得16.3g(相對于式(Ⅱ)二酮產(chǎn)率為83.1%)1-(3-氯苯基)-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3--苯并二氮雜
，M.P168-170℃。據(jù)HPLC分析，產(chǎn)物含0.12%(按質(zhì)量計)的式(Ⅳ)單甲氧衍生物。
實施例4含雜質(zhì)的1-(3-氯苯基)-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮雜
的純化50.0g(0.15摩爾)含1.4%(以質(zhì)量計)式(Ⅲ)5-羥基苯并二氮雜
雜質(zhì)(HPLC法分析)的1-(3-氯苯基)-4-甲基-7，8-二甲氧基-2，3-苯并二氮雜
溶解于600ml含0.39g/100ml氫氧化鉀的異丙醇溶液中。完全溶解后，將混合液冷卻至0-5℃，保持此溫度4小時，讓晶體析出。將分離的晶體過濾，用0-5℃的異丙醇和蒸餾水沖洗直至中性，40℃干燥至恒重，得47.6g所需的化合物，再用12倍體積的異丙醇重結(jié)晶，得46.2g(產(chǎn)率為92.4%)。據(jù)HPLC分析，產(chǎn)品含質(zhì)量為0.2%的式(Ⅲ)5-羥基苯并二氮雜
雜質(zhì)。
實施例5含雜質(zhì)的1-(3-氯苯基)-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮雜
的純化0.15g叔丁醇鉀加入到90ml叔丁醇中，隨后將5.0g(15毫摩爾)的含質(zhì)量為1.5%(0.22毫摩爾)式(Ⅲ)5-羥基苯并二氮雜
雜質(zhì)(HPLC法分析)的式(Ⅰ)1-(3-氯苯基)-4-甲基-7，8-二甲氧基-2，3-苯并二氮雜
溶于上述沸騰的溶劑中。然后冷卻至25-27℃，保持此溫度4小時，讓晶體析出。將分離的晶體過濾，用25-27℃的叔丁醇和用蒸餾水沖洗至呈中性，40℃干燥至恒重，得4.4g白色晶體產(chǎn)品，再用相對于產(chǎn)品質(zhì)量12倍體積的乙醇重結(jié)晶，得4.2g(產(chǎn)率為84.0%)所需的化合物，M.P167-167.5℃。據(jù)HPLC法分析，產(chǎn)品含質(zhì)量占0.12%的式(Ⅲ)5-羥基苯并二氮雜
雜質(zhì)。
實施例6含雜質(zhì)的1-(3-氯苯基)-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮雜
的純化0.5g(5.0毫摩爾)乙醇鈉溶解于70ml異丙醇中，然后加入5.0g(15毫摩爾)含質(zhì)量為1。5%式(Ⅲ)5-羥基苯并二氮雜
雜質(zhì)(據(jù)HPLC分析的1-(3-氯苯基)-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮雜
(式(Ⅰ)化合物)于沸騰的上述溶液中。完全溶解后，將反應(yīng)混合物冷卻至0-5℃，攪拌，保持此溫度4小時。將分離的晶體過濾，用0-5℃的異丙醇和用蒸餾水沖洗至中性，40℃干燥至恒重，得4.6g白色結(jié)晶產(chǎn)物，再將其用相對于產(chǎn)品質(zhì)量12倍體積的異丙醇重結(jié)晶得4.3g所需的化合物，M.P167.5-168.5℃，產(chǎn)率為86.0%。據(jù)HPLC分析，所得產(chǎn)品含質(zhì)量為0.22%式(Ⅲ)5-羥基苯并二氮雜
雜質(zhì)。
實施例71-(3-氯苯基)-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮雜
中含有的可能雜質(zhì)的檢測式(Ⅰ)化合物的可能雜質(zhì)用高壓液相色譜進行分離，色譜柱采用Nucleosil C1810μm(4×250mm)柱，流動相為60∶40的乙腈和0.1M的乙酸鹽緩沖液(PH＝4)，在230nm用紫外檢測儀檢測，色譜用積分記錄儀記錄。
在230nm測定的式(Ⅰ)化合物的可能雜質(zhì)的相對保留時間和相對信號強度以及相對于產(chǎn)品(Ⅰ)的峰值列于下表化合物相對保相對信留時間號強度1－(3－氯苯基)－4－甲基－5－羥基－7.8－二甲氧基－5H0.57 0.94－2，3－苯并二氮雜
(Ⅲ)
2－丙酮基－3′－氯－4.5－二甲氧基苯酮(Ⅱ)1.1 0.63
1－(3－氯苯基)－4－甲基－8－甲氧基－5H－2，31.58 1.05－苯并二氮雜
(Ⅳ)
1－(3－氯苯基)－3－甲基－6，7－二甲氧異喹啉(Ⅴ)1.46 1.3權(quán)利要求
1.一種制備高純度的品質(zhì)適合藥用的1-(3-氯苯基)-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮雜
-式(Ⅰ)化合物的方法，它采用1摩爾的2-丙酮基-3′-氯-4，5-二甲氧基苯酮-式(Ⅱ)化合物和3至7摩爾水合肼在一種有機
溶劑或多種有機溶劑混合液中進行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為15℃至85℃，隨后將粗產(chǎn)品從含1至5碳的脂肪醇中重結(jié)晶，它包括，2-丙酮基-3′-氯-4，5-二甲氧基苯酮與水合肼的反應(yīng)，是在無氧氣存在的條件下進行的，反應(yīng)可任意有水存在。
2.權(quán)利要求1所述的方法，它包括，使用的溶劑為，含1至5碳的單價或多價脂肪醇，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，氯代烴，無過氧化物的二噁烷，四氫呋喃，上述溶劑的混合物，或者，如果可能，這些溶劑與水的混合物。
3.權(quán)利要求1或2所述的方法，它包括，反應(yīng)是在氮氣或稀有氣體氣氛下進行的。
4.一種純化含有式(Ⅴ)雜質(zhì)和/或特別是式(Ⅲ)雜質(zhì)的1-(3-氯苯基)-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮雜
的方法，它包括，將含雜質(zhì)的式(Ⅰ)化合物溶解在適
當?shù)娜軇┲?，用堿金屬氫氧化物，堿金屬碳酸鹽或者堿金屬的醇鹽處理，將式(Ⅰ)化合物從溶液中結(jié)晶出來并任意用含1至5碳的肪醇將它進行重結(jié)晶。
5.權(quán)利要求4所述的方法，它包括，使用的溶劑為含1至5碳的單價或多價脂肪醇或其混合物。
6.權(quán)利要求4或5所述的方法，它包括，用堿金屬氫氧化物，堿金屬碳酸鹽或者堿金屬的醇鹽處理，是在溶劑的沸點進行的。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備高純度品質(zhì)適合藥用的1-(3-氯苯基)-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮雜?！?I)化合物的方法。本發(fā)明還涉及一種純化含式(V)和/或特別是式(III)雜質(zhì)的1-(3-氯苯基)-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮雜?！?I)化合物的方法。
文檔編號A61P25/00GK1067652SQ9210438
公開日1993年1月6日 申請日期1992年5月4日 優(yōu)先權(quán)日1991年5月3日
發(fā)明者G·紹莫吉, P·博特卡, T·哈莫里, J·克勒希, C·基斯, T·包洛格, M·比德羅, G·霍瓦特, A·西美, R·杰恩格, I·莫拉錫克, E·奧爾班, E·厄斯克特 申請人:埃吉斯制藥公司