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對(duì)酸不穩(wěn)定的活性化合物的口服劑型的制作方法

文檔序號(hào):830913閱讀:418來源:國(guó)知局
專利名稱:對(duì)酸不穩(wěn)定的活性化合物的口服劑型的制作方法
歐洲專利申請(qǐng)EP-A-244,380描述了具有吡啶基甲基亞磺?;?1H-苯并咪唑結(jié)構(gòu)的H+/K+腺苷三磷酸酶抑制劑一類對(duì)酸不穩(wěn)定的活性化合物的口服劑型。它具有一個(gè)芯體,一層中間層和一層能耐受胃液的外層。歐洲專利申請(qǐng)EP-A-247,983對(duì)EP-A-244,380中與H+/K+腺苷三磷酸酶抑制劑Omeprazole(即,5-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫?;鵠-1H-苯并咪唑的簡(jiǎn)稱)有關(guān)的公開的配方進(jìn)行了描述,并提出了權(quán)利要求。
在歐洲專利申請(qǐng)EP-A-244,380和EP-A-247,983中申請(qǐng)專利的劑型的情況中,對(duì)酸不穩(wěn)定的活性化合物的穩(wěn)定化作用,具體是通過往芯體中加入堿類物質(zhì)從而增加pH值來達(dá)到的。但是為達(dá)到適當(dāng)?shù)膬?chǔ)存穩(wěn)定性,在制備期間和在儲(chǔ)存期間都必須滿足一些條件,這些可以用最佳的藥物配方來滿足,不過很難做到?jīng)]有問題的長(zhǎng)期庫(kù)存。為此EP-A-247,983適當(dāng)?shù)靥岬健盀檫_(dá)到儲(chǔ)存過程中長(zhǎng)期的穩(wěn)定性,最重要的是包含活性化合物Omeprazole的劑型(帶有能耐受胃液的涂層的片劑,膠囊和丸劑)中的含水量應(yīng)保持很低,最好不超過1.5%重量百分?jǐn)?shù)。因此,用帶有能耐受胃液的涂層并包含在硬明膠膠囊中的丸劑形成的最后包裝中最好是提供有干燥劑,以降低明膠殼層的含水量到這種程度,使得丸劑中的含水量不超過1.5%重量百分?jǐn)?shù)。
為了穩(wěn)定的理由,在丸劑芯體的制備過程中要保持很低的含水量,這意味著在制備丸劑芯體時(shí)被擠壓的物質(zhì)不再具有為以后擠壓而加工成球形顆粒所需要的充分的可塑性,結(jié)果是形成園柱體,它在以后的涂布步驟中,端部只形成很薄的漆料涂層,因而這些部位不能對(duì)胃液具有所需的耐受性,進(jìn)而不能通過再次涂布使能耐受胃液的涂層可靠地保護(hù)芯體,而這對(duì)于穩(wěn)定性是很重要的。
如果想把歐洲專利申請(qǐng)EP-A-244,380和EP-A-247,983中描述的H+/K+腺苷三磷酸酶抑制劑pantoprazole(5-(二氟甲氧基)-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?;鵠-1H-苯并咪唑這化合物的簡(jiǎn)稱)進(jìn)行配方,也會(huì)引起上述穩(wěn)定性問題。
現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn),如果不用某些通常用作片劑輔助劑的填充劑和粘合劑,諸如在歐洲專利申請(qǐng)EP-A-244,380和EP-A-247,983中敘述的為制備丸劑和片劑芯體時(shí)使用的那些,則上述穩(wěn)定性的問題不復(fù)存在。這些填充劑和粘合劑具體地說是乳糖,微晶纖維素和羥丙基纖維素。
這樣,本發(fā)明有關(guān)于一種丸劑或片劑型的藥物,它含有活性化合物pantoprazole,是供口服的,是能耐受胃液的,它包括一個(gè)堿性的丸芯或片芯,一層或多層惰性的,水溶性的中間層,和一層能耐受胃液的外層,其特征為芯體除pantoprazole或除pantoprazole鹽以外,還包含聚乙烯基吡咯烷酮和/或羥丙基甲基纖維素作為粘合劑,以及如果需要,另外還有甘露糖醇作為惰性填充劑。
為使丸芯或片芯呈堿性反應(yīng)-如果所希望的pH值的增加通過使用活性化合物的鹽還是不能達(dá)到的話-可往其中混入無機(jī)堿??梢蕴岬降膶?shí)例有藥物上可接受的弱酸的堿金屬鹽,堿土金屬鹽或土金屬鹽,以及藥物上可接受的堿土金屬或土金屬的氫氧化物和氧化物。碳酸鈉可被敘述為選拔出來的堿的實(shí)例。
除填充劑和粘合劑以外,在制備片芯時(shí)也可使用別的輔助劑,特別是潤(rùn)滑劑和解脫劑,以及片劑崩解劑。
可以提到的潤(rùn)滑劑和解脫劑的實(shí)例有高級(jí)脂肪酸的鈣鹽,諸如硬脂酸鈣。
可能的片劑崩解劑具體地有化學(xué)上惰性的試劑。(橫向)交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮(例如Crospovidone)可被敘述為一種經(jīng)優(yōu)選的片劑崩解劑。
關(guān)于用作丸芯或片芯的水溶性的中間層,可參考那些諸如通常在使用能耐受胃液的涂層以前所用的水溶性涂層,或諸如在例如DE-OS3901151中所描述的那些。可被提及的能用作中間層的膜狀高聚物的實(shí)例有羥丙基甲基纖維素和/或聚乙烯基吡咯烷酮,如果需要,還可往其中加入增塑劑(諸如,例如,丙二醇)和/或其它的添加劑和輔助劑(例如緩沖劑,賦形劑或顏料)。
基于他的技術(shù)知識(shí),專家們知道能使用什么耐受胃液的外層。最好是使用合適的能耐受胃液的高聚物的水分散液,諸如,例如甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物,如果需要還可加入增塑劑(例如檸檬酸三乙酯)。(以避免使用有機(jī)溶劑并且因?yàn)榘幢景l(fā)明制出的芯體不像先有技術(shù)中知道的那樣對(duì)水有敏感性)。
由于歐洲專利166,287活性化合物pantoprazole是已知的??梢蕴岬降膒antoprazole鹽的實(shí)例有歐洲專利166,287中敘述的那些鹽。鈉鹽是經(jīng)優(yōu)選的鹽。
用甘露糖醇作為片劑單一的填充劑的需要適合的粘合劑,它必須賦予芯體以適當(dāng)?shù)挠捕?。用于芯體制備中作粘合劑的聚乙烯基吡咯烷酮具體地說是一種高分子量(大約300,000至400,000)的產(chǎn)物。PVP90(分子量約為360,000)可被敘述為一種經(jīng)優(yōu)選的聚乙烯基吡咯烷酮。
與先有技術(shù)中已知的具有吡啶基甲基亞磺?;?1H-苯并咪唑結(jié)構(gòu)的其它H+/K+腺苷三磷酸酶抑制劑的劑型相比,本發(fā)明的口服劑型具體的特點(diǎn)是片芯中的含水量超過1.5%重量百分?jǐn)?shù)時(shí)不會(huì)導(dǎo)致活性化合物的變色(分解)。即使在顆粒中有比較高的殘留濕氣含量(例如5%至8%重量百分?jǐn)?shù))時(shí)仍能獲得穩(wěn)定的片劑。
為制得丸劑,可往蔗糖起始丸粒上涂布預(yù)隔離層,然后再涂布活性化合物在異丙醇中的30%的溶液,用羥甲基丙基纖維素作為粘合劑。
也可以像片劑那樣,用相應(yīng)的預(yù)先制成的分散液(例如Opadry)來涂布隔離層,涂布能耐受胃液的涂層可按照類似于片劑的程序來進(jìn)行。
下面的配方實(shí)例更詳盡地解釋了本發(fā)明,但不是對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)例1.片劑Ⅰ.片劑芯體a)pantoprazole鈉鹽倍半水合物 45.1毫克b)碳酸鈉 10.0毫克c)甘露糖醇 42.7毫克d)交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮 50.0毫克e)PVP90(聚乙烯基吡咯烷酮) 4.0毫克
f)硬脂酸鈣 3.2毫克155.0毫克a)與一些b),c)和d)混合,其余的b)和c)被加到e)的清亮的水溶液中,并用b)把pH值調(diào)節(jié)到>10。在流化床中用這溶液可得到粒狀物。其余的d)和f)被加到干燥的顆粒上,然后在適當(dāng)?shù)膲浩瑱C(jī)上壓片。
Ⅱ.預(yù)隔離層(中間層)g)HPMC 2910,3CPS 15.83毫克(羥丙基甲基纖維素)h)PVP25 0.32毫克(聚乙烯基吡咯烷酮)i)二氧化鈦 0.28毫克j)LB氧化鐵黃 100E 172 0.025毫克k)丙二醇 3.54毫克20.00毫克每片經(jīng)預(yù)隔離的芯體的總重量 175.00毫克g)被溶于水,加入h)并使之也溶解,得溶液(A)。用適當(dāng)?shù)臄嚢杵魇筰)和j)懸浮于水中,得(B)。把(A)和(B)匯合。加入k)以后,在進(jìn)一步加工之前立即把懸浮液篩分,然后把Ⅰ中獲得的片劑芯體在適當(dāng)?shù)难b置中涂布適當(dāng)厚度的一層懸浮液。
Ⅲ.涂布能耐受胃液的涂層。
l)Eudragit L30D 13.64毫克m)檸檬酸三乙酯 1.36毫克15.00毫克每片經(jīng)涂布一層耐受胃液的膜以后的片劑總重量 190.00毫克
1)用水稀釋,并加入m),懸浮液在加工前被篩分。
Ⅲ.是在適當(dāng)裝置中把上述懸浮液噴霧到按Ⅱ.獲得的經(jīng)預(yù)隔離的芯體上而形成的。
2.丸劑Ⅰ.起始丸粒a)蔗糖丸粒(0.7-0.85毫米) 950.0克b)羥丙基甲基纖維素 50.0克在流化床中用b)的水溶液對(duì)a)噴霧(Wurster方法)。
Ⅱ.活性丸粒c)pantoprazole鈉鹽倍半水合物 403.0克d)羥丙基甲基纖維素 40.3克c)和d)被依次溶于30%的異丙醇中,然后在流化床中把這溶液噴霧到900克按Ⅰ制得的起始丸粒上。
Ⅲ.預(yù)隔離層(中間層)涂布操作是按類似于片劑中所敘述的程序,在涂布鍋或在流化床中進(jìn)行的。
Ⅳ.涂布能耐受胃液的涂層涂布操作是按類似于片劑中所敘述的程序,在涂布鍋或在流化床中進(jìn)行的。
然后用上述丸粒填充在適當(dāng)大小(例如1)的膠囊中。
權(quán)利要求
1.一種丸劑或片劑形式的藥劑,它是供口服的并能耐受胃液,所說的丸劑或片劑包括-芯體,其中活性化合物或它的生理上可接受的鹽以與一種或多種粘合劑,填充劑,如果需要還可有其它的片劑輔助劑和一種或多種堿性的生理上可接受的無機(jī)化合物形成的混合物的形式存在,-圍繞芯體的一層或多層惰性的,水溶性的中間層,-能耐受胃液的外層。其特征為,在芯體中,pantoprazole被用作活性化合物,聚乙烯基吡咯烷酮和/或羥丙基甲基纖維素被用作粘合劑,并且如果需要,甘露糖醇被用作填充劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所說的片劑劑型的藥劑,其特征為聚乙烯基吡咯烷酮和/或羥丙基甲基纖維素被用作粘合劑,甘露糖醇被用作填充劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所說的丸劑劑型的藥劑,其特征為聚乙烯基吡咯烷酮和/或羥丙基甲基纖維素被用作粘合劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1,2或3所說的藥劑,其特征為panatoprazole鈉鹽被用作生理上可接受的活性化合物鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1,2或3所說的藥劑,其特征為藥物上可接受的弱酸的堿金屬鹽,堿土金屬鹽或土金屬鹽,或藥物上可接受的堿土金屬或土金屬的氫氧化物或氧化物被用作堿性的,生理上可接受的無機(jī)化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1,2或3所說的藥劑,其特征為碳酸鈉被用作堿性的,生理上可接受的無機(jī)化合物。
全文摘要
本發(fā)明有關(guān)于口服劑型的pantoprazole,它包括芯體,中間層和能耐受胃液的外層。
文檔編號(hào)A61K9/54GK1067809SQ92104690
公開日1993年1月13日 申請(qǐng)日期1992年6月17日 優(yōu)先權(quán)日1991年6月17日
發(fā)明者R·迪特里希, H·柰伊 申請(qǐng)人:比克·古爾頓·勞姆貝爾格化學(xué)公司
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