專利名稱：氨甲基取代的2，3-二氫吡喃并[2，3-b]吡啶類，制備方法和在醫(yī)藥中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氨甲基取代的2，3-二氫吡喃并〔2，3-b〕吡啶類化合物、它們的制備方法和它們在醫(yī)藥中，尤其是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用。
現(xiàn)在已經(jīng)知道，N-取代的氨甲基四氫化萘衍生物和它們的雜環(huán)類似物對5-HT1類型的受體具有高度的親和性，并且對心血管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)均有活性(參見歐洲專利352，613 A2)。
此外，具有抗高血壓作用的2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶-4-醇衍生物及其4-羧酸衍生物作為醛糖還原酶抑制劑已有報道(參見J.Med.Chem.33(11)，3023～3027;33(7)，1859～1865)。
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)氨甲基取代的2，3-二氫吡喃并〔2，3-b〕吡啶類及它們的鹽，
其中R1和R2可以相同或不同，并且可以代表氫、鹵素、硝基、三氟甲基、羥基或各有直到8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基，a代表整數(shù)零或1，A代表各有直到8個碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基或亞鏈烯基，
D代表有3～8個碳原子的環(huán)烷基或有6～10個碳原子的芳基，或者代表式-NR4R5、-OR6、-CO2R7或-CO-NR8R9基團，這里R4和R5可以相同或不同，并且可以代表氫、有3～8個碳原子的環(huán)烷基、芐基、有直到8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或代表式-CO-R10或者-SO2R11基團，這里R10和R11可以相同或不同，并且可以代表有直到8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或代表芐基、有6～10個碳原子的芳基或有直到4個選自S、N或O雜原子的五元～七元不飽和的雜環(huán)，它們各自可以任意地由硝基、氰基、三氟甲基、鹵素、氨基、羧基、羥基或各有直到6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧基羰基取代，或者R4和R5與氮原子一起形成下式基團，
其中d和f可以相同或不同，它們可以代表整數(shù)1或2，e代表整數(shù)零、1或2，R6代表氫、有3～8個碳原子的環(huán)烷基、各有直到6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷基羰基或氨基甲?；蛘叽砥S基、有6～10個碳原子的芳基或有直到4個選自N、S或O雜原子的五元不飽和雜環(huán)，它們各自可以任意地由硝基、氰基、三氟甲基、鹵素、氨基、羧基、羥基或各有直到6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧基羰基取代，R7代表氫、有直到6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或芐基，R8和R9可以相同或不同，它們可以代表氫、有直到8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、芐基或有直到6～10個碳原子的芳基，R3代表氫、有直到8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或芐基，或者代表-A-D基團，其中A和D的定義同上。
本發(fā)明化合物還能夠以它們的鹽的形式存在。一般來講，這里可以提到的是與無機酸或有機酸生成的鹽。優(yōu)先選用生理上適用的鹽。
本發(fā)明化合物能夠以立體異構(gòu)的形式存在，它們或者互為實物與鏡像(對映體)，或者不互為實物與鏡像(非對映體)。本發(fā)明涉及上述對映體以及外消旋形式和非對映體混合物。外消旋形式和非對映體可以用已知方法分離成立體化學(xué)上單一的成分(參見E.L.Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds，McGraw Hill，1962)。
氨甲基取代的2，3-二氫吡喃并〔2，3-b〕吡啶類化合物的生理上適用的鹽可以是本發(fā)明的物質(zhì)與無機酸、羧酸或磺酸生成的鹽。最好的是例如與鹽酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸或苯甲酸生成的鹽。
以上定義的雜環(huán)一般代表五～七元芳香環(huán)，該芳香環(huán)可以含有氧、硫和/或氮作為雜原子并且可任意地與另一芳香環(huán)稠合。較好的是五和六元芳香環(huán)，該芳香環(huán)含有氧、硫和/或直到2個氮原子并且任意地與苯并基稠合?？梢蕴岬降奶貏e好的芳香雜環(huán)基有噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹啉并噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基和吲哚基。
較好的式(Ⅰ)化合物及它們的鹽是其中R1和R2可以相同或不同，并且可以代表氫、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、羥基或有直到6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基，a代表整數(shù)零或1，A代表各有直到6個碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基或亞鏈烯基，D代表環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或苯基，或者代表式-NR4R5、-OR6、-CO2R7或-CO-NR8R9基團，這里R4和R5可以相同或不同，并且可以代表氫、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、芐基、有直到6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或為式-CO-R10或-SO2R11基團，這里R10和R11可以相同或不同，并且可以代表有直到6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或代表芐基或苯基，它們各自可以任意地由硝基、氰基、三氟甲基、氟、氯、羧基、羥基或各有直到4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基取代，R4和R5可以與氮原子一起形成下式基團，
這里d和f可以相同或不同，并且代表整數(shù)1或2，e代表整數(shù)零、1或2，R6代表氫、各有直到4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷基羰基或氨基甲?；虼砀髯杂上趸?、氰基、三氟甲基、鹵素、氨基、羧基、羥基或由各自有直到6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧基羰基任意取代的苯基或芐基，R7代表氫、有直到4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或芐基，R8和R9可以相同或不同，并且可以代表氫、有直到6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、芐基或苯基，R3代表氫、有直到6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或芐基，或代表基團-A-D，這里
A和D的定義同上。
特別好的式(Ⅰ)化合物及它們的鹽是其中R1和R2可以相同或不同，并且可以代表氫、氟、氯、三氟甲基、羥基或各有直到4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基，a代表整數(shù)零或1，A代表各有直到4個碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基或亞鏈烯基，D代表環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、羥基或苯基，或代表式-NR4R5基團，這里R4和R5可以相同或不同，并且代表氫、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、芐基或有直到4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或者R4和R5與氮原子一起形成下式基團，
這里e代表整數(shù)零或1，R3代表氫、有直到4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或芐基，或者代表式-A-D基團，這里A和D的定義同上。
此外，已發(fā)現(xiàn)制備本發(fā)明通式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于按照一般的方法使通式(Ⅱ)的胺與通式(Ⅲ)的化合物有選擇地在堿和反應(yīng)促進劑存在下在惰性溶劑中反應(yīng)，并且在R3不代表氫的情況下接著進行烷基化;在2，3-二氫吡喃并〔2，3-b〕吡啶N-氧化物(a＝1)的情況下，接著進行氧化反應(yīng)，
其中R1和R2的定義同上，L-A-D(Ⅲ)其中A和D的定義同上，L代表典型的離去基團，如溴、氯、碘、甲苯磺酰基或甲磺?；?，最好為溴。
應(yīng)用的溶劑可以是在反應(yīng)條件下不起反應(yīng)的水或普通有機溶劑。在這方面，較好的是醇，如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，或者是醚，如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或丁基甲基醚，或者是酮，如丙酮或丁酮，或者是酰胺，如二甲基甲酰胺或六甲基磷酸三酰胺，或者是二甲基亞砜、乙腈、乙酸乙酯，或者是鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，或者是吡啶、甲基吡啶或N-甲基哌啶。同樣，也可以應(yīng)用上述溶劑的混合液。二甲基甲酰胺較好。
合適的堿是常用的無機或有機堿。在這方面，較好的是堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉或氫氧化鉀，或者是堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀，或者是堿金屬醇鹽，如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀，或者是有機胺，如三乙胺、甲基吡啶或N-甲基哌啶，或者是氨化物，如氨基鈉或二異丙基氨基鋰，或者是有機金屬化合物，如丁基鋰或苯基鋰。三乙胺較好。
相對于1摩爾通式(Ⅲ)化合物，這里應(yīng)用的堿量為1～5摩爾，以1～2摩爾為較好。與式(Ⅱ)化合物相比，通式(Ⅲ)化合物的用量優(yōu)選過量3倍，特別優(yōu)選過量1.5倍。
應(yīng)用的反應(yīng)促進劑通常為堿金屬碘化物，優(yōu)選碘化鈉或碘化鉀，相對于1摩爾通式(Ⅲ)化合物，碘化物用量為0.01～0.5摩爾，以0.01～0.1摩爾較好。
反應(yīng)通常在0℃-+150℃范圍內(nèi)進行，以室溫～+80℃較好。
反應(yīng)通常在標(biāo)準(zhǔn)壓力下進行。但是在升高或降低的壓力(例如0.5～3巴)下進行反應(yīng)同樣是可以的。
烷基化反應(yīng)通常在上述一種溶劑中進行，在二甲基甲酰胺中進行較好，反應(yīng)溫度范圍為0℃～+158℃，以室溫～+100℃較好。
在上述方法中應(yīng)用的烷基化劑可以是例如(C1～C8)烷基鹵、磺酸酯、取代或未取代的(C1～C8)二烷基硫酸酯或(C6～C10)二芳基硫酸酯，最好是碘甲烷、對甲苯磺酸酯或硫酸二甲酯。
氧化為N-氧化物的反應(yīng)通常在一種上述溶劑中進行，最好在二氯甲烷中，應(yīng)用氧化劑如間氯過苯甲酸、過氧化氫或過乙酸進行氧化，優(yōu)選間氯過苯甲酸，溫度為0℃～120℃，以20℃～80℃較好。
氧化反應(yīng)和烷基化反應(yīng)一般在標(biāo)準(zhǔn)壓力下進行。但是在升高或降低的壓力(例如0.5～3巴)下進行上述反應(yīng)同樣是可以的。
通式(Ⅱ)化合物是新的，可以首先由式(Ⅳ)化合物(任意地為混合物，其中T為溴和T為氯)與鄰苯二甲酰亞胺鉀在惰性溶劑中于保護氣流中進行反應(yīng)，得到式(Ⅴ)化合物，下一步是使式(Ⅴ)化合物與2-氨基乙醇或水合肼反應(yīng)，得到含胺官能團的化合物。
式(Ⅳ)中R1和R2的定義同上，T代表鹵素，最好為溴和/或氯，
式(Ⅴ)中R1和R2的定義同上。
與鄰苯二甲酰亞胺鉀/2-氨基乙醇反應(yīng)合適的溶劑是上述的溶劑，優(yōu)先選用二甲基甲酰胺和甲苯，在第二步反應(yīng)中2-氨基乙醇應(yīng)用大量過量，其本身在反應(yīng)中可任意地用作為溶劑。
反應(yīng)在+50℃～+150℃(最好在+60℃～+120℃)和大氣壓下進行。
通式(Ⅲ)化合物是已知的(參見Beilstein 2，197，201，250，278;3，9，10;21，401，462，463)。
通式(Ⅴ)化合物是新的，可以按以上所述方法制備。
通式(Ⅳ)化合物也是新的，可以按下法制得首先將通式(Ⅵ)化合物溴化，溴化最好用元素溴于上述一種溶劑(二氯甲烷較好)中進行，使通式(Ⅵ)化合物轉(zhuǎn)變成通式(Ⅶ)化合物，然后，第二步通過與稀鹽酸和碳酸鈉/碳酸氫鈉溶液反應(yīng)使通式(Ⅶ)化合物閉環(huán)，得到六元雜環(huán)，
式(Ⅵ)中R1和R2的定義同上，
式(Ⅶ)中R1和R2的定義同上。
通式(Ⅶ)化合物也是新的。
通式(Ⅵ)化合物是新的，可以按下法制得首先將通式(Ⅷ)化合物用一般的氯化劑(亞硫酰氯較好)于上述一種溶劑(二氯甲烷較好)中進行氯化，下一步用例如活化的鋅銅于上述一種溶劑(甲醇較好)中，或者用氫化三丁基錫于烴類溶劑(甲苯較好)中，將氯化產(chǎn)物進行還原。
式(Ⅷ)中R1和R2的定義同上。
上述反應(yīng)通常在0℃～+120℃(優(yōu)選20℃～+100℃)和大氣壓下進行。
通式(Ⅷ)化合物也是新的，可以例如通過2-甲氧基吡啶-3-甲醛(R1/R2＝H)(文獻中已有報道)或其取代衍生物(R1/R2≠H)與烯丙基溴和鋁于氯化汞(Ⅱ)存在下，在上述一種溶劑(四氫呋喃較好)中反應(yīng)制得。
反應(yīng)通常在-60℃～+50℃(優(yōu)選-60℃～+25℃)和大氣壓下進行。
本發(fā)明的化合物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有令人驚奇的有利作用，因此可以用于治療人和動物的疾病。與現(xiàn)有已知的、結(jié)構(gòu)上有關(guān)的化合物相比，本發(fā)明化合物的特點是對5HT1A受體具有較高的選擇性，對某些5-羥色胺具有拮抗作用，并且副作用較少。
本發(fā)明化合物對5-羥色胺受體具有激動作用、部分激動作用或拮抗作用。與結(jié)構(gòu)上有關(guān)的已知化合物相比，本發(fā)明化合物令人驚奇地具有較廣泛的治療作用。
因此，本發(fā)明所述5-羥色胺-1-受體的高度親和性配位體是控制病患的有效成分，其特征在于干擾含血清素的系統(tǒng)，尤其是干擾對5-羥色胺(血清素)(5-HT1-型)具有高度親和性的受體。所以本發(fā)明化合物適用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如焦慮、緊張和抑郁、與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的性機能障礙、睡眠障礙、養(yǎng)料吸收障礙。此外，本發(fā)明化合物還適用于消除識別缺損、改進學(xué)習(xí)和記憶能力、治療阿爾茨海默氏疾病。
此外，上述有效成分還適用于調(diào)整心血管系統(tǒng)。它們也參與大腦供血的調(diào)節(jié)，因此是控制偏頭痛的有效藥劑。
本發(fā)明化合物還適用于預(yù)防和控制腦梗塞的病癥，如中風(fēng)、腦局部出血及它們所產(chǎn)生的后果。本發(fā)明化合物也可以用于控制腸道疾病，其特征是干擾含血清素的系統(tǒng)，和碳水化合物的平衡。
對5-HT1-受體的親和性表1舉例列出了本發(fā)明化合物對5-羥色胺受體亞型1的高度親和性。列出的數(shù)據(jù)是用腓腸海馬膜標(biāo)本根據(jù)受體結(jié)合試驗得到的。用于該試驗的放射性同位素標(biāo)記的配位體是3H-5-羥色胺。
本發(fā)明還涉及藥用制劑，它除了含有惰性無毒的藥用添加劑和賦形劑之外，還含有一個或一個以上通式(Ⅰ)化合物，或者該制劑是由一個或一個以上式(Ⅰ)有效成分所組成，此外，本發(fā)明還涉及制備所述制劑的方法。
在所述制劑中通式(Ⅰ)有效成分的量占總混合物重量的0.1～99.5%，以占總混合物重量的0.5～95%較好。
除了式(Ⅰ)有效成分之外，藥用制劑還可以含有其他藥用有效成分。
可以按照已知的方法，用一般的方式，例如用添加劑或賦形劑制備上述藥用制劑。
現(xiàn)已證明，為獲得所期療效，按以下劑量給藥是有益的，每24小時給式(Ⅰ)有效成分總量為0.01～約100毫克/公斤體重，總量為約1毫克/公斤體重～50毫克/公斤體重較好，任意地以多次獨立劑量的形式給藥。
但是如果需要，改變上述劑量也是有益的，尤其需要根據(jù)病體的類型和體重、對于藥物的個體反應(yīng)、疾病的類型和嚴(yán)重程度、制劑和應(yīng)用的形式、以及給藥及時程度和/或間隔的時間等因素決定。
起始化合物實例Ⅰ3-(1-羥基-丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基吡啶
在氬氣流下將29.9克(1.1克原子)薄鋁片和100毫克氯化汞(Ⅱ)懸浮于300ml無水四氫呋喃中。混合物加熱至40℃，首先緩慢地滴加1-2ml214.0克(1.77摩爾)烯丙基溴的250ml無水四氫呋喃溶液。在該期間溫度上升至大約50℃。然后在攪拌下以溶液溫度不超過50℃的速度再滴加烯丙基溴溶液。隨后將該溶液于60℃攪拌1小時，冷卻至-60℃，在該溫度下滴加112.4克(0.765摩爾)2-甲氧基吡啶-3-甲醛的250ml無水四氫呋喃溶液?；旌衔镌儆?℃攪拌1小時，于20℃攪拌2小時。接著在冷卻下滴加500ml飽和氯化銨溶液，將混合物攪拌0.5小時，過濾，濾液在真空下濃縮。殘余物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。分餾后得到136.1克淡黃色的油狀物。
產(chǎn)率110.9克(理論值的81%)B.P.91～100℃/0.5mmHg。
實例Ⅱ3-(1-氯-丁-3-烯-1-基)-2-甲氧基吡啶
將56.5克(0.32摩爾)實例Ⅰ化合物置于含277ml(3.8摩爾)亞硫酰氯的400ml無水二氯甲烷中，于20～30℃攪拌過夜。然后于20～30℃將二氯甲烷和未反應(yīng)的亞硫酰氯用水真空泵抽除。殘余物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間進行分配。分出有機相，干燥并真空蒸發(fā)。得到59.3克粗制的標(biāo)題化合物，為油狀物。
產(chǎn)率理論值的94%。
實例Ⅲ3-(J-3-烯-1-基)-2-甲氧基吡啶
向118.5克(0.54摩爾)實例Ⅱ化合物的1000ml無水甲醇溶液中加入總量為71.4克活化的鋅-銅，將混合物回流2小時。濾出沉淀，隨后濾液在真空下蒸發(fā)。殘余物經(jīng)分餾后得到20.0克標(biāo)題化合物，b.p.為96℃/20mmHg。
產(chǎn)率理論值的23%。
實例Ⅳ3-(3，4-二溴-J-1-基)-2-甲氧基吡啶
在攪拌下，于20～30℃向14.0克(88毫摩爾)實例Ⅲ化合物的70ml無水二氯甲烷溶液中滴加14.4克(88毫摩爾)溴的30ml無水二氯甲烷溶液。15分鐘后將冷的飽和碳酸氫鈉溶液加入反應(yīng)混合物中，再加數(shù)ml亞硫酸鈉溶液，進行相分離。二氯甲烷相經(jīng)干燥和真空蒸發(fā)，得到28.1克粗制的標(biāo)題化合物，為油狀物。
產(chǎn)率理論值的100%。
實例Ⅴ和實例Ⅵ(2-溴甲基)-2，3-二氫吡喃并(2，3-b)吡啶(實例Ⅴ)
(2-氯甲基)-2，3-二氫吡喃并(2，3-b)吡啶(實例Ⅵ)
將28.1克(88毫摩爾)粗制的實例Ⅳ化合物置于212ml 5%鹽酸水溶液中，在氮氣流和攪拌下回流4.5小時。冷卻至20℃后反應(yīng)混合物用正己烷萃取。然后水相用蘇打溶液調(diào)至堿性，并用二氯甲烷萃取。在真空下蒸發(fā)有機相后得到15.0克結(jié)晶狀產(chǎn)物，含標(biāo)題化合物的比例(Ⅴ/Ⅵ)為12∶5。
產(chǎn)率約理論值的79%。
實例Ⅶ2-鄰苯二甲酰亞胺甲基-2，3-二氫吡喃并(2，3-b)吡啶
將15.0克(70毫摩爾)實例Ⅴ和Ⅵ化合物(比例為12∶5)的混合物與16.0克(86毫摩爾)鄰苯二甲酰亞胺鉀的150ml二甲基甲酰胺溶液一起在氮氣流下于100℃加熱、攪拌20小時。然后在真空下蒸除二甲基甲酰胺，殘余物在二氯甲烷和水之間進行分配。得到24.0克熔點為152～158℃的結(jié)晶狀物。
NMR(CDCl3)1.70-2.00(m，1H);2.00-2.20(m，1H)2.80-2.90(m，2H);3.80-3.95 and 4.10-4.25(AB system，2H);4.50-4.65(m，1H);6.75-6.90(m，1H);7.30-7.40(m，1H);7.65-7.80(m，2H);7.80-7.95(m，2H)and 8.00-8.10(m，1H)ppm.
產(chǎn)率約理論值的100%。
實例Ⅷ2-氨甲基-2，3-二氫吡喃并(2，3-b)吡啶
將3.2克(11毫摩爾)實例Ⅶ化合物和9.2克(150毫摩爾)2-氨基乙醇在氮氣流下加熱至80℃。5分鐘后將混合物冷卻，反應(yīng)混合物在70ml甲苯和92ml 5%NaCl溶液之間進行分配。進行相分離，水相用二氯甲烷萃取。合并的有機相經(jīng)干燥和真空蒸發(fā)，得到1.7克標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀物。
產(chǎn)率理論值的94%。
NMR(CDCl3)1.73-1.85(m，1H);1.93-2.00(m，3H，2H加D2O進行交換;2.74-2.95(m) and 2.96(quasi d，4H);4.09-4.18(m，1H);6.81-6.86(m，1H);7.35-7.37(m，1H)and 8.04-8.05(m，1H)ppm.
制備實例實例1和實例22-N-雙-(4-丁基鄰磺酰苯甲酰亞胺基)-氨甲基-2，3-二氫吡喃并〔2，3-b〕吡啶(1)
2-N-(4-丁基鄰磺酰苯甲酰亞胺基)-氨甲基-2，3-二氫吡喃并〔2，3-b〕吡啶(2)
將2.1克(11毫摩爾)實例Ⅷ化合物、3.5克(11毫摩爾)4-溴丁基鄰磺酰苯甲酰亞胺、1.1克(11毫摩爾)三乙胺和10毫克碘化鈉置于10ml二甲基甲酰胺中，在氬氣流下于60℃攪拌9小時(完全轉(zhuǎn)化)。于0.01mmHg和60℃蒸出二甲基甲酰胺。殘余物在水和二氯甲烷之間進行分配，進行相分離。有機相用0.1N NaoH調(diào)至堿性。用水洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥、蒸發(fā)，得到4.0克淡黃色油狀物，經(jīng)200克硅膠層析，用甲苯/乙酸乙酯進行梯度洗脫。得到0.7克2-N-雙(4-丁基鄰磺酰苯甲酰亞胺基)-氨甲基-2，3-二氫吡喃并〔2，3-b〕吡啶(1)。
產(chǎn)率理論值的10%。
NMR(CDCl3)1.54-1.86(m，9H);2.19-2.34(m，1H);2.54-2.86(m，8H);3.76-3.82(m，4H);4.20-4.30(m，1H);6.77-6.82(m，1H);7.34-7.37(m，1H);7.78-7.91(m，6H);and 8.01-8.04(m，3H)ppm.
水相(pH5.5)用0.1N NaOH堿化，并與二氯甲烷一起振搖。隨后二氯甲烷萃取液用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物(1.2克)經(jīng)60克硅膠層析，用甲苯/乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到0.2克2-N-(4-丁基鄰磺酰苯甲酰亞胺基)-氨甲基-2，3-二氫吡喃并〔2，3-b〕吡啶(2)。
產(chǎn)率理論值的5%。
NMR(CDCl3)1.62-2.05(m，6H);2.74-3.40(m，7H);3.76-3.82(m，2H);4.32-4.00(m，1H);6.80-6.85(m，1H);7.36-7.39(m，1H);7.79-7.93(m，3H)and 8.02-8.05(m，2H)ppm.
實例32-N-雙(4-丁基鄰磺酰苯甲酰亞胺基)-氨甲基-2，3-二氫吡喃并〔2，3-b〕吡啶鹽酸鹽
將0.7克實例1化合物溶于100ml乙醚中，用1M乙醚的氯化氫溶液調(diào)至弱酸性(pH4～5)。得到0.5克標(biāo)題化合物，為無定形的鹽。
C31H34N4O7S2×2HCl計算值C52.32 H5.10 N7.87實測值C53.1～53.5 H5.01～5.02 N7.88～7.97實例42-N-(4-丁基鄰磺酰苯甲酰亞胺基)-氨甲基-2，3-二氫吡喃并〔2，3-b〕吡啶鹽酸鹽
將0.2克實例2化合物溶于50ml乙醚中，用1M乙醚的氯化氫溶液調(diào)至弱酸性(pH4～5)。抽濾出吸濕性沉淀，用乙醚洗滌。得到0.1克標(biāo)題化合物的鹽，為結(jié)晶狀物，熔點為42～50℃。
NMR(CDCl3/DMSO-d6) 特征信號 at 4.6-4.8(寬峰m，2-3H);7.0-7.1(m，1H)，7.7-7.8(m，1H);7.9-8.1(m，4H);8.2-8.3(m，1H)and 9.3 and 9.5(m，各 1H)ppm.
權(quán)利要求
1.具有通式(Ⅰ)的氨甲基取代的2，3-二氫吡喃并[2，3-b]吡啶及它們的鹽，
其中R1和R2可以相同或不同，并且可以代表氫、鹵素、硝基、三氟甲基、羥基或各有直到8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基，a代表整數(shù)零或1，A代表各有直到8個碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基或亞鏈烯基，D代表有3～8個碳原子的環(huán)烷基或有6～10個碳原子的芳基，或者代表式-NR4R5、-OR6、-CO2R7或-CO-NR8R9基團，這里R4和R5可以相同或不同，并且可以代表氫、有直到3～8個碳原子的環(huán)烷基、芐基、有直到8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或代表式-COR10或者-SO2R11基團，這里R10和R11可以相同或不同，并且可以代表有直到8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或代表芐基、有6～10個碳原子的芳基或有直到4個選自S、N或O雜原子的五元～七元不飽和的雜環(huán)，它們各自可以任意地由硝基、氰基、三氟甲基、鹵素、氨基、羧基、羥基或各有直到6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧基羰基取代，或R4和R5與氮原子一起形成下式基團，
其中d和f可以相同或不同，它們可以代表整數(shù)1或2，e代表整數(shù)零、1或2，R6代表氫、有3～8個碳原子的環(huán)烷基、各有直到6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷基羰基或氨基甲?；蛘叽砥S基、有6～10個碳原子的芳基或有直到4個選自N、S或O雜原子的五元不飽和雜環(huán)，它們各自可以任意地由硝基、氰基、三氟甲基、鹵素、氨基、羧基、羥基或各有直到6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧基羰基取代，R7代表氫、有直到6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或芐基，R8和R9可以相同或不同，它們可以代表氫、有直到8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、芐基或有直到6～10個碳原子的芳基，R3代表氫、有直到8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或芐基，或者代表-A-D基團，其中A和D的定義同上。
2.按照權(quán)利要求1所述的氨甲基取代的2，3-二氫吡喃并〔2，3-b〕吡啶及它們的鹽，其中R1和R2可以相同或不同，并且可以代表氫、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、羥基或各有直到6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基，a代表整數(shù)零或1，A代表各有直到6個碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基或亞鏈烯基D代表環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或苯基，或者代表式-NR4R5、-OR6、-CO2R7或-CO-NR8R9基團，這里R4和R5可以相同或不同，并且可以代表氫、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、芐基、有直到6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或者代表式-CO-R10或-SO2R11基團，這里R10和R11可以相同或不同，并且可以代表有直到6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或代表芐基或苯基，它們各自可以任意地由硝基、氰基、三氟甲基、氟、氯、羧基、羥基或各有直到4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧基羰基取代，或者R4和R5與氯原子一起形成下式基團，
其中 d和f可以相同或不同，它們可以代表整數(shù)1或2，e代表整數(shù)0、1或2，R6代表氫、各有直到4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷基羰基或氨基甲?；?，或代表芐基或苯基，它們各自可以任意地由硝基、氰基、三氟甲基、鹵素、氨基、羰基、羥基或各有直到6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧基羰基取代，R7代表氫、有直到4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或芐基，R8和R9可以相同或不同，它們可以代表氫、有直到6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、芐基或苯基，R3代表氫、有直到6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或芐基，或者代表-A-D基團，其中A和D的定義同上。
3.按照權(quán)利要求1所述的氨甲基取代的2，3-二氫吡喃并〔2，3-b〕吡啶及它們的鹽，其中R1和R2可以相同或不同，并且可以代表氫、氟、氯、三氟甲基、羥基或各有直到4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基，a代表整數(shù)零或1，A代表各有直到4個碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基或亞鏈烯基，D代表環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、羥基或苯基，或者代表式-NR4R5基團，這里R4和R5可以相同或不同，并且可以代表氫、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、芐基、有直到4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或者R4和R5與氮原子一起形成下式基團，
其中 e代表整數(shù)零或1，R3代表氫、有直到4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或芐基，或者代表-A-D基團，其中A和D的定義同上。
4.制備通式(Ⅰ)氨甲基取代的2，3-二氫吡喃并〔2，3-b〕吡啶及它們的鹽的方法，
其中R1和R2可以相同或不同，并且可以代表氫、鹵素、硝基、三氟甲基、羥基或各有直到8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基，a代表整數(shù)零或1，A代表各有直到8個碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基或亞鏈烯基，D代表有3～8個碳原子的環(huán)烷基或有6～10個碳原子的芳基，或者代表式-NR4R5、-OR6、-CO2R7或-CO-NR8R9基團，這里R4和R5可以相同或不同，并且可以代表氫、有直到3～8個碳原子的環(huán)烷基、芐基、有直到8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或代表式-CO-R10或者-SO2R11基團，這里R10和R11可以相同或不同，并且可以代表有直到8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或代表芐基、有6～10個碳原子的芳基或有直到4個選自S、N或O雜原子的五元～七元不飽和雜環(huán)，它們各自可以任意地由硝基、氰基、三氟甲基、鹵素、氨基、羧基、羥基或各有直到6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧基羰基取代，或者R4和R5與氮原子一起形成下式基團，
其中 d和f可以相同或不同，它們可以代表整數(shù)1或2，e代表整數(shù)零、1或2，R6代表氫、有3～8個碳原子的環(huán)烷基、各有直到6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷基羰基者氨基甲?；?，或者代表芐基、有6～10個碳原子的芳基或代表有直到4個選自N、S或O雜原子的五元不飽和雜環(huán)，它們各自可以任意地由硝基、氰基、三氟甲基、鹵素、氨基、羧基、羥基或各有直到6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧基羰基取代，R7代表氫、有直到6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或芐基，R8和R9可以相同或不同，它們可以代表氫、有直到8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、芐基或有直到6～10個碳原子的芳基，R3代表氫、有直到8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或芐基，或者代表-A-D基團，其中A和D的定義同上，該方法的特征在于按照一般的方法使通式(Ⅱ)的胺與通式(Ⅲ)的化合物在堿和反應(yīng)促進劑的存在下于惰性溶劑中反應(yīng)，并且在R3不代表氫的情況下接著進行烷基化;在2，3-二氫吡喃并〔2，3-b〕吡啶N-氧化物(a＝1)的情況下，接著進行氧化反應(yīng)，
其中R1和R2的定義同上，L-A-D(Ⅲ)其中A和D的定義同上，L代表典型的離去基團，如溴、氯、碘、甲苯磺酰基或甲磺?；詈脼殇?。
5.含有權(quán)利要求1所述氨甲基取代的2，3-二氫吡喃并〔2，3-b〕吡啶的藥物。
6.制備權(quán)利要求5所述藥物的方法，該方法的特征在于使氨甲基取代的2，3-二氫吡喃并〔2，3-b〕吡啶有選擇地借助于添加劑和賦形劑轉(zhuǎn)變成合適的服用劑型。
7.應(yīng)用權(quán)利要求1所述氨甲基取代的2，3-二氫吡喃并〔2，3-b〕吡啶制備藥物。
8.應(yīng)用權(quán)利要求1所述氨甲基取代的2，3-二氫吡喃并〔2，3-b〕吡啶控制疾病。
9.通式(Ⅱ)的胺，
其中R1和R2可以相同或不同，并且可以代表氫、鹵素、硝基、三氟甲基、羥基或各有直到8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基。
10.制備通式(Ⅱ)化合物的方法，
其中R1和R2可以相同或不同，并且可以代表氫、鹵素、硝基、三氟甲基、羥基或各有直到8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基，該方法的特征在于首先由通式(Ⅳ)化合物(任意地為混合物，其中T為溴和T為氯)與鄰苯二甲酰亞胺鉀在惰性溶劑中于保護性氣體流下進行反應(yīng)，得到通式(Ⅴ)化合物，下一步是使式(Ⅴ)化合物與2-氨基乙醇或水合肼反應(yīng)得到含胺官能團的化合物，
其中R1和R2的定義同上，T代表鹵素，最好是溴和/或氯，
其中R1和R2的定義同上。
全文摘要
氨甲基取代的2，3-二氫吡喃并(2，3-b)吡啶類化合物可以通過相應(yīng)胺類化合物烷基化而制得。本發(fā)明新的氨甲基取代的二氫吡喃并(2，3-b)吡啶類化合物可以用作為藥物，尤其可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物的有效成分。
文檔編號A61P25/04GK1067656SQ9210484
公開日1993年1月6日 申請日期1992年6月20日 優(yōu)先權(quán)日1991年6月20日
發(fā)明者D·阿爾特, H·-G·海因, R·肖赫-盧普, T·格拉澤, J·M·V·德弗瑞 申請人:拜爾公司