專(zhuān)利名稱(chēng)：取代的3-氨基奎寧環(huán)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于新的、有用的、醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域感興趣的奎寧環(huán)。更具體地講，是關(guān)于一類(lèi)新的取代的3-氨基奎寧環(huán)，及其藥學(xué)上可接受的鹽，鑒于其拮抗物質(zhì)P的能力，這些化合物具有特殊價(jià)值。這些化合物可用于治療胃腸疾病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，炎癥，氣喘，疼痛和偏頭痛。本發(fā)明也包括上述疾病新的治療方法。
本發(fā)明是關(guān)于具有下式結(jié)構(gòu)的化合物。
其中W代表Y或X(CH2)n;
Y代表任意取代的(C1-C6)烷基，任意取代的(C2-C6)鏈烯基或任意取代的(C3-C8)環(huán)烷基;
X代表任意取代的(C1-C6)烷氧基，CONR1R2，CO2R1，CHR1OR2，CHR1NR2R3，COR1，CONR1OR2或任意取代的芳基，其中所述芳基選自苯基，萘基，吡啶基，喹啉基，噻吩基，呋喃基，苯氧苯基，噁唑基，四唑基，噻唑基，咪唑基以及吡唑基;n代表0至6的整數(shù);
Ar1，Ar2和Ar3各自獨(dú)立代表任意取代芳基，其中所述芳基選自苯基，萘基，吡啶基，喹啉基，噻吩基，呋喃基，苯氧苯基，噁唑基，四唑基，噻唑基，咪唑基和吡唑基;
以及R1，R2和R3獨(dú)立選自氫，任意取代的(C1-C6)烷基，任意取代的(C1-C6)烷氧基，任意取代的(C3-C8)環(huán)烷基，任意取代的芳基，其中所述芳基選自苯基，萘基，吡啶基，喹啉基，噻吩基，呋喃基，苯氧苯基，噁唑基，四唑基，噻唑基，咪唑基和吡唑基;以及任意取代的(C2-C5)雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基選自吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉代，哌嗪基和硫代嗎啉代(thiamorpholino);
其中上述的取代烷基，鏈烯基，環(huán)烷基和烷氧基中的取代基獨(dú)立選自鹵素，硝基，氨基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基和三氟甲氧基;
其中上述的取代雜環(huán)基中取代基是與環(huán)上的氧和氮原子相連接，并獨(dú)立選自氧和(C1-C4)烷基;
其中上述的取代Ar1基中的取代基獨(dú)立選自被1至3個(gè)鹵原子任意取代的(C1-C6)烷基，被1至3個(gè)鹵原子任意取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基亞磺酰，(C2-C6)鏈烯基，(C1-C6)烷硫基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰氨基，以及二-(C1-C6)烷基氨基，其中一個(gè)或兩個(gè)烷基被(C1-C6)烷基磺?；?C1-C6)烷基亞磺?；我馊〈?
其中上述的取代Ar2和Ar3基團(tuán)中的取代基獨(dú)立選自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)烷基亞磺酰基，二-(C1-C4)烷基氨基，三氟甲基和三氟甲氧基;
其中上述的取代(C1-C5)雜環(huán)基中的取代基獨(dú)立選自氧和(C1-C4)烷基。
本發(fā)明也涉及式Ⅰ化合物藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。其中用于制備前述本發(fā)明堿式化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的酸是那些能形成非毒性酸加成鹽，即含有藥學(xué)上可接受的陰離子的鹽的酸，這些鹽，如鹽酸化物，氫溴酸化物，氫碘酸化物，硝酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽，酸式磷酸鹽，乙酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽，酸式檸檬酸鹽，酒石酸鹽，酒石酸氫鹽，琥珀酸鹽，馬來(lái)酸鹽，富馬酸鹽，葡糖酸鹽，糖二酸鹽，苯甲酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，對(duì)-甲苯磺酸鹽和Pamoate鹽[即1，11-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽]。
此處術(shù)語(yǔ)“烷基”表示直鏈或支鏈烴鏈基，包括，但并不限于，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，及其類(lèi)似基團(tuán)。
此處，術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”表示直鏈或支鏈具有一個(gè)雙鍵的烴鏈基，包括，但并不限于，乙烯基，1-和2-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-和2-丁烯基，及其類(lèi)似基團(tuán)。
此處術(shù)語(yǔ)“烷氧基”表示-OR(R代表烷基)，包括，但并不限于，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，及其類(lèi)似基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“烷硫基”表示-SR(R代表烷基)，包括，但不限于，甲硫基，乙硫基，正丙基硫基，異丙硫基，正丁硫基，異丁硫基，叔丁硫基，及其類(lèi)似基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”表示環(huán)烴基，包括，但不限于，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，及其類(lèi)似基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”表示氯，氟，溴或碘。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物是那些其中Y代表-COOH，Ar2和Ar3代表二苯甲基以及Ar1代表二取代苯基的化合物。
特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括(3R，4S，5S，6S)-5-(5-異丙基-2-甲氧基芐氨基)-6-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸;
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-2-甲硫基芐氨基)-6-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸;
(3R，4S，5S，6S)-5-(2，5-二甲氧基芐氨基)-6-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸;
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基芐氨基)-6-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸;
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-乙基-2-甲氧基芐氨基)-6-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸;
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-正丙基芐氨基)-6-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸;
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-仲丁基-2-甲氧基芐氨基)-6-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸;
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-氨基磺酰甲基-2-甲氧基芐氨基)-6-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸;
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基亞磺酰芐氨基)-6-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸;
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐氨基)-6-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸;
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲磺?；S氨基)-6-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸;
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-二甲氨基-2-甲氧基芐氨基)-6-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸;
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-異丙基-2-甲氧基芐氨基)-6-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸;
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲硫基芐氨基)-6-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸;
(3R，4S，5S，6S)-5-(2，5-二甲氧基芐氨基)-6-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸;
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基芐氨基)-6-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]-2-羧酸;
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-乙基-2-甲氧基芐氨基)-6-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸;
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-正丙基芐氨基)-6-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸;
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-仲丁基-2-甲氧基芐氨基)-6-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸;
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-氨磺酰甲基-2-甲氧基芐氨基)-6-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸;
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基亞磺?；S氨基)-6-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸;
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐氨基)-6-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸;
(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲磺?；S氨基)-6-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸;以及(3R，4S，5S，6S)-5-(5-二甲氨基-2-甲氧基芐氨基)-6-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸。
本發(fā)明還涉及用于治療或預(yù)防下列病癥的藥物組合物炎癥(如關(guān)節(jié)炎，牛皮癬，氣喘和炎性腸病)，焦慮，抑郁或精神抑郁疾病，結(jié)腸炎，精神病，疼痛，變應(yīng)性病癥如濕疹，和鼻炎，慢性氣道梗阻，過(guò)敏反應(yīng)疾病如中毒常青藤(Poison ivy)，血管痙攣病如絞痛。偏頭痛和Reynaud病，纖維變性膠原(蛋白)疾病(fibrosing and collagen diseases)如硬皮癥和嗜曙紅性片吸蟲(chóng)病，交感反射性不良如肩/手綜合癥，癖嗜癥如酒精中毒，軀體緊張癥(stress related somatic disorder)，末梢神經(jīng)痛癥，神經(jīng)痛，神經(jīng)病理疾病如ALzheimer病，與癡呆有關(guān)的艾滋病，受糖尿病影響的神經(jīng)痛癥和多發(fā)性硬化癥，免疫增強(qiáng)或抑郁疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，以及風(fēng)濕性疾病如哺乳動(dòng)物，包括人，的纖維織炎，包括有效量治療或預(yù)防上述病癥的式Ⅰ化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防下列病癥的方法炎癥(如關(guān)節(jié)炎，牛皮癬，氣喘和炎性腸病)，焦虛，抑郁或精神抑郁疾病，結(jié)腸炎，精神病，疼痛，變應(yīng)性病癥如濕疹和鼻炎，慢性氣道梗阻，過(guò)敏反應(yīng)如中毒常青藤，血管痙攣如絞痛，偏頭痛和Reynaud病，纖維變性膠原疾病如硬皮癥和嗜曙紅性片吸蟲(chóng)病，交感反射性不良如肩/手綜合癥，癖嗜癥如酒精中毒，軀體緊張癥，末梢神經(jīng)痛癥，神經(jīng)痛，神經(jīng)病理疾病如Alzheimer病，與癡呆有關(guān)的艾滋病，受糖尿病影響的神經(jīng)痛癥和多發(fā)性硬化癥，免疫增強(qiáng)或抑制疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，以及風(fēng)濕性疾病如哺乳動(dòng)物，包括人，的纖維織炎，包括向哺乳動(dòng)物給予治療或預(yù)防上述病癥有效量的式Ⅰ化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及在哺乳動(dòng)物，包括人體內(nèi)的拮抗物質(zhì)P的作用的藥物組合物，包括由物質(zhì)P拮抗量的式Ⅰ化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體組成。
本發(fā)明還涉及在哺乳動(dòng)物，包括人體內(nèi)的拮抗物質(zhì)P的作用的方法，包括給哺乳動(dòng)物施用物質(zhì)P拮抗量的式Ⅰ化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
式Ⅰ化合物具有手性中心，因而可以不同對(duì)稱(chēng)體形式存在。本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物的所有光學(xué)異構(gòu)體和全部立體異構(gòu)體，以及它們的混合物。
上述式Ⅰ還包括那些與上述相同，但其中一個(gè)或多個(gè)氫或碳原子被其同位素取代的化合物。這種化合物可用作代謝藥物動(dòng)力學(xué)研究和結(jié)合試驗(yàn)中的研究和診斷工具。
本發(fā)明新化合物可按照下列反應(yīng)圖式和敘述來(lái)制備。除非另有說(shuō)明，反應(yīng)圖式和隨后敘述中的W，Ar1，Ar2，Ar3，X，Y，R1，R2，R3和n的定義如上。

式Ⅰ化合物可通過(guò)多種合成方法制備。上述反應(yīng)圖中，Ar1，Ar2和Ar3定義如前，各個(gè)W和W1代表取代基-(CH2)nX或Y，其中X和Y定義如前，或代表在合成過(guò)程中相當(dāng)于(CH2)nX或Y的基團(tuán)。P和Q各有代表合適的氮保護(hù)基。
取代的奎寧環(huán)-3-酮(Ⅰ)可利用合適的取代異煙酸酯按照Org.Synth.Coll.Vol.V，989(1973)中所報(bào)道的制備未取代奎寧環(huán)-3-酮的方法制備，例如，按照該方法，已制備了5-甲基-，5-甲氧羰基一和5-二乙基氨基羰基-奎寧環(huán)-3-酮(J.Chem.Soc.Perkin.Trans，1，409(1991))。
在奎寧環(huán)-3-酮(Ⅰ)2位上導(dǎo)入二苯甲基或與其同性質(zhì)基團(tuán)可按照J(rèn).Med.Chem.18，587(1975)中所報(bào)道方法完成。在質(zhì)子傳遞溶劑(如乙醇)中，堿如氫氧化鈉催化下，通過(guò)醛醇縮合與芳香醛(Ar2CHO)縮合使化合物(Ⅰ)轉(zhuǎn)換成2-亞芐基化合物(Ⅱ)。該反應(yīng)最好在溶劑的回流溫度下進(jìn)行。
另一芳基(Ar3)的導(dǎo)入可在非質(zhì)子傳遞溶劑如四氫呋喃(THF)，乙醚或甲苯中通過(guò)格利雅反應(yīng)來(lái)完成。加入催化量鹵化銅(Ⅰ)如溴化亞銅或碘化亞銅能夠改進(jìn)1，4-加成產(chǎn)物。反應(yīng)通常在低溫如-78至0℃下進(jìn)行。在某些情況下較優(yōu)選采用Kuwajima報(bào)道的方法(Tetrahedron，45，349(1989))，利用三甲基氯化硅(trimethylsilylchloride)六甲基磷酰胺(HMPA)和溴化亞銅二甲硫配合物(cuBr-DMS)來(lái)改進(jìn)選擇性。所得到的化合物(Ⅲ)，如果需要，可通過(guò)酸催化水解轉(zhuǎn)換成相應(yīng)羧酸。如果需要，采用已知專(zhuān)業(yè)技術(shù)的方法將羧酸轉(zhuǎn)換為相應(yīng)酰胺。
化合物(Ⅲ)可通過(guò)兩條獨(dú)立途徑轉(zhuǎn)變成要求保護(hù)的化合物(ⅵ)。第一條途徑包括在奎寧環(huán)的3位上直接導(dǎo)入芳甲基氨基(Ar1CH2NH-)。這種轉(zhuǎn)變的完成通過(guò)，首先與(Ⅲ)形成亞胺和相應(yīng)的芐胺。該反應(yīng)通常用酸催化(樟腦磺酸(CSA))，在脫水條件下于熱甲苯中進(jìn)行。然后，還原亞胺得到化合物(ⅵ)。該還原反應(yīng)在THF中，于室溫下通過(guò)催化氫化，或與幾種氫化物試劑如鋁基試劑，硼烷，氫硼化物或三烷基硅烷反應(yīng)，在大多數(shù)情況下，與三烷基硼烷(如9-硼雜二環(huán)[3.3.1]壬烷(9-BBN)或三乙酰氧基氫硼化鈉(NaBH(OAc)3)反應(yīng)半小時(shí)至幾天可得到滿(mǎn)意結(jié)果。
第二條途徑包括經(jīng)由化合物(Ⅴ)的3-氨基逐步合成，然后將化合物(Ⅴ)烷基化得到(ⅵ)?；衔?ⅳ)為亞胺型衍生物如肟，腙或亞胺。它可通過(guò)(ⅲ)與相應(yīng)的Q-NH2(例如，羥基胺，N，N-二甲基腙，氨或芐胺)反應(yīng)來(lái)形成。所得產(chǎn)物(ⅳ)可被眾多還原劑中任一還原。適宜的還原劑包括氫化鋰鋁(LAH)，硼烷試劑，催化氫化或前述還原劑的結(jié)合。對(duì)于由氨得到亞胺衍生物，可使用甲酸作為還原劑。所生成的3-氨基衍生物(ⅴ)然后用合適的苯甲醛(Ar′CHO)在還原性氨化作用的常規(guī)條件下進(jìn)行芳甲基化，這些條件如甲醇中的氰基硼氫鈉(J.Am.Chem.Soc，93，2897(1971))。其它幾種還原劑如硼氫化鈉(NaBH4)，三乙酰氧基硼氫化鈉(NaBH(OAc)3)或三烷基硅烷也可用于進(jìn)行該轉(zhuǎn)換。
化合物(ⅵ)中的功能基W可轉(zhuǎn)換為另一功能基W′。一些要求保護(hù)的化合物(Ⅸ)可通過(guò)該方式得到。例如，其中W為酰胺的化合物(ⅵ)通過(guò)與適宜的還原劑如LAH反應(yīng)轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的胺，也可通過(guò)水解作用轉(zhuǎn)換成相應(yīng)羧酸。
所得羧酸可按照本專(zhuān)業(yè)熟知的常規(guī)方法轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的酯。
W為酯基或羧酸的化合物(ⅵ)通過(guò)用適宜的還原劑如LAH處理可轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的羥甲基。
上述從一個(gè)功能基W到另一功能基W′的轉(zhuǎn)換對(duì)本專(zhuān)業(yè)人員而言是顯而易見(jiàn)的常規(guī)方法。
如果芐胺影響這種轉(zhuǎn)換，適當(dāng)保護(hù)式(ⅵ)芐胺的NH是必需的。例如，CbZ或Boc這類(lèi)保護(hù)基是適宜的(參見(jiàn)T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，J.Wlley & Sons(1981))。功能基轉(zhuǎn)換完成之后，用常規(guī)方法移去保護(hù)基，得到要求保護(hù)的化合物(ⅸ)。
因?yàn)楸景l(fā)明奎寧環(huán)化合物都含有至少一個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心，它們可以有多種立體異構(gòu)體形式或構(gòu)型。因此，本發(fā)明化合物可以以離析的(+)-和(-)光學(xué)活性形成，以及外消旋形式或其(±)-混合物形式存在，并且當(dāng)這些化合物中具有兩個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心時(shí)，相應(yīng)于其光學(xué)異構(gòu)體，他們還可以非對(duì)映體形式存在。本發(fā)明包括其范圍內(nèi)的所有這種形式。例如，非對(duì)映體可通過(guò)本專(zhuān)業(yè)熟知方法，如分級(jí)結(jié)晶和其它類(lèi)似方法拆分，而光學(xué)活性異構(gòu)體則可通過(guò)已知的用于這類(lèi)拆分目的的簡(jiǎn)單拆分化學(xué)來(lái)得到。
就大多數(shù)本發(fā)明3-芳甲基氨基-2-二苯甲基奎寧環(huán)化合物而言為堿性化合物，他們均能與多種無(wú)機(jī)和有機(jī)酸形成各種不同的鹽。但這些鹽必須是藥物上可接受地用于動(dòng)物給藥，通常最好是先從藥物上不能接受的鹽的反應(yīng)混合物中分離出奎寧環(huán)堿性化合物，然后用堿性試劑處理;將其簡(jiǎn)單地轉(zhuǎn)換成游離堿式化合物。隨后接著將游離堿轉(zhuǎn)換成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。本發(fā)明奎寧環(huán)堿性化合物的酸加成鹽可方便地通過(guò)用大體等量溶劑如甲醇或乙醇處理來(lái)制備。小心蒸去溶劑，所要的固體鹽很容易得到。
用于制備前述的本發(fā)明奎寧環(huán)堿性化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的酸是那些能形成無(wú)毒的酸加成鹽，即含有藥學(xué)上可接受的陰離子的鹽的酸，這些鹽如鹽酸化物，氫溴酸化物，氫碘酸化物，硝酸鹽，硫酸鹽或硫酸氫鹽，磷酸鹽或酸式磷酸鹽，乙酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽，酒石酸鹽或酒石酸氫鹽，琥珀酸鹽，馬來(lái)酸鹽，葡糖酸鹽，糖二酸鹽，苯甲酸鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，對(duì)-甲苯磺酸鹽和Pamoate鹽[即1，1′-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽]。
本發(fā)明一些奎寧環(huán)化合物也具有酸性基團(tuán)，能夠與多種藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子形成堿鹽。這些鹽的例子包括堿金屬或堿土金屬鹽，尤其是鈉和鉀鹽。這些鹽均可通過(guò)普通技術(shù)制備。用作制備本發(fā)明藥學(xué)上可接受的堿鹽的試劑的化學(xué)堿是那些能與這里所述的酸性奎寧環(huán)衍生物形成無(wú)毒鹽的堿。這些特定的無(wú)毒堿鹽包括那些由這類(lèi)藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子如鈉，鉀，鈣、和鎂，等衍生得到的鹽。這些鹽的制備很容易通過(guò)用含有所需的藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子的水溶液處理前述的酸性奎寧環(huán)化合物來(lái)進(jìn)行，然后蒸發(fā)所生成溶液至干，優(yōu)選在減壓條件下進(jìn)行?；蛘?，也可通過(guò)將酸性化合物的低級(jí)鏈烷酸溶液與所需的堿金屬醇鹽一同混合來(lái)制備，然后按與前述相同方法蒸發(fā)所生成溶液至干。在這兩種情況下，最好使用化學(xué)計(jì)量試劑以確保反應(yīng)完全和所要的最后終產(chǎn)物的最大收率。
式Ⅰ化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽(以下統(tǒng)稱(chēng)作“本發(fā)明活性化合物”)顯示出顯著的物質(zhì)P受體一結(jié)合活性，因而具有治療由過(guò)量所述物質(zhì)P活性體存在為特征的多種臨床病癥的價(jià)值。這些病癥包括胃腸疾病如潰瘍和結(jié)腸炎及其它胃腸道疾病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂如焦慮和精神病，炎癥如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和炎性腸病，呼吸道疾病如氣喘，以及前述的任何病癥中的疼痛，包括偏頭痛，因此，這些化合物較適于作為物質(zhì)P拮抗物用于控制和/或治療哺乳動(dòng)物，包括人體的任何前述病癥的治療應(yīng)用。
本發(fā)明活性化合物可通過(guò)口服，非腸道給藥或局部給藥途徑給藥?？傊?，盡管給藥量必定依據(jù)被治療主體的重量和病癥以及所選定的特定給藥途經(jīng)而變化，但這些化合物最理想的給藥劑量為每天2.8mg至1500mg。然而，最理想的使用劑量為每天每千克體重0.07mg至21mg。盡管如此，給藥量仍依據(jù)特定的被治療動(dòng)物品種及其對(duì)所服用藥物的個(gè)別反應(yīng)，以及所選擇的藥物劑型和這種給藥的周期和間隔而變化。在某些情況下，低于前述范圍低限的劑量可能更適當(dāng)，而在其它情況下，可使用較大效量而不致引起任何有害的副作用，不過(guò)這種高劑量要先分成幾批小劑量用于全天給藥。
本發(fā)明活性化合物可以單獨(dú)給藥或與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑按前述的三種給藥途經(jīng)中任一組合給藥，這種給藥可以為單劑量或多劑量形式。更具體說(shuō)，本發(fā)明活性化合物可以以多種不同的劑量形式給藥，即，它們可以與多種藥學(xué)上可接受的隋性載體結(jié)合成片劑，膠囊劑，錠劑，糖錠劑，硬蠟丸(hard candles)，粉劑，噴霧劑，乳油，油膏，栓劑，膠凍，凝膠，糊劑，洗劑，軟膏劑，水懸液，注射液，酏劑，糖漿，及其類(lèi)似劑型。載體包括固體稀釋劑或填充劑，無(wú)菌水溶劑以及各種無(wú)毒有機(jī)溶劑等。并且，口服藥物組合物可以適當(dāng)加甜味和/或香味?？傊?，本發(fā)明治療上有效的化合物以約5.0%至70%重量比濃度劑量形式使用。
對(duì)于口服給藥，含有多種賦形劑如微晶纖維素，檸檬酸鈉，碳酸鈣，磷酸二鈣和甘氨酸的片劑可以與多種崩解劑如淀粉，且優(yōu)選為谷物，馬鈴薯和木薯淀粉，藻酸和一些復(fù)合硅酸鹽以及粒狀粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，明膠和阿拉伯膠一同使用。此外，潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂，月桂硫酸鈉和滑石對(duì)制備片劑也很有用。類(lèi)似的固態(tài)組合物也可以填充物在明膠囊內(nèi)形式使用;這種結(jié)合方式中，優(yōu)選的物質(zhì)還包括乳糖或奶糖(milksugar)以及大分子量聚乙二醇。當(dāng)需要口服給用水懸液和/或酏劑時(shí)，活性成份可以與不同的甜味劑或香味劑，著色劑或染料，和，如果需要，乳化劑和/或懸浮劑，以及與這類(lèi)稀釋劑如水，乙醇，丙二醇，甘油和其不同的組合物組合。
對(duì)于非腸道給藥，可使用溶在芝麻油或花生油或溶在含水丙二醇中的本發(fā)明化合物溶液，水溶液應(yīng)當(dāng)是適于緩沖的(優(yōu)選為pH＞8)，并且如果需要液體稀釋劑應(yīng)首先進(jìn)行等滲壓。這些水溶液適于靜脈內(nèi)注射使用。油溶液適于關(guān)節(jié)內(nèi)，肌內(nèi)和皮下注射使用。所有這些無(wú)菌溶液的制備很容易通過(guò)專(zhuān)業(yè)人員熟知的常規(guī)制藥技術(shù)完成。治療皮膚炎癥時(shí)，也可以局部給用本發(fā)明化合物，并最好通過(guò)利用常規(guī)的藥學(xué)知識(shí)使用乳油，膠凍，凝膠，糊劑，軟膏劑及其類(lèi)似制劑來(lái)完成。
本發(fā)明化合物的活性通過(guò)利用放射性配體在牛尾組織或IM-9細(xì)胞中在其受體部位抑制物質(zhì)P的的結(jié)合能力來(lái)測(cè)定。所述的奎寧環(huán)的物質(zhì)P拮抗物的活性是利用M.A.Cascieri等人在Journal ot Biological Chemistry，vol.258，P.5158(1983)中所報(bào)道的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定方法加以評(píng)估。該方法主要包括測(cè)定所述的分離出的乳牛組織或IM-9細(xì)胞中放射性同位素示蹤標(biāo)記的物質(zhì)P配體在其受體處減少50%量所需的單個(gè)化合物濃度，因而為每個(gè)測(cè)試化合物提供了表示特性的IC50值。該試驗(yàn)中，一些優(yōu)選的化合物在其受體處抑制結(jié)合方面的IC50值在0.1-60nM范圍內(nèi)。
本發(fā)明由下列實(shí)施例加以說(shuō)明。但應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明并不僅限于這些實(shí)施例的具體內(nèi)容。除非另有說(shuō)明，質(zhì)子核磁共振光譜(NMR)在270MHz測(cè)量，峰位置從四甲基硅烷開(kāi)始用每百萬(wàn)分的份數(shù)(ppm)低磁場(chǎng)表示。峰形由下列符號(hào)表示s，單峰;d，兩重峰;t，三重峰;q，四重峰;m，多重峰;br，寬峰。
在反應(yīng)圖和實(shí)施例步驟中，Me代表甲基，Et代表乙基，Ph代表苯基，TFA代表三氟乙酸，以及t-Boc代表叔丁氧羰基。
實(shí)施例1(3R＊，4R＊，5S＊，6S＊)-N，N-二乙基-5-(2，5-二甲氧基芐氨基)-6-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺(17)A、順式-3-(二乙基氨基甲?；?-1-(甲氧基羰甲基)-哌啶-4-羧酸甲酯(12)順式-3-(二乙基氨基甲?；?-1-(甲氧羰基甲基)哌啶-4-羧酸甲酯按照Tetrahedron Letters，1989，30，p.5795-5798和J.Chem.Soc，PERKIN TRANS.1，1991，p.409-420中報(bào)道的方法制備。
B.(3R＊，4R＊)-N，N-二乙基-5-氧代-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺(13)在氮?dú)鈼l件和110℃下，于2.5小時(shí)內(nèi)向叔丁醇鉀(169g;1.51mole)的甲苯(1.9L)溶液內(nèi)滴加入12(159g，0.503mole)的甲苯(700ml)溶液。反應(yīng)混合物加熱回流1小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入水(400ml)，然后將混合物加熱回流2小時(shí)。分離有機(jī)層之后，中和水層并利用連續(xù)提取裝置用EtOAc提取15小時(shí)。合并的提取液用MgSO4干燥并蒸發(fā)。經(jīng)EtOH重結(jié)晶得到無(wú)色晶體13(34.6g，31%)。其立體化學(xué)由X-射線分析，13C和NMR測(cè)定。
1R(KBr)2975，2915，2875，1726，1629，1483，1462，1454，1434，1410，1382，1368，1296，1253，1141，1081，1052cm-1。
1H NMR(CDCl3)3.6(d.J＝8Hz，1H)，3.5-3.1(m，8H)，3.0-2.9(m，2H)，2.5(dd，J＝6.3Hz，1H)2.2(dd，J＝8.3Hz，2H)，1.2(t，J＝7Hz，3H)，1.1(t.J＝8Hz，3H)13CNMR(CDCl3)215.4，173.2，62.5，51.5，45.9，42.3，42.0，41.3，40.5，25.9，15.0，12.9C.(3R＊，4R＊)-N，N-二乙基一-5-氧代-6-亞芐基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺(14)將13(34.6g，154mmole)，苯甲醛(17.4g，164mmole)和NaOH(6.5g，164mmole)的EtOH(400ml)混合物回流3小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，過(guò)濾收集生成的黃色晶體，并用冷EtOH洗滌，真空干燥得到14(38.4g，128mmole)。將濾液減壓濃縮，得到第二份產(chǎn)物(3.3g，11mmole)(總量41.7g，139mmole，90%)。
IR(KBr)2960，2930，2875，1706，1640，1453，1445，1427，1315，1260，1136，1094，694cm-1。
1H NMR(CDCl3)8.0(dd，J＝8.6Hz，2H)，7.3(m，3H)，7.1(s，1H)，3.4-3.0(m，6H)，2.7(dd，J＝5.0，3.0Hz，2H)，1.2(t，J＝7Hz，3H)，1.1(t，J＝8Hz，3H)。
13CNMR(CDCl3)202.5，172.9，143.8，134.1，132.0，129.3，128.2，125.2，52.3，47，7，46，4，43，5，42，0，41.9，40.5，25.9，15.1，13.1D.(3R＊，4R＊，6R＊)-N，N-二乙基-5-氧代-6-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺和(3R＊，4R＊，6S＊)-N，N-二乙基-5-氧代-6-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺(15)&(16)將配有機(jī)械攪拌器和溫度計(jì)的1L四頸燒瓶烘干并充滿(mǎn)氮?dú)夥?。在燒瓶?jī)?nèi)放置(CuBr/CH3SCH3(3.1g，15mmole)，加入無(wú)水THF(400ml)并冷卻至-5℃。在20分鐘內(nèi)向該懸浮液中滴加入3M(乙醚溶液)溴化苯基鎂(50ml，150mmol)并在-60℃攪拌30分鐘。在氮?dú)夥罩?，?小時(shí)內(nèi)向該反應(yīng)懸浮液中加入14(45g，150mmole)的400ml無(wú)水THF溶液(稍微加熱溶解)。加完之后，反應(yīng)混合物在0℃攪拌1.5小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和NH4Cl水溶液(100ml)，有機(jī)層用飽和NH4Cl水溶液洗至蘭色褪去。蘭色水層用EtOAc提取(100ml×2)。合并有機(jī)層，鹽水洗滌，MgSO4干燥并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫劑己烷∶EtOAc＝1∶1-1∶2)，得到1，2-加合物(1.2g，3.1mmole，2%)和1，4-加合物15和16(54g，138mmole，92%)。15/16的產(chǎn)量比率值隨驟冷溫度改變。
1H NMR(CDCl3)15異構(gòu)體7.43(d，J＝7Hz，2H)，7.3-7.1(m，8H)，4.7(d，J＝7Hz，1H)，4.4(d，J＝7Hz，1H)，3.4-3.1(m，7H)，2.5-2.4(m，3H)，1.9-1.8(m，2H)，1.2(t，J＝3Hz，3H)，1.1(t，J＝7.3Hz，3H)。
16異構(gòu)體7.4-7.2(m，10H)，4.8(d，J＝11Hz，1H)，3.96(d，J＝11Hz，1H)，3.6-3.5(m，1H)，3.4-2.8(m，8H)，2.5-2.4(m，1H)，1.9-1.8(m，2H)，1.2-1.1(m，6H)。
E.(3R＊，4R＊，5S＊，6S＊)-N，N-二乙基-5-(2，5-二甲氧基芐氨基)-6-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺(17)在氮?dú)庀掠?℃向2，5-二甲氧基芐胺(1.31g，7.84mmole)，三乙胺(2.14ml，15.4mmole)以及15和16混合物(15∶16的比率為11∶8，3.0g，7.68mmole)以及無(wú)水CH2CL2(20ml)混合液中加入四氯化鈦(3.99ML1M二氯甲烷溶液，3，99mmole)，并在室溫下攪拌4天。在5℃將反應(yīng)混合物傾入1N-NaOH水溶液中(約10ml)，并用CH2CL2提取。分離有機(jī)層后，水層用CH2CL2提取。合并有機(jī)層，用MgSO4干燥，濃縮得到4.54g粗亞胺。粗亞胺不需進(jìn)一步純化可用于下步中。在10℃將粗亞胺的THF(15ml)溶液加到在乙酸(13ml)和THF(10ml)溶液中的NaBH(OAC)3(4.9g，23mmole)懸浮液中。室溫?cái)嚢?小時(shí)之后，在5℃將反應(yīng)混合物傾入1N-NaOH水溶液(30ml)內(nèi)并用CH2Cl2提取(10ml×3)。合并有機(jī)提取液，用鹽水洗滌，MgSO4干燥并濃縮。粗油經(jīng)硅膠色譜純化(CH2Cl2∶EtOAc＝2∶1，CH2Cl2∶MeOH＝100∶0.5-100∶3)，得到17(1.44g，2.7mmole，35%)。
M.P143，7-145，6℃
IR(KBr)2965，2935，2885，1621，1494，1483，1475，1465，1453，1431，1214cm-1。
1H NMR(CDCl3)7.3-6.9(m.1OH)，6.6(br.s，2H)，6.4(br.s，1H)，4.65(d，J＝11Hz，1H)，3.9-3.05(m，8H)，3.7(s，3H)，3.6(s，3H)，2.9-2.6(m，4H)，2.5-2.35(m，2H)，1.75-1.45(m，2H)，1.2(t，J＝7Hz，3H)，1.1(t，J＝7Hz，3H)。
實(shí)施例2A.(3R＊4R＊)-N，N-二乙基-6-二苯甲基-5，5-亞乙二氧基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺(21)將(3R＊，4R＊)-N，N-二乙基-6-二苯甲基-5-氧代-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺(10g，26mmole)，1，2-雙(三甲硅氧基)乙烷(6g，29mmole)，三甲基氯化硅(20ml)和乙二醇(50ml)的混合物在100℃加熱3小時(shí)。蒸餾(93℃/大氣壓)除去副產(chǎn)物之后，混合物傾入涼的碳酸氫鈉(NaHCO3)水溶液中(250ml)并用二氯甲烷(CH2Cl2)(100ml)萃取三次。合并有機(jī)層，硫酸鈉(Na2SO4)干燥并濃縮。粗產(chǎn)物用乙酸乙酯(EtoAc)/己烷重結(jié)晶純化，得到21(6-位上1∶2混合物;23mmol，88%)。
1H NMR(CDCl3)4.64(d，J＝12.1Hz，其中一個(gè)異構(gòu)體的Ph2CHCH)，4.33，4.28(d+d，J＝12Hz，另一異構(gòu)體的一對(duì)Ph2CHCH和Ph2CHCH質(zhì)子)。
MS(D1-E1)M/Z＝434(M+)。
B.(3R＊，4S＊)-N，N-二乙基-6-二苯甲基-5，5-亞乙二氧基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺(22)將21(9.8g，22mmol)在甲醇鈉(在甲醇中28%;400g)的懸浮液加熱回流9小時(shí)。生成的溶液倒入冰上(300ml)，并使CH2Cl2(150ml)提取三次。合并提取液，硫酸鈉(Na2SO4)干燥，并濃縮。粗產(chǎn)物用乙醇(EtoH)重結(jié)晶純化，得得22(6-位上1∶4混合物;8.4g，19mmol，87%)。
1H NMR(CDCl3)4.40(d，J＝12.1Hz，其中一個(gè)異構(gòu)體的Ph2CHCH)，4.34，3.93(d+d，J＝12.5Hz，另一異構(gòu)體的一對(duì)Ph2CH和Ph2CHCH質(zhì)子)。
MS(DI-EI)M/Z＝434(M+)。
C.(3R＊，4S＊)-N，N-二乙基-6-二苯甲基-5-氧代-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺(23)加熱回流22(6.5g，15mmol)的6N鹽酸(100ml)溶液10小時(shí)。在形成的溶液中加入氫氧化鈉(NaOH)(24g)的水(100ml)溶液，并用CH2Cl2(100ml)提取四次。合并提取液，Na2SO4干燥并濃縮。粗產(chǎn)物用EtOH重結(jié)晶純化，得到23(6-位上1∶1混合物;10mmol，68%)。
1H NMR(CDCl3)4.71，3.95(d+d，J＝5.7Hz，其中一個(gè)異構(gòu)體的一對(duì)ph2CHCH和Ph2CHCH質(zhì)子)，4.47，4.03(d+d，J＝8.4Hz，另一異構(gòu)體的一對(duì)Ph2CHCH和ph2CHCH質(zhì)子)。
D.(3R＊，4S＊，5S＊，6S＊)-N，N-二乙基-5-(2.5-二甲氧芐氨基)-6-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)-[2.2.2]-辛烷-3-甲酰胺(24)將23(3.9g，10mmol)，2，5-二甲氧基芐胺(1.9g，11mmol)(Acta.Chem.Scand.，25，P.2629(1971))和樟腦磺酸(120mg)的甲苯(40ml)混合物加熱回流脫水8小時(shí)，然后除去溶劑。殘余物溶于少量THF中(約5ml)，并將該溶液在室溫下加到三乙酰氧硼氫化鈉(5.3g，25mmol)的乙酸(100ml)溶液中。室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)，除去溶劑。加入水(25ml)，將混合物用NaHCO3中和，并用EtoAc提取三次。粗產(chǎn)物用EtoAc重結(jié)晶純化，得到24(2.4g，4.4mmol，44%)。
M.P153.1-154.1℃.
IR(KBr)1634，1501，1466，1447，1432，1266，1227cm-1.
1H NMR(CDCl3)7.03-7.37(m，10H)，6.68(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，6.62(d，J＝8.8Hz，1H)，6.38(d，J＝2.5Hz，1H)，4.51(d，J＝12.1Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.49(s，3H)，3.05-3.77(m，9H)，2.92(dd，J＝8.1，4.4Hz，1H)，2.54-2.89(m，3H)，2.11(br，1H)，1.70-1.79(m，2H)，1.15(t，J＝7.3Hz，3H)，1.11(t，J＝7Hz，3H).
實(shí)施例3(3R＊，4S＊，5S＊，6S＊)-N，N-二甲基-5-(2，5-二甲氧基芐氨基)-6-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺(49)A.(3R＊，4S＊)-6-二苯甲基-5-氧代-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸氫氯化物(46)將(3R＃，4S＃)-N，N-二乙基-6-二苯甲基-5，5-亞乙二氧基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺(5.2g，12mmol)在6N鹽酸(150ml)中形成的溶液加熱回流18小時(shí)，收集生成的沉淀并干燥，得到46(1.7g，4.6mmol，38%;46;(3R＊，4R＊)異構(gòu)體二4∶1)。該產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化便可使用。
1H NMR(DMSO-d6)5.70.4.81(d+d，一對(duì)ph2CHCH和ph2CHCH質(zhì)子)。
B.(3R＊，4S＊)-N，N-二甲基-6-二苯甲基-5-氧代-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺(47)室溫下，將46(2.1g，6.6mmol)和二甲胺氫氯化物(0.65g，8.0mmol)的DMF(30ml)懸浮液用三乙胺(1.3g，13mmol)處理。在室溫下向該懸浮液中加入氰基膦酸二乙酯(1.2g，7.3mmol)，隨后加入三乙胺(0.67g，6.7mmol)?；旌衔锸覝?cái)嚢?小時(shí)，傾入NaHCO3水溶液中(50ml)，并用EtOAc提取三次。合并提取液，用Na2SO4干燥并濃縮，所得混合物經(jīng)硅膠柱色譜純化(己烷∶EtOAc＝1∶4)，得到3-位上為單個(gè)異構(gòu)體的47(1.4g，3.9mmol，60%)。
1H NMR(CDCl3)4.49，4.02(d+d，J＝8Hz;其中一個(gè)異構(gòu)體的一對(duì)ph2CHCH和ph2CHCH質(zhì)子)，4.66，3.96(d+d，J＝8Hz;另一異構(gòu)體的一對(duì)ph2CHCH和ph2CHCH質(zhì)子)。
將47(3.9g，10mmol)，2，5-二甲氧基芐胺(1.9g，11mmol)，樟腦磺酸(120mg)的甲苯(40ml)混合物加熱回流脫水8小時(shí)，然后除去溶劑。殘余物溶于少量THF(5ml)，并將該溶液于室溫下加到三乙酰氧基硼氫化鈉(5.3g，25mmol)的乙酸(100ml)溶液內(nèi)?；旌衔锸覝?cái)嚢?小時(shí)，然后除去溶劑。加入水(25ml)，并將混合物用碳酸氫鈉(N2HCO3)中和，乙酸乙酯(EtOAC)提取三次。合并提取液，用硫酸鈉(Na2SO4)干燥并濃縮。粗產(chǎn)物用EtOAC重結(jié)晶純化，得到49(2.4g，4.4mmol，44%)C.(3R＊，4S＊，5S＊，6S＊)-N，N-二甲基-5-(2，5-二甲氧基芐氨基)-6-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]-辛烷-3-甲酰胺(49)M.p.142.0-142.9℃
IR(KBr)1637，1499cm-1。
1H NMR(CDCL3)7.03.7.37(m.10H).6.68(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，6.64(d，J＝8.8Hz，1H)，6.39(d，J＝2.5Hz，1H)，4.51(d，J＝12.1Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.49(s，3H)，3.05-3.82(m，9H)，2.96(s，6H)，2.62-2.95(m，4H)，2.17(br，1H)，1.62-1.77(m，2H)實(shí)施例4(3R＊，4S＊，5S＊，6S＊)-5-(2，5-二甲氧基芐氨基)-6-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺(50)A.(3R＊，4S＊)N，N-二甲基-6-二苯甲基-5-氧代-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺(48)室溫下用三乙胺(0.66g，6.6mmol)處理46(1.1g，3.3mmol)的THF(10ml)懸浮液。在0℃，向該懸浮液中加入氯甲酸乙酯(0.36g，3.3mmol)。30分鐘后，在0℃下加入氨水(0.67g，6.7mmol)。室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)，傾入H2O中并用EtOAC提取三次。合并提取液，用Na2SO4干燥并濃縮，得到48(1.2g，3.0mmol，90%;3-位上4∶1異構(gòu)體混合物)。該產(chǎn)物沒(méi)經(jīng)進(jìn)一步純化便使用。
1H NMR(CDCL3)4.43，3.98(d+d，J＝9HZ;其中一個(gè)異構(gòu)體的一對(duì)Ph2CHCH和Ph2CHCH質(zhì)子);4.51，4.28(d+d，J＝8Hz;另一異構(gòu)體的一對(duì)Ph2CHCH和Ph2CHCH質(zhì)子)。
B.(3R＊，4S＊，5S＊，6S＊)-5-(2.5-二甲氧基芐氨基)-6-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺(50)將48(1.2g，3mmol)，2，5-二甲氧基芐胺(0.6g，3.3mmol)，樟腦磺酸(45mg)的甲苯(25ml)混合物加熱回流脫水3小時(shí)，然后除去溶劑。殘余物溶于少量THF(3ml)，并將該溶液于室溫下加到三乙酰氧基硼氫化鈉(1.7g，8mmol)的乙酸(40ml)溶液內(nèi)?；旌衔锸覝?cái)嚢?小時(shí)，然后除去溶劑。加水并將混合物用NaHCO3中和，EtOAC提取三次。合并提取液，用Na2SO4干燥并濃縮。用MeOH/丙酮重結(jié)晶得到副產(chǎn)物，濃縮母液并將殘余物用MeOH/EtOAC重結(jié)晶純化，得到50(0.27g，0.56mmol，19%)M.p.127-129℃IR(KBr)3350.1686.1493cm-11H NMR(CDCL3)7.05-7.32(m，10H)，6.69(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，6.64(d，J＝8.8Hz，1H)，6.36(d，J＝2.5Hz，1H)，4.47(d，J＝12.1Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.53(s，3H)3.48-3.75(m，3H)，2.95-3.26(m，6H)，2.11(br，1H)，2.59-2.62(m，1H)，2.37-2.50(m，2H)，1.75-1.89(m，1H)。
實(shí)施例5(3R＊，4S＊，5S＊，6S＊)-5-(2，5-二甲氧基芐氨基)-6-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸氫氯化物(51)化合物50(100mg，0.2mmol)在濃HCL(2ml)中的溶液加熱回流15小時(shí)。冷至室溫后，混合物用氨水堿化并用CH2CL2提取兩次。合并提取液，干燥，濃縮。加入10%HCL-MeOH并蒸發(fā)。形成的沉淀用MeOH-乙醚重結(jié)晶得到51(30mg，0.054mmol，27%)M.P230℃(分解)IR(KBr)2945，1726，1502，1502，1451cm-1。
1H NMR(游離堿，CDCl3)6.95-7.32(m.10H)，6.65(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H).6.61(d，J＝8.8Hz，1H)6.49(d，J＝2.5Hz，1H)，4.41(d，J＝12.1Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.53(s，3H)，2.70-3.70(m，7H)，2.31-2.60(m，3H)，1.67-1.85(m，1H)，1.33-1.49(m，1H).
實(shí)施例6(3R＊，4S＊，5S＊，6S＊)-5-(5-異丙基-2-甲氧基芐氨基)-6-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-羧酸二氫氯化物。
標(biāo)題化合物按類(lèi)似于實(shí)施例2所述方法制備。
M.P150-155℃.
IR(KBr，游離胺)3400，1730，1510cm-1.
1H NMR(CDCl，游離胺)7.36-7.00(m，11H)，6.63(d，J＝8.8Hz，1H)，6.57(d，J＝1.8Hz，1H)，4.47(d，J＝12.4Hz，1H)，4.00(br s，1H)，3.51(s，3H)，3.70-3.45(m，2H)，3.40-2.40(m，8H)，2.00-1.55(m，2H)，1.19(d，J＝6.9Hz，3H)，1.18(d，J＝6.9Hz，3H).
實(shí)施例7(3R，4S，5S，6S)-5-(5-異丙基-2-甲氧基芐氨基)-6-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺二氫氯化物。
(3R＊，4R＊)-N，N-二乙基-5-氧代-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺的光學(xué)拆分將(3R＊，4R＊)-N，N-二乙基-5-氧代-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]-3-甲酰胺(180g，0.804mol)和(-)-二苯甲?；?L-酒石酸(L-DBT)一水合物(211g，0.561mol)加到乙醇中(3.65L)，所形成的混合物加熱回流至得到清亮溶液為止。在水浴中迅速冷卻溶液至40℃，并靜置過(guò)夜，以便生成晶體，并過(guò)濾收集所生成的晶體。所得到的晶體(100.5g，21.5%)為97%光學(xué)純度的(+)-(3R，4R)-N，N-二乙基-5-氧代-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]-辛烷-3-甲酰胺的L-DBT鹽。向經(jīng)蒸發(fā)濃縮至約3.5L的母液中再加入(-)L-DBT-水合物(90.6g，0.241mol)，加熱回流所形成的混合物，得到一清亮溶液，并將其室溫靜置。兩天后，過(guò)濾收集形成的晶體。得到的晶體(117g，25%)為92%光學(xué)純的(-)-(3S，4S)-N，N-二乙基-5-氧代-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]-辛烷-3-甲酰胺的L-DBT鹽。重復(fù)相同的折分方法，但使用220g(3R＊，4R＊)-N，N-二乙基-5-氧代-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺。按照該法，得到95%光學(xué)純的(+)對(duì)映體的L-DBT鹽180克(31%)和91克97%光學(xué)純的(-)對(duì)映體L-DBT鹽(16%)。合并上述兩次中的(-)對(duì)映體的L-DBT鹽，并將其懸浮于1.5升(1)乙醇中。加熱回流形成的懸浮液3小時(shí)，室溫下靜置過(guò)夜。將得到的晶體用堿處理(碳酸氫鹽溶液)轉(zhuǎn)換或游離胺，隨后用二氯甲烷提取，得到光學(xué)純度大于99%的(-)-(3S，4S)-N，N-二乙基-5-氧代-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺(73g，18%)。同樣得到光學(xué)純度大于99%的(+)-(3R，4R)-N，N-二乙基-5-氧代-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]-辛烷-3-甲酰胺83g(21%)。上述的光學(xué)純度利用手性HPLC測(cè)得。絕對(duì)構(gòu)型通過(guò)對(duì)(-)對(duì)映體的二苯甲酰基-L-酒石酸鹽的X-射線結(jié)晶測(cè)定。
(3R，4R)-N，N-二乙基-5-氧代-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]-辛烷-3-甲酰胺(69)二苯甲?；?L-酒石酸鹽M.P120-135℃(分解，mp不清楚)。
元素分析
計(jì)算值C，60，27%;H，6.48%;N，4.39%;
實(shí)測(cè)值;C，60.10%;H，6.43%;N，4.45%(+)-(3R，4R)-N，N-二乙基-5-氧代-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]-辛烷-3-甲酰胺(69)M.P108.6-112.1℃(乙酸乙酯)。
元素分析計(jì)算值C，64.26%;H;8.99%;N，12.49%;
實(shí)測(cè)值C，63.96%;H，9.24%;N，12.38%。D＝+59°(C＝1.00，乙醇)。
(3S，4S)-N，N-二乙基-5-氧代-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]-辛烷-3-甲酰胺(70)二苯甲?；?L-酒石酸鹽。
M.P158.7-159.3℃(分解)元素分析計(jì)算值C，61.85%;H，5.88%;N，4.81%，實(shí)測(cè)值C，61.54%;H，5.91%;N，4.81%。
(-)-(3S，4S)-N，N-二乙基-5-氧代-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺(70)M.P;108.6-111.5℃(乙酸乙酯)。
元素分析計(jì)算值C，64.26%;H，8.99%;N，12.49%，實(shí)測(cè)值;C，63.90%，H，9.24%;N，12.33%。25D＝-58.8°(C＝1.00，乙醇)。
標(biāo)題化合物為實(shí)施例31標(biāo)題化合物的光學(xué)異構(gòu)體，由70按類(lèi)似于實(shí)施例1，2，3和4中所述方法制備。
M.P215-219℃.
IR(KBr)3320，3200，1685，1505，cm-1.
1H NMR(270MHz，CDCl3，ppm)7.35-7.00(m，11H)，6.67(d，J＝8.4Hz，1H)，6.57(d，J＝2.8Hz，1H)，5.57-5.36(m，2H)，4.48(d，J＝11.7Hz，1H)，3.70-3.62(m，2H)，3.55(s，3H)，3.26-2.90(m，5H)，2.80-2.26(m，2H)，2.51-2.40(m，2H)，1.92-1.80(m，1H)，1.70-1.66(m，1H)，1.21(d，J＝7.0Hz，3H)，1.18(d，J＝7.0Hz，3H).25D＝+15.5°(c＝1.00，DMSO)實(shí)施例8(3R，4S，5S，6S)-5-(5-異丙基-2-甲氧基芐氨基)-6-二苯甲基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸二氫氯化物。
標(biāo)題化合物為實(shí)施例6標(biāo)題化合物的光學(xué)異構(gòu)體，由實(shí)施例2標(biāo)題化合物按類(lèi)似于實(shí)施例5中所述方法制備。
M.P＞230℃.
1R(KBr)3400，3200，1735，1500cm-1.
1H NMR(270MHz，CDCl3，ppm，游離堿)7.40-6.98(m，11H)，6.63(d，J＝8.8Hz，1H)6.57(s，1H)，4.45(d，J＝12.4Hz，1H)，3.50(s，3H)，3.97-3.80(m，1H)，3.64(d，J＝12.4Hz，1H)，3.50-3.00(m，6H)，2.90-2.50(m，4H)，1.97-1.82(m，1H)，1.70-1.52(m，1H)，1.19(d，J＝7.0Hz，3H)，1.17(d，J＝7.0Hz，3H).25D＝+9.90°(c＝1.00，EtOH).
權(quán)利要求
1.制備式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法
其中W代表Y或X(CH2)n；Y代表任意取代的(C1-C6)烷基，任意取代的(C2-C6)鏈烯基或任意取代的(C3-C8)環(huán)烷基；X代表任意取代的(C1-C6)烷氧基，CONR1R2，CO2R1，CHR1OR2，CHR1NR2R3，COR1，CONR1OR2或任意取代的芳基，其中所說(shuō)芳基選自苯基，萘基，吡啶基，喹啉基，噻吩基，呋喃基，苯氧苯基，噁唑基，四唑基，噻唑基，咪唑基和吡唑基；以及n代表0至6的整數(shù)；Ar1，Ar2和Ar3各自獨(dú)立代表任意取代的芳基，其中所述芳基選自苯基，萘基，吡啶基，喹啉基，噻吩基，呋喃基，苯氧苯基，噁唑基，四唑基，噻唑基，咪唑基和吡唑基；以及R1，R2和R3獨(dú)立選自氫，任意取代的(C1-C6)烷基，任意取代的(C1-C6)烷氧基，任意取代的(C3-C8)環(huán)烷基，任意取代的芳基，其中所述芳基選自苯基，萘基，吡啶基，喹啉基，噻吩基，呋喃基，苯氧苯基，噁唑基，四唑基，噻唑基，咪唑基和吡唑基，以及任意取代的(C1-C5)雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基選自吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉代，哌嗪基和硫代嗎啉基；其中各個(gè)前述的取代烷基，鏈烯基，環(huán)烷基和烷氧基中的取代基獨(dú)立選自鹵素，硝基，氨基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基和三氟甲氧基；其中，前述的取代雜環(huán)基中的取代基是與環(huán)中氧或氮原子連接，并獨(dú)立選自氧和(C1-C4)烷基；其中前述取代的Ar1中的取代基獨(dú)立選自被1至3個(gè)鹵原子任意取代的(C1-C6)烷基，被1至3個(gè)鹵原子任意取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基亞磺酰，(C2-C6)鏈烯基，(C1-C6)烷硫基，(C1-C6)烷基磺?；?，(C1-C6)烷基磺酰氨基，以及二-(C1-C6)烷基氨基，其中一個(gè)或兩個(gè)烷基可被(C1-C6)烷基磺?；?，或(C1-C6)烷基亞磺?；我馊〈黄渲猩鲜龅娜〈鶤r2和Ar3基團(tuán)中的取代基獨(dú)立選自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)烷基亞磺酰，二-(C1-C4)烷基氨基，三氟甲基和三氟甲氧基；其中上述的取代的(C1-C5)雜環(huán)基中的取代基獨(dú)立選自氧和(C1-C4)烷基。包括將式(Ⅴ)化合物
與式Ar1CHO化合物，其中Ar1定義如上，在還原劑存在下反應(yīng)。
2.制備式Ⅰ化合物的方法
其中Ar1，Ar2和Ar3的定義見(jiàn)權(quán)利要求1，W為胺，包括用合適的還原劑還原其中W為酰胺的相應(yīng)化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述的還原劑為氫化鋁鋰。
4.制備式Ⅰ化合物的方法
其中Ar1Ar2和Ar3的定義見(jiàn)權(quán)利要求1，W為羧酸，包括水解其中W為酰胺或胺的相應(yīng)化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式(Ⅴ)化合物通過(guò)還原如下結(jié)構(gòu)的相應(yīng)化合物制備
其中W，Ar2和Ar3的定義見(jiàn)權(quán)利要求1，Q1為氫或適宜的氮保護(hù)基。
6.制備定義如權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物的方法，包括使式(ⅲ)化合物
與式Ar1CH2NH2化合物反應(yīng)，其中Ar1的定義如上，隨后用還原劑處理所形成的亞胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中式(ⅲ)化合物通過(guò)在格利雅條件下，使結(jié)構(gòu)式如下的化合物
其中Ar2定義見(jiàn)權(quán)利要求1，與式Ar3MgX化合物反應(yīng)制備，其中Ar3定義見(jiàn)權(quán)利要求1，X代表鹵原子。
全文摘要
式(I)化合物其中W，Ar這些化合物為物質(zhì)P拮抗劑，可用于治療胃腸疾病，炎癥，中樞神經(jīng)紊亂以及疼痛。
文檔編號(hào)A61K31/435GK1068571SQ92104860
公開(kāi)日1993年2月3日 申請(qǐng)日期1992年5月22日 優(yōu)先權(quán)日1991年5月22日
發(fā)明者伊藤文隆, 小倉(cāng)俊英, 中根正已, 佐竹邦夫, 若林宏明 申請(qǐng)人:美國(guó)輝瑞有限公司