專利名稱：治療消化性潰瘍藥物的胃內(nèi)滯留緩釋制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于一類藥物制劑工藝。
目前治療消化性潰瘍的藥物可大致分成壁細胞受體拮抗劑、胃粘膜屏障增強劑、制酸劑和解痙劑等四種。從作用機制上看。無論是組胺H2受體阻斷藥、抗膽堿藥、質(zhì)子泵抑制劑、胃泌素受體阻斷劑等壁細胞受體拮抗劑，還是胃粘膜屏障增強劑、前列腺素類多功能調(diào)節(jié)劑及制酸劑。其治療病灶是胃及十二指腸，受體分布在胃及十二指腸、胃酸中和場所在胃及十二指腸，所要建立的粘膜屏障也在胃及十二指腸。然而從劑型上看，消化性潰瘍藥物的劑型大多數(shù)是片劑、膠囊劑、顆粒劑。由于劑型因素致使藥物在胃中滯留時間極短。大部分藥物必須經(jīng)過小腸吸收入血后，再重新分布到胃及十二指腸上發(fā)揮治療作用。由于人們的個體差異對藥物的吸收、代謝、分布的影響各有不同以及刺激胃酸、胃蛋白酶分泌增加的因素又可分為內(nèi)源性和外源性，胃壁細胞上的受體在細胞的內(nèi)外兩面均有分布。因此只靠藥物吸收入血后再分布到胃及十二指腸的方式來治療胃及十二指腸潰瘍勢必大大影響藥物的療程、療效及愈后。
本發(fā)明的任務(wù)是在不排出全身給藥的前提下，向社會推出一類可直接作用于病灶的療程短、治愈率高、愈后復(fù)發(fā)率低的在胃內(nèi)可較長時間滯留、緩釋的抗消化性潰瘍藥物的制劑的制備方法。
本發(fā)明的胃內(nèi)滯留、緩釋制劑，主要包括O/W型滯留、緩釋乳劑和胃內(nèi)泡沫漂浮緩釋劑兩種。
其中O/W型滯留緩釋乳劑的制備方法為將藥物(可選用西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼沙替丁、哌侖西平、奧美拉唑、丙谷胺、米索前列醇、恩前列素、硫糖鋁、膠態(tài)枸櫞酸鉍鉀、生胃酮等)油相(可選用食用脂肪、植物油、液體石蠟、脂肪族碳氫化合物及其衍生物、芳香族化合物或其衍生物、揮發(fā)油或上述物質(zhì)的混合物)、乳化劑(可選用HLB值在8～40的非離子表面活性劑，或陰離子型表面活性劑)，胃內(nèi)滯留劑(可選用天然、合成聚合物、纖維素衍生物、碳數(shù)在十二以上的脂肪酸(鈉)、蔗糖脂肪酸酯、多糖類)、胃粘膜保護劑(可選用氨基酸類卵磷脂類及多糖酸(醛酸、酯)的鈣鹽)等原輔料予處理后。將藥物溶于油相(或溶于部分水相中)中，將乳化劑、滯留劑、胃粘膜保護劑(也可包括校味劑、抗氧劑、防腐劑)等溶于水相中(將含藥物的水相與含乳化劑、滯留劑、保護劑的水相混合均勻)。將油相加入水相中，加水至全量，充分乳化、常法滅菌、分裝即可。
其中胃內(nèi)泡沫漂浮緩釋劑的制備方法為將藥物(可選用胃必治、胃得樂(復(fù)方藥物)、西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼沙替丁、哌侖西平、奧美拉唑、丙谷胺、米索前列醇、恩前列素、硫糖鋁、膠態(tài)枸櫞酸鉍鉀、生胃酮等)，助懸劑(胃內(nèi)滯留劑)(可選用天然合成聚合物、纖維素衍生物、碳數(shù)在十二以上脂肪酸(鈉)、蔗糖脂肪酸酯、多糖類等)、胃粘膜保護劑(可選用氨基酸、卵磷脂類、多糖酸(醛酸、酯)的鈣鹽)、產(chǎn)氣劑(可選用碳酸氫鈉、碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸鉍)、發(fā)泡劑(可選用肥皂類、高級醇硫酸酯鹽、烷基苯磺酸鹽、HLB值在8～18的非離子表面活性劑等)分別予處理后，將水不溶性產(chǎn)生氣劑、水不溶性藥物分別粉碎至0.1～40um，將水溶性藥物溶于部分水相中得(Ⅰ)，將水溶性產(chǎn)氣劑、滯留劑、保護劑、發(fā)泡劑(也可加些防腐劑、校味劑)等溶于另一部分水相中得(Ⅱ)，將水不溶性產(chǎn)氣劑與(Ⅱ)逐步配研，混懸均勻后得(Ⅲ)，將水不溶性藥物與(Ⅲ)逐步配研、混懸均勻得(Ⅳ)，將(Ⅰ)與(Ⅳ)混合，加水調(diào)至全量，用膠體磨研磨均勻、滅菌、分裝即可。
本發(fā)明的優(yōu)點在于與傳統(tǒng)給藥劑型相比在具有全身給藥功能的前提下，此兩種劑型均具有①胃內(nèi)滯留時間長、藥物可以不通過吸收、代謝、重新分布等過程，即可直接作用于病灶上或靶向受體上，具有顯效快、作用強度大、療效高等特點。②胃粘膜屏障增強作用，藥物或賦形劑可在病灶上形成一層保護膜屏障，以促進潰瘍面粘膜上皮細胞的正?；偕蜐冇?，從而可降低愈后復(fù)發(fā)率。
本發(fā)明的處方、工藝示例為例1米索前列醇O/W型滯留、緩釋乳的制備方法處方米索前列醇2mg，精制豆油15g、蛋黃磷脂1.8g、棕櫚酸鈉1.2g、甲基纖維素0.9g，加水至150g(也可加適當(dāng)?shù)姆栏瘎┖涂寡趸瘎⑿Ｎ秳?制備工藝將米索前列醇溶于精制豆油中構(gòu)成油相，將蛋黃磷脂、棕櫚酸鈉、溶于80g水中構(gòu)成水相(Ⅰ)，將甲基纖維素溶于50g水中構(gòu)成水相(Ⅱ)，將油相加入水相(Ⅰ)中，勻化器勻化，得O/W型乳劑(Ⅲ)，將(Ⅲ)與(Ⅱ)混合，并加水至全量后、勻化、混合均勻滅菌分裝成十袋即得。
例2雷尼替丁泡沫漂浮緩釋劑處方雷尼替丁1.5g、甲基纖維素0.75g、吐溫-80、1.5g、十六醇硫酸鈉2.25g、海藻酸鈉0.75g、碳酸鈣2.0g碳酸鉍2.0g，加水至150g(也可適當(dāng)加些防腐劑、校味劑)制備工藝將碳酸鈣、碳酸鉍粉碎為0.1～40um粉末，將甲基纖維素、海藻酸鈉吐溫-80、十六醇硫酸鈉溶于100g水中，構(gòu)成水相(Ⅰ)，將雷尼替丁溶于40g水中得水相(Ⅱ)，取少量水相(Ⅰ)與碳酸鈣、碳酸鉍配研均勻，再用倍量稀釋法加入剩余的(Ⅰ)配研均勻得(Ⅲ)，將(Ⅱ)在攪拌的狀態(tài)下逐步加入(Ⅲ)中混合均勻，并加水至全量150g，用膠體磨研磨均勻、滅菌、分裝成十袋即可。
權(quán)利要求
1.治療消化性潰瘍藥物的胃內(nèi)滯留、緩釋制劑的制備方法，其特征在于選用那些在胃及十二指腸中即可直接發(fā)揮作用的藥物(如胃必治、胃得樂、西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼沙替丁、哌侖西平、奧美拉唑、丙谷胺、米索前列醇、恩前列素、硫糖鋁、膠態(tài)枸櫞酸鉍鉀、生胃酮等)與特定輔料結(jié)合，加工成O/W型胃內(nèi)滯留緩釋乳劑、胃內(nèi)泡沫漂浮緩釋劑等。
2.如權(quán)利要求1所述的O/W型胃內(nèi)滯留緩釋乳劑，其特征在于其制備是通過將藥物溶于油相(或溶于部分水相中)中，將乳化劑、胃內(nèi)滯留劑、胃粘膜保護劑(也可包括校味劑、抗氧劑、防腐劑等)溶于水中，(將含藥物的水溶液與含乳化劑、滯留劑、保護劑的水溶液混合均勻)構(gòu)成水相，將油相加入水相，混合均勻，加水至全量，充分乳化、滅菌分裝等工序完成。
3.如權(quán)利要求1所述的胃內(nèi)泡沫漂浮緩釋劑，其特征在于其制備是通過將水不溶性藥及水不溶性產(chǎn)氣劑分別粉碎至0.1-40um粉末，將水溶性藥物溶于部分水相中得(Ⅰ)，將水溶性產(chǎn)氣劑、滯留劑、保護劑、發(fā)泡劑(也可加些校味劑、防腐劑)等溶于另一部分水相中得(Ⅱ)，將水不溶性產(chǎn)氣劑粉末與(Ⅱ)逐步配研，混懸均勻得(Ⅲ)，將水不溶性藥物粉末與(Ⅲ)逐步配研、混懸均勻得(Ⅳ)。將(Ⅰ)與(Ⅳ)混合均勻加水至全量，用膠體磨研磨均勻、滅菌、分裝等工序完成。
4.如權(quán)利要求2所述的乳劑，其特征在于油相可以選用食用脂肪、植物油、液體石蠟、脂肪族碳氫化合物及其衍生物、芳香族化合物或其衍生物，揮發(fā)油，或上述物質(zhì)的混合物。其用量應(yīng)占乳劑總量的5～60%。
5.如權(quán)利要求2所述的乳劑，其特征在于乳化劑可選用HLB值，在8～40的非離子表面活性劑、或陰離子型表面活性劑，其用量應(yīng)占乳劑總量的0.01～10%。
6.如權(quán)利要求2、3所述的乳劑、漂浮劑，其特征在于這兩種劑型所用的胃內(nèi)滯留劑可選用天然、合成聚合物、纖維素衍生物、碳數(shù)在十二以上的脂肪酸(鈉)、蔗糖脂肪酸酯、多糖類等，其用量占乳劑、漂浮劑全量的0.1～20%。
7.如權(quán)利要求2、3所述的乳劑、漂浮劑，其特征在于這兩種劑型所用的胃粘膜保護劑可選用氨基酸類、卵磷脂類及多糖酸(醛酸、酯)的鈣鹽，其用量占乳劑、漂浮劑全量的0.1～15%。
8.如權(quán)利要求3所述的胃內(nèi)泡沫漂浮滯留緩釋劑，其特征在于其產(chǎn)氣劑可選用碳酸氫鈉、碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸鉍等碳酸鹽，其用量為漂浮劑全量的0.1～5%。
9.如權(quán)利要求3所述的胃內(nèi)泡沫漂浮滯留緩釋劑，其特征在于其發(fā)泡劑可選用肥皂類、高級醇硫酸酯鹽、烷基苯磺酸鹽、HLB值在8～18非離子表面活性劑類等，其用量為漂浮劑全量的0.01～6%。
全文摘要
本發(fā)明為治療消化性潰瘍藥物的胃內(nèi)滯留緩釋制劑的制備方法，本發(fā)明的優(yōu)點在于與傳統(tǒng)給藥劑型相比，在具有全身給藥功能的前提下，此兩種劑型(O/W型胃內(nèi)滯留、緩釋乳劑、胃內(nèi)泡沫漂浮緩釋劑)均具備以下兩個特點①胃內(nèi)滯留時間長，藥物可以不通過吸收、代謝、重新分布等過程，即可直接作用于病灶上或靶向受體上，②胃粘膜屏障增強作用，藥物或賦形劑可在病灶上形成一層保護膜屏障，以促進潰瘍面粘膜上皮細胞的正常化再生和愈合，從而可降低愈后復(fù)發(fā)率。
文檔編號A61K9/22GK1080168SQ9210492
公開日1994年1月5日 申請日期1992年6月19日 優(yōu)先權(quán)日1992年6月19日
發(fā)明者叢繁滋 申請人:叢繁滋