專利名稱：用作抗缺血劑的2-(4-羥基哌啶子基)-1-烷醇的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及下式(Ⅰ)定義的神經(jīng)保護(hù)性(抗缺血性興奮性氨基酸受體阻斷)2-(4-羥基基哌啶子基)-1-烷醇衍生物;涉及其藥學(xué)上可接受的鹽;涉及使用這些化合物治療大腦和脊髓的中風(fēng)和外傷，以及哺乳動物尤其是人的神經(jīng)元退化癥包括(但不局限于)老年性癡呆，例如Alzheimer癥、Humtington癥和Parkinson癥的方法;還涉及其某些中間體。
芐哌酚胺(A)是一種外消旋的所謂dl-赤式化合物，它具有如下相對立體化學(xué)式
市場上將其作為降血壓劑出售，還有許多類似物亦可用作降血壓劑。見Carron等人，美國專利3509164;Carron等人，Drug Res.，第21卷pp1992-1999(1971)。最近，人們發(fā)現(xiàn)芐哌酚胺珍有抗缺血和興奮性氨基酚受體阻斷活性，見Cotti等人，J.Pharm.Exp.Therap.，第247卷，pp1211-21(1988);Carter等人，loc.cit.，pp1222-32(1988)。
還可參見1990年1月17日出版的法國專利2546166和EPO公開EP-A1-351282。一個目標(biāo)是找到高效的具有神經(jīng)保護(hù)活性同時具有較低的或不明顯降血壓效應(yīng)的化合物。這一目標(biāo)在本發(fā)明中基本得以實現(xiàn)。
美國專利3294804報導(dǎo)某些1-苯基-3-(4-芳基-4-乙酰氧基-哌啶子基)-1-丙醇可作用鎮(zhèn)痛藥;日本公開53-02，474(CA89146938W;Derwent Abs.14858A)和53-59，675(CA 89146938W;Derwent Abs.48671A)報導(dǎo)1-[4-(氨基-和羥基-烷基)苯基]-2-(4-羥基-4-甲苯基哌啶子基)-1-烷醇和烷酮具有鎮(zhèn)痛、抗高血壓、精神調(diào)理或抗感染活性;EP398，578-A和Der90-350，327/47。報導(dǎo)2-哌啶子基-1-烷醇衍生物具有抗缺血活性。
本發(fā)明致力于下式(Ⅰ)化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，
其中R1，R2和R3分別選自氫、含1至6個碳原子的烷基和取代的苯基，其中所述取代的苯基上的取代基選自羥基、含1至4個碳原子的烷基、氯、溴、氟、三氟甲基、氨基、硝基和含1至4個碳原子的烷氧基;或者R1和R2一起形成亞甲基、亞乙基、亞丙基或亞丁基;
m是0至2;
m是1或2;
X和Y分別選自氫、氯、溴、氟、三氟甲基、含1至4個碳原子的烷氧基、含1至4個碳原子的烷基、羥基、氨基、硝基和取代的苯氧基，其中所述取代的苯基上的取代基選自氫、羥基、含1至4個碳原子的烷基、氯、溴、氟、三氟甲基、硝基、氨基和含1至4個碳原子的烷氧基;M和Q分別選自氫、羥基、氨基、氯、溴、氟、三氟甲基、硝基、含1至4個碳原子的烷基、含1至4個碳原子的烷氧基、每一個烷基中含1至4個碳原子的N，N-二烷基氨基、含1至4個碳原子的N-烷基氨基、NHCOR4、NHCOOR5和NHSO2R6;
式中R4選自氫、含1至6個碳原子的烷基、苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基上的取代基選自羥基、氯、溴、氟、三氟甲基、氨基、硝基、含1至4個碳原子的烷基和含1至4個碳原子的烷氧基;
其中R5和R6分別選自含1至6個碳原子的烷基、苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基上的取代基選自羥基、氯、溴、氟、三氟甲基、氨基、硝基、含1至4個碳原子的烷基和含1至4個碳原子的烷氧基;
或者M(jìn)和Q一起形成二價基Z，其中Z選自
式中R7和R8分別選自氫和甲基。
“藥學(xué)上可接受的酸加成鹽”是指(但不局限于)如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸氫鹽，磷酸二氫鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽和琥珀酸鹽之類。所述鹽通常的制備方法是將化合物(Ⅰ)的自由堿形式與適當(dāng)?shù)乃?一般是一摩爾當(dāng)量)在溶劑中反應(yīng)。那些不直接沉淀下來的鹽一般通過蒸發(fā)溶劑和/或加入非溶劑隨后過濾的方法分離。
本發(fā)明的一組優(yōu)選的化合物是那些M和Q形成自由基Z，R1和R2是氫和R3是甲基的化合物，其中Z是
，并且化合物在丙醇鏈上的1位和2位具有
或赤式相對立體化學(xué)結(jié)構(gòu)，即
本發(fā)明的另一組優(yōu)選的化合物是那些M和Q形成自由基Z，R1和R2是氫和R3是甲基的化合物，其中Z是
，并且化合物在丙醇鏈上的1位和2位具有
或蘇式相對立體化學(xué)結(jié)構(gòu)，即
本發(fā)明也致力于包含一種本發(fā)明式Ⅰ化合物的藥用組合物;以及治療哺乳動物特別是人的中樞神經(jīng)疾病的方法，它包括給予所述哺乳動物以神經(jīng)保護(hù)有效量的式(Ⅰ)化合物。所述組合物和方法在治療下列病癥時特別有用大腦和脊髓外傷、中風(fēng)、Alzheimer癥，Parkinson癥、Huntington癥和相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
本發(fā)明還致力于下式中間體化合物
其中，R2和R3分別選自氫、含1至6個碳原子的烷基和取代的苯基，其中所述取代的苯基上的取代基選自羥基、含1至4個碳原子的烷基、氯、溴、氟、三氟甲基、氨基、硝基和含1至4個碳原子的烷氧基;
m是0至2;
m是1或2;
X和Y分別選自氫、氯、溴、氟、三氟甲基、含1至4個碳原子的烷氧基、含1至4個碳原子的烷基、羥基、氨基、硝基和取代的苯氧基，其中所述取代的苯基上的取代基選自氫、羥基、含1至4個碳原子的烷基、氯、溴、氟、三氟甲基、硝基、氨基和含1至4個碳原子的烷氧基;M和Q分別選自氫、羥基、氨基、氯、溴、氟、三氟甲基、硝基、含1至4個碳原子的烷基、含1至4個碳原子的烷氧基、每一個烷基中含1至4個碳原子的N，N-二烷基氨基、含1至4個碳原子的N-烷基氨基、NHCOR4、NHCOOR5和NHSO2R6;
式中R4選自氫、含1至6個碳原子的烷基、苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基上的取代基選自羥基、氯、溴、氟、三氟甲基、氨基、硝基、含1至4個碳原子的烷基和含1至4個碳原子的烷氧基;
其中R5和R6分別選自含1至6個碳原子的烷基、苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基上的取代基選自羥基、氯、溴、氟、三氟甲基、氨基、硝基、含1至4個碳原子的烷基和含1至4個碳原子的烷氧基;
或者M(jìn)和Q一起形成二價基Z，其中Z選自
式中R7和R8分別選自氫和甲基。
根據(jù)R1、R2、和R3的具體值，式(Ⅰ)化合物可以有一個或兩個不對稱中心，因此可以多種異構(gòu)體的形式存在。所有這些異構(gòu)體均在本發(fā)明范圍內(nèi)。各異構(gòu)體可按本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的經(jīng)典方法分離。
本發(fā)明的具有上文定義的式(Ⅰ)化合物通常很容易通過使氯化合物(Ⅱ)與哌啶(Ⅲ)反應(yīng)，隨后將所得酮還原為醇的方法制備，詳見下文。
通常最初制備的前體酮中-OH和-NH2取代基是被保護(hù)的形式，如式(Ⅳ)化合物中的-OA1，或-NHA2。A1和A2如下文定義。上述保護(hù)的酮通常是通過使適當(dāng)取代的2-囟代-1-烷酮(Ⅱ)與適當(dāng)取代的哌啶子基衍生物(Ⅲ)反應(yīng)制得的。
例如
化合物(Ⅱ)與化合物(Ⅲ)的反應(yīng)通常在典型的親核取代條件下進(jìn)行。當(dāng)兩個反應(yīng)物的可用性大約相等時，可采用基本相等的摩爾當(dāng)量。盡管當(dāng)一種反應(yīng)物可用性更大時，通常最好采用一種反應(yīng)物過量以便使該雙分子反應(yīng)在較短時間內(nèi)完成。該反應(yīng)通常在至少1摩爾當(dāng)量堿、其哌啶衍生物(如果易得的話)、但往往是在至少與親核哌啶的堿性強(qiáng)度相當(dāng)?shù)娜壈反嬖谙略诜磻?yīng)惰性溶劑如乙醇中進(jìn)行。必要時，反應(yīng)可通過加入高達(dá)1摩爾當(dāng)量的或更多的碘鹽(例如NaI，KI)。溫度并不關(guān)鍵，但通常較高，以使反應(yīng)在較短的時間內(nèi)完成，但不要太高而導(dǎo)致過度的分解。50～120℃的溫度范圍通常是令人滿意的。溫度取反應(yīng)混合物的回流溫度較為方便。
在前文和本文的其它地方，“反應(yīng)惰性溶劑”一詞是指任何不與原料、試劑、中間體或產(chǎn)物相互反應(yīng)的溶劑，這種反應(yīng)會對期望的產(chǎn)物的產(chǎn)率產(chǎn)生不利影響。
必要時，在該步驟可將帶有被保護(hù)形式的OH或NH基團(tuán)(OA1或NHA2)的酮中間體(Ⅳ)按常規(guī)方法去保護(hù)。
例如，當(dāng)A是三異丙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基時，可通過在隨性溶劑(例如四氫呋喃)中與四丁基氟化銨(通常，基本為2摩爾當(dāng)量)的方法方便地除去保護(hù)基。當(dāng)A是芐基或A是芐氧羰基時保護(hù)基通常按下述方法除去在反應(yīng)惰性溶劑中，在貴金屬化合物存在下進(jìn)行常規(guī)氫解。例如使用10%Pd/C作為催化劑，最好在低壓(例如1-10atm)和低溫(例如20-75℃)下在像甲醇這樣的反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行。
通常，按兩種常規(guī)還原方法之一將酮中間體(Ⅳ)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的醇，以選擇性地產(chǎn)生式(Ⅰ)的蘇式化合物或赤式化合物。
在前文和本文的其它地方，“蘇式”或
是指在丙醇鏈上的1-和2-位的相對立體化學(xué)式，即
而“赤式”或
是指在丙醇鏈上的1-和2-位的相對立體化學(xué)式，即
為了得到期望的式(Ⅰ)赤式化合物，可用硼氫化鉀將相應(yīng)的酮中間體(Ⅳ)還原，通常采用過量(例如5摩爾當(dāng)量以上)，在冰乙酸的存在下，在質(zhì)子性溶劑如乙醇中，通常15-20℃下進(jìn)行。
為了得到期望的式(Ⅰ)蘇式化合物，可用硼氫化鈉將相應(yīng)的酮中間體(Ⅳ)方便地還原，通常采用過量(例如5摩爾當(dāng)量以上)，在質(zhì)子性溶劑如乙醇中，通常在15-20℃下進(jìn)行。將所得混合物經(jīng)硅膠柱色譜得到所述式(Ⅰ)蘇式化合物。
酮還原后還存在的任何保護(hù)基團(tuán)隨后按上述標(biāo)準(zhǔn)方法除去。
用來合成本發(fā)明化合物的原料和試劑是易得的，可購得、按文獻(xiàn)方法制得或通過下面列舉的制備制得。
本發(fā)明式(Ⅰ)化合物具有選擇性神經(jīng)保護(hù)活性，這是基于其抗缺血活性和阻斷興奮性氨基酸受體的能力，同時具有較低的或沒有降血壓活性。本發(fā)明化合物的抗缺血活性可按照上述的Gotti等人和Carter等人詳述的一種或多種方法，或者按類似方法測定。
本發(fā)明化合物阻斷興奮性氨基酸的能力通過解救在興奮毒性氨基酸谷氨酸鹽中暴露過的治鼠神經(jīng)培養(yǎng)物表現(xiàn)出來，下面是典型的方法。第一部分細(xì)胞分離將17天妊娠的胚胎從鼠身上取出，置入Tyrode溶液中。然后取出大腦并置入新鮮Tyrode溶液中。用虹膜刀取出菱腦和丘腦。然后，將前腦分為兩個半球。隨后輕輕地取出腦膜。海馬在皮邊緣的內(nèi)部表現(xiàn)為黑色折迭區(qū)。將海馬從其余組織中仔細(xì)切下，放到盤的另一角。當(dāng)全部解剖完成后，將存放在另一角的海馬組織剁碎為1mm的碎塊。用Pasteur吸量管將碎塊取出，置入滅菌管中。輕輕吸去Tyrode溶液，加入無鈣鎂Tyrode溶液。將組織用無鈣鎂Tyrode溶液洗三次。最終洗液在37℃下孵化15分鐘。再除去緩沖液并代之以11m新鮮無鈣鎂Tyrode溶液。再加入0.1%的胰蛋白酶鈉(100μl，10mg/ml貯備滅菌溶液)，管子在37℃孵化1小時，胰蛋白酶鈉孵育之后，將組織用含培養(yǎng)基的血清洗滌，以中止胰蛋白酶鈉的作用。將組織在1ml新鮮介質(zhì)中再懸浮并用細(xì)孔Pasteur移液管研制。然后用血細(xì)胞計數(shù)器將細(xì)胞計數(shù)。然后將細(xì)胞在96池Falcon Primeria組織培養(yǎng)盤中接種，每池中有在完全培養(yǎng)基(Complete medium)里的75000個細(xì)胞。完全培養(yǎng)基由最少必需培養(yǎng)基(MEM)和Earle鹽、10%胎兒腓腸血清、10%馬血清、L-谷氨酸(2mM)、青霉素-連霉素(每毫升100U)和葡萄糖構(gòu)成(使得最后濃度為21mM，制得含每一百毫升含27.8g的100倍貯液。在第三天用新鮮培養(yǎng)液將盤接種。再兩天以后，取出胞嘧啶阿拉伯糖苷并代之以保持培養(yǎng)基(完全培養(yǎng)基減去胎兒腓腸血清)。然后將盤每星期接種兩次，解剖三周后，將盤用于谷氨酸鹽毒性試驗，以確保培養(yǎng)中的神經(jīng)的正常發(fā)育。
第二部分谷氨酸鹽處理和谷氨酸鹽的后添加。
培養(yǎng)三周后，從細(xì)胞中除去培養(yǎng)基，用無氯調(diào)節(jié)鹽溶液(CSS-Cl)洗三次。CSS-Cl中包含69mM Na2SO4，2.67mM K2SO4，0.33mM NaHPO4，0.44mM KH2PO4，1mM NaHCO3，1mM MgSO4，10mM HEPES(N-2-羥乙基哌嗪-N′-2-乙基磺酸)，22.2mM葡萄糖和71mM蔗糖，其PH＝7.4。洗滌后加入溶于CSS-Cl緩沖液的1至3mM谷氨酸鹽，又有適當(dāng)?shù)膸讉€對照池中裝有不含谷氨酸鹽的緩沖液。將盤于37℃孵育15分鐘。谷氨酸鹽孵育后，用不含血清的培養(yǎng)基洗兩次。在無血清培養(yǎng)基中制備適當(dāng)濃度的試驗藥物，并加到微量滴定盤的相應(yīng)池中(每池100μl)。負(fù)對照池接受無血清培養(yǎng)基，無藥物。幾個谷氨酸鹽處理的池也給予不含藥的無血清培養(yǎng)基作為正對照物。將盤于37℃孵化過夜，第二天用LDH(乳酸脫氫酶)和MTT(甲基硫代四唑鎓)評定成活力。
第三部分細(xì)胞成活力的評定從每一個盤中取出100μl培養(yǎng)基，移入一個潔凈的盤中，等測釋放出的LDH量。每個池中加100μl MTT溶液。MTT溶液的制備是每100μl無血清培養(yǎng)基加10μl MMT貯液(5mg/ml的PBS溶液，磷酸鹽緩沖鹽水)。將盤于37℃下孵化4至6小時。然后，給每個池中加100μl酸-醇溶液(0.08N HCl的異丙醇溶液)，將各池劇烈攪拌以溶解粉紅色晶體。對照池應(yīng)裝有含MTT和酸醇但不含細(xì)胞的培養(yǎng)基。然后，用微盤讀數(shù)器(microplate reader)讀數(shù)，用雙波長試驗濾鏡，570nm，和參改濾鏡，630nm。盤必須在1小時內(nèi)讀數(shù)。
然后，評定取出的培養(yǎng)基的LDH。將等體積的取出的試樣加到LDH反應(yīng)混合物中。這時將適當(dāng)?shù)某鼗旌系玫?00μl試樣。對于每一試樣，混合物是通過將480μl 0.1M磷酸鈉，PH7.5，10μl丙酮酸鈉(66mM)和10μl還原的NADH(每瓶NADH含5mg，將其在440μl 0.1 NNaOH中再組成，每個試樣用10μl)。將試樣迅速加到處于小杯中的反應(yīng)混合物中，用Beckmean DU-8分光光度計測量在340nm處吸收峰的消失。
不希望的降血壓活性也用已知方法測定，例如也按上述Carron等人的方法。
所述選擇性神經(jīng)保護(hù)性抗缺血活性和興奮性氨基酸阻斷活性使得本發(fā)明化合物可用來治療大腦和脊髓外傷，退化CNS(中樞神經(jīng)系統(tǒng))疾病如中風(fēng)、Alzheimer癥、Parkmson癥和Humtington癥，而不明顯產(chǎn)生淺在的或即時的血壓過度降低。在用神經(jīng)保護(hù)量的本發(fā)明式(Ⅰ)化合物治療人的上述病癥時，劑量一般為0.02～10mg/kg/天(對于一般重為50kg的人1-500mg/天)，用單一劑量或分次劑量，不論給藥途徑如何。當(dāng)然，根據(jù)具體化合物和具體病人病癥的性質(zhì)，臨床醫(yī)師亦可使用超出上述范圍的劑量。通常最好采用口服給藥。但是，如果病人不能吞服或口腔吸收會降低效果，則優(yōu)選的給藥途徑為非腸道(i.m，i.v.)或局部給藥。
本發(fā)明化合物通常以藥用組合物的形式給藥，該藥用組合物包含至少一種式(Ⅰ)化合物，以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋，比率相應(yīng)為1∶20至20∶1通常采用常規(guī)的方法用固體或液體載體制成上述組合物，以適應(yīng)期望的給藥方法對于口服給藥，制成片劑、硬或軟明膠囊、懸浮液、粒劑、粉劑等;對于非腸通給藥制成注射溶液或懸浮液等;對于局部給藥，制成溶液、洗液、軟膏劑、油膏等。
本發(fā)明用下列實施例說明，但并不局限于此。
全部非水性反應(yīng)均在無水、無氧氮?dú)庵羞M(jìn)行以便一般性地使產(chǎn)率最高。全部溶劑/稀釋劑均按標(biāo)準(zhǔn)的公開方法干燥或以已預(yù)先干燥的形式購得。全部反應(yīng)都用機(jī)械攪拌或電磁攪拌。NMR譜為300MHz的記錄，以三甲基甲硅烷低場方向的PPM表示。NMR溶劑除非另有說明為CDCl3，IR譜以微米數(shù)表示，通常僅指出較強(qiáng)的信號。
實施例1(±)-3，4-二氫-6-(1-羥基-2-(1-(4-羥基-4-苯氧基甲基)哌啶基)乙基)喹啉-2-(1H)-酮將300mg(1.23mmol)4-羥基-4-(苯氧基甲基)哌啶鹽酸鹽、409mg(1.84mmol)6-(2-氯乙?；?-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮和0.514ml(0.373g，3.7mmol)三乙胺與25ml乙腈的混合物在60℃下攪拌過夜。然后，真空去溶劑，殘余物分配于水和乙酸乙酯中，有機(jī)層再用水和鹽水洗滌。乙酸乙酯層再用鹽水和硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑得3，4-二氫-6-(1-氧-2-(1-(4-氫-4-苯氧基甲基)哌啶基)乙基)喹啉-2-(1H)-酮棕色固體，不必進(jìn)純化可直接用于后續(xù)的還原步驟。
將上述酮溶于25ml無水乙醇中，用20分鐘時間分批加500mg(13.1mmol)NaBH。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌4小時，然后除去溶劑，殘余物分配于水和乙酸乙酯中。干燥后，真空除去乙酸乙酯，殘余物經(jīng)硅膠色譜得產(chǎn)物73mg(15%)，m.p.186-188℃NMR(CD3OD)δ1.70-2.10(4H，m)，2.52-3.07(10H，m)，3.33(2H，s)，3.83(2H，s)，6.82-7.38(8H，m).
實施例2(±)-5-(1-羥基-2-(1-(4-羥基-4-苯氧基甲基)哌啶基)乙基)苯并咪唑啉-2-酮按實施例1的方法，由4-羥基-4-(苯氧基甲基)哌啶鹽酸鹽(1.23mmol)、5-(2-氯乙?；?-2-羥基苯并咪唑(1.84mmol)和三乙胺(3.7mmol)的乙腈(25ml)溶液制得本標(biāo)題化合物。將所得酮與硼氫化鈉(13.1mmol)在無水乙醇中共同攪拌，經(jīng)硅膠色譜后得所需的化合物，產(chǎn)率35%，m.p.232-235℃
理論值 C21H25N3O4·H2OC，62.81;H，6.77;N，10.46. 實測值C，62.98;H，6.54;N，10.32.
實施例3(±)-5-(1-羥基-2-(1-(4-羥基-4-苯氧基甲基)哌啶基)乙基)-2-羥吲哚按實施例1的方法，由4-羥基-4-(苯氧基甲基)哌啶鹽酸鹽(1.23mmol)，5-(2-氯乙?；?羥基吲哚(1.84mmol)和三乙胺(3.7mmol)的乙腈(25ml)溶液制得本標(biāo)題化合物，在無水乙醇中將所得酮與硼氫化鈉(13.1mmol)共同攪拌，經(jīng)硅膠色譜后得所需化合物。產(chǎn)率40%，m.p.171-174℃。
實施例4(±)-赤式-5-(1-羥基-2-(1-(4-羥基-4-苯氧基甲基)哌啶基)丙基)苯并咪唑啉-2-酮將933mg(2.36mmol)(±)-1-(5-(2-羥基苯并咪唑基)-2-(1-(4-羥基-4-苯氧基甲基)哌啶基)丙-1-酮在10ml冰乙酸和50ml無水乙醇中的溶液在15-20℃下用944mg(17.48mmol)硼氫化鉀分批處理，將所得溶液于室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，殘留物溶解于最少量的水中。用固體NaHCO將該溶液的PH值調(diào)節(jié)至7-8，有固體沉析。該材料不溶于氯仿且基本不溶于乙酸乙酯。將整體再次蒸發(fā)至干，將晶體的殘余物溶解在乙醇中，過濾以除去鹽。將乙醇蒸發(fā)，殘留物溶解在異丙醇中，用溶于乙醚的HCl氣體處理以沉淀出非晶體鹽，過濾分離之，在氮?dú)夥罩懈稍铩⒃摬牧先芙庥跓嵋宜嵋阴ヅc甲醇的混合物中，用脫色炭使之澄清，然后使甲醇沸騰除去。冷卻后，得無色晶體產(chǎn)物410mg(40%)m.p.254-255℃.IR(KBr)5.90μm;NMR(CD3OD)δ1.22(3H，d，J＝7)，1.95-2.09(2H，m)，2.15-2.30(2H，m)，3.42-3.76(4H，m)，3.91(2H，s)，5.47(1H，s)，6.92-7.35(8H，m).
實施例5(±)-蘇式-5-(1-羥基-2-(1-(4-羥基-4-苯氧基甲基)哌啶基)丙基)苯并咪唑啉-2-酮將總量為700mg(18.4mmol)的硼氫化鈉分批加到325mg(0.82mmol)(±)-1-(5-(2-羥基苯并咪唑基)-2-(1-(4-羥基-4-苯氧基甲基)哌啶基)丙-1-酮的無水乙醇(20ml)懸浮液中，將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過夜。然后蒸發(fā)溶劑，殘余泡沫溶于乙酸乙酯和水中，水層用乙酸乙酯提取。合并乙酸乙酯提取物，干燥、蒸發(fā)，殘余泡沫經(jīng)硅膠柱色譜，用1∶1乙醇/乙酸乙酯洗脫，得白色固體產(chǎn)物。
m.p.＞250℃.NMR(丙酮-d6)δ0.79(3H，d，J＝7)，1.71-1.88(2H，m)，11.90-2.08(2H，m)，2.48-2.88(4H，m)，3.01(1H，t，J＝7)，3.88(2H，s)，4.26(1H，d，J＝7)，6.86-7.32(8H，m);理論值C22H27N3O4.1.5 H2OC/62.24;H，7.12;N，9.89.實測值 C，61.72;H，6.73;N，9.03.
實施例6(±)-赤式-3，4-二氫-6-(1-羥基-2-(1-(4-羥基-4-苯氧基甲基)哌啶基)丙基)喹啉-2(1H)-酮在15-20℃下，將7.13g(17.5mmol)(±)-1-(6-(1，2，3，4-四氫-2-氧代喹啉基))-2-(1-(4-羥基-4-苯氧基甲基)哌啶基)丙-1-酮溶于135ml無水乙醇和70ml冰乙酸中，15-20℃下用6.22g(115mmol)KBH4分批處理之，然后讓其溫?zé)嶂潦覝?0分鐘，反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，錢余物用冰水溶解，用固體NaHCO3堿化。過濾分離沉淀的固體，水洗，空氣干燥得3.66g結(jié)晶游離堿，m.p.192-196℃。濾液用乙酸乙酯提取，合并有機(jī)相，用鹽水和MgSO4干燥，蒸發(fā)再得786mg產(chǎn)物(總產(chǎn)率62%)。將510mg該材料試樣溶于乙酸乙酯中，用HCl氣體的乙醚溶液處理，得475mg晶體鹽酸鹽。
m.p.214-216℃(dec).IR(KBr)μm;NMR(CD3OD)δ1.15(3H，d，J＝7)，1.86-2.04(2H，m)，3.52-3.66(2H，m)，3.69-3.80(1H，m)，3.86(2H，s)，5.34(1H，s)，6.81-6.96(4H，m)，7.17-7.28(4H，m).
(±)-蘇式-3，4-二氫-6-(1-羥基-2-(1-(4-羥基-4-苯氧基甲基)哌啶基)丙基)喹啉-2(1H)酮將總量為1.50g(39.5mmol)的NaBH分批加到700mg(1.71mmol)(±)-1-(5-(2-羥基苯并咪唑基))-2-(1-(4-羥基-4-苯氧基甲基)哌啶)丙-1-酮的無水乙醇(50ml)懸浮液中，室溫下攪拌過夜。然后，蒸發(fā)溶劑，殘余泡沫溶于乙酸乙酯和水中，水層用乙酸乙酸提取。合并有機(jī)相，干燥，蒸發(fā)，殘余泡沫經(jīng)硅膠柱色譜，用1∶1乙醇/乙酸乙酯洗脫，得產(chǎn)物白色固體，m.p.192-196℃。在該還原中形成了少量赤式化合物，可用柱分離。
NMR(CD3OD)δ-0.82(3H，d，J＝7)，1.72-2.06(4H，m)，2.50-2.82(6H，m)，2.88-3.02(2H，t，J＝7)，3.02(1H，t，J＝7)，3.84(2H，s)，4.28(1H，d，J-7)，6.80-7.34(8H，m);
理論值 C22H27N3O4.1.5 H2OC，65.88;H，7.60;N，6.40.
實測值C，65.74;H，7.09;N，6.31.
實施例8(±)赤式-5-(1-羥基-2-(1-(4-羥基-4-苯氧基甲基)哌啶基)丙基)-2-羥吲哚將0.5g(2.05mmol)4-羥基-4-苯氧基甲基)哌啶鹽酸鹽、0.5g(2.25mmol)5-(2-氯丙?；?-2-羥吲哚和1ml(0.725g，7.18mmol)三乙胺與20ml乙腈的混合物回流24小時。真空除去溶劑，殘余物分配干乙酸乙酯和水中，用水和鹽水洗乙酸乙酸層，硫酸鎂干燥，濃縮得酮，褐色泡沫537mg(66%)，不必進(jìn)一步提純直接用于下步反應(yīng)。
用1.0g(26.3mmol)NaBH4分批處理上述酮(500mg，1.26mmol)的乙醇(20ml)溶液，所得混合物于室下攪拌24小時。真空除去溶劑，殘余物分配于乙酸乙酯和水中。水洗乙酸乙酯層，用硫酸鎂和鹽水干燥，然后蒸發(fā)至干。殘余物經(jīng)硅膠色譜，用乙酸乙酯和逐漸增濃的乙醇混合物洗騰，得純級分的蘇式產(chǎn)物121mg(24%)m.p.204-207℃.NMR(DMSO-d6)δ0.70(3H，d，J＝7)，1.58-1.92(4H，m)，2.40-2.65(4H，m)，2.86(1H，m)，3.32-3.40(2H，m)，3.79(2H，s)，4.20(1H，d，J＝7)，6.70-7.35(8H，m)，10.34(1H，s).
實施例9(±)-1-(6-(1，2，3，4-四氫-2-氧代喹啉基))-2-(1-(4-氫-4-苯氧基甲基)哌啶基)丙-1-酮用16.61ml(12.04g，0.12mol)三乙胺處理8.30g(34.06mmol)4-羥基-4-苯氧基甲基哌啶鹽酸鹽和8.09g(34.04mmol)6-(2-氯-1-丙?；?-1，2，3，4-四氫喹啉-2(1H)-酮的乙腈(100ml)懸浮液，將混合物加熱回流3小時，然后室溫攪拌過夜。
將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取3次，合并有機(jī)相，用鹽水溶液和硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得泡沫，溶于乙酸乙酯中，冷卻得褐色固體，發(fā)現(xiàn)為起始氯代酮，棄之。濾液蒸發(fā)，殘余物溶于乙酸乙酯中，加入乙醚以利結(jié)晶。過濾產(chǎn)物，用乙醚洗滌得8.84g(63.6%)產(chǎn)物，奶油色固體，m.p.137-139℃。分析試樣從熱乙酸乙酯中結(jié)晶出來。
NMR(CD3OD)δ1.28(3H，d，J＝7)，1.60-1.92(4H，m)，2.52-2.84(6H，m)，3.00(2H，t，J＝7)，3.75(2H，s)，4.22(1H，q，J＝7)，6.82-7.00(4H，m)，7.16(2H，m)，7.82-7.98(2H，m);
理論值 C24H28N2O4C，70.56;H，6.91;N，6.86.實測值C，70.16;H，6.78;N，6.76.
實施例10(±)-1-(5-(2-羥基苯并咪唑基))-2-(1-(4-羥基-4-苯氧基甲基)哌啶基)丙-1-酮用4.88ml(3.53g，35.0mmol)三乙胺處理2.43g(10.0mmol)4-羥基-4-苯氧基甲基哌啶鹽酸鹽和2.25g(10.0mmol)5-(2-氯-1-丙?；?-2-羥基苯并咪唑的乙腈(40ml)懸浮液，反應(yīng)混合物加熱回流90分鐘，于室溫下靜置一個周末。
然后，將反應(yīng)混合物倒入水與乙酸乙酯的混合物中，過濾分出懸浮固體，發(fā)現(xiàn)為純產(chǎn)物，干燥后重1.15g。將濾液調(diào)節(jié)至PH＝7.0，用乙酸乙酯提取數(shù)次，用鹽水溶液和硫酸鎂干燥后，無色固體由熱乙酸乙酯/甲醇中析出又得到560mg產(chǎn)物(總產(chǎn)率43%)m.p.230-235℃(dec.).NMR(CD3OD/DMSO-d6)δ1.29(2H，d，J＝7)，1.60-1.92(4H，m)，2.54-2.84(4H，m)，3.77(2H，s)，4.26(1H，q，J＝7)，6.86-7.10(6H，m)，7.75-7.92(2H，m).
實施例11(±)-1-(5-(2-羥吲哚基))-2-(1-(4-羥基-4-苯氧基甲基)哌啶)丙-1-酮按制備10的方法，由4-羥基-4-苯氧基甲基哌啶鹽酸鹽(10.0mmol)、5-(2-氯丙?；?-2-羥吲哚(10mmol)和三乙胺(35mmol)的乙腈(50ml)溶液制得本標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物從熱乙酸乙酯/甲醇中結(jié)晶而分離，得無定形泡沫，產(chǎn)率66.4%。
NMR(CDCl3)δ1.28(3H，d，J＝7)，1.58-1.78(4H，m)，2.40-2.84(4H，m)，3.54(2H，s)，3.76(2H，s)，4.09(1H，q，J＝7)，6.78-6.96(3H，m)，7.14-7.26(2H，m)，7.84-8.05(3H，m)，9.52(1H，broad s)，9.64(1H，broad s).
制備13，4-二氫喹啉-2-(1H)-酮用5勺阮內(nèi)鎳處理50.0g(0.259mol)鄰硝基肉桂酸的乙醇(500ml)漿液，用50psi的初始壓力在Parr振蕩器中氫化。上午將壓力再次增加到50Psi，使反應(yīng)再進(jìn)行5小時。過濾反應(yīng)混合物以除去催化劑，然后通過硅膠床用乙酸乙酯與乙醇的混合物洗滌，以除去痕量鎳鹽。蒸發(fā)濾液得所需產(chǎn)物，產(chǎn)率57%。
NMR(DMSO-d6)δ2.45(2H，t，J＝7)，2.87(2H，t，J＝7)，6.87(2H，d of d，J＝7，7)，7.12(2H，d of d，J＝7，10)，10.08(1H，s).m.p.165-166℃.
制備26-(2-氯丙?；?-3，4-二氫喹啉-2-(1H)-酮將72.5g(0.544mol)AlCl3的CS2(800ml)懸浮液在干燥氮?dú)夥罩袛嚢?，先后加?4.1ml(20.0g，0.177mol)2-氯丙酰氯和20.0g(0.136ml)3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮，回流反應(yīng)混合物，出現(xiàn)相分離。劇烈攪拌下倒在冰上以驟冷反應(yīng)。過濾分離產(chǎn)生的淺黃色沉淀，水洗，P2O5干燥過夜，得27.7g(91%)所需產(chǎn)物。m.p.236.5-238℃。
制備35-(2-氯丙酰基)-2-羥基苯并咪唑按制備2的方法，由2-羥基苯并咪唑(0.136mol)、氯化鋁(0.544mol)和2-氯丙酰氯(0.177mol)的CS2(800mol)溶液制備本標(biāo)題化合物。過濾收集標(biāo)題化合物，產(chǎn)率92%。
m.p.245°dec.理論值 C10H9ClN2O2C，53.47;H，4.04;N，12.47.實測值C，54.41;H，4.07;N，13.25.
制備4
5-(2-氯丙?；?-2-羥吲哚按制備2的方法，由2-羥羥吲哚(0.136mol)、氯化鋁(0.544mol)和2-氯丙酰氯的CS2(800ml)溶液制得本標(biāo)題化合物。過濾分離標(biāo)題化合物。產(chǎn)率91%。m.p.157-158℃。
制備56-(2-氯乙酰基)-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮按制備2的方法，由3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮(0.136mol)、氯化鋁(0.544mol)和2-氯乙酰氯(0.177mol)的CS2(800ml)溶液制得本標(biāo)題化合物，過濾分離標(biāo)題化合物，產(chǎn)率50%。m.p.215-216℃。
制備65-(2-氯乙?；?-2-羥基苯并咪唑按類似于制備2的方法，由2-羥基苯并咪唑(0.136mol)、氯化鋁(0.544mol)和2-氯乙酰氯(0.177mol)的CS2(800ml)溶液制得本標(biāo)題化合物。過濾分離標(biāo)題化合物。定量產(chǎn)率m.p.273-275℃(dec.)。
制備75-(2-氯乙?；?-2-羥吲哚按制備2的方法，由2-羥吲哚(0.136mol)、氯化鋁(0.544mol)和2-氯乙酰氯(0.177mol)的CS2(800ml)溶液制得本標(biāo)題化合物，過濾分離標(biāo)題化合物。產(chǎn)率90%，m.p.236.5-239℃制備8氮?dú)夥罩校瑢o油氫化鈉(2.16g，0.09M)加到無水二甲基亞砜(250ml)中，加熱至60-65℃直至形成均勻黑色溶液，約需1小時。然后，加入19.83g(0.09M)三甲基碘磺酸(輕微放熱)，攪拌混合物直至形成棕色溶液，約需30分鐘。然后，將13.40g(67.3mM)N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的二甲基亞砜(50ml)溶液在室溫下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物倒入1L冷水中，整體用已烷提取(4×100ml)。合并已烷提取液，用50mL水和鹽水溶液返洗，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得11.75g白色結(jié)晶產(chǎn)物6-叔丁氧羰基-1-氧雜-6-氮螺[2.5]辛烷(78%產(chǎn)率)。
再用已烷提取水層(3×50ml)再得650mg產(chǎn)物，總產(chǎn)率為82.5%m.p.57.5-59.5℃;IR(KBr)5.90μm;NMRδ1.32-1.48(2H，m)，1.42(9H，s)，1.74-1.80(2H，m)，2.65(2H，s)，3.31-3.43(2H，m)，3.61-3.72(2H，m);理論值C11H19NO3C，61.94;H，8.98;N，6.57.實測值C，62.05;H，9.09;K，6.58.
在保持20-25℃溫度的冷水浴中，用1.99g(82.8mmol)無油氫化鈉分批處理10.37g(0.11M)苯酚的無水二甲基亞砜(100ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌45分鐘得灰色懸浮液。滴加溶于65mL二甲基亞砜的11.75g(55.2mmol)6-叔丁氧羰基-1-氧雜-6-氮螺[2.5]辛烷，然后，將反應(yīng)混合物加熱至55-60℃7小時，再在室溫下攪拌過夜。
然后，將反應(yīng)混合物倒入1L冷水中，用乙醚提取4次。合并乙醚提取液，用10%NaOH和鹽水返洗，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得所需產(chǎn)物N-叔丁氧羰基-4-羥基-4-苯氧基甲基哌啶，重17.01g(100%)，油狀物。
IR(Film)5.91，2.95μM;NMR(CDCl3)δ1.46(9H，s);1.53-1.80(4H，m)，3.13-3.30(2H，m)，3.80(2H，s)，3.80-3.98(2H，m)，6.84-6.99(2H，m)，7.22-7.44(3H，m);
理論值 C17H25NO4C，66.42;H，8.20;N，4.56. 實測值C，65.72;H，8.21;N，4.77.
用HCl氣體使17.0g(0.055M)N-叔丁氧羰基-4-羥基-4-苯氧基甲基哌啶的甲醇(150ml)溶液飽和，等混合物冷卻后，再用HCl氣體處理，這一步聚再重復(fù)一次。形成結(jié)晶后，用500ml無水乙醚處理反應(yīng)混合物，室溫攪拌過夜。
過濾產(chǎn)物，干燥氨氣氛中用無水乙醚洗洗滌得10.85g(80.6%)晶體，m.p.202-204℃.IR(KBr)3.06，3.14，3.44，3.57，3.56，6.33，8.06μm;NMR(D2O)δ2.00(4H，broad s)，3.34(4H，broad s)，4.00(2H，s)，6.98-7.09(3H，m)，7.30-7.43(2H，m). 理論值 C12H17NO2.HClC，59.13;H，7.44;N，5.75.實測值C，58.98;H，7.11;N，5.65.
權(quán)利要求
1.下式化合物及其藥學(xué)上可接受鹽的制備方法
其中R1，R2和R3分別選自氫，含1至6個碳原子的烷基和取代的苯基、其中所述取代的苯基上的取代基選自羥基、含1至4個碳原子的烷基，氯、溴、氟、三氟甲基、氨基、硝基和含1至4個碳原子的烷氧基；或者R1和R2一起形成亞甲基、亞乙基、亞丙基或亞丁基；m是0至2；m是1或2；X和Y分別選自氫、氯、溴、氟、三氟甲基、含1至4個碳原子的烷氧基、含1至4個碳原子的烷基、羥基、氨基、硝基和取代的苯氧基，其中所述取代的苯基上的取代基選自氫、羥基、含1至4個碳原子的烷基、氯、溴、氟、三氟甲基、硝基、氨基和含1至4個碳原子的烷氧基；M和Q分別選自氫、羥基、氨基、氯、溴、氟、三氟甲基、硝基、含1至4個碳原子的烷基、含1至4個碳原子的烷氧基、每一個烷基中含1至4個碳原子的N，N-二烷基氨基、含1至4個碳原子的N-烷基氨基、NHCOR4、NHCOOR5和NHSO2R6；式中R4選自氫、含1至6個碳原子的烷基、苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基上的取代基選自羥基、氯、溴、氟、三氟甲基、氨基、硝基、含1至4個碳原子的烷基和含1至4個碳原子的烷氧基；其中R5和R6分別選自含1至6個碳原子的烷基、苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基上的取代基選自羥基、氯、溴、氟、三氟甲基、氨基、硝基、含1至4個碳原子的烷基和含1至4個碳原子的烷氧基；或者M(jìn)和Q一起形成二價基Z，其中Z選自
式中R7和R8分別選自氫和甲基。
2.權(quán)利要求1的方法，其中式(Ⅰ)化合物中R2是氫;R3是氫或甲基;M和Q形成基團(tuán)Z，其中Z選自
3.權(quán)利要求2的方法，其中n是1;m是0;R1是氫;R3是氫;X和Y各自為氫。
4.權(quán)利要求2的方法，制備下式化合物
其中n是1;m是0;R1是氫;X和Y各自為氫。
5.權(quán)利要求2的方法，制備下式化合物
其中n是1;m是0;R1是氫;X和Y各自為氫。
6.權(quán)利要求4的方法，化合物中Z是
7.權(quán)利要求4的方法，化合物中Z是
8.權(quán)利要求4的方法，化合物中Z是
9.權(quán)利要求5的方法，化合物中Z是
10.下式化合物的制備方法
其中，R2和R3分別選自氫，含1至6個碳原子的烷基和取代的苯基，其中所述取代的苯基上的取代基選自羥基、含1至4個碳原子的烷基、氯、溴、氟、三氟甲基、氨基、硝基和含1至4個碳原子的烷氧基;m是0至2;m是1或2;X和Y分別選自氫、氯、溴、氟、三氟甲基、含1至4個碳原子的烷氧基、含1至4個碳原子的烷基、羥基、氨基、硝基和取代的苯氧基，其中所述取代的苯基上的取代基選自氫、羥基、含1至4個碳原子的烷基、氯、溴、氟、三氟甲基、硝基、氨基和含1至4個碳原子的烷氧基;M和Q分別選自氫、羥基、氨基、氯、溴、氟、三氟甲基、硝基、含1至4個碳原子的烷基、含1至4個碳原子的烷氧基、每一個烷基中含1至4個碳原子的N，N-二烷基氨基、含1至4個碳原子的N-烷基氨基、NHCOR4、NHCOOR5和NHSO2R6;式中R4選自氫、含1至6個碳原子的烷基、苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基上的取代基選自羥基、氯、溴、氟、三氟甲基、氨基、硝基、含1至4個碳原子的烷基和含1至4個碳原子的烷氧基;其中R5和R6分別選自含1至6個碳原子的烷基、苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基上的取代基選自羥基、氯、溴、氟、三氟甲基、氨基、硝基、含1至4個碳原子的烷基和含1至4個碳原子的烷氧基;或者M(jìn)和Q一起形成二價基Z，其中Z選自
式中R7和R8分別選自氫和甲基。
全文摘要
一系列2-(4-羥基哌啶子基)-1-烷醇衍生物，可用作藥物，用來治療大腦和脊髓外傷和神經(jīng)退化疾病包括哺乳動物尤其是人的老年性癡呆。
文檔編號A61K31/445GK1068566SQ9210592
公開日1993年2月3日 申請日期1992年7月16日 優(yōu)先權(quán)日1991年7月17日
發(fā)明者小W·M·韋爾奇 申請人:美國輝瑞有限公司