專利名稱：：二脫氧嘌呤核苷類藥物改進(jìn)的口服劑型的制作方法本申請(qǐng)是美國(guó)專利申請(qǐng)系列號(hào)07/733，547(申請(qǐng)日期1991年7月22日)的部分繼續(xù)申請(qǐng)。本發(fā)明是關(guān)于提供酸不穩(wěn)定的二脫氧嘌呤核苷類藥物(如2′，3′-二脫氧腺苷、2′，3′-二脫氧肌苷和2′，3′-二脫氧鳥苷)方便、適口的口服劑型的藥用組合物。更具體地說，本發(fā)明涉及具有下述優(yōu)點(diǎn)的特定的抗酸緩沖劑提高生物利用率、在患者之間生物利用率變異性較小、較方便、胃腸道不適減輕并且患者更易接受。治療逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的、含有2′，3′-二脫氧腺苷(ddA)、2′，3′-二脫氧肌苷(ddI)和2′，3′-二脫氧鳥苷(ddG)及其三磷酸鹽的組合物已經(jīng)公開。Mitsuya等在美國(guó)專利4，861，759中公開了含有抗酸緩沖劑的液體或片劑形式的上述二脫氧嘌呤核苷類的口服劑型，結(jié)果生成的組合物PH值在中性(PH6-8)范圍內(nèi)。具體的實(shí)施例和權(quán)利要求是含有0.1N乙酸鹽緩沖劑(PH6.8-7.2)的經(jīng)口管飼法劑型。包有腸溶衣的片劑也公開以供選擇。2′，3′-二脫氧嘌呤核苷類的酸不穩(wěn)定性在本
技術(shù)領(lǐng)域：
內(nèi)是熟知的，為此口服給藥通常需要在服抗酸劑之后空腹給藥。對(duì)于2′，3′，-二脫氧嘌呤核苷類藥物來講，防止母體藥物酸催化水解是重要的，因?yàn)槠渌飧碑a(chǎn)物有效的抗病毒活性要降低。改進(jìn)所述酸不穩(wěn)定的核苷類衍生物的酸穩(wěn)定性的方法包括有腸溶衣的劑型，在該藥用劑型中含有緩沖劑，并且在服藥之前先用市售的抗酸劑如Maalox或Mylanta進(jìn)行預(yù)處理，以使胃腸道進(jìn)行中和。McGowan等(見ReviewsofInfectiousDiseases，Vol.12，Supp.5，5513-521(1990))的研究報(bào)告表明，口服ddI較好的方法是以所選擇的劑量與固定量的檸檬酸鹽-磷酸鹽緩沖劑一起配制的粉劑混合物。將該無水混合物封裝在箔內(nèi)，得到小藥囊劑(“CP小藥囊”)，在口服之前必須將該小藥囊劑用液體混勻和稀釋。有關(guān)包有腸溶衣的劑型的途徑不是有前途的。包有腸溶衣的劑型往往會(huì)降低所述核苷類藥物的生物利用率和抑制血漿中該類藥物的峰值。對(duì)于臨床上抗病毒活性來講，有效藥物在血漿中的高峰值是一重要的條件。包有腸溶衣的劑型還對(duì)膳食的影響特別敏感，因此進(jìn)一步使生物利用率降低。與早期應(yīng)用的在靜脈給藥之前還需重新配制的該類藥物的冷凍干燥劑型相比，可以口服給藥的檸檬酸鹽-磷酸鹽緩沖的ddI劑型在臨床上對(duì)長(zhǎng)期治療是優(yōu)先選用的。所述需重新配制的口服粉末劑型由變化的ddI含量以及相同量的緩沖成分(約每天10克)構(gòu)成，而不注意最終的藥物劑量濃度。因此，所有劑量濃度的制劑都有相同的酸中和能力。但是該粉末混合物小藥囊劑是大體積(約20克/每劑)和不方便的-它們的應(yīng)用使某些患者感到不方便。在給藥之前還要重新配制，結(jié)果導(dǎo)致要攝入大體積配制的溶液(因?yàn)槿苜|(zhì)就達(dá)20克)。所述含鹽溶液會(huì)引起腹瀉，并且如果長(zhǎng)期(如治療HIV感染)每天服用約10克可溶性的抗酸緩沖劑，則會(huì)導(dǎo)致全身堿中毒。對(duì)現(xiàn)有ddI口服制劑的比較近期已有報(bào)告(見Hartman等，“Pharmacokineticsof2′，3′-dideoxyinosineinpatientswithseverehumanimmunodeficiencyinfection.II.Theeffectsofdifferentoralformulationsandthepresenceofothermedications”，Clin.Pharmacol.Ther.1991;50278-85)。所報(bào)告的任一緩沖制劑最大的生物利用率為≤40%，其涉及的結(jié)論是“還需尋找最合適的劑型”。雖然應(yīng)用“CP小藥囊劑”在某些病人中會(huì)引起報(bào)道的腹瀉和/或血鉀過少，但是看來它似乎是現(xiàn)有制劑中最好的口服劑型。本發(fā)明的一個(gè)目的是為上述酸不穩(wěn)定的核苷類衍生物提供可以減少物質(zhì)劑量的、方便的口服給藥劑型的藥用組合物，如可以咀嚼和吞咽的片劑或容易分散在液體中供口服的劑型。該組合物還可以是減少了物質(zhì)劑量的小藥囊劑型。本發(fā)明的另一目的是合并應(yīng)用經(jīng)選擇的抗酸緩沖劑，結(jié)果可以使腹瀉和/或電解質(zhì)與PH不平衡減至最小。本發(fā)明的又一目的是提供使患者最愿接受的和耐受性最好的具有令人愉快味道的組合物。上述目的之關(guān)鍵是以減少物質(zhì)的形式提供與檸檬酸鹽-磷酸鹽緩沖劑小藥囊劑型的大體積干燥粉末混合物相同生物利用率的藥物。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，含有某些水不溶的碳酸鋁或鈣和水不溶的鎂抗酸劑并用的改進(jìn)緩沖系統(tǒng)可以提高藥物的生物利用率達(dá)約20-25%。將可以配伍的甜味劑和調(diào)味劑加到改進(jìn)的藥物-緩沖劑組合物中也有利于達(dá)到本發(fā)明的目的。本發(fā)明已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了改進(jìn)的藥用組合物，該組合物提供了酸不穩(wěn)定的二脫氧嘌呤核苷類衍生物減少物質(zhì)的粉末小藥囊口服劑型，并且最好為方便和適口的咀嚼片劑。所述片劑還可以容易地分散在液體中，以便提供任意的給藥途徑。成功的片劑是由于選擇和研究與甜味劑、調(diào)味劑和其他經(jīng)選擇的賦形劑并用并可配伍的水不溶的抗酸緩沖系統(tǒng)，與以前的口服劑型相比，本發(fā)明制劑的藥物具有較高的生物利用率，因此能以更方便和可接受的減少了物質(zhì)的小藥囊形式或咀嚼/分散的片劑形式存在。本發(fā)明涉及酸不穩(wěn)定的二脫氧嘌呤核苷類衍生物，如ddA、ddI和ddG口服劑型的改進(jìn)。該改進(jìn)涉及將有效藥物成分加到能夠提供方便適口片劑形式的、減少了大量酸緩沖劑的組合物中，該片劑能夠咀嚼和吞咽，或者容易分散在合適的非酸性液體中，然后服用。本發(fā)明也涉及在小藥囊劑型中減少了大量粉末的制劑。為了將上述酸不穩(wěn)定的藥物配制成方便的、具有合適體積的咀嚼/分散的片劑，要求藥用組合物能以適口但不是大體積的形式提供具有充分生物利用率的藥物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，與以前的口服劑型相比較，在組合物中應(yīng)用某些不可溶的抗酸緩沖劑得到的緩沖系統(tǒng)實(shí)際上可使藥物生物利用率提高，并且減少了在患者之間藥物劑量的變異性。此外，新組合物的抗酸緩沖劑系統(tǒng)還改進(jìn)了適口性，并降低了由于經(jīng)常服用許多抗酸劑而產(chǎn)生的腹瀉或便秘的可能性。在本緩沖系統(tǒng)中可以用作抗酸劑的水不溶的緩沖劑包括略微水溶以及通常水不溶的抗酸劑。一般來講，本發(fā)明的緩沖系統(tǒng)組合物包括水不溶的抗酸劑鎂類化合物與二羥基鋁堿金屬碳酸鹽或碳酸鈣的混合物。較好的混合物包括約1份水不溶的抗酸劑鎂類化合物，以及約2-4份二羥基鋁堿金屬碳酸鹽或約1.5-3份碳酸鈣，碳酸鈣是最好的。水不溶的抗酸劑鎂類化合物可以選自碳酸鎂，堿式碳酸鎂、氫氧化鎂、氧化鎂、磷酸鎂(三堿式)和三硅酸鎂;或上述鎂抗酸劑成分的混合物。氧化鎂和氫氧化鎂較好，并且最好的是氫氧化鎂。二羥基鋁堿金屬碳酸鹽主要是指二羥基鋁碳酸鉀和二羥基鋁碳酸鈉，并且優(yōu)先選用二羥基鋁碳酸鈉。在本發(fā)明制劑中，還可以加入水可溶的抗酸緩沖劑如磷酸鹽或檸檬酸鹽(例如檸檬酸鈉)。上述可溶的抗酸緩沖劑加入的量較少，通常少于緩沖劑總量的四分之一。不溶的鋁和鈣抗酸緩沖劑(如二羥基鋁堿金屬碳酸鹽和碳酸鈣)與不溶的鎂抗酸緩沖劑的比例范圍取決于促進(jìn)腹瀉的鎂成分與引起便秘的鋁和鈣成分之間的平衡。此外，本發(fā)明緩沖劑系統(tǒng)組合物還提供了優(yōu)良的酸中和性質(zhì)，這對(duì)于減少了物質(zhì)量的劑型來說，由于總重量限制而能夠應(yīng)用的一定有限數(shù)量的緩沖劑是十分重要的。改進(jìn)的復(fù)方抗酸緩沖系統(tǒng)的另一特點(diǎn)涉及在給藥后產(chǎn)生的胃酸性。對(duì)于二脫氧嘌呤核苷類衍生物來講，PH約為5看來是低限，低于該低限則藥物會(huì)發(fā)生迅速的酸催化水解。因此，所需的緩沖劑系統(tǒng)應(yīng)保持胃PH在5以上至少達(dá)半小時(shí)，最好達(dá)約1小時(shí)。還要求所述新的緩沖系統(tǒng)使胃PH不超過PH5以上很多，以便限制胃腸道生理PH不平衡(堿中毒)的可能性。開始選擇本發(fā)明的復(fù)方抗酸緩沖劑系統(tǒng)是以下面較詳細(xì)敘述的酸中和速率試驗(yàn)為基礎(chǔ)進(jìn)行的。通過比較氫氧化鋁(廣泛應(yīng)用的抗酸劑)代替新緩沖劑組合物中經(jīng)選擇的鈣/鋁成分所得到的結(jié)果，表明新的復(fù)方緩沖劑系統(tǒng)中經(jīng)選擇的不溶的碳酸鈣和/或鋁成分具有極好的協(xié)同性質(zhì)。含氫氧化鋁的緩沖劑系統(tǒng)對(duì)本發(fā)明的緩沖劑系統(tǒng)是不好的，因?yàn)樵谶M(jìn)行體外胃分泌作用試驗(yàn)時(shí)，它使酸性PH值增加，甚至加入另外的氫氧化鋁混懸劑時(shí)也是如此。相反，應(yīng)用二羥基鋁碳酸鈉或碳酸鈣以及不溶的鎂化合物進(jìn)行體外胃分泌作用試驗(yàn)時(shí)，得到了在所要求范圍內(nèi)時(shí)間延長(zhǎng)的PH值(PH5以上)，這表明它們具有更有效的酸中和作用。最后，通過改進(jìn)了的適口性來認(rèn)識(shí)新的改進(jìn)的復(fù)方緩沖劑系統(tǒng)的價(jià)值。含有選擇的不溶的抗酸緩沖劑的上述新藥用組合物提供了良好酸中和能力，并具有器官感覺的特點(diǎn)，這使適口性所要求應(yīng)用的甜味劑與調(diào)味劑的用量可以減至最低。按照以前的檸檬酸鹽-磷酸鹽緩沖劑干燥粉末小藥囊制劑類似的方法，以恒定的含量提供水不溶的抗酸緩沖劑，而不受加入到藥用組合物中藥物劑量的限制。改進(jìn)了緩沖劑系統(tǒng)的新的制劑使先前臨床制劑中每天抗酸劑消耗的總量由約10克減至每天3-8克(減少物質(zhì)的制劑)，按推薦的劑量水平，新的減少物質(zhì)的制劑或者為小藥囊劑，或者為咀嚼的分散片劑。在所述新的藥用組合物中，由于提高了藥物的生物利用率，因此得到與以前“CP小藥囊”劑型等同效果僅需要較少藥物的新的藥用組合物。如表1所示，臨床上對(duì)于ddI只需給予2片按改進(jìn)的藥用組合物配制的片劑代替小藥囊劑的劑量。表1ddI咀嚼/分散的片劑與檸檬酸鹽/磷酸鹽緩沖劑小藥囊劑的等效劑量。2片150毫克ddI片劑(300毫克)與375毫克小藥囊劑等效2片100毫克ddI片劑(200毫克)與250毫克小藥囊劑等效2片50毫克ddI片劑(100毫克)與167毫克小藥囊劑等效3片25毫克ddI片劑(75毫克)與100毫克小藥囊劑等效如表1所示，與先前的“cp小藥囊劑”相比，給予新的咀/嚼/分散的片劑劑型時(shí)，ddI的劑量可以減少約20-25%。本發(fā)明改進(jìn)的口服藥用組合物每片含有約5-150毫克2′，3′-二脫氧嘌呤核苷類衍生物如ddA、ddI和ddG，每包小藥囊劑含有10-300毫克ddA、ddI和ddG。上述本發(fā)明組合物還提供了由水不溶的抗酸劑鎂化合物與二羥基鋁堿金屬碳酸鹽或碳酸鈣組成的充分的抗酸緩沖劑，因此通過服用2片或1包減少了物質(zhì)的小藥囊劑，可以得到合適的抗酸能力?？梢约尤胨璧奶鹞秳?、調(diào)味劑和片劑賦形劑以及水可溶的抗酸緩沖劑。有關(guān)可以加到所述新的二脫氧核苷類藥用組合物中混合的水不溶的抗酸緩沖系統(tǒng)以及其他成分的更詳細(xì)說明見下面具體實(shí)例。另一方面，本發(fā)明還涉及口服片劑劑型的適口性。在本發(fā)明中選用的水不溶的抗酸緩沖劑的味道特征是，它們加到本發(fā)明藥用組合物中，由于減少了掩蓋該緩沖劑系統(tǒng)本身味道所需要的各成分的量，因此提高了片劑的適口性。選用的甜味劑成分系由天冬酰苯丙氨酸甲酯組成，為了提高最終組合物中所選用的具體抗酸化合物的適口性，可以隨意地加入，蔗糖或山梨糖醇。一般來講，當(dāng)碳酸鈣被選作為抗酸緩沖劑成分時(shí)，如果加入蔗糖，則其用量就不多。當(dāng)二羥基鋁碳酸鈉被選作為抗酸緩沖劑成分時(shí)，每份天冬酰苯丙氨酸甲酯用2-5份蔗糖較好。調(diào)味劑的選擇也可以根據(jù)應(yīng)用的具體抗酸化合物進(jìn)行變化。進(jìn)行各種味道試驗(yàn)，以便獲得最好味道的調(diào)味劑成分。優(yōu)先選用冬青、桔子、柑桔等作為調(diào)味劑。還可以加入其他藥用添加劑。雖然傳統(tǒng)的咀嚼片劑不需要加入崩解劑，但是在本發(fā)明的咀嚼片劑中可以加入崩解劑，以便在口服分散劑后保證迅速崩解，以及迅速地進(jìn)行酸中和作用?？梢詰?yīng)用商品化的崩解劑如PolyplasdoneXL和Explotab。還可以將滑動(dòng)劑如二氧化硅和潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂隨意地加到本發(fā)明的藥用組合物中。以上所述和其他賦形劑的應(yīng)用是本
技術(shù)領(lǐng)域：
熟知的。同樣，配制方法和制片操作是制藥
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一般的技術(shù)。對(duì)于臨床應(yīng)用，由住院醫(yī)生或有處方權(quán)醫(yī)生給予每片具有選定濃度的2片咀嚼/分散的片劑，2片片劑可以同時(shí)給予或者迅速地連續(xù)給予，并充分地咀嚼。還可以給予約4盎司(120ml)無酸性的液體(如水)漱口。另外，可以將2片片劑充分地分散在至少1盎司水中，然后口服該分散液。為了改進(jìn)適口性和/或使味道改進(jìn)，可以加入2倍或3倍體積的另一種液體如牛奶、芳香牛奶或果汁。在服用前，可以將上述混合分散液于室溫至多貯存1小時(shí)。最好將片劑或分散液空腹一天服2次。這意指至少在進(jìn)食前30分鐘或進(jìn)食后2小時(shí)服藥。提供上述給藥方案作為臨床用藥的指導(dǎo)，但應(yīng)認(rèn)識(shí)到，藥物互不相同，因此醫(yī)生可以根據(jù)治療經(jīng)驗(yàn)以及各個(gè)病人的具體情況偏離上述一般指導(dǎo)。同樣，服用的藥物劑量可以根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度、患者年令和病況以及其他有關(guān)醫(yī)療情況，醫(yī)生認(rèn)為是需治療患者合適的劑量?？傊岵环€(wěn)定的二脫氧嘌呤核苷類藥物改進(jìn)的口服藥用組合物得到了預(yù)想不到的藥物生物利用率的提高，在患者之間較低的藥物劑量變異性，并且相對(duì)于以前的配方具有較好的適口性。這些特征使減少了物質(zhì)的小藥囊劑和咀嚼/分散的片劑劑型增加了方便性，并得到患者優(yōu)先選用。使用方便以及應(yīng)用口服片劑對(duì)患者有利。對(duì)咀嚼或吞咽有困難的患者，具有分散性的片劑更為有利。下面的實(shí)例詳細(xì)敘述試驗(yàn)方法、制備方法、藥用組合物的應(yīng)用以及本發(fā)明的配方。很顯然，本
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的專業(yè)人員可以進(jìn)行許多變化，方法、原料及數(shù)量均可以改變，但不偏離本發(fā)明的目的和意圖。從上面的敘述和下面的實(shí)例，可以相信本
技術(shù)領(lǐng)域：
的專業(yè)人員可以充分地應(yīng)用本發(fā)明。實(shí)例1酸中和速率-試驗(yàn)方法進(jìn)行本試驗(yàn)，以測(cè)定酸中和的速率和持續(xù)時(shí)間，以及本劑型保持所需pH值的能力。本試驗(yàn)用美國(guó)藥典儀器Ⅱ溶出度裝置(攪拌漿方法)。在溶出度容器內(nèi)，加入750ml凈化水(美國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn))并調(diào)至37±1℃。將己校準(zhǔn)的PH探針浸入水中，并加入4.0ml1.0N鹽酸，攪拌漿以100轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速開始攪拌。在加入試驗(yàn)樣品前，使內(nèi)容物攪拌至少2分鐘。將試驗(yàn)材料溶解/分散在足量體積水中制得試驗(yàn)樣品。安裝帶有30ml注射器的Harvard灌輸/推出泵(940型)，在注射器中裝有0.8214N鹽酸。調(diào)節(jié)活塞速度，使達(dá)到每小時(shí)輸送28ml溶液(23毫克當(dāng)量/小時(shí))。將試驗(yàn)樣品加到溶出度試驗(yàn)燒瓶中，并立即啟動(dòng)Harvard泵。用凈化水(美國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn))清洗溶液容器，使體積達(dá)972ml。在1小時(shí)期間以選定的時(shí)間間隔記錄介質(zhì)PH值。組合物和劑型下面的藥用組合物和劑型應(yīng)用ddI(通常稱為二脫氧肌苷)作為酸不穩(wěn)定的核苷類代表性藥物。這是因?yàn)閐dI已被證明可用于艾滋病的治療。在組合物和配方中，其他酸不穩(wěn)定的核苷類藥物如ddA和ddG可以容易地代替ddI。作為粉劑混合物，藥用組合物可以含有二脫氧肌苷和一緩沖系統(tǒng)，該緩沖系統(tǒng)本身是由不溶的鎂抗酸化合物(如氫氧化鎂)以及碳酸鈣或不溶的鋁抗酸化合物(如二羥基鋁碳酸鈉)組成。應(yīng)用在粉劑混合物中的甜味劑、調(diào)味劑和其他所需的賦形劑以及水可溶的抗酸劑如檸檬酸鈉也可以是其中的成分。然后將上述藥用組合物配制成口服劑型，如口服粉混懸劑或咀嚼/分散片劑。實(shí)例2口服混懸劑型(減少了物質(zhì)的小藥囊劑)二脫氧肌苷粉劑組合物口服懸浮劑劑型較好的實(shí)例按下述方法制備。稱取以下各成分二脫氧肌苷7.6千克氫氧化鎂14.0千克二羥基鋁碳酸鈉42.0千克檸檬酸鈉二水合物12.0千克蔗糖粉43.0千克桔子調(diào)味劑1.2千克將所有的成分加到V型翻轉(zhuǎn)式混合機(jī)中，然后混合15分鐘。接著使混合物通過帶有錘的Fitzmill粉碎機(jī)粉碎，錘用＃00鋼材制成，以中等機(jī)制速度和中等進(jìn)給速度前移。經(jīng)粉碎的物質(zhì)在V型翻轉(zhuǎn)式混合機(jī)中再次混合20分鐘。然后將該松散的混合物進(jìn)行藥效和含量均一性測(cè)定(測(cè)定378毫克二脫氧肌苷/6.0克粉末重，10份樣品測(cè)定結(jié)果為369.8毫克-381毫克/6.0克粉末重，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差為0.9%)，用Bartelt粉末裝填機(jī)裝入單位劑量包裝箔袋中，并用封口機(jī)(IMG-9型)封口。所述包裝箔袋含有下述組成(隨所需藥物濃度而定)的6.0克二脫氧肌苷口服懸浮粉末。成分重量二脫氧肌苷0.020克-0.375克氫氧化鎂0.700克二羥基鋁碳酸鈉2.100克檸檬酸鈉二水合物0.600克蔗糖粉適量桔子調(diào)味劑0.060克凈重6.000克＊先有技術(shù)的小藥囊劑(“cp小藥囊劑”)含有20克粉末混合物。實(shí)施例3咀嚼/分散的口服片劑二脫氧肌苷咀嚼/分散的片劑優(yōu)選選用的實(shí)例按下述方法制備。稱取下述各成分二脫氧肌苷2.083千克氫氧化鎂7.500千克二羥基鋁碳酸鈉22.500千克檸檬酸鈉二水合物5.000千克天冬酰苯丙氨酸甲酯0.667千克PolyplasdoneXL101.250千克粉狀蔗糖2.667千克微晶纖維素PH1016.500千克二氧化硅0.625千克天然冬青調(diào)味劑0.375千克硬脂酸鎂(壓制片劑用)0.625千克將所有的成分置于V型翻轉(zhuǎn)式混合機(jī)中并混合10分鐘。然后將混合物通過帶有刨刀的Fitzmill粉碎機(jī)粉碎，刨刀用1B鋼材制成，以中等機(jī)制速度和中等進(jìn)給速度前移。經(jīng)粉碎的物質(zhì)在V型翻轉(zhuǎn)式混合機(jī)中再次混合10分鐘。將混合物在12沖ColtonD3壓片機(jī)(twelvestationcoltonD3tabletpress)上壓片。片狀毛坯通過帶有刨刀的Fitzmill粉碎機(jī)粉碎，刨刀用＃4鋼材制成，以低的機(jī)制速度和中等進(jìn)給速度前移。經(jīng)粉碎的片狀毛坯然后通過振蕩器的16目金屬篩。得到的顆粒置于V型翻轉(zhuǎn)式混合機(jī)中混合，并向其中加入計(jì)算量的硬脂酸鎂(0.0125克/2.9875克顆粒重)，并混合7分鐘。然后測(cè)定混合物的藥效和含量均一性(測(cè)定126毫克二脫氧肌苷/3.0克顆粒重，10份樣品測(cè)定結(jié)果為124毫克-128毫克/3.0克顆粒重，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差為1.0%)。將顆粒置于有7/8園形、扁平對(duì)切尖沖頭的12沖D3旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上壓片。壓制的片劑每片重3.0克，硬度為16-24StrongCobb單位。上述片劑具有以下成分(隨所需藥物濃度而定)。成分重量二脫氧肌苷0.010克-0.150克氫氧化鎂0.4500克二羥基鋁碳酸鈉1.3500克檸檬酸鈉二水合物0.3000克天冬酰苯丙氨酸甲酯0.0400克＊PolyplasdoneXL100.0750克粉狀蔗糖0.1600克微晶纖維素PH101適量二氧化硅0.0375克天然冬青調(diào)味劑0.0225克硬脂酸鎂(壓實(shí)片劑用)0.0375克硬脂酸鎂(壓制片劑用)0.0125克凈重3.00克＊0.0600克天冬酰苯丙氨酸甲酯用于150毫克二脫氧肌苷片劑。實(shí)例4無鈉的咀嚼/分散的口服片劑＃1無鈉的咀嚼/分散的片劑優(yōu)先選用的實(shí)例按下法制備。二脫氧肌苷0.300千克碳酸鈣1.100千克氫氧化鎂0.500千克天冬酰苯丙氨酸甲酯0.120千克PolyplasdoneXL100.150千克二氧化硅0.040千克微晶纖維素1.460千克天然桔子調(diào)味劑0.100千克硬脂酸鎂(制毛坯片用)0.020千克硬脂酸鎂(制片劑用)0.010千克將所有的成分置于V型翻轉(zhuǎn)式混合機(jī)中并混合10分鐘。然后將混合物通過帶有刨刀的Fitzmill粉碎機(jī)粉碎，刨刀用＃1鋼材制成，以中等機(jī)制速度和中等進(jìn)給速度前移。經(jīng)粉碎的物質(zhì)在V型翻轉(zhuǎn)式混合機(jī)中再次混合10分鐘?；旌衔镌趩螞_頭F-壓片機(jī)上壓片。片狀毛坯通過帶有刨刀的Fitzmill粉碎機(jī)粉碎，刨刀用4鋼材制成，以低的機(jī)制速度和中等進(jìn)給速度前移。經(jīng)粉碎的毛坯然后通過振蕩器的16目金屬篩。得到的顆粒置于V型翻轉(zhuǎn)式混合機(jī)中混合，并向其中加入計(jì)算量的硬脂酸鎂(0.01克/1.89克顆粒重)，并混合10分鐘。接著在3/4″園形、扁平對(duì)切尖沖頭單沖F-壓片機(jī)上壓片。壓制的片劑每片重1.9克，硬度為18-21StrongCell單位。作為實(shí)例，片劑具有下述成分成分每片的量(克)二脫氧肌苷0.005-0.150碳酸鈣(輕質(zhì))0.550氫氧化鎂0.250天冬酰苯丙氨酸甲酯0.020-0.060＊PolyplasdoneXL100.075二氧化硅0.020微晶纖維素適量(0.730)天然桔子調(diào)味劑0.050硬脂酸鎂(制毛坯用)0.010硬脂酸鎂(制片劑用)0.005總的片重1.900＊天冬酰苯丙氨酸甲酯的量隨二脫氧肌苷含量而變化，中間的濃度組合物含有比例量的天冬酰苯丙氨酸甲酯。實(shí)例5無鈉的咀嚼/分散的口服片劑＃2無鈉的二脫氧肌苷咀嚼/分散的片劑其更好的實(shí)例可以按適當(dāng)改進(jìn)的上述實(shí)例4的方法進(jìn)行制備，得到具有以下成分的片劑。成分每片的量(克)二脫氧肌苷0.005-0.150碳酸鈣(輕質(zhì))0.550氫氧化鎂0.250天冬酰苯丙氨酸甲酯0.020-0.070＊PolyplasdoneXL100.100山梨糖醇0.300微晶纖維素適量(0.600)柑桔調(diào)味劑0.050硬脂酸鎂(壓實(shí)毛坯片用)0.015硬脂酸鎂(壓制片劑用)0.015總的片重2.10＊天冬酰苯丙氨酸甲酯的用量隨二脫氧肌苷含量而變化。實(shí)例6服用375毫克劑量二脫氧肌苷溶液劑、咀嚼片劑和懸浮劑的相當(dāng)生物利用率的測(cè)定評(píng)價(jià)18名男性對(duì)人免疫缺陷病毒(HIV)血清反應(yīng)陽性的受試者對(duì)二脫氧肌苷的2個(gè)新劑型(咀嚼片劑和懸浮劑)及有關(guān)的檸檬酸鹽/磷酸鹽緩沖溶液劑的生物利用率。應(yīng)用展開的隨機(jī)3點(diǎn)交叉設(shè)計(jì)將18名受試者分成3個(gè)臨床試驗(yàn)組，每組6名。在禁食夜之后，每名受試者口服單次劑量375毫克二脫氧肌苷。在每次治療之間有7天排出期。收集系列血樣和12小時(shí)全部尿，并用具有充分根據(jù)的高效液相色譜測(cè)定完整的二脫氧肌苷。應(yīng)用非房室法計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。平均參數(shù)列在下面。CMAX-觀察到的藥物的最高血漿濃度TMAX-達(dá)到CMAX經(jīng)過的時(shí)間T-HALF-藥物排出半存留期AUC(INF)-藥物濃度對(duì)時(shí)間曲線下的面積，外推到無窮大MRT(INF)-在體內(nèi)平均滯留時(shí)間，外推到無窮大CLR-藥物的腎清除率UR-總的尿回收率根據(jù)TMAX、MRT(INF)和T-HALF值，上述3種制劑的吸收率和排出率基本上是相同的。二脫氧肌苷的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)仍然未改變，且與不同的劑型無關(guān)。相對(duì)于檸檬酸鹽/磷酸鹽緩沖小藥囊劑，咀嚼片劑對(duì)CMAX和AUC(INF)測(cè)定的生物利用率分別為124%(106-135%)和116%(108-125%)，可信限為90%。相對(duì)于檸檬酸鹽/磷酸鹽緩沖小藥囊劑，懸浮劑對(duì)CMAX和AUC(INF)測(cè)定的生物利用率分別為139%(121-154%)和125%(117-134%)，可信限為90%。根據(jù)90%可信限區(qū)間方法，2個(gè)新的劑型比參比劑型(檸檬酸鹽/磷酸鹽緩沖小藥囊劑)具有更高的生物利用率。實(shí)例7服用溶液劑和咀嚼片劑之后二脫氧肌苷(2′，3′-二脫氧肌苷，ddI)相當(dāng)生物利用率的評(píng)價(jià)相對(duì)于參比劑型(檸檬酸鹽/磷酸鹽緩沖小藥囊劑)，評(píng)價(jià)24名男性對(duì)人免疫缺陷病毒血清反應(yīng)陽性的患者對(duì)二脫氧肌苷咀嚼片劑的生物利用率。應(yīng)用隨機(jī)交叉法進(jìn)行設(shè)計(jì)，在禁食條件下口服單劑量375毫克檸檬酸鹽/磷酸鹽緩沖小藥囊劑或300毫克咀嚼片劑(服用2片，每片150毫克)。在1周以后進(jìn)行另次治療。在給予各劑量之后收集系列血樣和12小時(shí)總的尿樣。應(yīng)用具有充分根據(jù)的高效液相色譜法分析血漿和尿樣中的二脫氧肌苷。應(yīng)用非參數(shù)方法，用測(cè)得的濃度數(shù)據(jù)計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。重要參數(shù)的平均值(SD)總結(jié)如下根據(jù)方差分析的結(jié)果，任何參數(shù)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的差別或時(shí)間效應(yīng)。根據(jù)2個(gè)單側(cè)檢驗(yàn)方法，測(cè)定了相對(duì)于檸檬酸鹽/磷酸鹽緩沖小藥囊劑的二脫氧肌苷咀嚼片劑的生物利用率。相對(duì)于檸檬酸鹽/磷酸鹽緩沖小藥囊劑，咀嚼片劑CMAX的點(diǎn)估計(jì)量和90%可信區(qū)間為103%(95%，112%)。AUC(INF)的相應(yīng)值為87%(81%，93%)。結(jié)論是服用375毫克二脫氧肌苷檸檬酸鹽/磷酸鹽緩沖小藥囊劑與服用300毫克二脫氧肌苷咀嚼片劑的效果相當(dāng)。權(quán)利要求1.適用于口服并能提高生物利用率的二脫氧嘌呤核苷藥用組合物，該組合物每劑量單位含有約5-150毫克選自2′，3′-ddA、2′，3′-ddI和2′，3′-ddG及其鹽和/或其水合物的二脫氧嘌呤核苷；有效量水不溶的抗酸緩沖劑組合物，該組合物由水不溶的抗酸劑鎂化合物以及二羥基鋁堿金屬碳酸鹽或碳酸鈣組成。2.適用于口服并能提高生物利用率的二脫氧嘌呤核苷藥用組合物，該組合物包括每劑量單位含有約5-150毫克選自2′，3′-ddA、2′，3′-ddI和2′，3′-ddG及其鹽和/或其水合物的二脫氧嘌呤核苷;有效量水不溶的抗酸緩沖劑組合物，該組合物還包括約1份水不溶的抗酸劑鎂化合物以及約2-4份二羥基鋁堿金屬碳酸鹽或約1.5-3份碳酸鈣。3.權(quán)利要求1和2的組合物，其中水不溶的抗酸劑鎂化合物系選自以下一組成分碳酸鎂、堿式碳酸鎂、氫氧化鎂、氧化鎂、磷酸鎂(三堿式)和三硅酸鎂。4.權(quán)利要求1-3的組合物還包括1種或1種以上選自以下一組的成分水溶的抗酸緩沖劑、甜味劑、調(diào)味劑、崩解劑、粘合劑以及藥用賦形劑、載體或稀釋劑。5.權(quán)利要求1的組合物，該組合物包括2′，3′-ddI、碳酸鈣、氫氧化鎂，此外還包括甜味劑、調(diào)味劑和藥用賦形劑。6.含有權(quán)利要求1-5所述藥用組合物的咀嚼/分散的口服片劑劑型。7.供分散在液體中并且含有權(quán)利要求1-5所述藥用組合物的口服粉劑劑型。8.含有下述成分的咀嚼或分散的片劑劑型約25-150毫克2′，3′-ddI;約1.3-1.4克二羥基鋁碳酸鈉;約0.4-0.5克氫氧化鎂;約0.3克檸檬酸鈉二水合物;約0.06克天冬酰苯丙氨酸甲酯;約0.16克蔗糖;約0.075克PolyplasdoneXL10;約0.04克二氧化硅;約0.02克調(diào)味劑冬青，約0.05克硬脂酸鎂;以及足量的微晶纖維素，得到重約3.0克的片劑。9.含有下述成分的咀嚼或分散的片劑劑型約25-150毫克2′，3′-ddI;約0.5-0.6克碳酸鈣;約0.2-0.3克氫氧化鎂;約0.06克天冬酰苯丙氨酸甲酯;約0.08克PolyplasdoneXL10;約0.02克二氧化硅;約0.05克調(diào)味劑桔子;約0.02克硬脂酸鎂，以及足量的微晶纖維素，得到重約1.9克的片劑。10.含有下述成分的咀嚼或分散的片劑劑型約25-150毫克2′，3′-ddI;約0.5-0.6克碳酸鈣;約0.2-0.3克氫氧化鎂;約0.07克天冬酰苯丙氨酸甲酯;約0.1克PolyplasdoneXL10;約0.03克山梨糖醇;約0.05克調(diào)味劑柑桔;約0.03克硬脂酸鎂，以及足量的微晶纖維素，得到重約2.1克的片劑。11.制備新的提高了生物利用率和胃腸道耐受性的二脫氧嘌呤核苷口服藥用組合物的方法，該方法包括使每劑量單位約5-150毫克選自2′，3′-ddA、2′，3′-ddI和2′，3′-ddG及其鹽和/或其水合物的二脫氧嘌呤核苷與有效量水不溶的抗酸緩沖劑組合物混合，該水不溶的抗酸緩沖劑組合物系由水不溶的抗酸劑鎂化合物與二羥基鋁堿金屬碳酸鹽或碳酸鈣組成。12.權(quán)利要求11的方法，其中水不溶的抗酸緩沖劑組合物包括約1份水不溶的抗酸劑鎂化合物和約2-4份二羥基鋁堿金屬碳酸鹽或約1.5-3份碳酸鈣。13.權(quán)利要求11和12的方法，其中水不溶的抗酸劑鎂化合物系選自以下一組成分碳酸鎂;堿式碳酸鎂;氫氧化鎂;氧化鎂;磷酸鎂(三堿式)和三硅酸鎂。14.權(quán)利要求11-13中任何一項(xiàng)所述的方法，該方法還包括使1種或1種以上選自以下一組的成分混合，水溶的抗酸緩沖劑、甜味劑、調(diào)味劑、崩解劑，粘合劑和藥學(xué)上適用的賦形劑、載體或稀釋劑。15.權(quán)利要求11或12的方法，該方法包括使2′，3′-ddI、碳酸鈣、氫氧化鎂以及另外的甜味劑、調(diào)味劑和藥學(xué)上適用的賦形劑混合。16.制備咀嚼/分散的口服片劑的方法，該方法包括將按照權(quán)利要求1-5中申請(qǐng)的方法制得的藥用組合物加工和壓制成片劑。17.制備供服用前分散在液體中的口服粉劑劑型的方法，該方法包括將權(quán)利要求11-15中申請(qǐng)的單位劑量的藥用組合物進(jìn)行封裝。18.制備咀嚼或分散的口服片劑的方法，該方法包括將含有下述成分的藥用組合物加工并壓制成片劑劑型約25-150毫克2′，3′-ddI;約1.3-1.4克二羥基鋁碳酸鈉;約0.4-0.5克氫氧化鎂;約0.3克檸檬酸鈉二水合物;約0.6克天冬酰苯丙氨酸甲酯;約0.16克蔗糖;約0.075克PolyplasdoneXL10;約0.04克二氧化硅;約0.02克調(diào)味劑冬青;約0.05克硬脂酸鎂;以及足量的微晶纖維素，得到重3.0克的片劑。19.制備咀嚼或分散的口服片劑的方法，該方法包括將含有下述成分的藥用組合物加工并壓制成片劑劑型約25-150毫克2′，3′-ddI;約0.5-0.6克碳酸鈣;約0.2-0.3克氫氧化鎂;約0.06克天冬酰苯丙氨酸甲酯;約0.08克PolyplasdoneXL10;約0.02克二氧化硅;約0.05克調(diào)味劑桔子;約0.02克硬脂酸鎂，以及足量的微晶纖維素，得到重約1.9克的片劑。20.制備咀嚼或分散的口服片劑的方法，該方法包括將含有下述成分的藥用組合物加工并壓制成片劑劑型約25-150毫克2′，3′-ddI;約0.5-0.6克碳酸鈣;約0.2-3.0克氫氧化鎂;約0.07克天冬酰苯丙氨酸甲酯;約0.1克PolyplasdoneXL10;約0.03克山梨糖醇;約0.05克調(diào)味劑柑桔;約0.03克硬脂酸鎂，以及足量的微晶纖維素，得到重約2.1克的片劑。全文摘要本發(fā)明通過將選擇的水不溶的緩沖劑系統(tǒng)加到組合物中，研制得到酸不穩(wěn)定的二脫氧嘌呤核苷類衍生物(如ddA、ddI和ddG)改進(jìn)的口服劑型。該劑型提供了減少物質(zhì)劑量單位和方便、適口的咀嚼/分散片劑或干燥粉末小藥囊劑。獲得了使片劑具有合適大小所必需的減少了物質(zhì)的要求，意外地增加了20—25％藥物生物利用率，這是由于應(yīng)用選擇的緩沖劑系統(tǒng)所致，所述緩沖劑系統(tǒng)是由不溶的鎂抗酸劑和二羥鋁碳酸鈉或碳酸鈣所組成。文檔編號(hào)A61P31/12GK1068739SQ9210865公開日1993年2月10日申請(qǐng)日期1992年7月21日優(yōu)先權(quán)日1991年7月22日發(fā)明者I·烏拉,S·N·阿格哈克,G·J·威利申請(qǐng)人:布里斯托爾-米爾斯·斯奎布公司