專(zhuān)利名稱(chēng)：含酰胺衍生物的固體配方及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含特殊酰胺的口服固體配方及其制造方法，更具體地講涉及容易溶解并且可被良好吸收的含酰胺固體配方。
本發(fā)明人已開(kāi)發(fā)式(Ⅰ)酰胺衍生物及含有該衍生物的抗過(guò)敏藥并已提交專(zhuān)利申請(qǐng)(US4795752)
其中R1和R2相同或不同，可為烷基，芐基，四氫呋喃基，烷氧烷基或烷氧羰基，R3為氫或烷基，m為1或2，Y為式(Ⅱ)、(Ⅲ)或(Ⅳ)基
式中X1和X2相同或不同，可為氫或烷氧基，n.p和q為1-4的整數(shù)。
本發(fā)明人開(kāi)發(fā)的式(Ⅰ)酰胺衍生物可抑制5-脂氧合酶和抗阻胺，并可作為支氣管哮喘，過(guò)敏性鼻炎，特應(yīng)性皮炎和花粉病的防治藥。該酰胺衍生物可以固體或液藥劑形式服用。
到目前為止，要將藥物制成口服固體配方，需將乳糖，淀粉和少量纖維素衍生物水溶液加入藥物中。混合物再捏和并用擠出機(jī)造粒。但式(Ⅰ)酰胺衍生物同樣加工制成的固體配方不會(huì)按要求溶解或被吸收。因此，酰胺衍生物在其中不可能顯示出固有的抗過(guò)敏性質(zhì)。
制成口服固體配方以使所用藥物易溶的辦法已見(jiàn)于未審查日本專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)№.57-206612，其中聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙二醇加入循環(huán)器官藥物nifedipine中制成有機(jī)溶液，再將其噴到無(wú)水磷酸氫鈣上，然后造粒制成口服固體配方。但該法加工時(shí)，式(Ⅰ)酰胺衍生物仍不能按要求溶解或被吸收。
因此本發(fā)明目的是提出含式(Ⅰ)酰胺衍生物藥用成分并易溶易吸收的固體配方。
經(jīng)過(guò)不斷研究，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)應(yīng)用聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙二醇?xì)浠吐橛图纯芍瞥珊?Ⅰ)酰胺衍生物，易溶易吸收并且不會(huì)產(chǎn)生腹瀉等副作用的固體配方，本發(fā)明即基于本發(fā)明人的這一獨(dú)特的發(fā)現(xiàn)。
本發(fā)明提出含式(Ⅰ)酰胺衍生物，聚乙二醇?xì)浠吐橛秃途垡蚁┗量┩橥墓腆w配方
其中R1和R2相同或不同，可為烷基，芐基，四氫呋喃基，烷氧烷基或烷氧羰基，R3為氫或烷基，m為1或2，Y為式(Ⅱ)、(Ⅲ)或(Ⅳ)基
式中X1和X2相同或不同，可為氫或烷氧基，n、p和q為1-4的整數(shù)。
本發(fā)明提出固體配方制造方法，其特征在于將式(Ⅰ)酰胺衍生物，聚乙二醇?xì)浠吐橛秃途垡蚁┗量┩橥谟谢驘o(wú)溶劑存在下與固體載體或賦形劑混合。
不僅包括式(Ⅰ)酰胺化合物，而且還包括聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙二醇?xì)浠吐橛偷墓腆w配方中酰胺衍生物溶解性大大提高，因此也大大改善了其吸收性。該固體配方口服時(shí)，酰胺衍生物迅速溶解并被吸收，可有效防治過(guò)敏性疾病，如支氣管哮喘，過(guò)敏性鼻炎，特應(yīng)性皮炎和花粉病。
如上所述，本發(fā)明用酰胺化合物如式(Ⅰ)，下稱(chēng)酰胺化合物(Ⅰ)。若式(Ⅰ)中R1和R2為烷基，烷氧烷基或烷氧羰基，R3為烷基，且Y中X1和X2為烷氧基，則烷基和烷氧基優(yōu)選含1-4碳。若Y中X1和X2為鹵素，則優(yōu)選為氯，氟或溴。
本發(fā)明所用酰胺衍生物(Ⅰ)為結(jié)晶粉末，易溶于有機(jī)溶劑，如丙酮，二氯甲烷或三氯甲烷，但難溶于水。
式(Ⅰ)酰胺衍生物典型例子為1-〔｛5′-(3′-甲氧基-4′-乙氧羰氧苯基)-2′，4′-戊二烯酰基｝氨基乙基〕-4-二苯基甲氧哌嗪(下稱(chēng)TMK688)，如式(Ⅴ)
TMK688為淺黃色結(jié)晶粉末，熔點(diǎn)100℃，易溶于二氯乙烷和丙酮，并可很好地溶于乙腈，不溶于乙醇，難溶于水。
本發(fā)明用酰胺衍生物(Ⅰ)并不僅限于式(Ⅴ)化合物。式(Ⅰ)的任何其它酰胺衍生物均可用于本發(fā)明，如用下示式(Ⅵ)，(Ⅶ)和(Ⅷ)的酰胺衍生物及其它各種酰胺衍生物，已見(jiàn)于USP 4795752，且這些酰胺衍生物可用各種方法制成，如見(jiàn)于USP4795752。
本發(fā)明固體配方成分之一為聚乙二醇?xì)浠吐橛?，為非離子表面活性劑。在未審查日本專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)№.57-206612所述發(fā)明中，整體說(shuō)來(lái)為親水性的聚乙二醇用作表面活性劑。但在本發(fā)明中，聚乙二醇并不用作表面活性劑，如上所述，聚乙二醇并不能改善含酰胺衍生物的固體配方的溶解和吸收。離子表面活性劑，如陽(yáng)離子表面活性劑，陰離子表面活性劑和兩性表面活性劑并不適用于固體配方，因?yàn)榭诜r(shí)極易產(chǎn)生粘膜而引起腹瀉。
用于本發(fā)明的非離子表面活性劑例子為聚乙二醇脫水山梨糖醇脂肪酸酯，如聚乙二醇脫水山梨糖醇單油酸酯，聚乙二醇脂肪酸單酯，如聚乙二醇單硬脂酸酯，聚乙二醇?xì)浠吐橛?，脂肪酸脫水山梨糖醇酯，脂肪酸蔗糖酯，脂肪酸單甘油酯以及聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物，其中以聚乙二醇?xì)浠吐橛吞貏e優(yōu)選用于本發(fā)明固體配方。
蓖麻油為脂肪酸三甘油酯，脂肪酸的主要成分為具有一個(gè)雙鍵的油酸，該雙鍵可加氫飽和而得氫化蓖麻油。優(yōu)選用于本發(fā)明的聚乙二醇?xì)浠吐橛蜑閷⒕垩鮼喴一溡霘浠吐橛椭兄瞥傻幕衔铮缦率?Ⅸ)
表面活性劑為改善酰胺衍生物溶解所必須的優(yōu)選成分。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，若表面活性劑太多，則會(huì)導(dǎo)致以下不希望出現(xiàn)的結(jié)果ⅰ)表面軟化，
ⅱ)配方劑型尺寸增大，使病人難于吞下該配方，ⅲ)膠囊因經(jīng)包皮吸水而破裂。
因此，本發(fā)明人在不喪失本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)情況下降低表面活性劑用量的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)將聚乙烯基吡咯烷酮與該表面活性劑并用即可達(dá)到這一目的。聚乙烯基吡咯烷酮與聚乙二醇?xì)浠吐橛鸵黄鹩米鞅砻婊钚詣r(shí)，制成的固體配方的溶解，即使在聚乙二醇?xì)浠吐橛陀昧績(jī)H為不用聚乙烯基吡咯烷酮時(shí)用量的十分之一時(shí)，也不會(huì)受到明顯的阻礙，這樣就可根據(jù)本發(fā)明制成小尺寸固體配方劑型。
用于本發(fā)明固體配方的聚乙烯基吡咯烷酮平均分子量可為2000-400000，更優(yōu)選10000-200000。
本發(fā)明固體配方制造方法是將酰胺衍生物，聚乙二醇?xì)浠吐橛秃途垡蚁┗量┩橥c固體載體或賦形劑混合后將所得混合物加工成要求劑型的固體配方。該配方可制成粒，細(xì)粒，膠囊，粉，片，糖衣片和丸等。
將酰胺衍生物(Ⅰ)，聚乙二醇?xì)浠吐橛秃途垡蚁┗量┩橥c固體載體或賦形劑混合的方法有兩種，第一種是將分別為粉狀的三種成分與載體或賦形劑混合后將所得混合物加熱溶解或使酰胺衍生物(Ⅰ)分散，第二種是三種成分部分或完全溶于有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑和水的混合物中并將所得溶液與載體，賦形劑或含有其余量三種成分的固體物料混合。
在第二種方法中，聚乙烯基吡咯烷酮可溶于溶劑后與載體或賦形劑混合或直接以粉狀與載體或賦形劑混合。其它成分，即酰胺衍生物和聚乙二醇?xì)浠吐橛蛻?yīng)優(yōu)選溶于或分散在溶劑中后再與載體或賦形劑混合。
若固體配方劑型為造粒或成形的粒，細(xì)粒，片，糖衣片和丸等，則第二種方法制成的濕混合物應(yīng)優(yōu)選經(jīng)適當(dāng)方法，如捏和擠出，攪拌造粒，輥壓造粒，流化床造粒和等壓造粒等加工后干燥而得固體配方。
用于本發(fā)明固體配方的固體載體或賦形劑可為常用于制造固體配方的任何載體或賦形劑，例子為無(wú)機(jī)物，如輕質(zhì)無(wú)水硅酸，硅酸鈣，偏硅鋁酸鎂，碳酸鈣，磷酸鈣和滑石;淀粉，如馬鈴薯淀粉和玉米淀粉;以及有機(jī)物，如乳糖，糊精，藻酸，甘露糖醇和硬脂酸鎂。本發(fā)明中可一或多種這類(lèi)固體載體或賦形劑。
酰胺衍生物(Ⅰ)，聚乙二醇?xì)浠吐橛秃途垡蚁┗量┩橥昧勘葍?yōu)選1∶約0.1-10∶約0.1-5，更優(yōu)選1∶約0.3-5∶約0.3-3，以使所得固體配方可溶并被良好吸收。
固體載體或賦形劑用量可比酰胺衍生物(Ⅰ)用量大約1-200倍(重)。
本發(fā)明固體配方必要時(shí)可含著色劑，香料，增甜劑，填充劑，崩解劑和潤(rùn)滑劑。
下述實(shí)例詳述本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明。
實(shí)驗(yàn)1檢測(cè)并分析TMK688和以下每種表面活性劑的相互作用。
Ⅰ.制備樣品1gTMK688和5g表1列各表面活性劑(后續(xù))在水浴中加熱，攪拌并冷卻而制成樣品。
Ⅱ.穩(wěn)定性試驗(yàn)這樣制成的樣品60℃存1個(gè)月后用高壓液相色譜法定量分析每一樣品中的TMK688而評(píng)估TMK688的穩(wěn)定性，以剩下TMK688相對(duì)于其最初量的百分比計(jì)。
ⅰ)制備樣品液將每一樣品的一部分倒入試管，使試管中含10mgTMK688，然后向試管內(nèi)的樣品中加10ml將1g肉桂酸溶于10000ml由乙腈和0.04M磷酸銨(55∶45)構(gòu)成的PH3.0緩沖液(下稱(chēng)“溶液A”)中制成的溶液作為內(nèi)標(biāo)物質(zhì)，之后再向試管中加溶液A而制成100ml樣品液。
溶液A按下述制成先將水加入2.75ml85w/v%磷酸中制成200ml水溶液，然后向其中加入1ml氨溶于3ml水中制成的稀氨水而將其PH調(diào)為3.0，再向調(diào)節(jié)PH后的水溶液中加水而制成1000ml溶液，最后將900ml該溶液加入1100ml乙腈中制成溶液A。
ⅱ)制備標(biāo)準(zhǔn)溶液準(zhǔn)確稱(chēng)量約0.1gTMK688并將其溶于溶液A而制成正好100ml溶液，再正好稱(chēng)量10ml該溶液。同時(shí)將1g肉桂酸加入10000ml溶液A中制成溶液，將10ml該溶液加入10ml由TMK688溶于溶液A中制成的溶液中。并再將溶液A加入所得溶液中制成100ml標(biāo)準(zhǔn)溶液。
ⅲ)定量分析ⅰ)中所得每一樣品液和ⅱ)中所得標(biāo)準(zhǔn)液進(jìn)行取樣，每種20μl。對(duì)樣品液和標(biāo)準(zhǔn)液中的TMK688進(jìn)行定量分析，方法用Japan Pharmacopoeia Test Rules中定義的液相色譜法，條件如下。更具體地講，測(cè)定TMK688的峰值HT和內(nèi)標(biāo)物質(zhì)的標(biāo)值HS并確定HT與HS之比，再用這樣測(cè)定的比值計(jì)算樣品液中的TMK688量，方法如下TMK688含量(mg)＝HT/HS×10分析條件檢測(cè)器紫外線吸收光度計(jì)(測(cè)定波長(zhǎng)280nm)柱不銹鋼管，內(nèi)徑4.6mm，長(zhǎng)250mm填料十八碳烷基甲硅烷基化硅膠顆粒，直徑5μm(Inertosil ODS，由Gaschro Kogyo Co.，Ltd.制造)柱溫室溫流動(dòng)床溶液A流速1ml/min這樣確定的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果列于表1。
Ⅲ.樣品溶液外觀1g每一樣品溶于5g水中制成水溶液，然后觀察該水溶液以確定該溶液外觀，結(jié)果也列于表1。
表1表面活性劑 剩余 TMK 688 溶液外觀聚乙二醇(20)脫水 71% 白色,半透明山梨糖醇單油酸酯聚乙二醇(60)蓖麻油 55% 黃色,半透明聚乙二醇(60)氫化蓖麻油 86% 無(wú)色,透明脫水山梨糖醇倍半油酸酯 40% 白色,聚乙二醇(23)鯨蠟基醚 56% 沉淀,不透明從表1中可看出，聚乙二醇(60)氫化蓖麻油在使TMK688在配方中穩(wěn)定化的能力以及使TMK688良好溶于水的能力方面優(yōu)于其它表面活性劑。因此，在本發(fā)明固體配方中優(yōu)選用聚乙二醇(60)氫化蓖麻油作表面活性劑。這里，(60)指加入的聚氧亞烷基mol數(shù)，在式(Ⅸ)中用1+m+n+x+y+z表示。
例1先將20重量份TMK688，20重量份聚乙烯基吡咯烷酮(Colidon 30，由BASF，Inc.制造)和10重量份聚乙二醇(60)氫化蓖麻油(Nikol HCO-60，由Nikko Chemicals Co.，Ltd.制造)分散溶于100重量份乙醇中制成溶液。將該溶液逐漸加入50重量份乳糖(Japan Pharmacopoeia定義，由NCZ，Inc制造)和50重量份輕質(zhì)無(wú)水硅酸(由Tomita Pharmaceutical Co.，Ltd.制造)中，后兩者均含于混合器中(PN-1，由Iriye Shokai Co.，Ltd.制造)，同時(shí)將這些成分捏和制成捏和物料后送入擠出造粒機(jī)(Pelleter EXX-1，由Fuji Powdal Co.，Ltd.制造)而制成捏和物料顆粒，再用粉研磨機(jī)(P-02 S，由Sanei Seisakusho制造)加工成規(guī)則顆粒，并于50℃干燥后加入硬脂酸鎂，最后將顆粒填入№。3膠囊中。每一膠囊中各成分含量如下每一膠囊中各成分含量(mg)TMK 20.0聚乙烯基吡咯烷酮 20.0聚乙二醇(60)氫化蓖麻油 10.0乳糖 50.0
輕質(zhì)無(wú)水硅酸 50.0硬脂酸鎂 0.3比較例1TMK688用80目篩篩分，并將20重量份篩分所得TMK688 64.1重量份玉米淀粉和14.7重量份乳糖(Japan Pharmacopoeia，由NCZ，Inc.制造)放入例1所用混合器中，捏和并同時(shí)逐漸加入5%羥丙基纖維素水溶液而制成捏和物料，再按如例1的方法加工成丸，最后填入№.3膠囊中。每一膠囊中各成分含量如下膠囊中各成分含量(mg)TMK688 20.0玉米淀粉 64.1乳糖 14.7羥丙基纖維素 1.1硬脂酸鎂 0.3實(shí)驗(yàn)2對(duì)例1和比較例1制成的膠囊進(jìn)行試驗(yàn)以測(cè)定從這些膠囊中溶解了多少TMK688。
溶解試驗(yàn)用質(zhì)量符合Japan Pharmacopoeia Test Rules的設(shè)備(DT-600，由Japan Spectroscope Co.，Ltd.制造)，而所用溶解試驗(yàn)液為Japan Pharmacopoeia disintegration test溶液№.1(PH1.2)。更具體地講，將900ml試驗(yàn)液倒入試驗(yàn)設(shè)備并保持37±1℃，試驗(yàn)液用漿連續(xù)攪拌，而試驗(yàn)設(shè)備和附在光度計(jì)(由Japan Spectroscope Co.，Ltd制造)上的液體池用管連接。用泵將試驗(yàn)液連續(xù)送過(guò)試驗(yàn)設(shè)備和流體池。
上述溶解試驗(yàn)用例1和比較例1制成的每一膠囊進(jìn)行。從溶解試驗(yàn)開(kāi)始2小時(shí)內(nèi)測(cè)定試驗(yàn)液在316nm的光吸收情況。(請(qǐng)注意到，316nm波長(zhǎng)大致等于TMK688的最大吸收波長(zhǎng))。溶于試驗(yàn)液的TMK之比用這樣測(cè)得的每一光吸收值計(jì)算得出，等式如下溶解TMK688之比(%)＝(A/B)×100其中A為試驗(yàn)液在316nm處的吸收值，而B(niǎo)為20mgTMK688溶于900ml試驗(yàn)液№.1中制成的溶液在316nm處的吸收值。
上述溶解試驗(yàn)結(jié)果列于下表2表2溶解TMK 688之比(%)溶解時(shí)間(小時(shí)) 例1 比較例10 0.0 0.00.5 72.1 7.21.0 78.6 9.21.5 82.1 10.92.0 85.9 12.3從表2可看出，與常規(guī)方法制成的比較例1之膠囊相比，除TMK688而外還含聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙二醇(60)氫化蓖麻油的例1膠囊可使TMK688更快更有效地溶解。
例2首先，20重量份TMK688，15重量份聚乙烯基吡咯烷酮(Colidon 30，由BASF，Inc.制造)和15重量份聚乙二醇(60)氫化蓖麻油(Nokol HCO-60，由Nikko Chemicals Co.，Ltd.制造)分散溶于70重量份乙醇而制成溶液，將該溶液逐漸加入5重量份交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮(Colidon CL，由BASF，Inc.制造)和5重量份硅酸鈣(由Tokuyama Soda Co.，Ltd.制造)，后兩者含于攪拌造粒機(jī)(New Speed Kneader，由Okada Seiko Co.，Ltd.制造)，同時(shí)這些成分捏和而制成粒，50℃干燥后再用粉研磨機(jī)(P-02 S，由Sanei Seisakusho)加工成規(guī)則粒。將硬脂酸鎂加入干燥規(guī)則粒中并將粒包入№.3膠囊中。每一膠囊中各成分含量如下每一膠囊中各成分含量(mg)TMK688 20.0聚乙烯基吡咯烷酮 20.0(Colidon 30，BASF，Inc.)聚乙二醇(60)氫化蓖麻油 10.0交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮 5.0(Colidon CL，BASF，Inc。)硅酸鈣 5.0硬脂酸鎂 0.2
實(shí)驗(yàn)3頭天晚上已喂給各種食物的16只雜交狗分成4組，每組4只，讓第1組狗口服例2的膠囊配方，量為1mg/kg狗體重，第2組狗口服比較例1的膠囊配方，量亦為1mg/kg狗體重，讓第3組狗口服例2的膠囊配方，量為20mg/kg狗體重，第4組狗服比較例1的膠囊配方，量為1mg/kg狗體重。
5次從任何一組狗的支氣管取靜脈取樣，時(shí)間分別為口服藥后的0.5，1，2，4和6小時(shí)。測(cè)定含于每ml取樣血中的4位水解化合物，即TMK688代謝物和該化合物的共軛物的總量(ng)。就每組的4只狗計(jì)算每ml血中以ng計(jì)的化合物和共軛物總量的平均量，所得平均量列于表3。
以表3數(shù)據(jù)作圖可得出4條曲線，每條曲線表明每組狗計(jì)算的該化合物及其共軛物的平均量在服用膠囊后6小時(shí)內(nèi)怎樣隨時(shí)間變化，而圖中這些曲線中每條曲線下的面積積分值計(jì)為AU0-6(ng·hr/ml)，該值也列于表3。
表31組 2組 3組 4組膠囊配方 例2 比較例1 例2 比較例1量(mg/kg體重) 1 1 20 20代謝物濃度(ng/ml)0.5小時(shí)后 9.6 0.1 210.5 121.81.0小時(shí)后 42.9 7.5 397.9 218.72.0小時(shí)后 71.9 17.9 809.1 250.34.0小時(shí)后 62.4 25.1 747.2 252.4
6.0小時(shí)后 29.7 16.0 371.2 261.3AUO-6(ng·hr/ml) 299.3 98.7 3483.7 1366.5如表3所示，即使在給活體服膠囊的情況下，與常規(guī)方法制造的比較例1膠囊相比，除TMK688而外還含聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙二醇(60)氫化蓖麻油的例2膠囊可更快地使TMK688溶解并被吸收。
例3先將10重量份TMK688，15重量份聚乙烯基吡咯烷酮(Colidon 30，由BASF，Inc。制造)和10重量份與例1所用相同聚乙二醇(60)氫化蓖麻油溶于乙醇中，同時(shí)將這些成分加熱而制成溶液。再將10重量份羧甲基纖維素鈣(E.C.G.，由Gotoku Yakuhin Co.，Ltd.制造)，10重量份硅酸鈣，20重量份結(jié)晶纖維素(Avicell，由Asahi Kasei Co.，Ltd.制造)和25重量份乳糖送入攪拌造粒機(jī)并混合，然后向其中逐漸加入上述制成的溶液，同時(shí)將所有成分捏和制成粒，50℃干燥后用粉研磨機(jī)加工成規(guī)則粒，之后與2重量份硬脂酸鎂混合，再將所得混合物用單孔壓片機(jī)(KT-1，由Okada Seiko Co.，Ltd制造)加工成直徑8mm的片。
這樣制成的片硬度8kg/Cm2，由Monsant durometer測(cè)定，其崩解時(shí)間約5分鐘，每片中各成分含量如下
每片中各成分含量(mg)TMK688 10。0聚乙烯基吡咯烷酮 15.0聚乙二醇(60)氫化蓖麻油 10.0羧甲基纖維素鈣 10.0硅酸鈣 10.0結(jié)晶纖維素 20.0乳糖 25.0硬脂酸鎂 2.0例4先將10重量份TMK688，15重量份同于例1的聚乙二醇(60)氫化蓖麻油和15重量份脫水山梨糖醇倍半油酸酯(Nikol SO-15，由Nikko Chemicals Co.，Ltd.制造)混合后，混合物加熱到70℃。然后將30重量份聚乙烯基吡咯烷酮(Colidon 30，由BASF，Inc.制造)加入混合物中并混合，之后加入930重量份乳糖制成混合物，該混合物冷卻，同時(shí)進(jìn)行攪拌。向混合物中加入3wt%水，所得混合物捏和后經(jīng)過(guò)32目篩。篩出的部分混合物50℃干燥后得粒狀配方。
每100g粒中各成分含量(g)TMK688 1.0聚乙烯基吡咯烷酮 3.0聚乙二醇(60)氫化蓖麻油 1.5脫水山梨糖醇倍半油酸酯 1.5乳糖 93.0
例5先將20重量份1-〔｛5′-(3′，4′-二乙氧羰氧苯基)-2′，4′-戊二烯酰｝氨基乙基〕-4-二苯基甲氧基哌嗪，即式(Ⅵ)化合物，20重量份聚乙烯基吡咯烷酮(Colidon 30，由BASF，Inc.制造)和10重量份聚乙二醇(60)氫化蓖麻油溶于乙醇-二氯甲烷混合溶劑(混合比2∶1)中制成7。5%式(Ⅵ)化合物溶液。然后將115重量份蔗糖(Nonpallel 103，由Froint Sangyo Co.，Ltd.制造)送入輥動(dòng)床(Spiracoater，由Okada Seiko Co.，Ltd.制造)中。在蔗糖攪拌進(jìn)入輥動(dòng)床時(shí)，溶液再?lài)姷秸崽巧稀４仓懈魑镔|(zhì)干燥后包入№.3膠囊而制成膠囊配方。每膠囊中各成分含量如下每膠囊中各成分含量(mg)式(Ⅵ)化合物 20.0聚乙烯基吡咯烷酮 20.0聚乙二醇(60)氫化蓖麻油 10.0蔗糖 115.0實(shí)驗(yàn)4用例3-5制成的配方進(jìn)行試驗(yàn)以確定TMK或式(Ⅵ)化合物從這些配方中溶解多少，方法同于實(shí)驗(yàn)2，結(jié)果列于下表4。該試驗(yàn)中所用酰胺衍生物量(轉(zhuǎn)化值)也列在表4中。
表4酰胺衍生物 TMK 688 TMK 688 式(Ⅵ)化合物用量(mg) 10 10 20溶解率(%)0小時(shí)后 0.0 0.0 0.00.5小時(shí)后 62.1 82.3 75.41.0小時(shí)后 74.8 88.1 83.41.5小時(shí)后 82.0 92.6 88.32.0小時(shí)后 90.2 98.3 92.1從表4可看出，除酰胺化合物外還含聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇(60)氫化蓖麻油的例3-6配方可使酰胺衍生物(Ⅰ)更快更有效地溶解。
例6先將10重量份1-〔｛3′-(3′-甲氧基-4′-乙氧羰氧苯基)-2′-丙烯酰｝氨基乙基〕-4-二苯基甲氧基哌嗪，即式(Ⅶ)化合物，15重量份聚乙二醇(60)氫化蓖麻油和15脫水倍半油酸酯(Nikol SO-15，由Nikko Chemicals Co.，Ltd.制造)溶于10倍量的乙醇中，將所得溶液逐漸加入已裝入攪拌造粒機(jī)中的30重量份的聚乙烯基吡咯烷酮(Colidon 30，由BASF，Inc.制造)和930重量份的乳糖中，同時(shí)將這些成分?jǐn)嚢瓒瞥深w粒，然后50℃干燥而得粒狀配方。
每100g粒中各成分含量(g)式(Ⅶ)化合物 1。0聚乙烯基吡咯烷酮 3.0聚乙二醇(60)氫化蓖麻油 1.5脫水山梨糖醇倍半油酸酯 1.5乳糖 93.0
權(quán)利要求
1.含式(Ⅰ)酰胺衍生物，聚乙二醇?xì)浠吐橛秃途垡蚁┗量┩橥墓腆w配方
其中R1和R2相同或不同，可為烷基，芐基，四氫呋喃基，烷氧烷基或烷氧羰基，R3為氫或烷基，m為1或2，Y為式(Ⅱ)、(Ⅲ)或(Ⅳ)基
式中X1和X2相同或不同，可為氫或烷氧基，n.p和q為1-4的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1的固體配方，其特征在于式(Ⅰ)酰胺化合物選自式(Ⅴ)，(Ⅵ)，(Ⅶ)和(Ⅷ)化合物
3.制造固體配方的方法，其特征在于將式(Ⅰ)酰胺衍生物，聚乙二醇?xì)浠吐橛秃途垡蚁┗量┩橥谟谢驘o(wú)溶劑存在下與固體載體或賦形劑混合
其中R1和R2相同或不同，可為烷基，芐基，四氫呋喃基，烷氧烷基或烷氧羰基，R3為氫或烷基，m為1或2，Y為式(Ⅱ)、(Ⅲ)或(Ⅳ)基
式中X1和X2相同或不同，可為氫或烷氧基，n.p和q為1-4的整數(shù)。
全文摘要
本發(fā)明固體配方含式(I)酰胺衍生物，聚乙二醇?xì)浠吐橛秃途垡蚁┗量┩橥?，?I)中R
文檔編號(hào)A61K31/445GK1071334SQ9211137
公開(kāi)日1993年4月28日 申請(qǐng)日期1992年10月8日 優(yōu)先權(quán)日1991年10月8日
發(fā)明者渡邊英二, 小山佐和子, 田中哲夫, 鈴木雅博 申請(qǐng)人:特魯莫株式會(huì)社