專利名稱：稠合的三環(huán)含氮雜環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的稠合的三環(huán)含氮雜環(huán)化合物，包含這類化合物的藥物組合物、以及把這類化合物用于治療和預防炎癥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)以及一些其它疾病。本發(fā)明的藥物活性化合物是P物質(zhì)的受體拮抗劑，本發(fā)明也涉及用于這類P，物質(zhì)受體拮抗劑合成的一些新的中間體。
P物質(zhì)是一種屬于肽類的速激肽族的天然存在的十一肽，后者的名稱是因為它們對平滑肌組織有促進興奮的作用，更具體地說，P物質(zhì)是在哺乳動物中產(chǎn)生的一種有藥理活性的神經(jīng)肽，(它原來是由內(nèi)臟中離折出的)并且具有特征性的氮基酸序列，該序列已被D.F.Veber等人在美國專利NO.4，680，283中所闡明在許多疾病的病理生理學中P物質(zhì)和其它速激肽廣泛涉及到的事物，已在本專業(yè)中被充分證實。例如已經(jīng)顯示P物質(zhì)涉及傳遞疼痛或偏頭痛(參看B.E.B.Sandberg等在Journal of Medicinal Chemistry 25，1009(1982)的文章)，也涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)，諸如焦慮和精神分裂癥，還涉及呼吸道疾病和炎癥，諸如哮喘，類風濕性關(guān)節(jié)炎，以及風濕性疾病諸如肌風濕病，還涉及胃腸失調(diào)和小腺道疾病諸如潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎等(參看D.Regoli在“Trends in Cluster Headache”一書第85-95頁的敘述，F(xiàn).Sicuteri等編輯，Elsevier Scientific Pubishers出版，Amsterdam，1987)。
不久前，曾有人想提供P物質(zhì)和其它的速激肽類的拮抗劑，以便更有效地治療上列各種功能失調(diào)和疾病。
呈現(xiàn)出如P物質(zhì)受體拮抗劑抑制活性的奎寧衍生物和有關(guān)的化合物，在1989年11月20日提交的PCT專利申請，即PCT/US 89/05338，和1990年7月23日提交的，這兩項申請現(xiàn)已被指定與本專利申請共有。分別在1991年4月25日和1991年5月15日提交的稱為“3-氨基-2-芳基奎寧類”和“奎啉衍生物”的PCT專利中涉及了相似的化合物)。這些專利申請也已被指定與本專利申請共有。
美國專利申請系列號619，361(1990年11月28日提交)以及美國專利申請系列號590，423(1990年9月28日提交)也涉及可用作P物質(zhì)拮抗劑的哌啶衍生物和有關(guān)的含氮雜環(huán)化合物，這兩項申請也已指定與本身專利申請共有。
本發(fā)明涉及具有下式的化合物
其中R1是具有五至七個碳原子的環(huán)烷基，吡咯基，噻吩基，吡啶基，苯基或取代的苯基，其中所說的被取代的苯基被一至三個取代基所取代，該等取代基可獨立地送自氟，氯，溴，三氟甲基，具有一至三個碳原子的烷基，具有一至三個碳原子的烷氧基，羧基，在烷氧基部分含有一至三個碳原子的烷氧羰基，芐氧羰基;
R2是呋喃基，噻吩基，吡啶基，吲哚基，聯(lián)苯基，苯基或被取代的苯基，其中所說的被取代的苯基是被一個或兩個取代基所取代，該等取代基可獨立地選自氟，氯，溴，三氟甲基，具有一至三個碳原子的烷基，具有一至三個碳原子的烷氧基，羧基，在烷氧基部分含有一至三個碳原子的烷氧羰基，芐氧羰基;
R3是噻吩基，苯基，氟苯基，氯苯基或溴苯基;
本發(fā)明也涉及式Ⅰ化合物的可作藥物應(yīng)用的酸加成鹽以及與堿形成的鹽?？捎脕碇苽淇勺魉幬飸?yīng)用的、本發(fā)明的上述堿性化合物的酸加成鹽的酸，是那些形成無毒性的酸加成鹽的酸，這些鹽，即含有可在藥物中應(yīng)用的陽離子的鹽，諸如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽，酸性磷酸鹽，醋酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽，酸性檸檬酸鹽，酒石酸鹽，酒石酸氫鹽，琥珀酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，葡糖酸鹽，糖精酸鹽，苯甲酸鹽，甲烷磺酸鹽，乙烷磺酸鹽，苯磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽，和pamoate鹽[即1，1′-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽]。
除非特別指明，術(shù)語“鹵素”在這里用來指氯，氟，溴和碘。
除非特別指明，術(shù)語“烷基在這里用來指飽和的，具有直鏈，支鏈或環(huán)狀部分或它們的組合的一價烴基。
式Ⅰ化合物的實例包括(±)-順-9-二苯甲基-N-((2-甲氧基苯基)甲基)-10-氮雜三環(huán)[4.4.1.0.5，7]十一烷-8-胺;
(±)-順-9-二苯甲基-N-(2-甲氧基-5-氯苯基)-10-氮雜三環(huán)[4.4.1.0.5，7]十一烷-8-胺;
(±)-順-9-二苯甲基-N-(2-三氟甲氧基苯基)-10-氮雜三環(huán)[4.4.1.0.5，7]十一烷-8-胺;
(±)-順-9-二苯甲基-N-(2-三氟甲氧基-5-氯苯基)-10-氮雜三環(huán)[4.4.1.0.5，7]十一烷-8-胺;
(±)-順-9-二苯甲基-N-(2-二氟甲氧基苯基)-10-氮雜三環(huán)[4.4.1.0.]十一烷-8-胺;
(±)-順-9-二苯甲基-N-(2-二氟甲氧基-5-氯苯基)-10-氮雜三環(huán)[4.4.1.0.5，7]十一烷-8-胺;
(±)-順-9-二苯甲基-N-(2-甲氧基-5-異丙基苯基)-10-氮雜三環(huán)[4.4.1.0.5，7]十一烷-8-胺;
(±)-順-9-二苯甲基-N-(2-三氟甲氧基-5-異丙基苯基)-10-氮雜三環(huán)[4.4.1.0.5，7]十一烷-8-胺;
(±)-順-9-二苯甲基-N-(2-二氟甲氧基-5-異丙基苯基)-10-氮雜三環(huán)[4.4.1.0.5，7]十一烷-8-胺;
(±)-順-9-二苯甲基-N-(2-甲氧基-5-氟苯基)-10-氮雜三環(huán)[4.4.1.0.5，7]十一烷-8-胺;
(±)-順-9-二苯甲基-N-(2-二氟甲氧基-5-氟苯基)-10-氮雜三環(huán)[4.4.1.0.5，7]十一烷-8-胺;
(±)-順-9-二苯甲基-N-(2-甲氧基-5-叔丁基苯基)-10-氮雜三環(huán)[4.4.1.0.5，7]十一烷-8-胺;
(±)-順-9-二苯甲基-N-(2-三氟甲氧基-5-叔丁基苯基)-10-氮雜三環(huán)[4.4.1.0.5，7]十一烷-8-胺;
(±)-順-9-二苯甲基-N-(2-二氟甲氧基-5-叔丁基苯基)-10-氮雜三環(huán)[4.4.1.0.5，7]十一烷-8-胺;
本發(fā)明也涉及具有下式的化合物
其中R2和R3的定義同前。
本發(fā)明也涉及一種為治療或預防在哺乳動物包括人類中發(fā)生的下列疾病的藥物組合物，這些疾病包括炎癥(例如關(guān)節(jié)炎，牛皮癬，哮喘和炎性腸道疾病)，焦慮，抑郁或精神抑郁癥，結(jié)腸炎，精神病，疼痛，變態(tài)反應(yīng)諸如濕疹和鼻炎，慢性阻塞性氣道疾病，超敏性疾病諸如毒葛超敏反應(yīng)，血管痙攣癥諸如諸如咽峽炎，偏頭痛和Reynaud氏癥，纖維變性和膠原病諸如硬皮病和嗜曙紅細胞片吸蟲病，反射性交感神經(jīng)障礙諸如肩/手綜合癥，成癮癥如醇中毒，與緊張有關(guān)的軀體疾病，末梢神經(jīng)病，神經(jīng)痛，神經(jīng)病理性產(chǎn)病諸如阿爾茨海默癥(早老性癡呆)，與愛滋病有關(guān)的癡呆，糖尿病性神經(jīng)病，復合型硬癥，與免疫增強或抑制有關(guān)的疾病諸如全身性紅班狼瘡，風濕性疾病諸如肌風濕病等，該藥物組成物含有一定量的，對治療或予防這類病有效的式Ⅰ化合物或它們的可作藥物應(yīng)用的鹽，以及可在藥物中應(yīng)用的載體。
本發(fā)明也涉及治療或予防在哺乳動物包括人類中發(fā)生的下列疾病的方法，這些疾病包括炎癥(例如關(guān)節(jié)炎，牛皮癬，哮喘和炎性腸道疾病)，焦慮，抑郁或精神抑郁癥，結(jié)腸炎，精神病，疼痛，變態(tài)反應(yīng)諸如濕疹和鼻炎，慢性阻塞性氣道疾病，超敏性疾病諸如毒葛超敏反應(yīng)，血管痙攣癥諸如咽峽炎，偏頭痛和Reynaud氏癥，纖維變性和膠原病諸如硬皮病和嗜署紅細胞片吸蟲病，反射性交感神經(jīng)障礙諸如肩/手綜合證，成癮性疾病諸如醇中毒，與緊張有關(guān)的軀體疾病，末梢神經(jīng)病，神經(jīng)痛，神經(jīng)病理性疾病諸如阿爾茨海默癥(早老性癡呆)，與愛滋病有關(guān)的癡呆，糖尿病性神經(jīng)病，復合型硬化癥，與免疫增強或抑制有關(guān)的疾病諸如全身性紅斑狼瘡，風濕性疾病諸如肌風濕病等，該方法包括給所說的哺乳動物服用一定量的，對治療和予防這類疾病有效的式Ⅰ化合物或它們的可作藥物用的鹽。
本發(fā)明也涉及能在哺乳動物包括人類中拮抗P物質(zhì)的影響的藥物組合物，它包含能拮抗P物質(zhì)量的式Ⅰ化合物，或它們的可作藥物用的鹽和可用于藥物的載體。
本發(fā)明也涉及能在哺乳動物包括人類中拮抗P物質(zhì)的影響的方法，它包括給所說的哺乳動物施用能拮抗P物質(zhì)的一定量的式Ⅰ化合物或它們的可作藥物用的鹽。
本發(fā)明也涉及一種治療或予防在哺乳動物包括人類中發(fā)生的，由于P物質(zhì)過量而產(chǎn)生的疾病的藥物組合物，它包含能拮抗P物質(zhì)的一定量的式Ⅰ化合物，或它們的可作藥物用的鹽以及可用于藥物的載體。
本發(fā)明也涉及一種治療或予防在哺乳動物包括人類中發(fā)生的，由于P物質(zhì)過量而產(chǎn)生的疾病的方法，它包括給所說的哺乳動物施用能拮抗P物質(zhì)的一定量的式Ⅰ化合物或它們的可作藥物用的鹽。
本發(fā)明也涉及一種為治療或予防在哺乳動物包括人類中發(fā)生的下列疾病的藥物組合物，這些疾病包括炎癥(例如關(guān)節(jié)炎，牛皮癬，哮喘和炎性腸道疾病)，焦慮，抑郁或精神抑郁癥、結(jié)腸炎、精神病、疼痛、變態(tài)反應(yīng)諸如濕疹和鼻炎，慢性阻塞性氣道疾病，超敏性疾病諸如毒葛超敏反應(yīng)，血管痙攣癥諸如咽峽炎，偏頭痛和Reynaud氏癥，纖維變性和膠原病諸如硬皮病和嗜曙紅細胞片吸蟲病，反射性交感神經(jīng)障礙諸如肩/手綜合癥，成癮癥諸如醇中毒，與緊張有關(guān)的軀體疾病，末梢神經(jīng)病，神經(jīng)痛，神經(jīng)病理性疾病諸如阿爾茨默癥(早老性癡呆)，與愛滋病有關(guān)的癡呆，糖尿病性神經(jīng)病，復合型硬化癥，與免疫增強或抑制有關(guān)的疾病諸如全身性紅斑狼瘡，風濕性疾病諸如肌風濕病等，該組合物包括含有一定量的，在它的受體部位拮抗P物質(zhì)的影響方面有效的式Ⅰ化合物或它們的可作藥物用的鹽，以及在藥物中應(yīng)用的載體。
本發(fā)明也涉及治療或予防在哺乳動物包括人類中發(fā)生的下列疾病的方法，這些疾病包括炎癥(例如關(guān)節(jié)炎，牛皮癬，哮喘和炎性腸道疾病)，焦慮，抑郁或精神抑郁癥，結(jié)腸炎，精神病，疼痛，變態(tài)反應(yīng)諸如濕疹和鼻炎，慢性阻塞性氣道疾病，超敏性疾病諸如毒葛超敏反應(yīng)，血管痙攣癥諸如咽峽炎，偏頭痛和Reynaud氏癥，纖維變性和膠原病諸如硬皮病和嗜曙紅細胞片吸蟲病，反射性交感神經(jīng)障礙諸如肩/手綜合癥，成癮癥諸如醇中毒，與緊張有關(guān)的軀體疾病，末梢神經(jīng)病，神經(jīng)痛，神經(jīng)病理性疾病諸如阿爾茨海默癥(早老性癡呆)，與受滋病有關(guān)的癡呆，糖尿病性神經(jīng)病，復合型硬化癥，與免疫增強或抑制有關(guān)的疾病諸全身性紅斑狼瘡，風濕性疾病諸如肌風濕病等，該方法包括給所說的哺乳動物施用一定量的，在它的受體部位拮抗P物質(zhì)的影響方面有效的式Ⅰ化合物或它們的可作藥物用的鹽。
本發(fā)明也涉及一種為治療或予防在哺乳動物色包括人類中發(fā)生的疾病的藥物組合物，這些疾病的治療或予防是通過降低由P物質(zhì)中介的神經(jīng)傳導而奏效或使治療和予防變得容易的，該藥物組合物含有一定量的、在它的受體部位拮抗P物質(zhì)的影響方面有效的式Ⅰ化合物或它們的可作藥物用的鹽，以及可在藥物應(yīng)用的載體。
本發(fā)明也涉及治療或予防在哺乳動物包括人類中發(fā)生的疾病的方法，這些疾病的治療或予防是通過降低由P物質(zhì)中介的神經(jīng)傳導而奏效或使治療和予防變得容易的，該方法包括給所說的哺乳動物施用一定量的，在它的受體部位拮抗P物質(zhì)的影響方面的效的式Ⅰ化合物或它們的可作藥物用的鹽。
本發(fā)明也涉及一種為治療或予防在哺乳動物包括人類中發(fā)生的疾病的藥物組合物，這些疾病的治療或予防是通過降低由P物質(zhì)中介的神經(jīng)傳導而奏效或使治療和予防變得容易的，該藥物組合物含有一定量的，在治療或予防這些疾病方面是有效的式Ⅰ化合物或它們的可作藥物用的鹽，以及可在藥物中應(yīng)用的載體。
本發(fā)明也涉及治療或予防在哺乳動物包括人類中發(fā)生的疾病的方法，這些疾病的治療或予防是通過降低由P物質(zhì)中介的神經(jīng)傳遞而奏效或使治療和予防變得容易的，該方法包括給所說的哺乳動物施用一定量的，在治療或予防這些疾病方面是效的式Ⅰ化合物或它們的可作藥物用的鹽。
這種式Ⅰ化合物具有一些手性中心，因而可以不同的對映異構(gòu)體的形式存在。本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物的所有光學異構(gòu)體和所有立體異構(gòu)體，以及它們的混合物。
具有式Ⅰ的光活性化合物還可以在制備相應(yīng)的消旋混合物和相反構(gòu)型的對映體時，用來作為合成的中間體。
上述式Ⅰ還包括那些和所描述的化合物相同，但是其中一個或幾個氫原子或碳原子被它們的放射性同位素(例如它的氚，氮-15，碳-13同位素所置換的那些化合物。這種放射性標記的化合物在藥物新陳代謝的動力學研究中以及在結(jié)合測定中可用作研究和診斷的工具。在研究工作中的具體應(yīng)用包括放射性配體的結(jié)合測定，放射性自顯影研究和活體內(nèi)的結(jié)合研究，在診斷領(lǐng)域的具體應(yīng)用中包括在活體內(nèi)對人腦中結(jié)合在有關(guān)的發(fā)炎組織中的，例如免疫型細胞或直接涉及腸道炎癥及類似疾病的細胞中的P物質(zhì)受體的研究。
式Ⅰ化合物可按以下描述的反應(yīng)圖解和討論來制得，除非特別指明，下面的反應(yīng)圖解和討論中的R1，R2和R3以及結(jié)構(gòu)式Ⅰ的定義都和以前的相同。
參照反應(yīng)圖解1，其中具有化學式Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ，Ⅵ，Ⅶ和Ⅷ的化合物是已知化合物的同系物，由環(huán)庚二烯來制備這些化合物的方法在實例1A-1F中敘述。
具有化學式1Ⅹ，Ⅹ，Ⅹ1和1的化合物可由化合物Ⅷ通過下面的操作步驟來制備。
把化合物Ⅲ與堿金屬或堿土金屬的烷氧化物，最好是乙醇鉀進行反應(yīng)，對這一反應(yīng)來說合適的反應(yīng)惰性溶劑包括烴類溶劑諸如己烷，苯和甲苯，適當?shù)姆磻?yīng)溫度在大約室溫至溶劑的回流溫度之間，最好在回流溫度。反應(yīng)后蒸發(fā)掉溶劑，殘余物溶于無機酸諸如稀鹽酸和稀硫酸中，可選擇一種醚化的烴類溶劑諸如二噁烷作為助溶劑，最好是，將這反應(yīng)在這種溶劑的回流溫度進行，不過從室溫至大約回流的溫度也都是合適的。
上述反應(yīng)產(chǎn)生具有式Ⅸ的化合物，把它用具有式R2CHO的化合物處理，以形成具有化學式Ⅹ的化合物，這一反應(yīng)典型地是在惰性水溶液或有機溶劑中進行的。合適的溶劑包括水，低級醇類，醚，四氫呋喃(THF)，二甲基甲酰胺(DMF)，苯，甲苯，己烷，二氯甲烷和氯仿，乙醇是優(yōu)選的溶劑，最好是使反應(yīng)在一種堿性催化劑存在的條件下進行，氫氧化鈉是優(yōu)選的催化劑，但其它堿諸如堿金屬和堿土金屬的氫氧化物，碳酸鹽和烷氧化物，及有機胺類堿諸如三烷基胺和吡啶也可應(yīng)用。通常來說，反應(yīng)約需進行10分鐘至大約24小時，反應(yīng)溫度可在大約0℃至200℃之間，最好是大約在溶劑的回流溫度。
這樣形成的具有式Ⅹ的化合物再和具有式R3MgX的化合物進行反應(yīng)，其中X是氟，氯，溴或碘，以形成具有化學式Ⅹ1的化合物。這一反應(yīng)通常是在一種惰性的烴類，氯代烴類或醚類溶劑，諸如苯，醚，甲苯，己烷，THF，或乙酸乙酯中進行的。優(yōu)選的溶劑是醚。反應(yīng)通常需進行大約1分鐘至10小時。適當?shù)姆磻?yīng)溫度范圍在大約-70℃至大約100℃之間，最好是在大約0℃。這樣形成的具有式Ⅹ1的化合物再和具有式R1CH2NH2的化合物進行反應(yīng)，并用還原劑處理反應(yīng)混合物，即可轉(zhuǎn)化成所需的具有式1的化合物。
具有式Ⅹ1的化合物與R1CH2NH2的反應(yīng)典型地是在一種酸性催化劑存在的條件下，在惰性的烴類或氯代烴類溶劑中進行的?？梢詰?yīng)用的溶劑的實例包括乙烷，苯，甲苯，氯仿，二氯甲烷，醚，TNF和乙酸乙酯。可以應(yīng)用的催化劑的實例包括無機酸，三氯化鈦，分子篩和有機酸諸如樟腦磺酸。甲苯是優(yōu)選的溶劑，樟腦磺酸是優(yōu)選的催化劑。這一反應(yīng)一般需要進行大約0.5小時至大約24小時，反應(yīng)溫度在大約室溫至220℃之間。最好是反應(yīng)溫度在大約110℃。
然后如上面指出的那樣，用一種還原劑處理反應(yīng)混合物，以得到所需的具有式Ⅰ的化合物?？梢允褂玫倪€原劑包括9-硼雙環(huán)壬烷(9-BBN)，三乙基硅烷和金屬氫化物諸如硼氫化鈉和三乙酰氧基硼氫化鈉。優(yōu)選的還原劑是9-BBN。一般來說，還原反應(yīng)是在惰性的烴類，氯代烴類羧基烴類，水溶液或醇溶液這類溶劑中進行的。水，低級醇，三氟醋酸，苯甲苯，醚，己烷，THF，乙酸乙酯和氯仿等都是合適的，但當用9-BB作為還原劑時優(yōu)選的溶劑是THF。優(yōu)選的反應(yīng)溫度在大約室溫，但還原反應(yīng)也可在室溫至大約200℃的溫度范圍內(nèi)進行。
具有式1的化合物的2R，3R對映體可以通過下面的操作步驟轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的2S，3S對映體，如反應(yīng)圖解2所闡明的那樣。
參照反應(yīng)圖解2，具有式1-A的2R，3R對映體在含有例如鉑或鈀這類金屬的催化劑存在的條件下用氫處理。一般來說，這反應(yīng)是在惰性反應(yīng)溶劑諸如醋酸或低級醇中，在大約0℃至50℃的溫度范圍內(nèi)進行，最好是，把具有式1-A的化合物在鈀炭催化劑存在的條件下，在甲醇/乙醇和水組成的混合物中或含有鹽酸的甲醇/乙醇混合物中，在大約25℃的溫度下用氫氣處理。
上述反應(yīng)產(chǎn)生具有式Ⅻ的胺，把這胺在干燥劑存在的條件下，或者在一種設(shè)計用來通過恒沸蒸餾除去反應(yīng)中產(chǎn)生的水的裝置中，與具有式R1CHO的化合物進行反應(yīng)，以產(chǎn)生具有化學式ⅫⅠ的亞胺，亞胺的制備一般是在一種惰性溶劑如苯，二甲苯或甲苯，最好是甲苯中，在大約25℃至110℃的溫度范圍，最好在大約溶劑的回流溫度下進行的，合適的干燥劑/溶劑體系包括四氯化鈦/二氯甲烷，異丙氧基鈦/二氯甲烷和分子篩/THF。優(yōu)選的是四氯化鈦/二氯甲烷。
然后把產(chǎn)生的具有式ⅫⅠ的亞胺通過與強堿諸如二異丙基酰胺鋰或叔丁基鋰進行反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的具有式ⅩⅣ的異構(gòu)體亞胺。結(jié)果在式ⅩⅢ和式ⅩⅣ的兩種亞胺之間建立起平衡。這一反應(yīng)典型地是在一種醚溶劑諸如THF或乙醚中，在大約-78℃至溶劑回流溫度的溫度范圍內(nèi)進行，最好是在回流溫度下進行。具有式ⅩⅣ的亞胺經(jīng)水解產(chǎn)生相應(yīng)的具有式Ⅺ-A的酮。水解反應(yīng)最好是用一種無機酸諸如鹽酸或硫酸，在大約0℃至100℃的溫度范圍內(nèi)進行。
在上述一步得到的具有式Ⅺ-A的酮，可通過前面已經(jīng)講過的并用反應(yīng)圖解1闡明的、把具有式Ⅺ的化合物轉(zhuǎn)化為式1化合物的操作步驟，轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的2S，3S對映體。
在上面的反應(yīng)圖解1和2中討論或闡述的各步反應(yīng)中，除非特別指明，一般來說壓力的大小并不是關(guān)鍵性的，正常在0.5大氣壓至大約5個大氣壓都是可以接受的。為方便起見，普通的壓力，即1大氣壓是優(yōu)選的。
具有式1的新化合物和它們的可作藥物用的鹽可用作P物質(zhì)的拮抗劑，即它們具有在哺乳動物的受體部位拮抗P物質(zhì)的影響的能力，因此它們在治療患有上述那些障礙性失調(diào)和疾病的哺乳動物中能作為藥劑使用。
具有式1的化合物在性質(zhì)上是堿性的，因而與各種無機和有機酸能夠形成多種不同的鹽類。雖然這些鹽類必需可作為藥物來供動物施用，但在實際操作中常常是先由反應(yīng)混合物中把具有式1的化合物以不可作藥物用的鹽的形式折離出來，然后簡單地用堿性試劑處理，把它轉(zhuǎn)化回到游離堿化合物，再把這游離堿轉(zhuǎn)化為可作藥物用的酸加成鹽。本發(fā)明的堿性化合物的酸加成鹽可容易地通過堿性化合物與基本上是等當量的選擇好的無機或有機酸，在水溶液溶劑介質(zhì)或適當?shù)挠袡C溶劑如甲醇或乙醇中進行反應(yīng)而制備。當小心地蒸發(fā)溶劑時，所需的固體鹽即可容易地制得。
那些性質(zhì)上也具有酸性的式1化合物，例如R1是羧基苯基的化合物，能夠與各種可在藥物中應(yīng)用的陽離子形成堿式鹽，這類鹽的實例包括堿金屬和堿土金屬鹽，特別是鈉鹽和鉀鹽。這些鹽都可用通常的技術(shù)來制備，用來作為制備本發(fā)明的可作藥物用的堿或鹽的堿性化學試劑，是那些與式1化合物形成無毒性的堿式鹽的試劑。這類無毒性的堿式鹽包括那些由可作藥物用的陽離子如鈉，鉀，鈣，鎂等衍生的鹽。這些鹽可通過把相應(yīng)的酸性化合物與含有所要的可作藥物用的陽離子的水溶液進行反應(yīng)，然后把得到的溶液蒸發(fā)至干(最好在減壓條件下)而容易地制得。另外，它們也可通過把酸性化合物在低級醇中形成的溶液中和所需的堿金屬的烷氧化物混合在一起，再把得到的溶液像前面所說的那樣蒸發(fā)至干而制得。在這兩種情況下，最好使用化學計量的試劑，以保證反應(yīng)的完全和所需的最終產(chǎn)物有最高的收率。
式1化合物和它們的可作藥物用的鹽呈現(xiàn)出P物質(zhì)受體結(jié)合活性，因而在治療和予防許多種臨床疾病方面是有價值的，這些疾病的治療和予防是通過降低P物質(zhì)中介的神經(jīng)傳導而奏效或使治療和予防變得容易的。這些疾病包括炎癥(例如關(guān)節(jié)炎，牛皮癬，哮喘和炎性腸道疾病)，焦慮，抑郁或精神抑郁癥，結(jié)腸炎，精神病，疼痛，變態(tài)反應(yīng)諸如濕疹和鼻炎，慢性阻塞性氣道疾病，超敏性疾病諸如毒葛超敏反應(yīng)，血管痙攣癥諸如咽峽炎，偏頭痛和Reynaud氏癥，纖維變性和膠原病諸如硬皮病和嗜曙紅細胞片吸蟲病，反射性交感神經(jīng)障礙如肩/手綜合癥，成癮性疾病諸如醇中毒，與緊張有關(guān)的軀體疾病，末梢神經(jīng)病，神經(jīng)痛，神經(jīng)病理性疾病諸如阿爾茨海默癥(早老性癡呆)與愛滋病有關(guān)的癡呆，糖尿病性神經(jīng)病，復合型硬化癥，與免疫增強或抑制有關(guān)的疾病諸如全身性紅斑狼瘡，內(nèi)濕性疾病諸如肌風濕病等。因此，這些化合物可作為P物質(zhì)拮抗劑，通過控制和/或治療在哺乳動物包括人類中發(fā)生的任何具有上述臨床癥狀的疾病，而很容易地在醫(yī)療方面找到用途。
式1化合物和它們的可作藥物用的鹽既可通過口服，也可不經(jīng)腸道途經(jīng)用藥或局部用藥。一般來說，這些化合物最好是以每日5.0毫克至大約1500毫克的劑量范圍來給藥，雖然用藥量要取于決于被治療對象的體重和癥狀，尤其是所選的給藥途經(jīng)而作必要的改變，但是，最合適應(yīng)用的劑量水平是在大約每天每公斤體重0.07毫克至大約21毫克的范圍內(nèi)，然而用藥量可取決于被治療的動物的種類和個體對所說藥物的反應(yīng)，以及所選用的藥劑配方類型和進行服藥的時間間隔等因素而改變，在一些實例中，低于上述劑量范圍的低限可能更合適一些，而在另一些情況下，假如把大的劑量先分成一些小劑量并在一天中分開給藥的話可應(yīng)用更大的劑量而不會引起有害的副反應(yīng)。
本發(fā)明的化合物可以單獨施用，也可以和可在藥物中應(yīng)用的載體或稀釋劑，通過前面指出的三種給藥途徑的任何一種，一道施用，并且這樣的施用，可以以一次劑量進行，也可分成多次劑量來進行。更具體地說，本發(fā)明新藥劑可以通過多種不同的劑型來給藥，例如，它們可以和各種可在藥物中應(yīng)用的惰性載體結(jié)合，做成片劑、膠囊、錠劑、糖錠劑、硬糖果劑、粉劑、噴霧劑、乳膏劑、油膏劑、栓劑、凝膠、膠凍、糊狀物、洗劑、軟膏劑、水溶液懸浮劑、可注射的溶液、酏劑、糖漿等劑型。這類載體包括固體的稀釋劑或填充劑，消毒的水溶液介質(zhì)和各種無毒的有機溶劑等。還有，供口服的藥物組合物可適當?shù)丶尤胩鹞秳┖?或香味劑。一般，本發(fā)明的在醫(yī)療上有效的化合物存在于這些劑型中的濃度水平大約在5.0%至70%重量百分數(shù)的范圍內(nèi)。
為口服給藥，含有各種賦形劑諸如微晶纖維素，檸檬酸鈉，碳酸鈣，磷酸二鈣和甘氨酸的片劑，可以和各崩解劑諸如淀粉(最好是用玉米，馬鈴薯和木薯淀粉)，藻酸和某些復合的硅酸鹽，以及顆粒粘合劑諸如聚乙烯基吡咯烷酮，蔗糖、明膠、阿拉伯膠等一道使用。另外，為制成片劑的目的，用一些諸如硬脂酸鎂，十二烷基磺酸鈉和滑石等潤滑劑常常是很有用的。在膠囊中也可使用相似類型的固體組合物作為填充劑。在這方面經(jīng)優(yōu)選的材料也包括乳糖和高分子量的聚乙二醇。當要把水溶液的懸浮液和/或酏劑用于口服時，活性組份可以和各種甜味劑，香味劑，色素或染料以及如果需要，還可和乳化劑和或懸浮劑以及水，乙醇，丙二醇，甘油以及它們的各種類似的混合物這樣的稀釋劑結(jié)合在一起。
對于非腸道給藥，可以用本發(fā)明的藥用化合物在芝麻油或花生油或丙二醇水溶液中形成的溶液。如果必要，水溶液應(yīng)當適當?shù)鼐彌_，并且液體稀釋劑應(yīng)首先使之等滲。這些水溶液適合于靜脈注射的目的。油溶液適合于關(guān)節(jié)內(nèi)，肌內(nèi)及皮下注射的目的，在消毒條件下所有這些溶液的制備都可用本專業(yè)熟練的技術(shù)人員所熟知的標準藥物技術(shù)容易地完成。
此外，在治方皮膚的炎癥時也可能局部施用本發(fā)明化合物，這最好是和標準的藥物實踐一致，通過乳膏，凝膠，膠凍，糊狀物，軟膏等劑型來給藥。
本發(fā)明化合物作為P物質(zhì)拮抗劑的活性，可通過它們看牛尾組織內(nèi)在它的受體部位抑制P物質(zhì)結(jié)合的能力來測定，即用放射活性配體并藉助于放射自顯影法來觀測速激肽受體。這里敘述的化合物的P物質(zhì)拮抗活性，可用M.A.Cascieri等人在Iournal of Biological Chemistry，Vol 258，，P 5158(1983)所敘述的標準測定程序來評價。這方法主要包括在所說的析離的牛尾組織中，測定出為使放射性標記的P物質(zhì)配體的量在它們的受體部位減少50%所需的各別化合物的濃度，從而為每種試驗化合物提供特征的IC50值。
在這一實驗操作中，牛尾組織被從-70℃的冷藏箱中取出，在50倍體積(重量/體積)冰冷的pH值為7.7的50mM Tris(即2-氨基-2-羥甲基-1.3-丙二醇，又稱為Trimethamine)鹽酸鹽的緩沖液中被攪勻，這組織勻漿在30，000XG條件下離心20分鐘。將小丸重新懸浮于50倍體積的Tris緩沖液中，重新攪勻后在30，000XG條件下再離心另外20分鐘，然后把小丸重新懸浮在含有2mM氯化鈣，2mM氯化鎂，40克/毫升桿菌肽，4微克/毫升亮肽素，2微克抑糜素和200克/毫升牛血清白蛋白的40倍體積冰冷的50mM Tris緩沖液(pH7.7)中。這一步驟即完成了組織制劑的生產(chǎn)。
然后按下面的方法進行放射性配體結(jié)合的實驗操作。即通過加入100微升做成1μM濃度的待試驗化合物來開始反應(yīng)，然后加入100微升放射性配體，使最終濃度為0.5mM，最后加入800微升按上述方法生產(chǎn)的組織制劑，這樣使最終體積為1.0毫升。把反應(yīng)混合物旋或渦流，并在室溫(約20℃)培育20分鐘。然后把試管內(nèi)容物用細胞采集器過濾，并把玻璃纖維濾紙(Whatman GF/B)用50mM的Tris緩沖液(pH7.7)洗滌4次，在過濾操作之前應(yīng)把細胞采集器的濾紙預浸漬兩小時。然后在Beta計數(shù)器中以53%的計數(shù)效率測定放射活性，并用標準的統(tǒng)計方法計算出IC值。
本發(fā)明化合物作為控制各種精神病癥的經(jīng)神抑制劑(安定藥)的抗經(jīng)神病活性，可主要通過研究在豚鼠身上對它們抑制由P物質(zhì)誘導或P物質(zhì)拮抗誘導的運動過強癥狀的能力來測定。進行這一研究時先給豚鼠服用一種對照化合物或一種適當?shù)谋景l(fā)明的試驗化合物，然后經(jīng)過套管給豚鼠大腦內(nèi)注射P物質(zhì)或P物質(zhì)的拮抗劑，并測量它們對所說的刺激作出的個體運動器管的響應(yīng)。
本發(fā)明可通過以下的實例來加以闡明。應(yīng)當了解，本發(fā)明不應(yīng)被這些實例的具體細節(jié)所限制。
實例1(+)一順-9-二苯甲基-N-((2-甲氧基苯基)甲基)10-氮雜三環(huán)[4，4，1，0]-十一烷-8-胺二鹽酸鹽A.N-羰乙氧基-7-氮雜雙環(huán)[3，2，1]壬-8-烯往裝有添加漏斗、冷凝管和氮氣入口的500毫升圓底燒瓶中加入20.2克(0.11摩爾)雙-羰乙氧基氨基甲烷(可按V.Org.Chem.30，3772(1965)的方法制備)和175毫升苯。把混合物冷卻到0℃并加入3.78克(0.026毫摩爾)三氟化硼醚化物，然后加熱至回流。往回流的溶液中滴加10克(0.11摩爾)環(huán)庚二烯(可按J.Chem.Soc.，72，1128(1950)的方法制備)。繼續(xù)回流一小時，把反應(yīng)物冷卻，用碳酸氫鈉水溶液，水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析，用己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑，得一油狀物，3.22克(15%)。
1HNMR(CDCl3，δ)1.04(三重峰，J＝7，3H)，1.1-1.6(多重峰，5H)，2.32(多重峰，1H)，2.95(多重峰，1H)，3.27(多重峰，1H)，3.91(四重峰，J＝7，2H)，4.32和4.44(多重峰，1H)，5.85(多重峰，1H)，5.96(多重峰，1H)13C NMR(CDCl3，δ)14.6，20.8，28.4，28.6，29.2，29.6，31.6，31.8，49.0，49.5，49.7，49.9，60.7，60.8，128.8，129.2，131.6，132.3，155.3，155.6。
IR(純液膜，cm-1)1692(C＝O)MS(%)195(分子峰，88)，166(98)，108(61)，94(84)，93(64)，81(64)，80(100)，79(72)。
按C11H12NO2.0.25H2O計算C 66.14，H 8.83，N 7.01。
實驗值為C 66.53，H 8.64，N 7.05。
B.N-羰乙氧基-7-氮雜雙環(huán)[3.2.1]壬烷-9-醇往裝有氮氣入口的500毫升圓底燒瓶中加入20.0克(0.103摩爾)N-羰乙氧基-7-氮雜雙環(huán)[3，2，1]壬-8-烯和200毫升四氫呋喃。往溶液中加入52.7克(0.124摩爾)三氟醋酸汞，反應(yīng)物在室溫攪拌5天，并在其間加入另外10克三氟醋酸汞。然后，加入50毫升3N氫氧化鈉水溶液，接著在冷卻條件下加入17.6克(0.463摩爾)硼氫化鈉在210毫升3N氫氧化鈉水溶液中所形成的溶液。當反應(yīng)平息后，把形成的兩層液體分離，水層用乙酸乙酯洗滌，有機層用硫酸鎂干燥，通過Celite過濾，蒸發(fā)，殘余物直接用于下一步反應(yīng)。
MS(%)213(分子峰，73)，184(100)，152(73)，140(77)。
C.N-羰乙氧基-7-氮雜雙環(huán)[3，2，1]壬-9-酮往裝有氮氣入口的125毫升圓底燒瓶中加入3.25克(16.51毫摩爾)N-羰乙氧基-7-氮雜雙環(huán)[3，2，1]壬烷-9-醇和36毫升丙酮。溶液冷卻至0℃后，加入6毫升2.75M的三氧化鉻在硫酸/丙酮中的溶液(Jones試劑)。允許反應(yīng)物溫熱至室溫并攪拌2小時。然后把反應(yīng)物傾入水中并用醚稀釋。水層用醚洗滌，匯合的有機層通過Florosil過濾并蒸發(fā)，殘余物在硅膠上層板，用己烷/乙酸乙酯作洗脫劑，得一油狀物，1.57克(45%)1HNMR(CDCl3，δ)1.14(三重峰，3H)，1.35(多重峰，1H)，1.5-1.9(多重峰，4H)，1.98(多重峰，1H)，2.28(多重峰，1H)，2.48(多重峰，1H)，2.5-2.6(多重峰，1H)，3.40(多重峰，1H)，3.66(多重峰，1H)，4.03(四重峰，2H)，4.41和4.53(多重峰，1H)。
13C NMR(CDCl3，δ)14.6，19.9，19.94，20.1，29.8，30.1，32.9，33.3，42.7，42.9，46.0，46.7，46.78，46.83，47.9，48.0，61.28，61.33，61.4，155.6，210.8。
IR(純液膜，cm-1)1725和1690(C＝O)MS(%)211(分子峰，53)，212(51)，169(57)，166(100)，140(72)，96(72)。
高分辨MSC11H17NO3計算值為211.1209，實驗值為211.1208。
D.9-氰基-N-羰乙氧基-7-氮雜雙環(huán)[3，2，1]壬烷往裝有冷凝管和氮氣入口的125毫升圓底燒瓶中加入1.5克(7.11毫摩爾)N-羰乙氧基-7-氮雜雙環(huán)[3，2，1]壬-9-酮，36毫升1.2-二甲氧基乙烷和3.19克(16.35毫摩爾)甲苯磺?；谆惽杌?。反應(yīng)物冷卻到0℃，加入0.95毫升(16.35毫摩爾)乙醇，然后分幾次加入2.79克(24.88毫摩爾)叔丁醇鉀。反應(yīng)物被溫熱并在60℃攪拌過夜。將反應(yīng)物濃縮，并在乙酸乙酯和水之間進行分配，用鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，用硅膠層析分離殘余物，并用己烷/乙酸乙酯作洗脫液，得1.00克產(chǎn)物(63%)，為一油狀物。
1HNMR(CDCl3，δ)1.17(三重峰，3H)，1.38(多重峰，1H)，1.5-1.8(多重峰，4H)，1.88(多重峰，1H)，2.11(多重峰，2H)，2.37(多重峰，1H)，2.8-2.9(多重峰，1H)，3.21和3.39(多重峰，1H)，3.57(多重峰，1H)，4.08(四重峰，2H)，4.2-4.4(多重峰，1H)。
13C NMR(CDCl3，δ)14.7，19.67，19.72，20.0，20.1，24.5，24.6，23.3，23.4，29.8，30.0，30.1，30.3，30.5，32.2，32.30，32.34，32.5，33.4，33.5，34.0，34.2，34.3，34.4，44.7，44.9，46.4，46.6，46.9，47.1，47.9，48.0，60.3，61.2，121.9，122.8，122.9，155.7。
IR(純液膜，cm-1)2210(CN)，1690(C＝O)MS(%)222(分子峰，100)，223(92)，149(86)，107(84)，82(62)。
高分辨MSC12H19N2O2計算值為222.1404，實驗值為222.1371。
E.7-氮雜雙環(huán)[3，2，1]壬烷-9-羧酸乙酯往裝有冷凝管和氮氣入口的125毫升圓底燒瓶中加入1.0克(4.50毫摩爾)9-氰基-N-羰乙氧基-7-氮雜雙環(huán)[3，2，1]壬烷和30毫升6N鹽酸。反應(yīng)物回流24小時，冷卻并濃縮。殘余物溶解于30毫升乙醇中并回流24小時，殘余物即直接用于下一步反應(yīng)中。
MS(%)197(分子峰，16)183(41)，124(100)，96(54)，82(49)，80(52)。
F.N-羰乙氧基甲基-7-氮雜雙環(huán)[3，2，1]壬烷-9-羧酸乙酯。
往裝有冷凝管和氮氣入口的125毫升圓底燒瓶中加入上面E步中的殘余物，0.94毫升(6.74毫摩爾)三乙胺，0.75毫升(6.74毫摩爾)溴乙酸乙酯和22毫升乙醇。反應(yīng)物回流4天，冷卻，濃縮。殘余物溶解于二氯甲烷中，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾、蒸發(fā)。用硅膠層析分離殘余物，用己烷/乙酸乙酯作洗脫液，得391毫克1(30%)產(chǎn)物，為一油狀物。
1HNMR(CDCl3，δ)1.45(三重峰，6H)，1.3-1.8(多重峰，6H)，2.2-2.4(多重峰，2H)，2.58(多重峰，1H)，2.73(多重峰，2H)，2.79(多重峰，1H)，3.29和3.30(單峰，2H)，4.03(四重峰)1。
13C NMR(CDCl3，δ)14.2，20.8，26.2，33.1，33.6，33.9，38.9，52.2，54.3，58.3，60.26，60.34，171.6，175.87，175.92。
IR(純液膜，cm-1)1730(C＝O)MS(%)283(分子峰，15)，211(39)，210(100)，182(20)，79)23)，67(25)，55(28)。
G.10-氮雜三環(huán)[4，4，1，0，5，7]十一烷-8-酮往裝有冷凝管和氮雜入口的100毫升三頸燒瓶中加入0.43克(11.02毫摩爾)鉀和22毫升甲苯。將反應(yīng)物加熱至回流，慢慢加入0.65毫升(11.02毫摩爾)乙醇。等到鉀已轉(zhuǎn)化為乙氧化物，立即加入1.25克(4.41毫摩爾)N-羰乙氧基甲基-7-氮雜雙環(huán)[3，2，1]壬烷-9-羧酸乙酯在5毫升甲苯所形成的溶液，并把反應(yīng)物繼續(xù)回流過夜。然后把反應(yīng)物冷卻并濃縮，溶解于25毫升1N鹽酸中，并回流8小時。冷卻后，混合物用二氯甲烷滌，用6N氫氧化鈉溶液把pH值調(diào)到14，水層用二氯甲烷洗滌。有機層用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，殘余物直接被用于下一步反應(yīng)。
H.9-苯基亞甲基-10-氮雜三環(huán)[4，4，1，0，5，7]十一烷-8-酮往裝有冷凝管和氮氣入口的25毫升圓底燒瓶中加上面步驟G的殘余物(68毫克)和66毫克1(0.62毫摩爾)苯甲醛，2毫升乙醇和10毫克粉狀氫氧化鈉。反應(yīng)物回流25分鐘，冷卻并揮發(fā)。將殘余物溶于二氯甲烷中，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。將殘余物在的厚的硅膠板上進行層析，用己烷/乙酸乙酯展開，得76毫克(73%)的產(chǎn)物，為一油狀物。
1HNMR(CDCl3，δ)1.4-2.4(n，8H)，2.52，2.63和2.80(多重峰，2H)，3.25，3.44和3.59(多重峰，3H)，6.68和6.84(單峰，1H)，7.2-7.4，7.81和8.00(多重峰，5H)。
13CNMR(CDCl3，δ)19.4，22.3，25.5，26.3，27.1，27.2，29.3，29.4，31.9，37.3，45.3，47.0，51.4，52.3，59.1，59.7，116.6，123.1，128.4，129.2，129.3，130.81，130.87，130.91，131.7，133.9，134.1，145.8，149.9，207.2，207.5。
IR(純液膜，cm-1)1730和1710(C＝O)MS(%)283(分子峰，100)，170(45)，117(96)，116(43)，109(80)，67(79)。
I.9-二苯甲基-10-氮雜三環(huán)[4，4，1，0，5，7]十一烷-8-酮往裝有冷凝管和氮氣入口的100毫升三頸燒瓶中加入0.71毫升(4.21毫摩爾)3M苯基溴化鎂在乙醚中的溶液。把溶液冷卻到0℃，加入818毫克(3.24毫摩爾)9-苯基亞甲基-10-氮雜三環(huán)[4，4，1，0，5，7]十一烷-8-酮在16毫升甲苯中所形成的溶液。反應(yīng)物被溫熱到室溫，攪拌2小時，然后用氯化銨水溶液使反應(yīng)停止。反應(yīng)物用乙酸乙酯萃取，有機層用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，用硅膠層析分離殘余物，用己烷/乙酸乙酯作洗脫液，得一油狀物，196毫克1(18%)。這產(chǎn)物在異丙醇中得到固體物，熔點178-181℃。
1HNMR(CDCl3，δ)1.5-2.7(多重峰，10H)，3.62(多重峰，1H)，4.20(雙峰，J＝6，1H)4.67(雙峰，J＝6，1H)，6.4-6.6和7.1-7.6(多重峰，10H)。
13C NMR(CDCl3，δ);19.5，22.8，24.2，28.7，28.8，29.0，29.5，29.8，36.8，43.6，46.5，46.6，47.5，48.1，54.7，65.2，70.8，126.2，126.3，126.6，126.7，126.99，127.05，127.03，127.05，127.3，127.5，127.6，127.7，127.8，127.89，127.95，128.0，128.2，128.4，127.5，128.7，129.2，129.4，141.0，142.3，144.6。
IR(純液膜，cm-1)1730(C＝O)MS(%)332(分子峰+1，＜1)，303(45，分子峰-CO)，180(40)，136(100)。
J.(+)一順-9-二苯甲基-N-((2-甲氧基苯基)甲基)-10-氮雜三環(huán)[4，4，1，0，5，7]十一烷-8-胺二鹽酸鹽往裝有冷凝管和氮氣入的的25毫升圓底燒瓶中加入179毫克(0.54毫摩爾)9-二苯甲基-10-氮雜三環(huán)[4，4，1，0，5，7]十一烷-8-酮，111毫克(0.81毫摩爾)2-甲氧基芐胺，2毫克樟腦磺酸和3毫升甲苯。反應(yīng)物被回流加熱2天，冷凝后加入2.2毫升(1.08毫摩爾)0.5M的9-硼雙環(huán)[3，3，1]壬烷在四氫呋喃中的溶液。反應(yīng)物在室溫攪拌7天，然后傾入1N鹽酸水溶液中，并用二氯甲烷提取。水層用6N氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值到14，并用二氯甲烷提取。用硫酸鈉干燥有機層，蒸發(fā)，在硅膠上層析殘余物，用甲醇/二氯甲烷作洗脫液，得一油狀物，47毫克(19%)。這油狀物在醚中被轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，得一固體，熔點200-210℃。
1HNMR(CDCl3，δ)1.40(雙重峰進一步裂分，J＝8，12.1H)，1.6-2.1(多重峰，7H)，2.16(多重峰，1H)，2.72(多重峰，1H)，2.85(雙重峰進一步裂分，J＝5.7，1H)，3.02(多重峰，1H)，3.13(多重峰，1H)，3.38(多重峰，1H)，3.45(雙重峰進一步分裂，J＝14，98，2H)，3，58和3.59(單峰，3H)，3.71(雙重峰進一步裂分，J＝7.6，11.7，1H)，4.43(雙重，J＝11.7)和4.57(雙重峰，J＝12)，(2H)，6.6-6.8和7.0-7.4(多重峰，14H)。
13C NMR(CDCl3，δ)19.7，20.0，26.4，26.7，28.7，29.0，29.3，29.5，31.9，32.2，33.3，44.4，46.3，46.5，49.2，52.3，52.7，55.0，55.1，55.2，55.9，56.6，61.5，63.4，110.0，120.2，125.6，126.3，127.6，127.7，127.8，128.0，128.1，128.29，128.33，128.9，129.0，129.2，143.3，145.6，157.4。
IR(純液膜，cm-1)1605(C＝C)MS(%)452(1，分子峰)，285(100)，276(91)，121(73)，97(71)，C31H36N20.2HCl.3H2O計算值應(yīng)為C 64.24，H 7.65，N 4.83，實驗值為C 63.86，H.728，N 4.75。
權(quán)利要求
1.一種制備具有下式的化合物的方法
該方法包括把具有下式的化合物
與一種堿金屬或堿土金屬烷氧化物進行反應(yīng)。
2.一種制備具有下式的化合物的方法
其中R是呋喃基，噻吩基，吡啶基，吲哚基，聯(lián)苯基，苯基或被取代的苯基;其中所說的被取代的苯基是被一個或兩個取代基所取代，該取代基可獨立地選自氟，氯，溴，三氟甲基，具有一至三個碳原子的烷基，具有一至三個碳原子的烷氧基，羧基，在烷氧基部分含有一至三個碳原子的烷氧羰基和芐氧羰基;該方法包括把具有式Ⅸ的、在權(quán)利要求1中所定義的化合物與具有式R2CHO的化合物進行反應(yīng)，其中R2的定義如前。
3.一種制備具有下式的化合物的方法
其中R2的定義與權(quán)利要求2中所定義的相同，R3是噻吩基，苯基，氟苯基，氯苯基或溴苯基;該方法包括把權(quán)利要求2中定義的式Ⅹ化合物與具有式R3MgX的化合物進行反應(yīng)，其中R3的定義如前，X是氯，氟，溴或碘。
4.一種制備具有下式的化合物的方法
其中R1是具有五至七個碳原子的環(huán)烷基，吡咯基，噻吩基，吡啶基，苯基或被取代的苯基，其中所說的被取代的苯基是被一個至三個取代基所取代，該取代基可獨立地選自氟，氯，溴，三氟甲基，具有一至三個碳原子的烷基，具有一至三個碳原子的烷氧基，羧基，在烷氧基部分含有一至三個碳原子的烷氧羰基和芐羰基;R2是呋喃基，噻吩基，吡啶基，吲哚基，聯(lián)苯基，苯基或被取代的苯基，其中所說的被取代的苯基被一個或兩個取代基所取代，該取代基可獨立地選自氟，氯，溴，三氟甲基，具有一至三個碳原子的烷基，具有一至三個碳原子的烷氧基，羧基，在烷氧基部分含有一至三個碳原子的烷氧羰基，和芐氧羰基;R3是噻吩基，苯基，氟苯基，氯苯基或溴苯基;該方法包括把權(quán)利要求3中定義的、具有式Ⅸ的化合物，與具有式R1CH2NH2的化合物進行反應(yīng)，其中R1的定義如前，然后把反應(yīng)混合物或從這反應(yīng)中離析出的產(chǎn)物用一種還原劑進行處理。
5.按照權(quán)利要求4的方法，其中所說具有式Ⅺ的化合物是通過把權(quán)利要求2中定義的式Ⅹ化合物與具有式R3MgX的化合物進行反應(yīng)而制得的，R3和X的定義與權(quán)利要求3中的相同。
6.一種制備具有下式的化合物的方法
其中R1，R2和R3的定義與權(quán)利要求4中的相同，該方法包括把具有下式的化合物
其中R2和R3的定義與權(quán)利要求4中的相同，與具有式R1CH2NH2的化合物進行反應(yīng)，其中R1的定義與權(quán)利要求4中的相同，然后把反應(yīng)混合物或從這反應(yīng)中離析出的產(chǎn)物用一種還原劑進行處理。
7.按照權(quán)利要求6的方法，其中所說的式ⅠB的化合物是通過把具有下式的亞胺
進行水解而制得的，其中R1，R2和R3的定義與權(quán)利要求4中的相同。
8.按照權(quán)利要求7的方法，其中所說的式ⅪⅤ的亞胺是通過把下式的亞胺
與堿進行反應(yīng)而制得的，其中R1，R2和R3的定義與權(quán)利要求4中的相同。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的稠合三環(huán)含氮雜環(huán)化合物，具體地是涉及具有下式Ⅰ的化合物
文檔編號A61P25/20GK1071168SQ9211209
公開日1993年4月21日 申請日期1992年9月25日 優(yōu)先權(quán)日1991年9月26日
發(fā)明者J·A·洛 申請人:美國輝瑞有限公司