專利名稱：含有一種曲馬多成分和一種非甾體抗炎藥物的組合物的制作方法
美國專利第3，652，589號公開了一類鎮(zhèn)痛的在環(huán)烷基環(huán)上具有堿性氨基基團的環(huán)烷醇取代苯酚酯?；衔?1R，2R或1S，2S)-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧苯基)環(huán)己醇，通常稱為曲馬多(tramadol)，在該專利中作了具體說明。在Arzneim.Forsch.(Drug Res.)，28(1)，114，(1978)中發(fā)表了一系列關于曲馬多的藥理、毒理和臨床研究的文章。Driessen等(Arch.Pharmacol.，341，R104(1990))公開了曲馬多通過既不是完全類鴉片也不是非類鴉片樣物質的機理產(chǎn)生其鎮(zhèn)痛作用。第Ⅵ次關于疼痛國際會議(1990年4月1-6日)的摘要公布了鹽酸曲馬多是一種口服有效的純興奮式鴉片樣鎮(zhèn)痛藥。然而，臨床經(jīng)驗表明曲馬多不產(chǎn)生鴉片樣物質興奮的許多典型的副作用，如，呼吸抑制(W.Vogel et al.，Arzneim.Forsch.(Drug Res.)，28(1)，183(1978))，便秘(I.Arend et al.，Arzneim.Forsch.(Drug Res.)，28(1)，199(1978))，耐受性(L.Flohe et al.，Arzneim.Forsch.(Drug Res.)，28(1)，218(1978))，以及濫用責任(T.Yangita，Arzneim.Forsch.(Drug Res.，28(1)，158(1978))。當經(jīng)快速靜脈注射給予50mg劑量時，曲馬多可產(chǎn)生一定的曲馬多所獨具的包括發(fā)熱和出汗的副作用。盡管有這些副作用，曲馬多的非鴉片樣和鴉片樣活性的結合使曲馬多成為一種很獨特的藥物。曲馬多當前正由Grunenthal GMBH注冊用作鎮(zhèn)痛藥。
許多年來，鴉片樣物質被用作鎮(zhèn)痛藥來治療劇痛。然而，他們產(chǎn)生不希望有的副作用并因此而不能被重復或高劑量給藥。這些副作用的問題在文獻得到充分地記載。如見，J.Jaffe的“Goodman and Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics”，第8版;Gilman等;Pergamon Press，New York，1990;第22章;第522-573頁中報道了嗎啡及其同族物，如可待因，二氫可待因酮及羥二氫可待因酮是表現(xiàn)例如呼吸抑制、便秘、耐受性及濫用責任副作用的鴉片樣興奮式鎮(zhèn)痛藥。
作為鴉片樣物質的替代物，非鴉片樣物質如樸熱息痛、阿司匹林及異丁苯丙酸被用作鎮(zhèn)痛藥。異丁苯丙酸，阿司匹林類，沒有鴉片樣鎮(zhèn)痛藥的耐受性、成癮性及毒性。然而，異丁苯丙酸、阿司匹林及其它非甾體抗炎藥物(通稱為NSAID)僅對中等程度的緩慢疼痛才有用，而鴉片樣鎮(zhèn)痛藥對較強度的緩慢疼痛卻有用，見Woodbury，D.和Fingl，E的“The Phamacological Basis of Therapeutics”，第5版;Goodman，L.和Gilman，A.，第15章(1975)。
為減小鴉片樣副作用問題，已將鴉片樣物質同其它包括非鴉片樣鎮(zhèn)痛劑的藥物進行組合，使得其較低量的鴉片樣物質必定產(chǎn)生一個相當?shù)闹雇炊?。也具有產(chǎn)生一種協(xié)同鎮(zhèn)痛作用的優(yōu)點的某些這樣的組合產(chǎn)物已被提出專利保護，例如，A.Takemori(Annals New York Acad.Sci.，281，262(1976))公開了包括鴉片樣鎮(zhèn)痛藥與顯示出各種效果的非鎮(zhèn)痛藥物組合的組合物，如，亞疊加作用(抑制)、疊加作用或超疊加作用。R.Taber等(J.Pharm.Expt.Thera.，169(1)，29(1969))公開了嗎啡和美沙酮(另一種鴉片樣鎮(zhèn)痛藥)的組合物顯示出一種疊加作用。美國專利第4，571，400公開了二氫可待因(一種鴉片樣鎮(zhèn)痛藥)和異丁苯丙酸(一種非鴉片樣鎮(zhèn)痛藥)的組合物，當組分在一定比例內時，產(chǎn)生超疊加作用。還有美國專利第4，587，252和4，569，937號公開了其它異丁苯丙酸鴉片樣物質的組合物。A.Pircio等(Arch.lnt.Pharmacodyn.，235，116(1978))報道了一種1∶125的環(huán)丁甲二羥嗎南(另外一種鴉片樣鎮(zhèn)痛藥)和樸熱息痛(一種非鴉片樣鎮(zhèn)痛藥)混合物具有超疊加鎮(zhèn)痛效果，而1∶10的混合物卻不顯示任何統(tǒng)計學上顯著的超疊加鎮(zhèn)痛效果。
非鴉片樣鎮(zhèn)痛藥的組合物也已被制備用來避免與鴉片樣物質有關的副作用，而且注射到這些組合物具有各組分需要較少而產(chǎn)生超疊加效果的好處。G.Stacher等(Int.J.Clin.Pharmacol.Biopharmacy，17，250(1979))報道了非鴉片樣鎮(zhèn)痛藥的組合物如，甲苯酰吡咯乙酸(另一種NSAID)和撲熱息痛可以顯著地減少產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果所要求的甲苯酰吡咯乙酸的量。另外，美國專利第4，260，629號公開了一種口服給藥的撲熱息痛和zomepirac(一種非鴉片樣鎮(zhèn)痛藥)組合物，在特定的重量比例范圍內對哺乳動物疼痛產(chǎn)生一種緩解超疊加的效果。此外，美國專利第4，132，788號公開了5-芳?；?1-(低級)烷基吡咯-2-乙酸衍生物(非鴉片樣鎮(zhèn)痛藥)當與撲熱息痛或阿司匹林組合時顯示出超疊加的抗關節(jié)炎的活性。然而，已有告誡不能大量的或過分長期地進行非鴉片樣鎮(zhèn)痛混合物的日常消耗和單一非鴉片樣鎮(zhèn)痛藥物的消耗。(見，D.Woodbury和E.Fingl第349頁)。另外，異丁苯丙酸、阿司匹林和一些其它NSAIDs特別是如果反復使用可引起胃腸道副作用。見如，M.J.S.Langman，Am.J.Med.84(Suppl.2A)15-19，1988;P.A.lnsel的“The Pharmacological Basis of Therapeutics”第8版;Gilman，A.G.等，第26章，664-668頁，1990。
然而，現(xiàn)有技術未描述曲馬多(一種非典型的鴉片樣鎮(zhèn)痛藥)能夠或應與另一個鎮(zhèn)痛藥結合來減少各種副作用或來生產(chǎn)出顯示出超疊加鎮(zhèn)痛效果的含有一種曲馬多成分和另一種鎮(zhèn)痛藥物的組合物。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，包括各種按下文定義的曲馬多成分與非甾體抗炎藥(下文NSAID)相結合能產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。該組合物使用均比應需要的量較少量的曲馬多成分和NAID便產(chǎn)生與二者單獨使用相同的鎮(zhèn)痛作用。通過使用較少量的兩個藥物，各自相關的副作用在數(shù)量上和級別上均被減少。出人意外的，當以一定比例結合時，含有曲馬多成分和一種或多種NSAID的組合物，顯示出協(xié)同的鎮(zhèn)痛效果。特別優(yōu)選的組合物是那些含有一種曲馬多成分和異丁苯丙酸的組合物。按本發(fā)明的組合物也可用于治療咳嗽。


圖1是一個量效曲線(isobologram)，它表示鹽酸曲馬多和異丁苯丙酸組合物對小鼠由乙酰膽堿誘導收腹的鎮(zhèn)痛效果。
本發(fā)明一般是指含有一種曲馬多成分和一種NSAID的組合物。該曲馬多成分是(1R，2R或1S，2S)-2-[(二甲氨基)甲基]-1-[3-甲氧基苯基)-環(huán)己醇(曲馬多)、其N-氧化衍生物(“曲馬多N-氧化物”)和其O-脫甲基衍生物(“O-脫甲基曲馬多”)或者它們的混合物中的任一種。也包括單一的立體異構體、立體異構體的混合物，包括外消旋物、藥用的銨鹽，如曲馬多成分的鹽酸鹽、溶劑化物和多晶型物。曲馬多通?？蓮腉runenthal處購得或可通過美國專利第3，652，589號(該專利參考地結合在本文中)中所描述的方法來制備。
通過用一種氧化劑(如30%的過氧化氫)在一種有機溶劑中(如，甲醇或異丙醇)處理曲馬多的游離堿來制備曲馬多N-氧化物，而最好是不加熱。見，“Reagents For Organic Synthesis”，1，471，F(xiàn)iesr & Fiesereds.，Wiley N.Y，(1987)，B.Kelentey et al.，Arzneim.Forsch.，7，594(1957)。若加熱，該反應持續(xù)約1小時，而不加熱該反應需要3天。氧化后，混合物用一種試劑(如，PtO2或優(yōu)選的是Pt/C)處理約1天，除去過量的過氧化氫。將混合物過濾，蒸發(fā)濾液并將殘渣用一種有機溶劑混合物(如，二氧甲烷/乙酸乙酯)重結晶。
在O-脫甲基化反應條件下處理曲馬多的游離堿可制備O-脫甲基曲馬多，如，與一個強堿(如NaH或KH)，苯硫酚和二甘醇(DEG)在加熱回流下進行反應。見，wildes et al.，J.org.chem.36，721(1971)。該反應持續(xù)約1小時，冷卻后再將反應混合物快速傾入水中。將該驟冷的混合物酸化，用一種有機溶劑如乙醚提取，堿化并用一種鹵代的有機溶劑如二氯甲烷提取。該提取物干燥而蒸去溶劑得O-脫甲基產(chǎn)物，然后它可被短路蒸餾，轉變?yōu)橄鄬柠}(如用一種酸化(HCl/乙醇)溶液處理)并用一種有機溶劑的混合物(如，乙醇/乙醚)進行重結晶。
本發(fā)明的NSAID是非鴉片樣鎮(zhèn)痛藥，其特征為他們是作為抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱劑的非甾體藥物。這組藥物在現(xiàn)有技術中是公知的。如見，Goodman，L.和Gilman，A.，同上，第26章中(1990)。這些藥物都具有一定的治療作用和副作用。其中主要的藥物為水楊酸鹽類，如阿司匹林;吡唑啉酮衍生物如保泰松，Onyphenbutazone，安替比林，氨基比林，安乃近和炎爽痛;消炎痛;蘇靈大;滅酸鹽類如甲滅酸、甲氯滅酸、氟滅酸、甲磺滅酸(tolfenamic)和etofenamic acid;芳香基乙酸和丙酸化合物如2-(對-異丁基苯基)丙酸(通常稱為異丁苯丙酸);α甲基-4-(2-噻吩基羰基)苯乙酸(通常稱為噻丙吩);4，5-二苯基-2-噁唑丙酸(通常稱為oxprozin);外消旋-6-氯-α甲基-咔唑-2-乙酸(通常稱為卡洛芬);2-(3-苯氧苯基)-丙酸，特別是其鈣鹽的二水合物(這些化合物通常是指苯氧苯丙酸和苯氧苯丙酸鈣);2-(6-甲氧-2-萘基)丙酸(通常稱為甲氧萘酸，該鈉鹽的藥名為甲氧萘酸鈉);4-(1，3-二氫-1-氧-2H-異吲哚-2-基)-α-甲基苯乙酸(通常稱為茚酮苯丙酸);2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸(通常稱為苯酮苯丙酸);以及2-(2-氟-4-二苯基)丙酸(通常稱為氟聯(lián)苯丙酸)和1-5-(4-甲基苯甲?；?-1H-吡咯-2-乙酸(通常稱為甲苯酰吡咯乙酸)。其中也包括在NSAID中的是化合物5-(4-氯苯甲?；?-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-乙酸鈉的二水合物(通常指Zomepirac Sodium);4-羥基-2-甲基-N-(2-吡啶基-2H-1，2-苯噻嗪-3-酰氨-1，1-二氧化物(通常稱為吡氧噻嗪);2′，4′-二氟-4-羥基-3-二苯基羧酸(通常稱為二氟苯水楊酸)或1-異丙基-7-甲基-4-苯基-2(1H)-喹唑啉酮(通常稱為Proquazone)，苯乙酸衍生物如二氯苯胺苯乙酸、etodolac和nabumetone。出于本發(fā)明的目的，對-氨基酚衍生物如撲熱息痛不認為是NSAID，因他們通常缺乏抗炎活性，所有的NSAID均為市售的材料。用于本發(fā)明的組合物的特別優(yōu)選的一類NSAID為丙酸衍生物。該類化合物中異丁苯丙酸是最優(yōu)選的。
在本發(fā)明的組合物中，組合物的NSAID部分既可以是單一的NSAID也可以是一種或多種NSAID的結合。因此，這里所使用的NSAID包括所有可能的物質。
NSAID和曲馬多成分通常提供曲馬多成分與NSAID的重量比從約1∶1到1∶200。一定比例使組合物顯示出協(xié)同鎮(zhèn)痛作用。例如，在含有一種曲馬多成分和一種NSAID的組合物中，曲馬多成分與NSAID的比例優(yōu)選地是從約1∶1到1∶200;而較優(yōu)選地是從約1∶2到1∶200。最優(yōu)選的比例是從約1∶2到1∶20。已經(jīng)表明在這些重量比例范圍內的一種曲馬多成分和一種NSAID的組合物顯示協(xié)同鎮(zhèn)痛作用。
按本發(fā)明的一個特別優(yōu)選的組合物是一種曲馬多成分和異丁苯丙酸。在這個優(yōu)選的組合物中，曲馬多成分與異丁苯丙酸的比例為從約1∶1到1∶200，更優(yōu)選地是從約1∶2到1∶200而最優(yōu)選地是從約1∶2到1∶20。
包含曲馬多成分和NSAID作為活性組分與藥物制劑載體的緊密混合物的藥用組合物能夠按常規(guī)的藥物制劑混合技術來制備。該載體依據(jù)希望給藥劑型可采用品種繁多的形式，如，靜脈、口服或非腸道。該組合物也可通過氣霧劑的方式給藥。在制備口服劑型的組合物中，任何常規(guī)的制劑介質均可采用。例如，口服液體制劑(如混懸劑、酏劑和溶液劑)的情況下，水、乙二醇類、油類、乙醇類、香味劑類、防腐劑類、著色劑及其他均可使用?？诜腆w制劑(例如，粉劑、膠囊劑及片劑)的情況下，載體如淀粉、糖、稀釋劑、?；瘎櫥瑒?、粘合劑、崩解劑及其他均可使用。由于他們使用的容易，片劑和膠囊劑為最好的口服劑量單位形式，在這種情況下固體制劑的載體是顯然被采用的。如果需要，片劑可通過一般性的技術來糖包衣或腸包衣。至于非腸道給藥，載體通常包括滅菌水，然而其它組分(如用來助溶或出于防腐的目的)可以包括。注射混懸劑也可被制備，在這種情況下適當?shù)囊后w載體、混懸劑及類似物可被采用。該藥用組合物通常是單位劑量的形式，如，片劑、膠囊劑、粉劑、注射劑、茶匙劑及類似劑型，他們含有從0.1到約800mg/Kg而優(yōu)選地是從約0.3到200mg/Kg的活性組分。然而，應該推薦的是活性組分的準確劑量將隨所使用的特定的NSAID和曲馬多成分來變化。
以下實施例詳細地描述了本發(fā)明并作為方法的說明而不是對本發(fā)明的限定。
實施例1曲馬多和異丁苯丙酸組合劑量的制劑通過制備具有以每10ml蒸餾水毫克藥物濃度表示的溶液，制得不同比例的曲馬多/異丁苯丙酸的組合物的制劑。例如，將40mg的曲馬多游離堿和40mg的異丁苯丙酸游離基加到含有2滴吐溫-80(一種藥理學分散劑，由Fisher Scientific Company制造)的10ml的蒸餾水中，獲得曲馬多/異丁苯丙酸1∶1(40mg∶40mg)最高濃度配比。按類似的方式分別制備該配比的各個濃度并以10ml/Kg的體積注射給每只小鼠。類似地，將列于表1中的曲馬多/異丁苯丙酸的其它配比制成各種濃度。
實施例2曲馬多N-氧化物和異丁苯丙酸組合劑量的制劑首先，按下文描述的方法制備曲馬多N-氧化物。在堿化的水中(PH＞9)，將曲馬多鹽酸鹽(0.5mol)轉變?yōu)樗挠坞x堿，然后用乙醚提取。蒸去該乙醚得曲馬多的結晶水合物。然后將該固體用蒸汽在高真空下加熱，盡可能除去水得131.5g的材料。該材料溶解在甲醇(500ml)中并加入65g的30%H2O2。將該溶液攪拌3小時并續(xù)加65g的30%H2O2。在室溫下將該反應攪拌2.5天。將約10mg在碳上的PtO2(為易于除去，建議使用Pt/C)加到反應混合物中，并產(chǎn)生很和緩的氣泡。再加10mg的PtO2并將反應混合物攪拌過夜，然后經(jīng)助濾器過濾。將濾液在真空并加熱到小于40℃溫度進行濃縮。該殘渣溶于二氯甲烷中。由于該二氯甲烷溶液含有一些膠態(tài)鉑化物，因此將該溶液用乙酸乙酯稀釋至1L并經(jīng)尼龍濾膜(0.45μ孔徑)過濾得一種清晰的無色濾液。該濾液被濃縮為600毫升，然后繼續(xù)加乙酸乙酯來保持800ml的體積，與此同時將該溶液加熱直到達到74℃的蒸發(fā)溫度。將該溶液冷卻至室溫。經(jīng)過濾收集固體物，用乙酸乙酯洗滌并在真空中干燥，得126.6g的曲馬多N-氧化物(mp159.5-160℃)。
C16H25NO3理論值C，68.78;H，9.27;N，5.01實測值C，68.65;H，9.22;N，4.99通過制備具有以每10ml蒸餾水毫克藥物濃度表示的溶液制得不同比例的曲馬多N-氧化物/異丁苯丙酸組合物的制劑。例如，將40mg的曲馬多游離堿和40毫克的異丁苯丙酸游離基加到含有2滴吐溫80(一種藥理學分散劑，由Fisher Scientific Company制造)的10ml水中，獲得最高濃度的曲馬多/異丁苯丙酸1∶1(40mg∶40mg)配比，以類似的方式分別制備該比例的各個濃度。
實施例3O-脫甲基曲馬多(-)和(+)對映體他們的合成和O-脫甲基曲馬多與乙?；鶆┝康闹苽涫紫?，按下文所描述的方法制備O-脫甲基曲馬多。將二甘醇(125ml)加到冷卻的氫化鉀(9.5g)中并保持溫度低于50℃。將溶于二甘醇(25ml)的苯硫酚(10ml)加到該溶液中，然后加入(-)曲馬多游離堿(9.3g)的二甘醇(50ml)液。將該最后反應混合物緩慢加熱回流45分鐘。冷卻該混合物然后快速傾入水中。調PH到約3，并用乙醚提取該混合物。將PH調到約為8并將所得混合物用二氯甲烷提取至少5次。干燥提取物并蒸去該二氯甲烷，獲得4.6g油狀標題化合物。將油狀物蒸餾(Kugelrohr)，溶解在四氫呋喃中并用乙醇/HCl溶液處理得2.3g的鹽。該鹽用乙醇/乙醚重結晶并干燥得1.80g的O-脫甲基曲馬多(-)對映體的鹽(mp.242-3℃)，[α]25D＝-32.9(C＝1，EtOH)。
C15H23NO2·HCl理論值C，63.04;H，8.46;N，4.90實測值C，63.00;H，8.51;N，4.94制備標題化合物的(+)對映體，除用(+)曲馬多游離堿替代(-)曲馬多外，該反應在相同的條件下進行，得2.8g O-脫甲基曲馬多(+)對映體(mp.243-3℃)[α]25D＝+32.2(C＝1，EtOH)。
C15H23NO2·HCl理論值C，63.04;H，8.46;N，4.90實測值C，63.14;H，8.49;N，4.86通過制備具有以每10ml蒸餾水毫克藥物表示的濃度的溶液來獲得不同配比的一種O-脫甲基/異丁苯丙酸組合物的制劑。例如，40mg的O-脫甲基游離堿和40mg的異丁苯丙酸游離基加到含有2滴吐溫80(一種藥理學分散劑，由Fisher Scientific Company制造)的10mL蒸餾水中，獲得O-甲基曲馬多/異丁苯丙酸1∶1(40mg∶40mg)配比的最高濃度。以相似的方法分別制備該配比的各個濃度并以10ml/Kg的體積注射給每只小鼠。
實施例4鎮(zhèn)痛活性用雄性CD1小鼠(體重18-24g)來確定與本發(fā)明組合物相關的鎮(zhèn)痛效果。該小鼠均被口服給予完全溶于蒸餾水中的鹽酸曲馬多(以堿計算)和完全溶于蒸餾水或含有2%(體積比)吐溫80(含100%聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯80)的蒸餾水中的異丁苯丙酸(以堿計算)。給藥體積為10ml/Kg。
用于檢測和比較不同類鎮(zhèn)痛藥物的鎮(zhèn)痛活性的方法是在小鼠中對乙酰膽堿誘導收腹的防止，該方法具有與人體功效好的相關性(H.Collier et al.，Br.J.Pharmacol.，32，295(1968))。
單獨給小鼠灌胃各種劑量的鹽酸曲馬多，單獨異丁苯丙酸、鹽酸曲馬多和異丁苯丙酸組合劑，或如蒸餾水或含有2%(體積)吐溫80蒸餾水的賦形劑，在該小鼠會陰內注射激發(fā)劑量的乙酰膽堿溴化物。此乙酰膽堿完全溶于蒸餾水而成5.5mg/Kg的濃度并按0.20ml/20g的比率注射。作為一個“收腹”動作的判斷，規(guī)定為完成弓背和伸肢的腹部肌肉收縮。在口服給予鹽酸曲馬多，異丁苯丙酸、鹽酸曲馬多和異丁苯丙酸組合劑或者賦形劑后30分鐘，再給予乙酰膽堿劑，立即開始觀察在10分鐘內小鼠收腹反應的有無。每只小鼠只用一次。
對于每個固定配比組合物超疊加可能性的分析是按R.J.Tallarida et al.，Life Sci.，45，947(1989)描述的方法來測定的。該方法包括在混合物中要求產(chǎn)生一種特定效果的水平總量的測定，如50%(ED50mix)，和在單純疊加下所應要求的相應總量的測定(ED50add)。當確定了ED50mix＞ED50add的特定固定配比時，那么此組合物的配比是超疊加的。ED50mix和ED50add的量都是隨機變化的，由特定配比的量效曲線來評價ED50mix;結合兩種藥物疊加下的ED50估計來獲得ED50add。然后經(jīng)Student的t-檢驗，將ED50mix與ED50add進行比較。單一鹽酸曲馬多的ED50值為5.5(4.8-6.4)mg/Kg。單一異丁苯丙酸的ED50值為33.5(24.1-46.5)mg/Kg。
曲馬多與異丁苯丙酸之間的相互作用在鹽酸曲馬多和異丁苯丙酸的精確的劑量比下進行測定。采用一種分劑量完全隨機的試驗形式的實驗設計，研究每個選擇的組合物的多次(代表性地4-6)法定劑量在30分鐘后的鎮(zhèn)痛作用。
通過表1中的數(shù)據(jù)，證明鹽酸曲馬多和異丁苯丙酸在小鼠中對于乙酰膽堿誘導收腹的相互作用并顯示在Loewe isobologram，圖1中(見，S.Loewe，Pharm.·Rev.，9;237(1957)
regarding The Preparation and basis of an isobologram)。在圖1中，連接兩個分開給予的該藥物ED50值的斜線分別代表在不同配比組分時單純疊加的作用。緊鄰斜線的虛線表示95%的可信區(qū)間。落在曲線下面的ED50值(在線和圓點之間)表示超疊加性，如，意外增加的效果。從圓點輻射交叉延長線代表用于小鼠中所接受的組合藥物劑量異丁苯丙酸與鹽酸曲馬多的劑量比。穿過曲馬多和異丁苯丙酸組合物的ED50點的線代表該ED50值的95%可信區(qū)間。圖1中所代表的實驗數(shù)據(jù)證實具有曲馬多與異丁苯丙酸配比從約1∶1到1∶200的組合物，因ED50mix小于ED50add而獲得意外增強的活性。
基于這些結果，預計其它NSAID，特別是丙酸衍生物，當與一種曲馬多成分結合時，將產(chǎn)生相似的協(xié)同結果。
權利要求
1.一種含有一種曲馬多成分和一種非甾體抗炎藥物的藥用組合物。
2.權利要求1的藥用組合物其中曲馬多成分和非甾體抗炎藥物是在足以提供一種協(xié)同藥理作用的比例內。
3.權利要求2的藥用組合物其中曲馬多成分是鹽酸曲馬多。
4.權利要求3的藥用組合物其中鹽酸曲馬多是外消旋的。
5.權利要求2的藥用組合物，其中非甾體抗炎藥物是選自一種水楊酸鹽類，吡唑啉酮衍生物類，消炎痛，蘇靈大，滅酸鹽類，芳香基乙酸衍生物類，丙酸衍生物類，苯基乙酸衍生物類，或他們的混合物。
6.權利要求5的藥用組合物，其中芳香基非甾體抗炎藥物是異丁苯丙酸的一種衍生物，Oxaprozin，甲氧萘酸，氟聯(lián)苯丙酸，苯氧苯丙酸，苯氧苯丙酸鈣或苯酮苯丙酸的丙酸衍生物類。
7.權利要求6的藥用組合物，其中丙酸衍生物是異丁苯丙酸。
8.權利要求1的藥用組合物，其中曲馬多成分與非甾體抗炎藥物的配比是從約1∶1到約1∶200的重量比。
9.權利要求8的藥用組合物其中重量比是約1∶2。
10.權利要求8的藥用組合物其中重量比是約1∶20。
11.權利要求8的藥用組合物其中重量比是從約1∶2到約1∶200。
12.權利要求11的藥用組合物其中重量比是從約1∶2到約1∶20。
13.權利要求7的藥用組合物，其中曲馬多成分與異丁苯丙酸的重量比是從約1∶1到1∶200。
14.權利要求13的藥用組合物，其中重量比是從約1∶2到約1∶200。
15.權利要求14的藥用組合物，其中重量比是從約1∶2到1∶20。
16.權利要求13的藥用組合物，其中曲馬多成分是鹽酸曲馬多。
17.權利要求1的藥用組合物更進一步包含一種藥用可接受的載體。
18.一種用于治療哺乳動物藥理學疾病的方法包括給予哺乳動物有效量的權利要求1的藥用組合物。
19.權利要求18的方法其中藥理學疾病是疼痛。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有一種曲馬多成分和一種非甾體抗炎藥物的組合物及其使用。在藥理學上該組合物對治療疼痛和咳嗽疾病是有用的。該組合物也可以減小鴉片樣副作用如濫用責任、耐受性、便秘和呼吸抑制。更進一步，當該組合物的組分在一定比例范圍時，該組合物的藥理作用是超疊加的(協(xié)同的)。
文檔編號A61K31/13GK1073095SQ92113759
公開日1993年6月16日 申請日期1992年10月30日 優(yōu)先權日1991年10月30日
發(fā)明者R·B·拉發(fā) 申請人:麥克尼拉布公司