專利名稱：新的四氫化萘衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及具有通式(Ⅰ)的新四氫化萘衍生物及其藥物可接受的鹽，還涉及它們的制備方法，
其中R1代表氫原子，R2代表氫原子、C1-4烷氧基羰基烷基或芐基，或者R1和R2一起代表具有式-(CH2)3-的基，R3代表羥基、C1-4烷氧基或芐氧基，或者具有通式(A)的基，
其中R5代表C1-4烷基，n代表0、1、2、3或4。
通式(Ⅰ)的化合物可以是(E)構型。
在C1-4烷基或C1-4烷氧基中，烷基可以是直鏈或支鏈的飽和烴基，即甲基、乙基、正或異丙基以及正、仲或叔丁基。
通式(Ⅰ)的新化合物證明具有生物活性，它們產(chǎn)生顯著的抗?jié)冏饔茫醇毎Ｗo作用。
本發(fā)明進一步涉及包含具有通式(Ⅰ)的新四氫化萘衍生物的藥物組合物及其藥學上可接受的鹽，和它們的制備的方法，其中R1、R2、R3和n具有與上述相同的含義。
通過下列試驗對具有通式(Ⅰ)的化合物的治療作用進行了研究。
在酸性醇誘發(fā)的胃潰瘍模型試驗中的細胞保護作用(A.Robert《胃腸病學》，77，761-767，1979年)該研究是用重量為120克至150克的雌鼠進行的，先使其饑餓24小時。試驗化合物是以用Tween(吐溫)80制備的懸浮劑的方式通過管飼法給藥，30分鐘以后，以每100克體重0.5毫升的劑量把酸性醇按同樣方式通過管飼法加給試驗用鼠。一個小時以后把這些動物殺死，取出其胃，并沿彎曲處切開它們的胃，測量淡紅褐色的帶狀物(出血性損傷)，按胃計算其平均長度。通過與對照組比較確定試驗化合物的保護作用。實施例1所述的化合物的作用ED50(有效劑量)＝0.1毫克/千克口服。
在乙酸誘發(fā)的慢性胃潰瘍模型試驗中的細胞保護作用(Tagak等人《日本藥理學雜志》19，418-426，1969年)該研究是用已經(jīng)饑餓了24小時的雌鼠進行的。在乙醚麻醉的情況下將其腹壁打開，把25毫升20%乙酸溶液注射到接近幽門處胃腺體部分的漿膜下層。然后將腹壁縫合，這些動物可以任意進食和飲水。在手術后的第五天開始治療，并連續(xù)用每天一次劑量治療10天。在手術后的第十五天殺死這些動物，并取出它們的胃。通過測量壞死區(qū)域的直徑和計算其表面積對療效進行評價。根據(jù)下式計算試驗化合物的療效。
(潰瘍表面積(對照組)-潰瘍表面積(試驗化合物))/(潰瘍表面積(對照組))以10毫克/千克 口服的劑量，實施例1化合物的療效總計達39%。
上述藥理研究證實本發(fā)明的化合物及其藥學上可以接受的鹽是有效的抗?jié)儎?br> 本發(fā)明還涉及制備具有通式(Ⅰ)的新四氫化萘衍生物的方法，其中R1、R2、R3和n具有與上述相同的含義。該方法包括將以下具有通式(Ⅱ)和(Ⅲ)的兩種物質(zhì)進行反應，具有通式(Ⅱ)的4-氧代-4-(5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2(E)-丁烯酸的活化衍生物，
與具有通式(Ⅲ)的氨基酸衍生物，
其中R1和R2具有與上述相同的含義，R4代表C1-4烷氧基或芐氧基或者式(A)的基，其中R5代表C1-4烷基，和如果需要，使通式(Ⅰ)的化合物進行酸解，其中R1和R2具有與上述相同的含義，R3代表叔丁氧基，和/或如果需要，將通式(Ⅰ)的化合物的活化衍生物，其中R1和R2具有與上述相同的含義，R3代表羥基，與包含式(A)基的哌嗪衍生物進行反應，其中R5具有與上述相同的含義，或者用無機堿或有機堿將其轉(zhuǎn)化成鹽。
用于該方法的原材料中，通式(Ⅲ)的化合物是商品。
根據(jù)D.Papa等人《美國化學協(xié)會雜志》(J.Am.Chem.Soc.)，70，3356，1948年的論文，可以通過弗瑞克-克來福特反應從1，2，3，4-四氫化萘和馬來酐制備通式(Ⅱ)的4-氧代-4-C5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2(E)-丁烯酸。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施例，通過在原處首先活化通式(Ⅱ)的4-氧代-4-(5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2(E)-丁烯酸，并將其在惰性有機溶劑中與通式(Ⅲ)的胺組分進行反應，完成在通式(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物之間的酰胺的形成。通過不少于化學計算量的碳化二亞胺類試劑，即二環(huán)己基碳化二亞胺，在惰性有機溶劑中可以使通式(Ⅱ)的化合物的羧基活化，優(yōu)選地是在鹵代脂族烴中，更好地是在二氯甲烷中，優(yōu)選的溫度范圍是0℃至20℃。另一種優(yōu)選的活化方式是混合酐法，其中使用氯甲酸脂，優(yōu)選的是氯甲酸乙酯。該反應是在惰性有機溶劑中完成的，即在環(huán)醚中，優(yōu)選地是在四氫呋喃中，在有化學計算量的叔胺堿的情況下，優(yōu)選地是在有三乙胺的情況下，優(yōu)選溫度范圍是-20℃至0℃。當通式(Ⅰ)化合物與哌嗪衍生物反應的情況下，其中R1和R2具有與上述相同的含義，R3代表羥基，可以通過上述方法中的任何一種方法使該酸活化，即通過混合酐法或碳化二亞胺法。
如果需要，通式(Ⅰ)的化合物，其中R1和R2具有與上述相同的含義，R3代表羥基，可以通過公知的方法用有機堿或無機堿轉(zhuǎn)化成堿金屬鹽、堿土金屬鹽或鋅鹽。
采用本發(fā)明方法制備的通式(Ⅰ)的化合物，其R1、R2和R3具有與上述相同的含義，可以通過公知的方法離析出來，即過濾和通過再結(jié)晶提純。
通過把本發(fā)明化合物與無毒的惰性固體或液體載體和/或添加劑混合，可以把本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化成適于胃腸外或腸內(nèi)給藥的藥物制劑。水、明膠、乳糖、淀粉、果膠、硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石和植物油，例如花生油、橄欖油等，都可以用作載體。該活性組分可以通常在藥物組合物中制成固體形式，即圓形或方形的片劑、糖衣片劑，囊劑，即膠囊，丸劑或栓劑。
如果需要，組合物可以包含常用的輔助材料，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑等。它們可以采用常用的方法制備，因此在固體制劑的情況下，可以采用篩分、混合、造粒和擠壓方法?？梢詫⒃撝苿┻M行藥學上常用的技術處理，即滅菌處理。
下面通過實施例說明本發(fā)明，但是這些實施例并不限定本發(fā)明的保護范圍。
實施例14-氧代-4-(5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2(E)-丁烯?；?L-脯氨酸乙酯把4.6克(0.02摩爾)4-氧代-4-(5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2(E)-丁烯酸溶解在100毫升無水＝氯甲烷中，然后加入5.6毫升(0.04摩爾)的三乙胺。該溶液冷卻到-15℃，接著加入溶于10毫升無水二氯甲烷中的2.01毫升(0.022摩爾)氯甲酸乙酯，然后在-15℃加入溶于10毫升無水二氯甲烷中的4.0克(0.022摩爾)L-脯氨酸乙酯鹽酸化物。反應混合物首先在-15℃攪拌30分鐘，然后在室溫攪拌2小時，并按照下列順序用下列溶液萃取該混合物1N鹽酸、水、5%碳酸鈉和飽和氯化鈉溶液。該有機層在硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)。該蒸發(fā)殘余物從環(huán)己烷-石油醚的混合物(1∶1)中結(jié)晶。
產(chǎn)率5.03克(70%)M.p.63-66℃[α]25D-78.8℃(C＝0.5，三氯甲烷)實施例2N-[4-氧代-4-(5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2(E)-丁烯?；鵠-L-脯氨酸把7.66克(0.02摩爾)4-氧代-4-(5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2(E)-丁烯酰基-L-脯氨酸叔丁酯在200毫升2.4N鹽酸在二噁烷中的溶液中攪拌24小時，然后蒸發(fā)該混合物。蒸發(fā)殘余物被溶于200毫升的二氯甲烷中，該溶液用水和飽和氯化鈉溶液萃取。該有機層在無水硫酸鎂上干燥，并蒸發(fā)該溶劑，得到一種油狀物。
產(chǎn)率6.50克(99%)
實施例3N-[4-氧代-4-(5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2(E)-丁烯酰基]-L-脯氨酸鋅鹽四水合物把根據(jù)實施例2方法制備的6.5克N-[4-氧代-4-(5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2(E)-丁烯?；鵠-L-脯氨酸溶解在10毫升水和2.78毫升(0.02摩爾)三乙胺的混合物中，然后加入10毫升水中的1.36克氯化鋅。過濾沉淀的化合物，并用冰水、乙醇和乙醚洗滌。生成物是淺黃色的。
產(chǎn)率4.9克(62%)M.p.122-124℃[α]25D-82.4°(C＝1，甲醇)實施例4N-[4-氧代-4-(5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2(E)-丁烯酰基]-D-天冬氨酸二乙酯把4.6克(0.02摩爾)4-氧代-4-(5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2(E)-丁烯酸溶解在50毫升無水四氫呋喃中，加入5.6毫升(0.04摩爾)四氫呋喃，并把該溶液冷卻到-10℃。緩慢地把在20毫升無水四氫呋喃中的2.01毫升(22毫摩爾)氯甲酸乙酯加入該溶液中。然后把反應混合物的溫度保持在-10℃，加入在20毫升無水二氯甲烷溶液中的4.5克(0.02摩爾)D-天冬氨酸二乙酯。該反應混合物在-10℃攪拌30分鐘，接著在室溫攪拌1小時，然后倒在200毫升的水上。用二氯甲烷萃取該混合物。用5%碳酸鈉和飽和氯化鈉溶液反復萃取有機層。該有機層在無水硫酸鎂上干燥，并蒸發(fā)該溶劑。在添加石油醚之后，從蒸發(fā)殘余物形成淺黃色的晶體。
產(chǎn)率5.6克(70%)M.p.95-97℃[α]25D-0.33°(C＝0.5，三氯甲烷)實施例51-[N-/4-氧代-4-(5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2(E)-丁烯?；?-L-脯氨酰基]-4-乙氧羰基-哌嗪把4.24克(18.4毫摩爾)4-氧代-4-(5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2(E)-丁烯酸溶解在80毫升無水四氫呋喃中，加入2.57毫升(18.4毫摩爾)三乙胺，然后再加入10毫升無水四氫呋喃中的1.76毫升(18.4毫摩爾)氯甲酸乙酯。在該混合物中加入30毫升無水四氫呋喃中的4.7克1-L-脯氨?；?4-乙氧羰基哌嗪，它是根據(jù)原料制造方法中段落b)所述方法制備的。該反應混合物在-15℃進行攪拌，然后在-10℃攪拌30分鐘，在室溫攪拌1小時。接著把該混合物倒在400毫升水上，并用二氯甲烷萃取。該有機層首先用5%碳酸鈉溶液萃取，然后用水萃取，最后用飽和氯化鈉溶液萃取。該有機層在無水硫酸鎂上干燥，并蒸發(fā)該溶劑。殘余的油狀物從乙醚和異丙醇的混合物中再結(jié)晶。
產(chǎn)率4.87克(57%)M.p.110-112℃[α]25D+9.4°(C＝1，三氯甲烷)
實施例6N-[4-氧代-4-(5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2(E)-丁烯?；鵠-L-脯氨酸芐基酯把14.5克(0.06摩爾)L-脯氨酸芐基酯鹽酸化物和8.3克(0.06摩爾)碳酸鉀溶解在100毫升水和100毫升二氯甲烷的混合物中。干燥有機層，并蒸發(fā)該溶劑。殘余油狀物直接在下一步驟中進行處理。
把13.8克(0.06摩爾)4-氧代-4-(5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2(E)-丁烯酸溶解在150毫升無水四氫呋喃中，把該溶液冷卻到-15℃。然后加入8.4毫升(0.06摩爾)三乙胺，接著再加入20毫升無水四氫呋喃中的6.1毫升(66毫摩爾)氯甲酸乙酯。然后加入在先步驟獲得的20毫升無水四氫呋喃中的L-脯氨酸芐基酯堿溶液。該反應混合物在-15℃攪拌30分鐘，再在室溫攪拌1小時，然后將其倒在400毫升水上并用二氯甲烷萃取。該有機層首先用5%碳酸鈉溶液洗滌，然后用水洗滌，最后用飽和氯化鈉溶液洗滌。該有機層在無水硫酸鎂上干燥，并蒸發(fā)該溶劑。殘余物從石油醚中結(jié)晶，并從丙酮-正己烷混合物中再結(jié)晶。
產(chǎn)率12.0克(48%)M.p.95-96℃[α]25D-41.1℃(C＝1，三氯甲烷)實施例7N-[4-氧代-4-(5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2(E)-丁烯?；鵠-β-氨基丙酸乙酯使2.3克(0.01摩爾)4-氧代-4-(5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2(E)-丁烯酸和1.53克(0.01摩爾)β-氨基丙酸乙酯鹽酸化物懸浮在50毫升無水二氯甲烷中，并冷卻到0℃。然后在該懸浮液中加入20毫升無水二氯甲烷中的1.01克(0.01摩爾)N-甲基嗎啉，最后加入2.06克(0.01摩爾)二環(huán)己基碳二亞胺。該反應混合物在0℃攪拌1小時，在室溫攪拌1小時。
過濾沉淀的二環(huán)己基脲，并按照下列順序用下列溶劑萃取該濾液1N鹽酸、水、飽和碳酸鈉溶液，最后用氯化鈉溶液。該有機層在無水硫酸鎂上干燥，并蒸發(fā)該溶劑。在添加乙醚的情況下殘余物結(jié)晶。
產(chǎn)率1.3克(41%)M.p.112-114℃實施例8N-[4-氧代-4-(5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2(E)-丁烯?；鵠-6-氨基己酸乙酯使2.3克(0.01摩爾)4-氧代-4-(5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2(E)-丁烯酸和1.95克(1.01摩爾)6-氨基己酸乙酯懸浮在60毫升無水二氯甲烷中，并冷卻到0℃。首先在該混合物中加入20毫升無水二氯甲烷中的1.01克(0.01摩爾)N-甲基嗎啉，然后加入2.06克(0.01摩爾)二環(huán)己基碳二亞胺。該反應混合物在0℃攪拌1小時，在室溫攪拌1小時。過濾沉淀的二環(huán)己基脲，并按照下列順序用下列溶劑萃取該濾液1N鹽酸、水、飽和碳酸鈉溶液，最后用飽和氯化鈉溶液。該有機層在無水硫酸鎂上干燥，并蒸發(fā)該溶劑。殘余物從乙醚和正己烷的混合物中結(jié)晶。
產(chǎn)率1.48克(40%)M.p.74-76℃實施例9N-[4-氧代-4-(5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2(E)-丁烯?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯使4.3克(0.02摩爾)L-苯丙氨酸甲酯鹽酸化物和4.6克(0.02摩爾)4-氧代-4-(5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2(E)-丁烯酸懸浮在80毫升無水二氯甲烷中，并冷卻到0℃。在該混合物中加入30毫升無水二氯甲烷中的2.03克(0.02摩爾)N-甲基嗎啉，然后加入4.12克(0.02摩爾)二環(huán)己基碳二亞胺。該反應混合物在0℃攪拌1小時，在室溫攪拌1小時。過濾沉淀的二環(huán)己基脲，并按照下列順序用下列溶劑萃取該濾液1N鹽酸、水、飽和碳酸鈉溶液，最后用飽和氯化鈉溶液。
該有機層在無水硫酸鎂上干燥，并蒸發(fā)該溶劑。蒸發(fā)殘余物從乙醚結(jié)晶，并從乙酸乙酯和乙醚的混合物中再結(jié)晶。
產(chǎn)率3.7克(47%)M.p.145-147℃[α]25D-22.5°(C＝1，甲醇)實施例101-[N-/4-氧代-4-(5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2(E)-丁烯酰基/-L-脯氨?；鵠-4-乙氧羰基哌嗪把根據(jù)實施例2所述方法制備的6.5克油狀N-[4-氧代-4-(5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2(E)-丁烯?；鵠-L-脯氨酸溶解在150毫升無水二氯甲烷中，并冷卻到0℃，然后加入3.16克(0.02摩爾)1-乙氧羰基哌嗪和催化量的4-二甲氨基吡啶。在不斷攪拌的情況下向該混合物加入20毫升無水二氯甲烷中的4.54克(22毫摩爾)二環(huán)己基碳二亞胺溶液。該反應混合物在室溫攪拌24小時。過濾沉淀的二環(huán)己基脲，并用二氯甲烷洗滌。按照下列順序用下列溶液萃取該有機層1N鹽酸、水、10%碳酸鈉溶液，最后用飽和氯化鈉溶液。該有機層在無水硫酸鎂上干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘余油狀物從乙醚和異丙醇的混合物中再結(jié)晶。
產(chǎn)率5.1克(55%)M.p.110-112℃[α]25D+9.2°(C＝1，三氯甲烷)原料的制備a.)N-[4-氧代-4-(5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2(E)-丁烯酰基]-L-脯氨酸叔丁酯使5.23(0.02摩爾)L-脯氨酸草酸叔丁酯懸浮在50毫升二氯甲烷中，用50毫升水中2.76克(0.02摩爾)碳酸鉀溶液萃取該混合物，直至該溶液變的透明。分離該有機層，在無水硫酸鈉上干燥，并蒸發(fā)。
產(chǎn)率3.7克L-脯氨酸叔丁酯把4.6克(0.02摩爾)4-氧代-4-(5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2(E)-丁烯酸溶解在50毫升無水四氫呋喃中，加入2.8毫升(0.02摩爾)三乙胺。該反應混合物冷卻到-15℃，然后加入20毫升無水四氫呋喃中的2.01毫升(22毫摩爾)氯甲酸乙酯溶液，接著再加入上述制備的20毫升無水四氫呋喃中的3.7克(22毫摩爾)L-脯氨酸叔丁酯溶液。該反應混合物在-15℃攪拌30分鐘，在室溫攪拌30分鐘，然后將其倒在200毫升水中，并用二氯甲烷萃取。按照下列順序用下列溶液萃取該有機層5%碳酸鈉溶液、飽和氯化鈉溶液，最后用水。該有機層在無水硫酸鎂上干燥，并蒸發(fā)溶劑。在添加石油醚的情況下殘余物結(jié)晶。
產(chǎn)率3.89克(51%)M.p.95-98℃[α]25D-81.2°(C＝0.5，三氯甲烷)b.)1-(N-芐氧羰基-L-脯氨?；?-4-乙氧羰基-哌嗪把12.45克(0.05摩爾)N-芐氧羰基-L-脯氨酸和7.91克(0.05摩爾)1-乙氧羰基-哌嗪溶解在150毫升無水二氯甲烷中，冷卻到+5℃，然后加入50毫升無水二氯甲烷中的11.35克(55毫摩爾)二環(huán)己基碳二亞胺溶液。該混合物在室溫攪拌24小時，過濾沉淀的二環(huán)己基脲，按照下到順序用下列溶液萃取該濾液1N鹽酸、水、10%碳酸鈉溶液，最后用水。該有機層在無水硫酸鎂上干燥，并蒸發(fā)溶劑。當冷凍時，產(chǎn)物開始結(jié)晶。過濾白色晶體，并用冷乙醚洗滌產(chǎn)率14.0克(72%)M.p.90.5-92℃[α]30D-11.4°(C＝1，甲醇)C.)1-L-脯氨?；?4-乙氧羰基哌嗪把上述制備的7.4克(19毫摩爾)的1-(N-芐氧羰基-L-脯氨酰基)-4-乙氧羰基哌嗪溶解在150毫升無水甲醇中，在有Pd-C催化劑存在下將該溶液加氫2小時。在除去催化劑之后蒸發(fā)該溶液。
產(chǎn)率4.7克(96.9%)
權利要求
1.通式(Ⅰ)的新四氫化萘衍生物及其藥學上可接受的鹽，
其中R1代表氫原子，R2代表氫原子、C1-4烷氧羰基烷基或芐基，或者R1和R2一起代表式-(CH2)3-的基，R3代表羥基、C1-4烷氧基或芐氧基，或者通式(A)的基，
其中R5代表C1-4烷基，n代表0、1、2、3或4。
2.從根據(jù)權利要求1所述的通式(Ⅰ)的化合物中選擇的化合物4-氧代-4-(5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2(E)-丁烯酰基-L-脯氨酸乙酯，N-[4-氧代-4-(5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2(E)-丁烯?；鵠-L-脯氨酸鋅鹽四水合物，N-[4-氧代-4-(5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2(E)-丁烯酰基]-D-天冬氨酸二乙酯，1-[N-/4-氧代-4-(5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2(E)-丁烯?；?-L-脯氨?；鵠-4-乙氧羰基哌嗪，N-[4-氧代-4-(5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2(E)-丁烯酰基]-L-脯氨酸芐基酯，N-[4-氧代-4-(5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2(E)-丁烯?；鵠-β-氨基丙酸乙酯，N-[4-氧代-4-(5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2(E)-丁烯酰基]-6-氨基己酸乙酯，N-[4-氧代-4-(5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2(E)-丁烯?；鵠-L-苯丙氨酸甲酯。
3.藥物組合物，其中包含如權利要求1所定義的作為活性組分的通式(Ⅰ)的新四氫化萘衍生物，及其藥學上可接受的鹽，與藥學上可接受的鹽，與藥學上可接受的載體和/或添加劑的混合物，其中R1代表氫原子，R2代表氫原子、C1-4烷氧羰基烷基或芐基，或者R1和R2一起代表式-(CH2)3-的基，R3代表羥基、C1-4烷氧基或芐氧基，或者通式(A)的基，其中R5代表C1-4烷基，n代表0、1、2、3或4。
4.治療氣管、胃和十二指腸患有各種炎癥和潰瘍的哺乳動物(包括人類)的方法，和/或用于預防目的的方法，該方法包括給藥多劑治療有效量的如權利要求1所定義的通式(Ⅰ)的新四氫化萘衍生物及其藥學上可接受的鹽，其中R1代表氫原子，R2代表氫原子、C1-4烷氧羰基烷基或芐基，或者R1和R2一起代表式-(CH2)3-的基，R3代表羥基、C1-4烷氧基或芐氧基，或者通式(A)的基，其中R5代表C1-4烷基，n代表0、1、2、3或4，其以純物質(zhì)的形式或以包含其作為活性組分的藥物組合物給藥。
5.制備通式(Ⅰ)的新四氫化萘衍生物及其藥學上可接受的鹽的方法，
其中R1代表氫原子，R2代表氫原子、C1-4烷氧羰基烷基或芐基，或者R1和R2一起代表具有式-(CH2)3-的基，R3代表羥基、C1-4烷氧基或芐氧基，或者通式(A)的基，
其中R5代表C1-4烷基，n代表0、1、2、3或4，該方法包括將以下兩種物質(zhì)進行反應，通式(Ⅱ)的4-氧代-4-(5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2(E)-丁烯酸的活化衍生物，
與通式(Ⅲ)的氨基酸衍生物，
其中R1和R2具有與上述相同的含義，R4代表C1-4烷氧基或芐氧基或者式(A)的基，其中R5代表C1-4烷基，和如果需要，使通式(Ⅰ)的化合物進行酸解，其中R1和R2具有與上述相同的含義，R3代表叔丁氧基，和/或如果需要，將通式(Ⅰ)化合物的活化衍生物(其中R1和R2具有與上述相同的含義，R3代表羥基)與包含式(A)基的哌嗪衍生物進行反應，其中R5具有與上述相同的含義，或者用無機堿或有機堿將其轉(zhuǎn)化成鹽。
6.根據(jù)權利要求5的方法，其包括優(yōu)選地通過碳化二亞胺類試劑或通過混合酐法就地活化碳酸。
7.根據(jù)權利要求5的方法，其包括用1-乙氧羰基哌嗪作為哌嗪衍生物。
8.根據(jù)權利要求5的方法，其包括把羧酸轉(zhuǎn)化成堿金屬鹽、堿土金屬鹽或鋅鹽。
9.制備藥物組合物的方法，其包括把通式(Ⅰ)的新四氫化萘衍生物及其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的載體和/或添加劑混合，并將其轉(zhuǎn)換成藥物組合物，其中R1代表氫原子，R2代表氫原子、C1-4烷氧羰基烷基或芐基，或者R1和R2一起代表式-(CH2)3-的基，R3代表羥基、C1-4烷氧基或芐氧基，或者通式(A)的基，其中R5代表C1-4烷基，n代表0、1、2、3或4。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)的新四氫化萘衍生物及其藥學上可接受的鹽。這些化合物對包括人在內(nèi)的哺乳動物具有很有價值的抗?jié)兒图毎Ｗo活性。
文檔編號A61P11/00GK1074213SQ92113838
公開日1993年7月14日 申請日期1992年12月19日 優(yōu)先權日1991年12月19日
發(fā)明者I·巴洛, L·多貝, E·伊澤爾, J·費希爾, G·哈喬斯, J·馬圖茨, E·馬萬尤斯, K·薩依, L·索波尼 申請人:格德昂·理查德化學工廠股份公司