專利名稱：20-甲基取代維生素d衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式Ⅰ20-甲基取代維生素D衍生物，其制造方法，含該化合物的藥劑及其在藥劑制造過程中的應(yīng)用
其中R1為氫，羥基或1-12碳烷酰氧基和苯甲酰氧基，R2為氫，1-12碳烷酰基和苯甲?；蚏3為飽和或不飽和直鏈或支鏈最多18碳烴基，必要時含環(huán)結(jié)構(gòu)，必要時可由一或多個羥基，氧，氨基和/或一或多個鹵原子取代且必要時可含一或多個氧。硫和/或氮原子作為烴基中的連接鏈節(jié)。
R1和R2中的1-12碳烷酰氧基和烷?；貏e源自飽和羧酸，可為環(huán)狀，無環(huán)，脂環(huán)或雜環(huán)，必要時也可不飽和，優(yōu)選源自C1-C9，特別是C2-C5烷酸如乙酰(氧)基，丙酰(氧)基，丁酰(氧)基。
R3為可使維生素D有效的所有側(cè)鏈如見于以下專利申請US-Patent 4 927 815(22.5.1990，De Luca et al.)EP-A-0 421 561(Kirsch et al.)US-Patent 4 906 785(6.3.1990，Baggiolini et al.)EP-A-0 441 467(Neef et al.)US-Patent 4 897 387(30.1.1990，Ikekawa et al)EP-A-0 450 743(Neef et al.)US-Patent 4 866 048(12.9.1989，Calverley et al.)US-Patent 4 857 518(15.8.1989，De Luca et al.)US-Patent 4 851 401(25.7.1989，De Luca et al.)優(yōu)選R3為下列式側(cè)鏈
R＝C1-C4-烷基，-羥烷基，-O-烷基。
可特別舉出以下本發(fā)明化合物1α，25-二羥基-20，26，27-三甲基-23-氧維生素D3，1(S)，3(R)-二羥基-20-(5-羥基-5-甲基己-1E，3E-二烯-1-基)-20-甲基-9，10-斷孕-5Z，7E，10(19)-三烯，1α-25-二羥基-20-甲基維生素D3，1α，25-二羥基-20-甲基-24-高維生素D3，1α，24(S)-二羥基-20-甲基維生素D3，1α，25-二羥基-20-甲基-23-氧維生素D3，1α，24(R)，25-三羥基-20-甲基維生素D3，1α，24(S)，25-三羥基-20-甲基維生素D3，1α，25-二羥基-20-甲基-24-氧維生素D3，(5Z，7E)-(1S，3R)-20-甲基-20-乙烯基-9，10-斷孕-5，7，10(19)-三烯-1，3-二醇，(5Z，7E)-(1S，3R)-20-乙基-20-甲基-9，10-斷孕-5，7，10(19)-三烯-1，3-二醇，(5Z，7E)-(1S，3R)-20-羥甲基-20-甲基-9，10-斷孕-5，7-10(19)-三烯-1，3-二醇，1α，25-二羥基-20-甲基-23-脫氫維生素D3和1α，25-二羥基-20，26，27-三甲基-23-脫氫維生素D3。
天然維生素D2和D3(見式Ⅵ)生物上無活性，先于肝中在25位及腎中在1位羥基化后可轉(zhuǎn)化成其生物活性代謝物。維生素D2和D3的作用在于使血漿中Ca++和磷酸鹽含有量穩(wěn)定，這些物質(zhì)可阻止血漿中Ca++含有量下降。
及角骨化醇Ra＝Rb＝H，Rc＝CH3，維生素D2膽鈣化醇Ra＝Rb＝Rc＝H， 維生素D325-羥基膽鈣化醇Ra＝Rc＝H，Rb＝OH，1α-羥基膽鈣化醇Ra＝OH，Rb＝Rc＝H，1α，25-二羥基膽鈣化醇Ra＝Rb＝OH，Rc＝H，鈣三醇。
由于其具有對鈣和磷酸鹽物質(zhì)代謝的突出作用，所以維生素D2和D3及其合成衍生物也具有阻止增生和細(xì)胞分化作用(見H.F.De Luca，“The Metabolism and Function of Vitamin D”，Biochemistry of Steroid Hormones，Hrsg.H.L.J.Makin，2nd Edition，BlackwellScientific Publications 1984.S.71-116)。
但在維生素D應(yīng)用過程中易出現(xiàn)過量現(xiàn)象(鈣質(zhì)過多)。
在24位羥基化的1α-膽鈣化醇已見于DE-AS-25 26 981，比相應(yīng)的未羥基化1α-膽鈣化醇毒性低。羥基化化合物可選擇性活性經(jīng)腸鈣吸收并且骨吸收作用要比1α-膽鈣化醇弱。
PCT申請WO 87/00834所述24-羥基維生素D類似物可用于治療人體中不正常細(xì)胞增生和/或細(xì)胞分化引起的紊亂。
對于不同的1，25-二羥基高維生素D衍生物，有關(guān)骨吸收作用和HL-60細(xì)胞分化性的分離是剛從De Luca得知的。體外骨吸收性因此是體內(nèi)鈣活動的直接尺度。
式Ⅰ新維生素D衍生物通過碳原子20上的附加甲基可使已知側(cè)鏈改性化合物具有維生素D活性。這樣位置C-20就失去了非對稱中心性。
除了因此使中間產(chǎn)物和最終產(chǎn)物合成和提純過程得以簡化而外，還可制成具有驚人的高生物活性的新化合物。嚴(yán)格以鈣三醇(1α-25-二羥基維生素D3)標(biāo)準(zhǔn)而言，本發(fā)明物質(zhì)在可比較的對鈣三醇受體的親和性方面顯示出的細(xì)胞分化(HL-60)誘導(dǎo)性要好幾十次方并且因此而特別適宜于治療以過量增生和紊亂性細(xì)胞分化為特征的病癥如皮膚過量增生性病(牛皮癬)和惡性腫瘤(白血病，結(jié)腸癌，乳腺癌)。
本發(fā)明特別優(yōu)選方式中可在治療前證明目的器官中的鈣三醇受體。
此外這些化合物還可以類似于已知維生素D衍生物的方式用于治療鈣代謝紊亂，免疫抑制和減緩皮膚老化。
本發(fā)明化合物的維生素D活性可由鈣三醇受體試驗確定，可用取自小豬腸的特異性受體蛋白進(jìn)行，其中含受體結(jié)合蛋白與3H-鈣三醇(5×10-10mol/l)以0.270ml的反應(yīng)體積在不存在或存在試驗檢測物質(zhì)情況下于試管中4℃培養(yǎng)2小時。為分離游離和受體結(jié)合鈣三醇可進(jìn)行木炭-糊精吸收，向每試管加入250μl木炭-糊精懸浮體并4℃培養(yǎng)20分鐘，然后4℃10000xg下將試料離心分離5分鐘，倒出上層清液，平衡1小時后在β-計數(shù)器中用Picofluor 15TM測定。
用不同濃度的試驗物質(zhì)以及對照物質(zhì)(未標(biāo)示鈣三醇)在恒定濃度參考物質(zhì)(3H-鈣三醇)得到的對比(Kompetition)曲線相互關(guān)聯(lián)起來得到對比因子(KF)。
該因子定義為各試驗物質(zhì)和對照物質(zhì)達(dá)到50%對比所需濃度之商KF＝ (50%對比的試驗物質(zhì)濃度)/(50%對比的參照物質(zhì)濃度)1(S)，(3R)-二羥基-20-(5-羥基-5-甲基-己-1E，3E-二烯-1-基)-20-甲基-9，10-斷孕-5Z，7E，10(19)-三烯和1α，25-二羥基-20，26，27-三甲基-23-氧維生素D3的KF值為3，4和1.6。
新化合物更好地誘導(dǎo)細(xì)胞分化可從下述試驗得知。
由文獻(xiàn)(Mangelsdorf，D.J.et al，J。Cell.Biol.98391-398(1984))已知，用鈣三醇體外治療人體白血病細(xì)胞(早幼粒細(xì)胞譜系HL60)會誘發(fā)細(xì)胞分化成為巨噬細(xì)胞。
HL60細(xì)胞在組織培養(yǎng)基(RPMI-10%胎牛血清)37℃在空氣中5%CO2的氣氛中培養(yǎng)。
為進(jìn)行物質(zhì)試驗可離心分出細(xì)胞并以2.8×105細(xì)胞/ml加入無酚紅組織培養(yǎng)基中。試驗物質(zhì)溶于乙醇并用無酚紅組織培養(yǎng)基稀釋成要求濃度。稀釋液和細(xì)胞懸浮體以1∶10的比例混合并將各加有100μl加物質(zhì)懸浮體滴入96Loch-Platte的洞中。作為對比，懸浮體中類似加入溶劑。
37℃空氣中5%CO2培養(yǎng)96小時后在96Loch-Platte的每一洞中向細(xì)胞懸浮體中滴加入100μlNBT-TPA-溶液(硝基blautetrazolium(NBT)，加料中終濃度1mg/ml，十四烷酰佛波醇肉豆蔻酸酯-13-乙酸酯(TPA)，加料中終濃度2×10-7mol/l。
37℃空氣5%CO2中培養(yǎng)2小時，由于細(xì)胞內(nèi)氧自由基釋放出來，可經(jīng)TPA刺激，其中分化成巨噬細(xì)胞的細(xì)胞NBT還原成不溶性甲。
反應(yīng)結(jié)束后，從96-Loch-Platte洞中取出懸浮體并且加甲醇而固定粘附細(xì)胞后干燥。
為溶解細(xì)胞內(nèi)形成的甲
晶體，向每一洞中滴加入100l氫氧化鉀(2val/l)和100μl二甲亞砜并超聲波處理。甲
濃度嚴(yán)格按650nm分光光度法確定。
作為分化誘導(dǎo)HL60-細(xì)胞成為巨噬細(xì)胞的尺度，可采用甲濃度。試驗物質(zhì)相對效果定為ED50試驗物質(zhì)/ED50鈣三醇之商。
因此本發(fā)明還涉及藥物制劑，其中含有至少一種式Ⅰ化合物和藥用載體。這些化合物可配制成藥用溶劑或載體中的溶液或乳液，懸浮液或分散液或用固體載體按已知方式制成丸，片或膠囊。局部應(yīng)用時可將化合物配制成乳液或軟膏或類似的宜于局部應(yīng)用的形式。這些配方中均可含有其它藥用非毒性助劑如穩(wěn)定劑，抗氧化劑，粘合劑，著色劑，乳化劑或調(diào)味劑。這些化合物服用方式還可為注射或靜脈內(nèi)注射合適的無菌溶液或經(jīng)食道口服或以乳劑，軟膏，洗劑或適宜的皮膚用膏劑局部涂用，正如EP-A-0387077所述。
日服用量為0.1-1000μg/人/天，優(yōu)選1.0-500μg/人/天。
此外，本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物在藥劑制造過程中的應(yīng)用。
本發(fā)明式Ⅰ化合物制造方法是式Ⅱ化合物
其中R1′為氫或被保護(hù)羥基和R2′為堿性穩(wěn)定的羥基保護(hù)基以及R3′意義同于最終要求式Ⅰ化合物中的R3，其中必要時存在的羥基被保護(hù)。
經(jīng)脫羥基保護(hù)基并必要時部分或完全酯化羥基而轉(zhuǎn)化成式Ⅰ化合物。
堿性穩(wěn)定的羥基保護(hù)基優(yōu)選為叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基或其它叔甲硅烷基。脫叔甲硅烷基可用四正丁基銨氟化物進(jìn)行。
脫保護(hù)基后的游離羥基必要時成酯。各個游離的羥基可用相應(yīng)酰鹵(鹵化物＝氯化物，溴化物)或酸酐部分或完全成酯。
本發(fā)明式Ⅱ初始化合物可用式Ⅲ已知醛進(jìn)行制備
其中R1′和R2′同上式Ⅱ(M.J.Calverley，Tetrahedron 43，4609，1987;G.Neef et al.Tetrahedron Lett.1991，5073)。
該化合物按常法α-烷基化可得式Ⅳ二甲基化醛，然后同樣按已知方法通過三重態(tài)敏化的旋光異構(gòu)化而轉(zhuǎn)化成式Ⅴ中心中間化合物。
進(jìn)行甲基化可用碘甲烷或二甲基硫酸酯，其中存在堿(如堿金屬氫氧化物，氫化物，酰胺)，用非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃，乙醚，己烷，乙二醇二甲醚或甲苯，必要時加四烷銨鹽作為相轉(zhuǎn)化催化劑。
在所謂的“三重態(tài)敏感劑”(本發(fā)明中可用蒽)存在下經(jīng)紫外線照射可將式Ⅳ化合物轉(zhuǎn)化成式Ⅴ化合物。通過5，6-雙鍵的Pi鍵分開，A-環(huán)繞5，6-單鍵轉(zhuǎn)動180°并重新確立5，6-雙鍵就可使該立體異構(gòu)體回轉(zhuǎn)成5，6-雙鍵。
然后必須經(jīng)式Ⅴ醛與適宜于偶合的R3′，這可類似于已知方法進(jìn)行，該法的試驗過程如見于M.J.Calverley，Tetrahedren 43，4609，1987;G.Neef和A.Steinmeyer，Tetrahedron Lett.1991，5073;國際專利WO91/00855，DE-A-39 33 034和DE-A-40 11 682，作為例子可舉出式Ⅴ醛與Wittig試劑反應(yīng)或醛還原成醇后通過與相應(yīng)ω-鹵代化合物反應(yīng)而使其鏈增長。
下述實(shí)施例詳述本發(fā)明。
實(shí)施例11α，25-二單元基-20，26，27-三甲基-23-氧維生素D3a.冰冷條件下向213mg氫化鈉(80%于油中)的42ml無水THF懸浮體中滴加4.5g1(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(R)-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-20(S)-甲?；?9，10-斷孕-5E，7E，10(19)-三烯的40ml無水THF溶液。加1.18ml碘甲烷后室溫攪拌2小時，倒入水中用乙酸乙酯萃取。
濃縮所得粗產(chǎn)物放入400ml甲苯中，加432mg蒽和0.2ml三乙胺后室溫下在煙幕裝置(Pyrex-Glas)中用水銀高壓燈(Philips HPK 125)照射20分鐘。反應(yīng)液濃縮后剩余物用硅膠(己烷/乙酸乙酯)色譜提純而得2.38gl(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3(R)-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-20-甲?；?20-甲基-9，10-斷孕-5Z，7E，10(19)-三烯，為無色油狀。1H-NMR(COCl3，300MHz)δ＝0.52ppm(S，3H，H-18);4.23(m，1H，H-3);4.46(m，1H，H-1);4.85和5.21(m，je 1H，H-19);6.04和6.11(d，J＝11Hz，je 1H，H-6和H-7);7.66(s，1H，CH3)。
b.向2.35g步驟a所得醛的25mlTHF和25ml甲醇溶液中滴加1.41gCeCl3(水合物)的25ml甲醇液。加91mg硼氫化鈉后25℃攪拌90分鐘，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。再用硅膠(己烷/乙酸乙酯)色譜提純而得1.86g1(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20-羥甲基-20-甲基-9，10-斷孕-5Z，7E，10(19)-三烯，為無色油狀。
c.由10.1ml的25%NaOH，2.74ml溴乙酸叔丁酯，1.6g步驟所得醇在25ml甲苯和48mg四丁銨硫酸氫鹽組成的中間相體系50-60℃攪拌6小時。冷卻后用甲苯稀釋，分出甲苯后用水洗滌，Na2SO4干燥后濃縮。硅膠(己烷/乙酸乙酯)色譜提純而得830mg1(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3(R)-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-20-(叔丁氧羰基甲氧甲基)-20-甲基-9，10-斷孕-5Z，7E，10(19)-三烷，為黃色油狀。
d.用490mg鎂(屑)和1.5ml溴甲烷在13ml無水THF中以常規(guī)方法制成鎂有機(jī)化合物。滴加810mg步驟c中得到的叔丁酯后室溫攪拌3小時。反應(yīng)液倒入NH4Cl溶液中處理后用乙酸乙酯萃取。
e.濃縮所得油狀粗產(chǎn)物溶于15mlTHF中，加1.3g四丁銨氟化物后50℃攪拌2小時。常規(guī)方法處理后用中性氧化鋁(己烷/乙酸乙酯)色譜提純并且主要成分經(jīng)異丙醚/乙酸乙酯結(jié)晶而得145mg標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)146-148℃。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝0.63ppm(s，3H);0.92(s，3H);1.00(s，3H);3，16(s，2H);3，23(AB-q，J＝9μ.7Hz，2H);4.23(m，1H);4.43(m，1H);4.98(m，1H);5.32(m，1H);5.90(d，J＝11Hz，1H);6.38(d，J＝11Hz，1H).
實(shí)施例21(S)，3(R)-二羥基-20-(5-羥基-5-甲基-己-1E，3E-二烯-1-基)-20-甲基-9，10-斷孕-5Z，7E，10(19)-三烯PCT申請WO 91/00855所述反應(yīng)順序用2.12g例1a中所得醛進(jìn)行，其中用甲氧羰基三苯基正磷進(jìn)行Wittig反應(yīng)，用二異丙基鋁氫化物還原，用吡啶鎓二鉻酸鹽氧化，再用甲氧羰基三苯基磷進(jìn)行Wittig烯化，將所得酯與甲基鋰反應(yīng)并用四丁銨氟化物脫保護(hù)基而得600mg題示化合物，為無色油狀。D-65，5°(CDCl3，C＝0.525).
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝0.57ppm(s，3H);1.04(s，3H);1.09(s，3H);1，34(s，6H);4，23(m，1H);4.43(m，1H);4.98(m，1H);5.32(m，1H);5.72(d，J＝15Hz，1H);5，87(d，J＝10Hz，1H);5.88(dd，J＝15u，10Hz，1H);6.00(d，J＝11Hz，1H);6.19(dd，J＝15u，10Hz，1H);6.37(d，J＝11Hz，1H).
實(shí)施例3(5Z，7E)-(1S，3R)-20-羥甲基-20-甲基-9，10-斷孕-5，7，10(19)-三烯-1，3-二醇在實(shí)施例1e條件下將實(shí)施例1b所得醇脫甲硅烷基醚可得題示化合物，熔點(diǎn)183-185℃。
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6，300MHz)δ＝0.22，0.46 und 0.58ppm(3 xs，je 3H，H-18u.20-methyl);3.73(m，1H，H-3);3.95(m，1H，H-1);4.49 und 4.90(2 xs，je 1H，H-19);5.62 und 5.87(2 xd，J＝11Hz，je 1H，H-6 und H-7).
實(shí)施例4(5Z，7E)-(1S，3R)-20-甲基-20-乙烯基-9，10-斷孕-5，7，10(19)-三烯-1，3-二醇將實(shí)施例1a所述醛與亞甲三苯基正磷反應(yīng)后按實(shí)施例1e脫甲硅烷基醚而得題示化合物，熔點(diǎn)139-142℃〔α〕D-23.9°(CHCl3，C＝0.255)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝0.57ppm(s，3H，H-18);1.03u.1.08(2xs，je 3H，20-methyl);4.22(m，1H，H-3);4.43(m，1H，H-1);4.82-4.93(m，2H，vinyl-CH2);4.99 u.5.32(2xs，Je 1H，H-19);5.93-6.05(m，2H，H-6 und vinyl-CH);6.37(d，J＝11Hz，1H，H-7).
實(shí)施例5(5Z，7E)-(1S，3R)-20-乙基-20-甲基-9，10-斷孕-5，7，10(19)-三烯-二醇將例1a所得醛同系化(如按M.J.Calverley Synlett1990，155進(jìn)行)后按例1b還原，將這樣得到的醇轉(zhuǎn)化成相應(yīng)碘化物(如按G.L.Lange和C.Gottardo，Synth，Commun，1990，20，1473)，在THF中用LiAlH4還原碘化物后脫甲硅烷基醚而得題示化合物。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝0.64ppm(s，3H，H-18);0.87 u.0.93(2xs，je 3H，20-methyl);4.23(m，1H，H-3);4.42(m，1H，H-1);5.01 u.5.34(2xs，je 1H，H-19);6.01 u.6.39(2xd，J＝11Hz，je 1H，H-6 u.H-7).
實(shí)施例61α，25-二羥基-20-甲基-23-脫氫維生素D3將例1a所述醛同系化(如按Synlett 1990，155進(jìn)行)，用二甲基膦乙酸甲酯將所得同系醛Wittig-Horner烯化(NaH，THF)，在THF中將甲基鎂溴化物與所得不飽和酯反應(yīng)并脫甲硅烷基醚而得無色油狀題示化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝0.64ppm(s，3H，H-18);0.89 u.0.95(2xs je 3H，20-methyl);1.33(s，6H，25-methyl);4.23(m，1H，H-3);4.43(m，1H，H-1);5.00 u，5.33(2xs，je 1H，H-19);5.55-5.72(m，2H，H-23 u.H-24);6.00 u.6.38(2 xd，J＝11Hz，je，1H，H-6 u.H-7).
實(shí)施例71α，25-二羥基-20-甲基-24-氧維生素D3將例1a所述醛同系化(如按Synlett 1990，155進(jìn)行)，用二乙基膦乙氧乙酸乙酯進(jìn)行Wittig-Horner烯化(按W.Grell和H.Machleiteidt，Liebigs Ann Chem.699，53，1966)，加甲基鎂溴化物，脫烯醇醚(70%)乙酸)并脫甲硅烷基醚保護(hù)基而得題示化合物，熔點(diǎn)141-144℃?！拨痢矰+14.7°(CHCl3，c＝0.505).1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝0.65ppm(s，3H，H-18);0.90 u.0.98(2xs，je 3H，20-methyl);1.40(s，6H，25-methyl);4.23(m，1H，H-3);4.44(m，1H，H-1);5.00 u.5.33(2xbreites s，je 1H，H-19);6.01 u.6.38(2xd，J＝11Hz，je 1H，H-6 u.H-7).
權(quán)利要求
1.式I的20-甲基取代維生素D衍生物
其中R1為氫，羥基或1-12碳烷酰氧基如苯甲酰氧基，R2為氫，1-12碳烷?；绫郊柞；蚏3為飽和或不飽和直鏈或支鏈最多18碳烴基，必要時含環(huán)結(jié)構(gòu)，必要時可由一或多個羥基，氧，氨基和/或一或多個鹵原子取代且必要時可含一或多個氧，硫和/或氮原子作為烴基中的連接鏈節(jié)。
2.權(quán)利要求1的維生素D衍生物，其特征是R3為下列基團(tuán)之一
R＝C1-C4-烷基，-羥烷基，-O-烷基。
3.1α，25-二羥基-20，26，27-三甲基-23-氧維生素D3，1(S)，3(R)-二羥基-20-(5-羥基-5-甲基己-1E，3E-二烯-1-基)-20-甲基-9，10-斷孕-5Z，7E，10(19)-三烯，1α，-25-二羥基-20-甲基維生素D3，1α，25-二羥基-20-甲基-24-高維生素D3，1α，24-(S)-二羥基-20-甲基維生素D3，1α，25-二羥基-20-甲基-23-氧維生素D3，1α，24(R)，25-二羥基-20-甲基維生素D3，1α，24(S)，25-三羥基-20-甲基維生素D3，1α，25-二羥基-20-甲基-24-氧維生素D3，(5Z，7E)-(1S，3R)-20-甲基-20-乙烯基-9，10-斷孕-5，7，10(19)-三烯-1，3-二醇，(5Z，7E)-(1S，3R)-20-乙基-20-甲基-9，10-斷孕-5，7，10(19)-三烯-1，3-二醇，(5Z，7E)-(1S，3R)-20-羥甲基-20-甲基-9，10-斷孕-5，7-10(19)-三烯-1，3-二醇，1α，25-二羥基-20-甲基-23-脫氧維生素D3和1α，25-二羥基-20，26，27-三甲基-23-脫氫維生素D3。
4.式Ⅰ的20-甲基取代維生素D衍生物制造方法
其中R1′為氫，羥基或1-12碳烷酰氧基如苯甲酰氧基，R2′為氫，1-12碳烷酰基如苯甲?；蚏3′為飽和或不飽和直鏈或支鏈最多18碳烴基，必要時含環(huán)結(jié)構(gòu)，必要時可由一或多個羥基，氧，氨基和/或一或多個鹵原子取代且必要可含一或多個氧，硫和/或氮原子作為烴基中的連接鏈節(jié)，其特征是將式Ⅱ化合物
其中R1′為氫或被保護(hù)羥基和R2′為堿性穩(wěn)定的羥基保護(hù)基以及R3′意義同于最終要求式Ⅰ化合物中的R3，其中必要時存在的羥基被保護(hù)，經(jīng)脫羥基保護(hù)基并必要時部分或完全酯化羥基而轉(zhuǎn)化成式Ⅰ化合物。
5.式Ⅴ中間化合物
其中R1′為氫或被保護(hù)羥基和R2′為堿性穩(wěn)定的羥基保護(hù)基。
6.藥劑，其特征是其中含至少一種權(quán)利要求1-3的化合物和藥用載體。
7.權(quán)利要求1-3的化合物在藥劑制造過程中的應(yīng)用。
全文摘要
式I新20-甲基取代維生素D衍生物及其制造方法，其中R
文檔編號A61P37/00GK1073677SQ92114249
公開日1993年6月30日 申請日期1992年12月12日 優(yōu)先權(quán)日1991年12月13日
發(fā)明者G·尼夫, A·斯坦美爾, G·克什, K·S·采里斯特, R·西爾夫-艾克特, H·偉辛格, M·哈博里 申請人:舍林股份公司