專利名稱：乙酸衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及乙酸衍生物，它們的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物以及它們在醫(yī)學中的用途。
糖蛋白復合物Gp Ⅱb/Ⅲa是血小板上血纖維蛋白原的連接位置，它可以調節(jié)血小板聚集和血栓形成所需的粘著作用已得到普通地承認。我們現已發(fā)現一組非肽類化合物，它們通過阻斷血纖維蛋白原與假定的血纖維蛋白原受體Gp Ⅱb/Ⅲa復合物的連接而抑制血纖維蛋白原依賴性血小板聚集。
為此，本發(fā)明提供式(Ⅰ)化合物及其鹽和溶劑化物
其中X1和Y1，相同或不同，代表CH或N;
X2代表CH或當X1代表CH時，也可以代表N;
Y2代表N，或當Y1代表N時也可以代表CH;
Z代表N或N+R5;
R1代表氫原子或羥基，C1-4烷基或2，2，2-三氟乙基;
R2代表氫原子或當X1和X2都代表CH時，也可以代表氟，氯或溴原子或C1-4烷基。
R3代表氫原子或當Y1和Y2都代表N時，也可以代表C1-4烷基或羥甲基;
R4代表氫原子或當Z代表N時，R4也可以代表C1-4烷基;
R5代表C1-4烷基或苯基C1-4烷基;
R6代表氫原子或C1-4烷基。
在下式中，術語“環(huán)-A-”，“環(huán)-B-”，“環(huán)-C-”將在后面用于描述式(Ⅰ)的一些環(huán)。
可以知道上面所指的用于藥物用途的鹽是生理上可接受的鹽，但是其它鹽類可以在例如式(Ⅰ)化合物及其生理上可接受鹽的制劑中找到用途。
本領域技術人員將進一步知道當R2不是氫時式(Ⅰ)化合物至少含有一個手性中心(如式(Ⅰ)中＊所示)并且這些化合物以旋光異構體對的形式(即對映體)存在。本發(fā)明包括所有這些異構體及包括外消旋混合物在內的異構體的混合物。
式(Ⅰ)化合物的合適的生理上可接受的鹽包括與無機或有機酸形成的酸加成鹽(例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，苯甲酸鹽，萘甲酸鹽，羥萘甲酸鹽，對甲苯磺酸鹽，甲磺酸鹽，氨基磺酸鹽，抗壞血酸鹽，酒石酸鹽，水楊酸鹽，琥珀酸鹽，乳酸鹽，戊二酸鹽，戊烯二酸鹽，乙酸鹽，丙三羧酸鹽，檸檬酸鹽，富馬酸鹽和順丁烯二酸鹽)和無機堿鹽例如堿金屬鹽(例如鈉鹽)。
式(Ⅰ)化合物的其它鹽包括與三氟乙酸形成的鹽。
可以理解本發(fā)明包括式(Ⅰ)化合物的所有異構體及它們的鹽和溶劑化物，包括所有的互變異構和旋光體及其混合物(例如外消旋混合物)。
可以進一步理解的是本發(fā)明包括式(Ⅰ)化合物藥學上可接受的衍生物。藥學上可接受的衍生物是指式(Ⅰ)化合物的任何藥學上可接受的酯或鹽或這些酯的溶劑化物，或任何其它化合物，該化合物通過給受者施用能夠產生(直接或間接)式(Ⅰ)化合物或其活性代謝產物或殘余物。
本領域技術人員知道可以將式(Ⅰ)化合物在其任何官能基上進行改性以得到其藥學上可接受的衍生物。這些衍生物中特別有意義的是在羧基或脒官能基上進行改性的化合物。
因此，這類化合物包括式(Ⅰ)化合物的羧酸酯，這些酯的例子有C1-6烷基酯，更優(yōu)選的是C1-3烷基酯，如乙酯。
作為藥學上可接受的衍生物的其它目的化合物包括式(Ⅰ)化合物的苯甲?；?，烷氧羰基脒和二烷氧基氧膦基脒衍生物，它們可以通過脒基的轉變來制備。
本領域技術人員知道式(Ⅰ)化合物的藥學上可接受的衍生物可以在一個以上的位置上進行衍生。
本領域技術人員進一步知道式(Ⅰ)的羧酸酯衍生物在式(Ⅰ)化合物的制備中可以用作中間體，或作為式(Ⅰ)的藥學上可接受的衍生物，或二者兼而為之。
作為一個基團或其一部分，術語“烷基”指直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基或叔丁基。
在式(Ⅰ)化合物中，下面含義是優(yōu)選的X1和X2均代表CH;
Y1和Y2均代表N;
Z代表N或N+R5，其中R5代表甲基或芐基;
Z最優(yōu)選代表N;
R1代表氫原子;
R2代表氫，氟或氯原子，或C1-4烷基;
R2最優(yōu)選代表氫原子;
R4代表氫原子;
R6代表氫原子或甲基;以及R6最優(yōu)選代表氫原子。
當R2代表氯或溴原子或C1-4烷基時，R2優(yōu)選在脒功能基的間位。
可以理解本發(fā)明包括上面所指的優(yōu)選及特殊基團的所有組合。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物是4-[4-[4-(氨基亞氨基甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸及其生理上可接受的鹽和溶劑化物。
本發(fā)明其它優(yōu)選化合物包括反-4-[4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-[2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧乙基]-1-甲基哌啶鎓鹽，包括其生理上可接受的鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-[氨基(羥亞氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸，1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-[亞氨基[(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;
4-[4-[6-(氨基亞氨基甲基)-3-吡啶基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-甲基-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;
反-4-[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-4-哌啶基]-1-[2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧乙基]-1-甲基哌啶鎓鹽，包括其生理上可接受的鹽和溶劑化物;
4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基][1，4′-二哌啶]-1′-乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-(氨基亞氨基甲基)-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-(氨基亞氨基甲基)-2-溴苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-(氨基亞氨基甲基)-2-甲基苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-甲基-1-哌啶乙酸乙酯及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;
1′-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基][4，4′-哌啶]-1-乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;
反-4-[4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-[2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧乙基]-1-(苯甲基)哌啶鎓鹽，包括其生理上可接受的鹽和溶劑化物;
順-4-[4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-[2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧乙基]-1-(苯基甲基)哌啶鎓鹽，包括其生理上可接受的鹽和溶劑化物;
順-4-[4-[4-[氨基(羥亞氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-3-甲基-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;
反-4-[4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-(2-羥基-2-氧乙基)-1-甲基哌啶鎓鹽，包括其生理上可接受的鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-[氨基(羥亞氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-[亞氨基[(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;
4-[4-[6-(氨基亞氨基甲基)-3-吡啶基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-甲基-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;
反-4-[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-4-哌啶基]-1-(2-羥基-2-氧乙基)-1-甲基哌啶鎓鹽，包括其生理上可接受的鹽和溶劑化物;
4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基][1，4′-二哌啶]-1′-乙酸及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸乙酯及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-(氨基亞氨基甲基)-2-溴苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-(氨基亞氨基甲基)-2-甲基苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-甲基-1-哌啶乙酸，外消旋混合物或單個對映體的形式，及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;
1′-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基][4，4′-二哌啶]-1-乙酸及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;
反-4-[4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-(2-羥基-2-氧乙基)-1-(苯基甲基)哌啶鎓鹽，包括其生理上可接受的鹽和溶劑化物;
順-4-[4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-(2-羥基-2-氧乙基)-1-(苯基甲基)哌啶鎓鹽，包括其生理上可接受的鹽和溶劑化物;
順-4-[4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-3-甲基-1-哌啶乙酸及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-[[(乙氧羰基)氨基]亞氨基甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-[[(乙氧羰基)氨基]亞氨基甲基]苯基]-1-哌嗪基]-哌啶乙酸及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-[亞氨基[(甲氧羰基)氨基]甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酸及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-[亞氨基[(甲氧羰基)氨基]甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-[[(二乙氧基氧膦基)氨基]亞氨基甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-[[(二乙基氧膦基)氨基]亞氨基甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-[(苯甲?；被?亞氨基甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-[(苯甲酰基氨基)亞氨基甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;
4-[4-[5-[氨基(羥基亞氨基)甲基]-2-吡啶基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;
4-[4-[5-(氨基亞氨基甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;
4-[4-[5-(氨基亞氨基甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸及其生理上可接受的鹽和溶劑化物。
式(Ⅰ)化合物抑制血液血小板的聚積，這一點可以用Born型旋光聚積計在人體凝膠過濾血小板(GFP)上進行研究來加以說明(Born，G.V.，1962，Nature，194，927-929)。
考慮到它們的血纖維蛋白原拮抗劑活性，本發(fā)明化合物用于人和獸醫(yī)學是有益的，特別用于治療或預防血栓疾病。血栓疾病的特例在本領域是公知的，包括
血管疾病如心肌梗塞，心致死，絞痛，短暫局部缺血(ischemic)發(fā)作和血栓發(fā)作，動脈硬化，脈管壁疾病，外周血管疾病，腎病，視網膜病，手術后血栓，肺栓塞，深靜脈血栓及視網膜靜脈血栓。本發(fā)明化合物在用于預防器官移植(尤其是心和腎)冠狀動脈旁路，外周動脈旁路，血管成形術，血栓溶解和動脈內膜切除術期間及術后并發(fā)癥是有益的。
本發(fā)明化合物也可以用于治療或預防涉及糖蛋白復合物GpⅡb/Ⅲa或其它氧基哌吲哚受體的其它病癥。因此，例如本發(fā)明化合物可以加快傷口的愈合及用于治療骨質疏松癥。
本發(fā)明化合物也可以用于治療某些癌病。例如，本發(fā)明化合物可用于防止或延緩癌轉移。
再者，按照本發(fā)明，我們提供了用于人或獸醫(yī)醫(yī)學，特別用于治療或預防血栓疾病的式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽或溶劑化物。
另外，按照本發(fā)明，我們提供了式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽或溶劑化物在生產用于治療或預防血栓疾病的藥物方面的用途。
還有，按照本發(fā)明，我們提供了對患有或易感血栓疾病的人或動物體進行治療的方法，該方法包括向所說的受治療者施用有效量的式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽或溶劑化物。
較好的情況是將式(Ⅰ)化合物與一種或更多種其它治療劑結合使用。用于輔助治療的合適試劑的例子包括溶解血栓劑或刺激血栓溶解或纖維蛋白溶解的任何其它化合物及細胞毒性藥物。可以理解本發(fā)明包括式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受鹽或溶劑化物與一種或一種以其它治療劑結合的用途。
式(Ⅰ)化合物及其生理上可接受鹽和溶劑化物可以方便地以藥物組合物的形式給藥。因此，作為本發(fā)明的另一個方面，我們提供了含有式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽或溶劑化物的適用于人或獸醫(yī)醫(yī)學的藥物組合物。這些組合物可以以常規(guī)方式與一種或更多種生理上可接受的載體或賦形劑相混合來使用。
本發(fā)明化合物可以制成任何合適形式的制劑來給藥。例如，這些化合物可以制成用于局部給藥或吸入給藥的制劑，或較優(yōu)選用于口服或腸胃外給藥。
對于口服給藥，藥物組合物可以采用如片劑、膠囊、粉劑、溶液、糖漿或懸浮液的形式，它們與可接受的賦形劑按常規(guī)方法制備。
對于胃腸外給藥，藥物組合物可以是注射劑或連續(xù)輸注劑(如靜脈內，血管內或皮下)。組合物可以采用在油性或水溶性賦形劑中的懸浮液，溶液或乳液形式并可以含有配劑如懸浮劑，穩(wěn)定劑和/或分散劑。用于注射給藥，它們可以采用單位劑量形式或優(yōu)選加入防腐劑的多劑量形式。
此外對于腸胃外給藥，活性組份與合適的賦形劑重新組合成粉劑。
本發(fā)明化合物也可以制成貯存制劑。這種長期作用的制劑可以通過植入(例如皮下或肌內)或肌內注射給藥。因此，例如，本發(fā)明化合物可以與合適的聚合或親水材料(例如在可接受的油中的乳液)或離子交換樹脂配制，或作為微量溶解的衍生物例如微量溶解鹽。
如上所述，本發(fā)明化合物也可以與其它治療劑混合使用。因此，從進一步的考慮，本發(fā)明提供了一種混合劑，它含有式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽或溶劑化物以及另一種治療劑，特別是血栓溶解劑。
上面所指的混合劑可以方便地以藥物制劑的形式使用，這種藥物制劑含有上面限定的混合劑及藥學上可接受的載體或賦形劑，它包括在本發(fā)明的另一個方面。這種混合劑的單個組份可以以單獨或混合的藥物制劑連續(xù)地或同時給藥。
當式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受鹽或溶劑化物與第二種對相同病情具有抵抗活性的治療劑混合使用時，每種化合物的劑量與當化合物單獨使用時的不同。合適的劑量很容易被本領域技術人員確定。
用于人體治療的式(Ⅰ)化合物的推薦日劑量為0.01mg/kg至30mg/kg，它們可以以1到4個劑量方便地給藥。所用的精確劑量將取決于病人的年齡及狀況以及給藥途徑。因此，例如0.1mg/kg至10mg/kg的日劑量對于全身給藥是合適的。
合適的制備式(Ⅰ)化合物及其鹽和溶劑化物的方法在下面加以描述。在下面的式子中，除非另外聲明，X1，X2，Y1，Y2，Z，R1，R2，R3，R4，R5和R6如上面式(Ⅰ)中定義;RP代表保護基;Hal代表鹵素，例如溴。
因此，按照第一個方法(A)，其中R1代表氫原子的式(Ⅰ)化合物可以從式(Ⅱ)化合物通過將所說的式(Ⅱ)化合物用合適的烷化劑處理，再在升高的溫度下(如回流)在一種合適溶劑例如醇溶劑(如甲醇)中與氨源(如乙酸銨)反應，隨后除去羧酸保護基來制備。
烷化作用(如乙基化)可以在室溫下在一種合適的溶劑(如二氯甲烷)中用一種適當的三烷基氧鎓鹽(如三乙基氧鎓四氟硼酸鹽)方便地進行。此外，烷化作用(如甲基化或芐基化)可以在升高的溫度下(如回流)在一種合適的溶劑如酮(如丙酮)中用烷基或芐基鹵化物(如碘甲烷)方便地進行。我們知道當烷基化是用C1-4烷基或苯基C1-4烷基鹵化物進行時，也可以得到其中Z代表N+R5的化合物。
按照進一步的方法(B)，其中R1代表羥基的式(Ⅰ)化合物可以從式(Ⅲ)化合物
或其被保護衍生物來制備，具體步驟是在合適堿如堿或堿土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽(如碳酸鉀)或醇鹽如叔丁醇鉀的存在下在一種溶劑如醇(如甲醇或叔丁醇)中將所說的式(Ⅲ)化合物用羥胺或其酸加成鹽(如鹽酸羥胺)處理。然后，如果需要除去存在的保護基，當使用碳酸鹽或碳酸氫鹽時，與羥胺或其酸加成鹽的反應可以在升高的溫度(如回流)下方便地進行。當使用醇鹽時，反應可以在約20到80℃的溫度范圍內方便地進行。
按照進一步的方法(C)，其中R1代表羥基，C1-4烷基或2，2，2-三氟乙基的式(Ⅰ)化合物可以通過下面步驟方便地制備，即將式(Ⅱ)化合物用上面方法(A)中描述的合適的烷化劑處理，然后將在此生成的硫代亞胺酸鹽(thioimidate)與胺R1NH2(其中R1代表羥基，C1-4烷基或2，2，2-三氟乙基)反應，隨后除去羧酸保護基。與胺R1NH2的反應可以在合適的溶劑如醇(如甲醇)或醚(如四氫呋喃)中在升高的溫度下方便地完成。
按照進一步的方法(D)，式(Ⅰ)化合物也可以通過下面步驟制備，即在酸性條件下，將后面的式(Ⅳ)化合物與醇(如乙醇)反應，然后分別在上面方法(A)或(C)中所描述的條件下或在室溫下將所得的亞胺酸鹽用氨源(如乙酸銨)或胺R1NH2(其中R1是羥基，C1-4烷基或2，2，2-三氟乙基)處理，隨后除去羧酸保護基。
按照另一個方法(E)，式(Ⅰ)化合物可以用其它式(Ⅰ)化合物作為前體通過互相轉化來制備。因此，例如，R1代表氫原子的式(Ⅰ)化合物可以在一種溶劑如醇(如乙醇)或乙酸中優(yōu)選在乙酸酐的存在下將R1代表羥基的相應的式(Ⅰ)化合物催化氫化來制備。合適的催化劑包括Reney鎳或常規(guī)的鈀，鉑或銠催化劑。
按照另一個方法(F)，R1是氫，C1-4烷基或2，2，2-三氟乙基且環(huán)-C-代表
的式(Ⅰ)化合物可以通過下列步驟方便地制備，即在加壓及鉑催化劑(如PtO2)存在下將式(Ⅻ)化合物
(其中R1是氫，C1-4烷基或2，2，2-三氟乙基)氫化，隨后除去羧酸保護基。該反應可以在一種溶劑如醇(如乙醇)中并任意地在一種酸如鹽酸的存在下方便地進行。
制備式(Ⅰ)化合物的另一個方法(G)包括將式(Ⅰ)化合物的被保護衍生物去保護。該方法的具體例子是式(Ⅰ)化合物可以從式(Ⅰ)化合物的被羧基保護的衍生物來制備。
合適的羧基保護基包括如W.Green所著“Pro-tective Groups in Organic Synthesis”第二版(John Wiley和Sons，1991)中所描述的那些，它也描述了除去這些基團的方法。具體的羧酸保護基包括如羧酸酯基，如羧酸烷基或芳烷基酯，例如酯官能團中的烷基或芳烷基部分可以是甲基，乙基，叔丁基，甲氧甲基，芐基，二苯甲基，三苯甲基或對-硝基芐基。當酯是非支鏈烷基(如甲基)酯時，去保護可以在酸水解的條件下進行，如用鹽酸。叔丁基或三苯甲基酯基可以在中等酸水解的條件下除去，例如在室溫下用甲酸或三氟乙酸或用鹽酸的乙酸。芐基，二苯甲基和硝基芐基酯基可以在金屬催化劑(如鈀)的存在下通過氫解除去。
當需要式(Ⅰ)化合物的一個特殊的異構體時，例如這里該化合物是季銨鹽，所需的異構體可以通過將上面方法(A)-(G)的最終產品或在所說的方法的最終去保護步驟之前用制備性高效液相色譜(h.p.l.c)來分離。
式(Ⅱ)化合物可以從式(Ⅳ)化合物
通過將所說的式(Ⅳ)化合物用硫化氫處理來制備。該反應可以在一種溶劑如二甲基甲酰胺或吡啶中在一種有機堿如胺(如三乙胺)的存在下方便地完成。
未保護的式(Ⅲ)化合物也可以按照上面方法(E)所述方法通過除去羧酸保護基RP從式(Ⅳ)化合物制得。
其中環(huán)-C-代表
的式(Ⅳ)化合物可以按照上面方法(A)所述方法通過烷化作用從其中環(huán)-C-代表
的相應的式(Ⅳ)化合物制得。
其中環(huán)-B-代表
及環(huán)-C-代表
的式(Ⅳ)化合物可以通過在還原條件下將式(Ⅴ)化合物
與式(Ⅵ)化合物
反應來制備。
因此，例如，可以將式(Ⅴ)及(Ⅵ)化合物的混合物在合適的酸存在下在合適的溶劑中在約室溫下用一種還原劑如金屬硼氫化物處理。該還原反應可以在溶劑如醇(如甲醇)中在酸(如鹽酸)的存在下用氰基硼氫化鈉并最好與分子篩一起方便地進行。此外，該還原反應可以用三乙酰氧基硼氫化鈉在溶劑如四氫呋喃或二氯甲烷中在酸(如乙酸)的存在下進行。
式(Ⅵ)化合物可以從被C1-4烷基任意取代的N-保護(如N-芐基保護)哌啶-4-酮通過除去保護基并隨后在合適堿如堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽(如碳酸鉀)的存在下在溶劑如腈(如乙腈)中在升高的溫度(如回流)下用試劑Hal HR6CO2RP處理來制備。當保護基是芳烷基如芐基時，保護基的除去可以在合適過渡金屬催化劑如鈀催化劑(如Pd.(OH)2)的存在下通過氫解來進行。
其中環(huán)-B-代表
的式(Ⅳ)化合物可以通過在堿如堿或堿土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉)的存在下在合適的溶劑如質子惰性極性溶劑(如二甲基甲酰胺，乙腈或二甲亞砜)中并方便地在升高的溫度下將式(Ⅶ)化合物
與式(Ⅷ)化合物
進行反應來制備。
式(Ⅷ)化合物可以從式(Ⅵ)化合物通過下列反應制得，即在還原條件例如上面所述的式(Ⅴ)及式(Ⅵ)化合物之間的反應條件下將所說的式(Ⅵ)化合物與合適的被任意保護(如N-芐基保護)的哌嗪衍生物進行反應，隨后，如果需要，用常規(guī)條件如上面所述例子除去任何存在的N-保護基。
其中環(huán)-B-代表
的式(Ⅳ)化合物可以從式(Ⅸ)化合物
通過在制備式(Ⅵ)化合物所述的條件下將所說的式(Ⅸ)化合物用試劑HalCHR6CO2RP處理來制備。
式(Ⅸ)化合物可以在上面由式(Ⅶ)化合物制備式(Ⅳ)化合物中所述的條件下通過將式(Ⅶ)化合物與式(Ⅹ)化合物
進行反應來制備。其中R4是氫的式(Ⅹ)化合物是已知化合物，R4是烷基的式(Ⅹ)化合物可以通過式(Ⅺ)化合物的氫化來制備。
式(Ⅺ)化合物最好在合適過渡金屬催化劑如鈀催化劑[如四(三苯基膦)鈀(O)]和合適堿如堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉)的存在下通過4-鹵代吡啶衍生物與4-吡啶基硼酸的反應來制備。該反應可以在溶劑如醚水溶液(如1，2-乙二醇二甲醚水溶液)中方便地進行。
上面其中R1是氫的式(Ⅻ)化合物可以在上面所述由式(Ⅳ)化合物經過式(Ⅱ)化合物制備式(Ⅰ)化合物的條件下從式(ⅩⅢ)化合物制得。
其中R1是C1-4烷基或2，2，2-三氟乙基的式(Ⅻ)化合物也可以在上面方法(C)或(D)所述條件下從式(ⅩⅢ)化合物制得。
式(ⅩⅢ)化合物可以在上面所述制備式(Ⅵ)化合物的條件下通過用試劑HalCHR6CO2RP處理式(ⅩⅣ)化合物制得，
只是該反應可在沒有堿的情況下方便地進行。
其中環(huán)-B-代表
的式(ⅩⅣ)化合物可以在溶劑如醇(如丁醇)中將式(Ⅴ)化合物與合適的4-鹵代吡啶進行反應來制備。
其中環(huán)-B-代表
的式(ⅩⅣ)化合物可以在上面所述式(Ⅶ)和(Ⅷ)化合物之間反應的條件下將式(Ⅶ)化合物與式(ⅩⅤ)化合物進行反應來制備。
式(ⅩⅤ)化合物可以在上面所述從式(Ⅶ)化合物制備式(Ⅳ)化合物的條件下將合適的4-鹵代吡啶與合適的哌嗪反應來制備。
其中環(huán)-B-代表
的式(Ⅴ)化合物可以通過在堿性條件下將哌嗪
與式(Ⅶ)化合物反應來制備。合適的堿包括堿或堿土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽如碳酸氫鈉或碳酸鉀。該反應可以在溶劑如二甲基甲酰胺或二甲亞砜中在升高的溫度(如100°-200℃)下方便地進行。
其中環(huán)-B-代表
的式(Ⅴ)化合物可以在合適的還原條件下由式(ⅩⅥ)化合物
制得。很方便地，將式(ⅩⅥ)化合物在醇溶劑(如乙醇)或鹵代烴(如二氯甲烷)中在升高的溫度下用溴化芐處理得到式(ⅩⅦ)的鹽
例如用硼氫化物還原劑如硼氫化鈉在合適的溶劑如醇(如乙醇)或二甲基甲酰胺或其混合物中將其還原得到式(ⅩⅧ)化合物
將式(ⅩⅧ)化合物除去芐基并還原雙鍵得到所需的式(Ⅴ)化合物。芐基的除去可以通過在鈀催化劑如Pd(OH)2-碳的存在下氫解或在堿如“質子海綿”的存在下與氯甲酸1-氯乙酯反應隨后用甲醇處理方便地進行。雙鍵的還原可以在鉑催化劑如鉑-碳或氧化鉑或鈀催化劑如氫氧化鈀-碳的存在下并任意地在酸(如鹽酸)的存在下通過氫化方便地進行。
其中環(huán)-C-代表
的式(Ⅳ)化合物可以在上面所述還原和氫化式(ⅩⅦ)和(ⅩⅧ)化合物的條件下將式(ⅩⅢ)化合物還原并氫化來制備。
式(ⅩⅥ)化合物可以通過下列步驟制備，即在常規(guī)條件下將式(Ⅶ)化合物轉化成相應的式(ⅩⅨ)的硼酸，
然后在上面所述的制備式(Ⅺ)化合物的條件下將所說的式(ⅩⅨ)化合物與4-鹵代吡啶如4-溴吡啶反應。
式(ⅩⅥ)化合物也可以通過在前面所述硼酸偶合的條件下將其中Hal是溴的合適的式(Ⅶ)化合物與式(ⅩⅩ)的化合物反應來制備。
式(ⅩⅩ)化合物是W.J.Thompson等人在J.Org.Chem.，1988，53，2052中描述過的已知化合物。
式(Ⅶ)既是已知化合物也可以用常規(guī)的化學方法從已知的式(Ⅶ)化合物制備。
式(Ⅰ)化合物或其中環(huán)-A-代表C1-4烷基取代苯基的中間體可以通過其中環(huán)-A-代表溴取代苯基的相應化合物的修飾方便地制備。因此，例如，溴取代的中間體可以在鈀催化劑如1-氯[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(Ⅱ)的存在下用鋅試劑RZnBr(其中R是C1-4烷基)處理。烷化作用也可以在鈀催化劑如雙(三苯基膦)芐基氯化鈀的存在下用錫試劑R4Sn(其中R是C1-4烷基)進行。
其中環(huán)-B-代表
的式(Ⅳ)化合物也可以通過在上面所述制備式(Ⅵ)化合物的條件下將式(ⅩⅪ)化合物
用試劑HalCHR6CO2RP處理來制備。
式(ⅩⅪ)化合物可以通過下列步驟制備，即在還原條件(例如如上面所述式(Ⅴ)和(Ⅵ)化合物之間的反應)下將式(Ⅴ)化合物與N-保護的哌啶-4-酮，任意被C1-4烷基取代，進行反應，然后除去N-保護基。合適的保護基包括-CO2AlK(其中AlK是烷基如叔丁基)或芳烷基如芐基。前面的保護基可以通過酸解(如在約室溫下用三氟乙酸)除去，后面的可以在上面所述從式(ⅩⅧ)化合物中除去芐基的條件下除去。
其中環(huán)-A-代表
及環(huán)-C-，代表
的式(Ⅳ)化合物可以通過在鈀催化劑[如四(三苯基膦)鈀(O)]的存在下將相應的式(ⅩⅫ)的鹵代化合物
用合適的無機腈如氰化鈉處理來制備。該反應可以在溶劑如芳烴(如甲苯)中并最好在氧化鋁的存在下在升高的溫度下方便地進行。
式(ⅩⅫ)化合物可以通過將2，5-二鹵代吡啶(如2，5-二溴吡啶)與式(Ⅷ)化合物或式(ⅩⅩⅢ)進行反應來制備，這是比較合適的。
該反應可以在上面所述式(Ⅶ)及(Ⅷ)化合物間反應的條件下方便地進行。
其中環(huán)-A-代表
的式(Ⅸ)化合物可以用上面所述由式(ⅩⅫ)化合物制備式(Ⅳ)化合物的方法從式(ⅩⅩⅣ)化合物
方便地制備。
式(ⅩⅩⅣ)化合物可以在上面所述式(Ⅶ)及(Ⅷ)化合物間反應的條件下通過將2，5-二鹵代吡啶(如2，5-二溴吡啶)與式(Ⅹ)化合物反應來制備。
其中環(huán)-A-代表
和環(huán)-B-代表
的式(ⅩⅣ)化合物可以用上面所述由式(ⅩⅫ)化合物制備式(Ⅳ)化合物的方法從式(ⅩⅩⅤ)化合物
來制備。
式(ⅩⅩⅤ)化合物可以在上面所述式(Ⅶ)及(Ⅷ)化合物間反應的條件下通過2，5-二鹵代吡啶(如2，5-二溴吡啶)與式(ⅩⅤ)化合物的反應來制備。
其中環(huán)-A-代表
及環(huán)-B-代表
的式(Ⅴ)化合物可以用上面所述由式(ⅩⅫ)化合物制備式(Ⅳ)化合物的方法從式(ⅩⅩⅥ)化合物制得。
式(ⅩⅩⅥ)化合物可以在上面所述式(Ⅶ)及式(Ⅷ)化合物間反應的條件下通過將2，5-二鹵代吡啶(如2，5-二溴吡啶)與合適的哌嗪衍生物反應來制備。
式(ⅩⅩⅢ)化合物可以在上面所述制備式(Ⅵ)化合物的條件下通過將式(Ⅹ)化合物用試劑HalCHR6CO2RP處理來制備。
其中環(huán)-A-代表
的式(ⅩⅥ)化合物可以按照上面所述使用式(ⅩⅫ)化合物的方法從式(ⅩⅩⅦ)化合物
通過將所說的化合物與合適的無機腈反應方便地制備。
式(ⅩⅩⅦ)化合物可以在前面所述硼酸偶合的條件下通過2，5-二鹵代吡啶(如2，5-二溴吡啶)與式(ⅩⅩ)化合物的反應來制備。
上面所述的鹵代吡啶和二鹵代吡啶在本領域中是已知的。烷基取代的鹵代吡啶也是已知化合物，它們在Chem.Pharm.Bull.1988，36，2244和J.Het.Chem.，1988，25，81中已做過描述，或者它們可以按照其中所描述的方法加以制備。
本領域技術人員會知道上面所描述的某些用于制備式(Ⅰ)化合物或其中的中間體的方法不能用于某些可能的環(huán)及取代基的結合。
本領域技術人員也會知道對于上面所述的某些方法產品所需的立體化學既可以通過用旋光純起始物質開始又可以通過在合成的任何方便階段拆分外消旋混合物來獲得。
最終產品，中間體或起始物質的拆分可以用任何本領域已知的合適方法進行，參見例如E L Eliel的“Stereochemistry of Carbon Compounds”(McGraw Hill，1962)及S H Wilen的“Tables of Resolving Agents”。
上面所述的某些中間體是新化合物，可以理解這里所有的新中間體構成了本發(fā)明的另一個方面。式(Ⅳ)化合物是關鍵中間體并代表了本發(fā)明的一個特殊方面。
很方便地，式(Ⅰ)化合物在處理之后以酸加成鹽如三氟乙酸鹽加以分離。式(Ⅰ)化合物的生理上可接受的酸加成鹽可以用常規(guī)的方法從相應的三氟乙酸鹽通過離子交換加以制備，例如用堿如氫氧化鈉水溶液中和三氟乙酸鹽，隨后加入合適的有機或無機酸。式(Ⅰ)化合物的無機堿鹽也可以通過加入合適的強堿如氫化鈉從相應的三氟乙酸鹽制得。
式(Ⅰ)化合物的溶劑化物(如水合物)可以在上面提到的方法步驟之一的處理過程中生成。
下面的制備例和實施例說明了本說明但在任何方面不限制本發(fā)明。所有的溫度是℃。薄層色譜(T.l.C)在二氧化硅板上進行。系統(tǒng)A是二氯甲烷-乙醇-0.880氨。系統(tǒng)B是二氯甲烷-乙醇-0.880氨。制備性高效液相色譜(h.p.l.c)用Dynamax 60A C188μM25cm×41.4mmid柱進行，用混合溶劑(ⅰ)在水中的0.1%三氟乙酸及(ⅱ)在乙腈中的0.05%三氟乙酸洗脫。分析h.p.l.c用Dynamax60AC188μM25cm×4.6mmid.柱進行，用如制備性h.p.l.c的洗脫劑。
中間體14-哌啶酮鹽酸化物將N-芐基-4-哌啶酮(10g)溶解在無水乙醇(100ml)，用稀鹽酸(2N，29ml)處理并在室溫下，在Pear lmann催化劑(1g)上加壓氫化18h。通過“hyflo”過濾除去催化劑并真空除去溶劑得到標題化合物(8.59g)。
T.l.C.SiO2(系統(tǒng)B 9550.5)Rf 0.33。
中間體24-氧雜-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯將中間體1(8.5g)懸浮在乙腈(100ml)中并用2-溴乙酸叔丁酯(11.1ml)和碳酸鉀(17.3g)處理。將混合物加熱回流24h。真空除去溶劑并將殘余物分配在水(250ml)和乙酸乙酯(3×250ml)之間。將有機層用鹽水(100ml)洗滌，干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)得到黃色油狀標題化合物(12.1g)。
T.l.C.SiO2(系統(tǒng)B 9550.5)Rf 0.65。
中間體34-(1-哌嗪基)芐腈在氮氣及攪拌下，將4-氯芐腈(16.5g)與在二甲亞砜(300ml)中的哌嗪(31g)和碳酸鈉(26.1g)一起在180℃下加熱20h。將混合物倒入水(1.2l)中并用氯仿萃取(3×500ml)。將有機層用水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到黃色油狀標題化合物(23.6g)。
T.l.C.SiO2(系統(tǒng)A83.5151.5)Rf 0.55。
中間體44-[4-(4-氰苯基)-1-哌嗪]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯將中間體3(3g)的甲醇(100ml)溶液用中間體2(6.84g)，在乙醇(5ml)中的1M氯化氫和3分子篩(約2.5g)處理。加入氰基硼氫化鈉(1.06g)并將混合物在室溫下攪拌48h。真空除去溶劑并將殘余的固體分配在水(25ml)和二氯甲烷(150ml)之間并過濾。分出濾液層并將水溶液層用二氯甲烷(3×100ml)萃取。將合并的有機層用鹽水(100ml)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并真空蒸發(fā)得到一種黃色油。用Merck 9385硅膠通過快速柱色譜純化并用系統(tǒng)B(9640.4)洗脫得到白色固體狀標題化合物(5.46g)。
h.p.L.C.分析(梯度分布在25分鐘內10-90%(ⅱ))RT11.2分。
中間體5(4-氰基苯基)硼酸將正-丁基鋰的己烷溶液(1.58M;383ml)在大約-100°和氮氣下滴加到攪拌的4-溴芐腈(100g)的新蒸餾的四氫呋喃(1.9L)的溶液中。50分鐘內加完并在-97°和-96°滴加三異丙基硼酸鹽(140ml)之前，保持溫度在約-100℃共15分鐘。1小時內加完并在約-97°繼續(xù)攪拌2.5小時。將混合物允許升至-10°，并在10分鐘內滴加鹽酸(2M;352ml)。將反應混合物倒入水(1L)中，并進行相分離。將有機相用水(1L)和飽和鹽水(1L)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮得到白色固體狀標題化合物(60.0g)。
N.m.r(σ，D6-DMSO)7.82，7.96(4H，AA′BB′，芳香族)，8.45(2H，br.s，OH)。
中間體64-(4-吡啶基)芐腈將中間體5(6g)，4-溴吡啶鹽酸鹽(9.93g)，碳酸鈉(18g)和四(三苯基膦)鈀(O)(2.36g)的水(70ml)和1，2-乙二醇，二甲醚(140ml)的混合物在氮氣下加熱回流20小時。將反應混合物冷卻至室溫并真空濃縮。將殘余物在水(300ml)和乙酸乙酯(300ml)中分配。將水相用乙酸乙酯(300ml)萃取，將合并的有機相用水(300ml)和飽和鹽水(300ml)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮得到米色固體。將其用干柱快速硅膠(Merck 7736)色譜法純化，先后用二氯甲烷和系統(tǒng)A(9640.4)洗脫得到無色固體狀標題化合物(3.47g)。
T.l.c SiO2(系統(tǒng)A9550.5)Rf0.5。
中間體74-(4-氰基苯基)-1-(苯基甲基)溴化吡啶鎓(a)將中間體6(7.62g)和溴化芐(5.6ml)的無水乙醇(200ml)的混合物在氮氣下加熱回流4天。進一步加入等量的溴化芐(1.4ml)，并將反應物再加熱回流20小時。將反應混合物冷卻至室溫，并真空除去溶劑。將殘余物用己烷和乙酸乙酯的混合物(3∶1，200ml)研磨得到淡棕色固體狀標題化合物(12.5g)。
N.m.r(σ，D6-DMSO)5.9(2H，S，CH2ph)，7.4-7.7(5H，m，CH2ph)，8.16，8.27，8.64，9.38(8H，2xAA′BB′，芳香族)。
(b)將中間體6(8.41g)和溴化芐(7.7ml)的無水二氯甲烷(80ml)的混合物在氮氣下加熱回流5小時。將混合物冷卻至室溫并真空除去溶劑。將固體殘余物用己烷(100ml)和乙酸乙酯(10ml)的混合物研磨。濾出固體并用己烷(200ml)洗滌得到無色固體狀標題化合物(13.6g)。
N.m.r(σ，D6-DMSO)5.9(2H，S，CH2ph)，7.4-7.7(5H，m;CH2ph)，8.16，8.27，8.64，9.38(8H，2xAA′BB′;芳香族)。
中間體84-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]芐腈將中間體7(12.4g)在無水乙醇(250ml)和無水二甲基甲酰胺(50ml)混合物中的溶液在氮氣下冷卻至約0°。在10分鐘內分批加入硼氫化鈉(2.68g)。將溫度再保持約0°15分鐘。將反應混合物升至室溫并在氮氣下繼續(xù)攪拌18小時。真空除去溶劑，將黑色殘余物預先吸收在硅膠(Merck 7734)上，并用硅膠(Merck 9385)柱過濾，用系統(tǒng)A(98∶2∶0.2)洗脫，蒸發(fā)溶劑得到一種棕色油。將這種油在無水乙醇(250ml)中用20%氫氧化鈀-碳(1∶1水糊，2g)在室溫和壓力下氫化36小時。將反應混合物用hyflo過濾，并真空除去溶劑得到一種棕色油。將其用干柱快速硅膠(Merck 7736)色譜法進行純化，用己烷∶二氯甲烷∶己醇∶0.880氨(100∶50∶1∶0.1和50∶50∶1∶0.1)洗脫得到黃色油狀標題化合物(4.5g)。
T.l.c SiO2(系統(tǒng)A98∶2∶0.2)Rf 0.75。
中間體94-(-4-哌啶基)芐腈(a)將中間體8(1.13g)和2M鹽酸水溶液(2ml)的無水乙醇(150ml)溶液用20%氫氧化鈀-碳(1∶1水糊;285mg)在室溫和壓力下氫化21小時。將混合物用hyflo過濾，真空除去溶劑并將固體殘余物在乙酸乙酯(100ml)和碳酸鈉(2N;100ml)中分配。用乙酸乙酯(100ml)萃取水相，將合并的有機相用鹽水(50ml)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮得到無色油狀標題化合物(547mg)。
T.l.c SiO2(系統(tǒng)A95∶5∶0.5)，Rf0.1。
(b)將中間體8(4.6g)和1，8-雙(二甲氨基)萘(0.36g)的無水1，2-二氯乙烷(80ml)溶液冷卻至約0°并用1-氯乙基氯甲酸酯(5.4ml)處理5分鐘。將反應混合物在氮氣下加熱回流4小時，冷至室溫，并真空濃縮。加入甲醇(80ml)并將混合物加熱回流4小時。將反應物冷卻至室溫并真空除去溶劑。將殘余物在乙酸乙酯(200ml)和碳酸鈉(2N;200ml)中分配。用乙酸乙酯(200ml)萃取水相，將合并的有機相用飽和鹽水(500ml)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮得到一種紅色固體。將其用快速硅膠(Merck 9385)柱色譜法純化，用系統(tǒng)A(95∶5∶0.5和90∶10∶1)洗脫得到淡棕色固體狀標題化合物(1.49g)。
T.l.c SiO2(系統(tǒng)A98∶2∶0.2)Rf 0.2。
中間體104-[4-[4-(氨基硫代甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯將中間體4(1g)溶解在二甲基甲酰胺(60ml)中并用三乙胺(1.09ml)處理。在燒瓶被塞好之前將硫化氫氣體鼓入溶液20分鐘，并在室溫攪拌3天。將混合物倒入2N碳酸鈉(250ml)中并用二氯甲烷(3×300ml)萃取。將合并的有機相用鹽水/水(1∶1)(4×300ml)和鹽水(250ml)洗滌，干燥(MgSO4)，并真空蒸發(fā)得到黃色固體狀標題化合物(630mg)。h.p.l.c分析(梯度分布在25分鐘內10-99%(ⅱ))RT10.3分鐘。
中間體114-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯將在甲醇(300ml)中的1-芐基哌嗪(8.56g)和中間體2(10.3g)用1M氯化氫的乙醇(50ml)和3分子篩(5g)處理。將混合物在室溫攪拌并在5分鐘內分批加入氰基硼氫化鈉(3.1g)。將混合物在21°攪拌40小時，用hyflo過濾并真空蒸發(fā)。將殘余物在水(150ml)和乙酸乙酯(200ml)中分配，將有機相干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)。將殘余物用快速硅膠(Merck 9385)色譜法純化，用系統(tǒng)B(95∶5∶0.2)作洗脫劑，得到無色晶體狀標題化合物(7.80g)。
T.l.c SiO2(系統(tǒng)B 89∶10∶1)Rf 0.4。
中間體124-(1-哌嗪基)-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯將中間體11(7.29g)溶解在乙醇(200ml)中，并先后加入1M氯化氫的乙醇(45ml)和水(10ml)。將該溶液加到預一氫化的20%氫氧化鈀-碳(3.1g)的乙醇(50ml)中，并在室溫和壓力下氫化24小時(吸收440ml)。用hyflo過濾混合物并真空蒸發(fā)。將在水(50ml)中的殘余物用2M碳酸鈉堿化至PH＞11，并真空除去水。將殘余物用氯仿-甲醇(1∶1，200ml)研磨，并真空蒸發(fā)濾液。將殘余物溶解在氯仿(10ml)中，再過濾并真空蒸發(fā)得到無色固體狀標題化合物(5.6g)。
T.l.c SiO2(系統(tǒng)A 29∶10∶1)Rf 0.23。
中間體134-[4-(6-氰基-3-吡啶基)-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯將2-氰基-5-溴吡啶(1.0g)和中間體12(1.08g)溶解在二甲亞砜(60ml)和水(10ml)中，加入碳酸氫鈉(0.5g)，將溶液在氮氣下在120°攪拌17小時。將混合物倒入乙酸乙酯(250ml)中，用水(3×50ml)和鹽水(50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)。將殘余物用快速硅膠(Merck 9385)色譜法純化，用二氯甲烷-乙酸乙酯(9∶1)洗脫，以便除去起始原料。進一步用系統(tǒng)B(95∶5∶0.5)洗脫得到無色固體狀標題化合物(407mg)。
T.l.c SiO2(系統(tǒng)B 90∶10∶1)Rf 0.4。
中間體144-[4-[6-(氨基硫代甲基)-3-吡啶基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯將中間體13(401mg)溶解在二甲基甲酰胺(50ml)和三乙胺(5ml)中，將硫化氫氣體通過0.5小時。將深綠色溶液在21°攪拌2天然后倒入2M碳酸鈉(100ml)和乙酸乙酯(150ml)中。過濾混合物并將水相進一步用乙酸乙酯(100ml)萃取。用水(3×50ml)和鹽水(50ml)洗滌合并的乙酸乙酯萃取液，干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)。將殘余物用己烷-乙醚(3∶1.20ml)研磨得到黃色固體狀標題化合物(145mg)。
T.l.c SiO2(系統(tǒng)B 90∶10∶1)Rf 0.4。
中間體154-(3-甲基-1-哌嗪基)芐腈將4-氟芐腈(6.06g)，2-甲基哌嗪(5.0g)和碳酸鉀(6.93g)的無水二甲基甲酰胺(50ml)混合物在100°加熱2小時。將冷卻的懸浮液倒入水(200ml)和二乙醚(100ml)中。用乙醚(5×50ml)萃取水相。將合并的乙醚萃取液干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)得到一種油。將其用快速硅膠(Merck 9385)色譜法純化，用系統(tǒng)A(100∶8∶1)作洗脫劑得到一種澄清油狀標題化合物(5.75g)。
T.l.c SiO2(系統(tǒng)A 100∶8∶1)Rf 0.25。
中間體164-[4-(4-氰基苯基)-2-甲基-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯將乙酰氯(0.796g)小心加到無水甲醇(50ml)中。將中間體2(2.34g)和中間體15(2.0g)的甲醇(10ml)加到該溶液中。加入活化的3分子篩(10g)并將懸浮液在室溫攪拌1小時。小心加入氰基硼氫化鈉(0.63g)并將混合物在室溫攪拌24小時。加入第二份氰基硼氫化鈉(0.063g)并將混合物進一步攪拌18小時。將懸浮液用hyflo過濾并減壓蒸發(fā)濾液。將殘余物在乙酸乙酯(100ml)和8%碳酸氫鈉(100ml)中分配。用乙酸乙酯(50m)萃取水相。蒸發(fā)干燥(MgSO4)過的有機萃取液得到一種油，將其用硅膠(Merck 9385)色譜法純化，用系統(tǒng)A(400∶8∶0.5)作洗脫劑。收集適當的洗脫液，并再用硅膠(Merck 9385)色譜法純化，用乙酸乙酯-甲醇(19∶1)作洗脫劑得到白色固體狀標題化合物(0.53g)。
T.l.c SiO2(乙酸乙酯-甲醇 19∶1)Rf 0.24。
中間體174-[4-[4-(氨基硫代甲基)苯基]-2-甲基-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯將中間體16(543mg)溶解在二甲基甲酰胺(80ml)-三乙胺(5ml)中，并將硫化氫氣體通過0.5小時。將深綠色溶液在21°攪拌65小時然后真空除去大部分二甲基甲酰胺。將殘余物在2M碳酸鈉(100ml)和乙酸乙酯(200ml)中分配。過濾混合物，將有機相濾液干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)。將殘余物用己烷-乙醚(2∶1，25ml)研磨得到黃色固體狀標題化合物(540mg)。
T.l.c SiO2(系統(tǒng)B 89∶10∶1)Rf 0.33。
中間體184-([4，4′-雙哌啶]-1-基)芐腈將4，4′-雙哌啶二鹽酸化物(3.2g)溶解在二甲亞砜(80ml)中，加入碳酸鉀(5g)并將混合物在130°加熱20分鐘。加入4-氟芐腈(0.93g)并將混合物在氮氣下在130°攪拌16小時。冷卻混合物，加入乙酸乙酯(250ml)并將混合物用hyflo過濾。加入水(200ml)并分離有機相。用乙酸乙酯(100ml)再萃取水相，將合并的萃取液用水(2×100ml)和鹽水(50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)得到無色固體標題化合物(1.17g)。
T.l.c SiO2(系統(tǒng)A 29∶10∶1)Rf 0.20。
中間體191′-(4-氰基苯基)[4，4′-雙哌啶]-1-乙酸1，1-二甲基乙酯將中間體18(1.17g)的二甲基甲酰胺(50ml)用碳酸鉀(1.2g)和溴乙酸叔丁酯(0.8ml)處理并將混合物在100°加熱16小時。真空除去大部分二甲基甲酰胺并將殘余物在乙酸乙酯(150ml)和水(100ml)中分配。干燥(Na2SO4)有機相并真空蒸發(fā)。過濾殘余物的二氯甲烷(15ml)并真空蒸發(fā)得到無色固體狀標題化合物(749mg)。
T.l.c攙入三乙胺的SiO2(己烷-乙酸乙酯 1∶1)Rf 0.24。
中間體201′-[4-(氨基硫代甲基)苯基][4，4′-雙哌啶]-1-乙酸1，1-二甲基乙酯將中間體19(745mg)的二甲基甲酰胺(80ml)用三乙胺(5ml)處理并將硫化氫氣體通過30分鐘。將溶液在21°攪拌65小時并真空除去溶劑。將殘余物在乙酸乙酯(200ml)和2M碳酸鈉(100ml)中分配并過濾。將濾出的固體與甲醇(50ml)加熱回流0.5小時，冷卻并過濾。將濾液和乙酸乙酯部分(上面的)合并，干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)。用己烷-乙醚(1∶1，20ml)研磨得到標題化合物(437mg)。T.l.c.攙入三乙胺的SiO2(二氯甲烷-甲醇9∶1)Rf 0.5。
中間體214-(4-氰基苯基)[1，4′-雙哌啶]-1′-乙酸1，1-二甲基乙酯將中間體9(1.49g)，中間體2(1.88g)，乙酰氯(142μl)和活化的3分子篩(7.3g)的無水甲醇(80ml)混合物在氮氣下在室溫攪拌18小時。加入氰基硼氫化鈉(0.51g)并將反應混合物在氮氣下在室溫攪拌22小時。用hyflo過濾混合物并真空除去溶劑。將殘余物在乙酸乙酯(150ml)和碳酸氫鈉(150ml)中分配。用乙酸乙酯(150ml)萃取水相并將合并的有機相用鹽水(200ml)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮得到一種紅色油。將其用快速硅膠(Sorbsil C60，20-40μM)柱色譜法純化，用系統(tǒng)A(98∶2∶0.2和97∶3∶0.3)洗脫得到無色固體狀標題化合物(0.424g)。
T.l.c SiO2(系統(tǒng)A 98∶2∶0.2)Rf 0.35。
中間體22
4-[4-(氨基硫代甲基)苯基][1，4′-雙哌啶]-1′-乙酸1，1-二甲基乙酯將硫化氫氣體鼓入中間體21(0.420g)和三乙胺(5ml)的無水吡啶(25ml)溶液30分鐘。將反應混合物在室溫攪拌18小時。真空除去溶劑并將殘余物用己烷∶二乙醚(3∶1)研磨，過濾后得到淡黃色固體狀標題化合物(0.317g)。
T.l.c SiO2(系統(tǒng)B 90∶10∶1)Rf 0.15。
中間體233-溴-4-(1-哌嗪基)芐腈將3-溴-4-氟芐脂(20.0g)與哌嗪(25.8g)和碳酸鈉(21.2g)的二甲亞砜(250ml)在氮氣下在120°加熱攪拌15小時。將冷卻的混合物倒入水(1升)中并用二氯甲烷(3×500ml)萃取。用水(3×500ml)洗滌有機相，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到黃色固體狀標題化合物(26.6g)。
T.l.c SiO2(系統(tǒng)A 95∶5∶0.5)Rf 0.15。
中間體244-[4-(2-溴-4-氰基苯基)-1-哌嗪基]-1哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯將中間體2(10.0g)的甲醇(130ml)溶液先后用乙酰氯(942mg)和中間體23(12.5g)處理。先后加入3
分子篩(4g)和氰基硼氫化鈉(2.95g)并將混合物在室溫攪拌18小時。過濾反應混合物并用甲醇(50ml)洗滌濾餅。真空濃縮濾液得到淺黃色固體，將其在乙酸乙酯(200ml)和8%碳酸氫鈉(200ml)中分配。干燥(Na2SO4)有機萃取液，在硅膠(Merck 9385)上濃縮，并用快速色譜法用系統(tǒng)B(97∶3∶0.3)洗脫得到黃色固體狀標題化合物(4.18g)。
h.p.l.c分析(梯度分布在25分鐘內10-90%(ⅱ))RT12.9分鐘。
中間體254-[4-[4-(氨基硫代甲基)-2-溴苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯將中間體24(1g)溶解在吡啶(50ml)中并用三乙胺(0.9ml)處理。在燒瓶被塞好之前將硫化氫氣體鼓入溶液25分鐘。
真空除去溶劑得到一種黃色油，將其用乙醚/己烷(1∶1)研磨得到黃色固體狀標題化合物(1.05g)。
h.p.l.c分析(梯度分布在25分鐘內10-90%(ⅱ))RT12.2分鐘。
中間體264-[4-(4-氰基-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]-1哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯，三氟乙酸鹽將中間體24(1g)懸浮在1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(40ml)中并用四甲基錫(0.34ml)和四(三苯基膦)鈀(O)(250mg)處理。將混合物在65°加熱18小時，倒入水中并用二氯甲烷(2×50ml)萃取。將有機相用水(4×150ml)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并真空蒸發(fā)得到一種黃色油，將其用制備性h.p.l.c(梯度分布12分鐘內10-35%(ⅱ)和35%(ⅱ)等濃(isocratic)6分鐘)純化，RT17.0分鐘后，得到白色固體狀標題化合物(395mg)。
h.p.l.c分析(梯度分布在25分鐘內10-90%(ⅱ))RT12.3分鐘。
中間體274-[4-[4-(氨基硫代甲基)-2-甲基苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯三氟乙酸鹽將中間體26(395mg)溶解在吡啶(20ml)中，用三乙胺(0.37ml)處理并將硫化氫氣體鼓入溶液20分鐘。將燒瓶塞好并在室溫攪拌24小時。真空除去溶劑得到橙色膠狀標題化合物(540mg)。
h.p.l.c分析(梯度分布25分鐘內10-90%(ⅱ))RT11.7分鐘。
中間體284-氧-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯將4-哌啶酮單水合物鹽酸化物(25g)和二甲氨基吡啶(2g)的乙腈(500ml)和三乙胺(100ml)的混合物在冰浴中冷卻并用碳酸氫二叔丁酯(35.5g)處理。將混合物在氮氣下在室溫攪拌過夜。真空除去乙腈并將殘余物在乙酸乙酯(400ml)和1N鹽酸(400ml)中分配。用乙酸乙酯(2×200ml)萃取水相。將合并的乙酸乙酯萃取液用鹽水(400ml)洗滌，干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)得到白色晶狀固體的標題化合物(15.9g)。
T.l.c SiO2(己烷-乙酸乙酯1∶1)Rf0.4。
中間體294-[4-(4-氰基苯基)-1-哌嗪基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯將中間體28(15.9g)和中間體3(14.95g)的無水四氫呋喃(500ml)溶液用冰醋酸(4.6ml)和三乙酸基硼氫化鈉(22g)處理。將反應物在氮氣下在室溫攪拌4.5小時。真空濃縮混合物并將殘余物在2N碳酸鈉(500ml)和乙酸乙酯(500ml)中分配。用乙酸乙酯(2×500ml)萃取水相。將合并的有機萃取液用鹽水(750ml)洗滌并真空除去溶劑得到灰白色固體。將其用快速硅膠(Merck 9385)色譜法純化，用含有2%三乙胺的二氯甲烷-甲醇(100∶1)洗脫得到白色固體狀標題化合物(19.2g)。
T.l.c SiO2(系統(tǒng)B 90∶10∶1)Rf 0.67。
中間體304-[4-(4-哌啶基)-1-哌嗪基]芐腈三氟乙酸鹽將中間體29(17.3)在三氟乙酸(100ml)和蒸餾水(10ml)中在氮氣下在室溫攪拌4.25小時。真空濃縮反應混合物并將殘余物用乙醚研磨而純化。濾出所得白色固體并干燥得到標題化合物(24.0g)。
分析值C，44.6;H，4.62;N，9.69;
C16H22N42.6C2HF3O理論值C，44.9;H，4.37;N，9.88%。
中間體314-[4-(4-氰基苯基)-1-哌嗪基]-α-甲基-1-哌啶乙酸乙酯將中間體30(6g)，2-溴丙酸乙酯(1.5ml)和碳酸鉀(5.88g)的乙腈(150ml)的混合物在氮氣下加熱回流5小時。真空除去乙腈并將殘余物在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)中分配。用乙酸乙酯(2×150ml)萃取水相并將合并的有機萃取液洗滌(水，鹽水)，干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)得到慢慢結晶的黃色油狀標題化合物(4.0g)。
T.l.c SiO2(系統(tǒng)A 95∶5∶0.5)Rf 0.27。
中間體324-[4-[4-(氨基硫代甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-甲基-1-哌啶乙酸乙酯將硫化氫氣體通過中間體31(4g)和三乙胺(10ml)的吡啶(70ml)溶液30分鐘。將容器塞好并將混合物在室溫攪拌3天。真空除去吡啶并將殘余物用乙醚(150ml)研磨得到黃色粉末狀標題化合物(3.05g)。
T.l.c SiO2(系統(tǒng)A 95∶5∶0.5)Rf＝0.05。
中間體33順-4-[4-[3-甲基-1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1-哌嗪基]芐腈將中間體3(6.22g)與1-芐基-3-甲基-4-哌啶酮(6.83g)和三乙酸基硼氫化鈉(9.2g)的含有冰醋酸(5.67ml)的二氯甲烷(150ml)一起在氮氣下在室溫攪拌19小時。將混合物加熱回流21小時，冷卻并用8%碳酸氫鈉水溶液(150ml)處理。用二氯甲烷(2×70ml)萃取水相，并將有機相用8%NaHCO3水溶液(100ml)和水(100ml)洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到奶油色固體狀標題化合物(11.7g)。
T.l.c SiO2(系統(tǒng)A 95∶5∶0.5)Rf 0.7。
中間體34順-4-[4-(3-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]芐腈將中間體33(11.3g)與氯甲酸1-氯乙酯(6.52ml)的1，2-二氯乙烷(300ml)在氮氣及攪拌下加熱回流2小時。加入甲醇(80ml)，繼續(xù)加熱回流1小時。蒸除溶劑并將殘余物用無水乙醚(3×80ml)研磨，過濾并干燥(8.71g)。將其用熱乙醇(200ml)研磨，接著冷卻，過濾并干燥殘余物得到白色固體狀標題化合物(5.25g)。
T.l.c SiO2(系統(tǒng)A，78∶20∶2)Rf 0.2。
中間體35順-4-[4-(4-氰基苯基)-1-哌嗪基]-3-甲基-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯將中間體34(2.0g)與溴乙酸叔丁酯(1.03ml)和無水碳酸鉀(1.47g)的無水乙腈(50ml)在氮氣及攪拌下加熱回流18小時。蒸發(fā)溶劑并將殘余物在乙酸乙酯(3×50ml)和水(100ml)中分配，將有機相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到淡棕色固體狀標題化合物(1.9g)。
T.l.c SiO2(系統(tǒng)A，89∶10∶1)Rf 0.9。
中間體361-(5-溴-2-吡啶基)哌嗪將2，5-二溴吡啶(11.7g)，哌嗪(8.5g)，碳酸鉀(6.9g)和二甲亞砜(100ml)的混合物在氮氣及攪拌下在140°加熱24小時。加入乙酸乙酯(400ml)并將混合物用水(3×150ml)，鹽水(100ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)。將殘余物用硅膠(Merck 9385)柱色譜法純化，用系統(tǒng)B(70∶30∶1)洗脫得到無色固體狀標題化合物(7.64g)。
熔點72-74℃中間體376-(1-哌嗪基)-3-吡啶腈將中間體36(2g)與氰化銅(1)(1.79g)的N-甲基-2-吡咯烷酮(6ml)在180°加熱24小時。加入氨溶液(20ml)并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取混合物。合并的有機萃取液用水(2×100ml)和鹽水(2×100ml)洗滌，干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)。將殘余物用快速硅膠(Merck 9385)柱色譜法純化，用系統(tǒng)A，94∶6∶0.6洗脫得到奶油色固體狀標題化合物(0.330g)。
T.l.c.(系統(tǒng)A，90∶10∶1)Rf 0.45。
中間體384-[4-(5-氰基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯將中間體37(0.131g)，中間體2(0.35g)，乙酸(0.1ml)和三乙酸基硼氫化鈉(0.35g)的四氫呋喃(15ml)在氮氣下在室溫攪拌18小時。真空蒸發(fā)溶劑并將殘余物在乙酸乙酯(50ml)和碳酸鈉溶液(2N，10ml)中分配。干燥(MgSO4)有機相，真空蒸發(fā)并將殘余物用硅膠(Merck 9385)柱色譜法純化，用系統(tǒng)A96∶4∶0.4洗脫得到奶油色固體狀標題化合物(0.39g)。
T.l.c(系統(tǒng)A，95∶5∶0.5)Rf 0.3。
實施例1(a)反-4-[4-[4-氨基亞氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-[2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧乙基]-1-甲基哌啶鎓三氟乙酸鹽(b)順-4-[4-[4-氨基亞氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-[2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧乙基]-1-甲基哌啶鎓三氟乙酸鹽將中間體10(624mg)溶解在丙酮(170ml)中并用甲基碘(0.927ml)處理。將混合物加熱回流21/2小時，真空除去溶劑得到一種黃色固體，將其溶解在甲醇(120ml)中并用乙酸銨(345mg)處理。將混合物在60°加熱6小時。真空除去溶劑得到一種黃色固體，將其用制備性h.p.l.c(梯度分布10分鐘內5-20%(ⅱ)和20%(ⅱ)等濃8分鐘)純化，RT16.5分鐘后得到白色粉末狀標題化合物(a)(65mg)，質譜[MH+]416，和RT17.0分鐘后得到淡粉紅色粉末狀標題化合物(b)(100mg)，也具有質譜[MH+]416。
實施例24-[4-[4-氨基(羥基亞氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯在18°將叔-丁醇鉀(0.123g)加到攪拌著的中間體4(0.384g)和羥基胺鹽酸化物(0.076g)的叔-丁醇(15ml)的混合物中。加熱18小時后，將殘余物在熱乙酸乙酯(50ml)和熱4%碳酸氫鈉(50ml)中分配。用熱乙酸乙酯(3×50ml)萃取水相。將合并的有機萃取液在硅膠(Merck 7734)上蒸發(fā)。將干燥的載體加到硅膠(Merck 7734)柱上并用系統(tǒng)A(100∶8∶1)洗脫。收集適當的洗脫液并蒸發(fā)產生白色固體狀標題化合物(0.11g)。
T.l.c.SiO2(系統(tǒng)A 100∶8∶1)Rf 0.19和0.24。
實施例34-[4-[4-[亞氨基[(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯三氟乙酸鹽將甲基碘(0.85ml)加到攪拌著的中間體10(3.0g)的丙酮(200ml)的懸浮液中，并將混合物加熱回流3小時。真空除去溶劑并將殘余物溶解在甲醇(200ml)中。加入三氟乙胺(1.15ml)并將混合物在氮氣下在約60°加熱5小時。真空除去溶劑得到一種黃色泡沫，將其用制備性h.p.l.c(梯度分布18分鐘內10-70%(ⅱ))純化，RT11.07分鐘后得到白色粉末狀標題化合物(182mg)。
h.p.l.c分析(梯度分布25分鐘內10-90%(ⅱ)RT9.63分鐘。
實施例44-[4-[6-(氨基亞氨基甲基)-3-吡啶基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯三氟乙酸鹽將中間體14(154mg)的丙酮(25ml)用碘甲烷(30μl)處理并加熱回流1.5小時。再加入碘甲烷(20μl)，再加熱回流2小時后，將溶液勻化，真空除去溶劑，將殘余物溶解在甲醇(25ml)中，加入乙酸銨(300mg)。將溶液加熱回流8小時并真空蒸發(fā)。將殘余物用制備性h.p.l.c(20%(ⅱ)等濃)純化得到無色固體狀標題化合物(46mg)。h.p.l.c分析(梯度分布25分鐘內10-90%(ⅱ)RT8.6分鐘。
實施例54-[4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-甲基-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯三氟乙酸鹽將中間體17(540mg)的丙酮(25ml)用碘甲烷(100μl)處理，加熱回流4小時，并真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在甲醇(25ml)中，加入乙酸銨(0.5g)，將溶液在回流下攪拌8小時，并真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物用制備性h.p.l.c(梯度分布10分鐘內5-20%(ⅱ)和20%(ⅱ)等濃8分鐘)純化得到無色固體狀標題化合物。
h.p.l.c分析(梯度分布25分鐘內10-90%(ⅱ))RT9.3分鐘。
實施例6反-4-[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-4-哌啶基]-1-[2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧乙基]-1-甲基哌啶鎓三氟乙酸鹽將中間體20(433mg)的丙酮(25ml)用碘甲烷(70μl)處理并將混合物加熱回流3小時。真空除去溶劑，將殘余物溶解在甲醇(25ml)中，并加入乙酸銨(0.5g)。將混合物加熱回流8小時，冷卻并真空蒸發(fā)。用梯度制備性h.p.l.c(梯度分布9分鐘內10-40%(ⅱ)和40%(ⅱ)等濃9分鐘)得到無色固體狀標題化合物(61mg)。
h.p.l.c分析(梯度分布25分鐘內10-90%(ⅱ))RT11.7分鐘。
實施例7
4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基][1，4′-雙哌啶]-1′-乙酸1，1-二甲基乙酯三氟乙酸鹽將中間體22(317mg)和碘甲烷(130μl)的丙酮(30ml)在氮氣下加熱回流7小時。真空濃縮混合物并將殘余物再溶解在甲醇(30ml)中。加入乙酸銨(176mg)并將混合物在氮氣下在60°加熱7小時。冷卻后，真空蒸發(fā)溶劑得到一種棕色殘余物，將其用制備性h.p.l.c(梯度分布10分鐘內5-20%(ⅱ)和20%(ⅱ)等濃8分鐘)純化，RT15.9分鐘后，得到黃色晶狀固體標題化合物(88mg)。
N.m.r(σ，D6-DMSO)1.5(9H，s，tBu)，1.9-2.4(8H，m，CH2S)，2.9-3.7(10H，2xm，N-CH2S，N-CH，Ar-CH)，4.05(2H，brm，N-CH2CO2tBu)，7.48(2H，1/2AA′BB′，芳香族CH5)，7.85(2H，1/2AA′BB′，芳香族CH5)，9.15，9.3(4H，2xbrs，脒NH)，10.2(1H.brs，HO2CCF3)實施例84-[4-[4-(氨基亞胺基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯將實施例2(0.209g)和10%鈀-碳(0.1g)的冰醋酸(20ml)的混合物在氫氣氛下攪拌2天。過濾懸浮液和減壓蒸發(fā)濾液。將殘余物在氯仿(25ml)和2N碳酸鈉(50ml)中分配。用氯仿(25ml)萃取水相。干燥(Na2SO4)合并的有機萃取液并蒸發(fā)得到一種奶油色固體。將其用硅膠(Merck 7734)色譜法純化，用系統(tǒng)A(10∶8∶1)作洗脫劑得到奶油色粉末狀標題化合物(0.09g)，具有h.p.l.c分析(梯度分布25分鐘內10-90%(ⅱ))RT8.65分鐘。
實施例94-[4-[4-(氨基亞氨基甲基)-2-溴苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯三氟乙酸鹽將中間體25(1.05g)溶解在丙酮(70ml)中并用甲基碘(0.20ml)處理。將混合物加熱回流5小時并真空除去溶劑得到一種黃色固體，將其溶解在甲醇(50ml)中并用乙酸銨(488mg)處理。將混合物在60°加熱6小時并真空除去溶劑得到一種黃色固體。將其由制備性h.p.l.c(梯度分布10分鐘內5-20%(ⅱ)和20%(ⅱ)等濃8分鐘)純化，RT16.3分鐘后得到白色固體狀標題化合物(105mg)。
質譜[MH]+481。
實施例104-[4-[4-(氨基亞氨基甲基)-2-甲基苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯三氟乙酸鹽將中間體27(540mg)與甲基碘(43μl)的丙酮(50ml)加熱回流3小時，真空除去溶劑得到一種橙色油，將其溶在甲醇(50ml)中，用乙酸銨(163mg)處理并在60°加熱6小時。除去溶劑得到一種橙色油，將其用制備性h.p.l.c(梯度分布10分鐘內5-20%(ⅱ)和20%(ⅱ)等濃8分鐘)純化，RT16.5分鐘后得到奶油色固體狀標題化合物(100mg)。
h.p.l.c分析(梯度分布25分鐘內10-90%(ⅱ))RT9.24分鐘。
實施例114-[4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-甲基-1-哌啶乙酸乙酯將甲基碘(0.35ml)加到攪拌著的中間體32(2g)的丙酮(100ml)懸浮液中，并將混合物在氮氣下加熱回流2.5小時。加入更多的甲基碘(0.35ml)并將混合物加熱回流1小時。蒸發(fā)丙酮，將殘余物溶解在甲醇(100ml)中，并用乙酸銨(1.52g)處理。將混合物加熱回流6小時并真空除去甲醇得到一種黃色泡沫。將泡沫溶解在乙腈(10ml)，水(15ml)和甲醇(5ml)中，并用制備性h.p.l.c(梯度分布10分鐘內5-20%(ⅱ)和20%(ⅱ)等濃8分鐘)純化，RT13.4分鐘后得到白色固體狀標題化合物(1.45g)。
分析值 C，40.0;H，4.3;N，8.0;
C21H33N5O24.5C2HF3O2理論值C，40.0;H，4.2;N，7.8%。
實施例121′-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基][4，4′-雙哌啶]-1-乙酸1，1-二甲基乙酯將中間體20(940mg)懸浮在丙酮(40ml)中并加入碘甲烷(70μl)。將混合物攪拌回流15小時，進一步用碘甲烷(70μl)處理并再加熱回流1小時。再加入一定量的碘甲烷(50μl)，將混合物再加熱回流1小時。真空除去丙酮并將殘余物的甲醇(60ml)用乙酸銨(1.5g)處理，進一步加熱回流8小時，并真空蒸發(fā)溶劑。用制備性h.p.l.c(梯度分布18分鐘內10-70%(ⅱ))純化得到粗產品(740mg)。進一步用快速硅膠(Merck 9385，65g)色譜法純化，用系統(tǒng)B(19∶10∶1)洗脫得到無色固體狀標題化合物(108mg)。
N.m.r(σ，D6-DMSO)8.9和8.52(4H，2xbrs，脒NH)。7.7 7.05(4H，AA′BB′，芳香族CH′S)4.03(2H brd，芳香族-N-CH2;平伏的)，3.33(2Hs，NCH2-COO)，3.05和2.8(2H，brs+4H brt，其余-CH2N)，2.1(2H brm，2x-CH)和1，9-0.9(8Hm，其余)。
實施例13(a)反-4-[4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-[2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧乙基]-1-(苯基甲基)哌啶鎓三氟乙酸鹽(b)順-4-[4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1-哌嗪]-1-[2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧乙基]-1-(苯基甲基)哌啶鎓三氟乙酸鹽將中間體10(1.84g)溶解在丙酮(100ml)中，用溴化芐(1.57ml)處理并加熱回流18小時。真空除去溶劑得到一種黃色固體，將其溶解在甲醇(100ml)中并用乙酸銨(1.02g)處理。將混合物在60℃加熱6小時，蒸發(fā)溶解得到一種橙色油。將其用制備性h.p.l.c(梯度分布12分鐘內10-30%(ⅱ)和30%等濃6分鐘)純化，RT17.1分鐘后得到白色固體狀標題化合物(a)(32mg)，RT17.3分鐘后得到白色固體狀標題化合物(b)(92mg)。
h.p.l.c分析(梯度分布25分鐘內10-90%(ⅱ))RT11.9分鐘(化合物(a))，RT12.0分鐘(化合物(b))。
實施例14順-4-[4-[4-[氨基(羥基亞氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-3-甲基-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯將中間體35(1.5g)與羥基胺鹽酸化物(290mg)和叔-丁醇鉀(0.45g)的甲醇(20ml)在氮氣下攪拌下加熱回流。將羥基胺鹽酸化物和叔-丁醇鉀分別在0，1.5，3.5和5.5小時后以四個等量分批加入，并將混合物加熱回流過夜。將混合物倒入水(120ml)中并濾出沉淀，用水洗滌并干燥得到白色固體(1.33g)。將該固體用熱甲苯(15ml)研磨，趁熱過程，用乙醚洗滌并干燥得到白色固體狀標題化合物(0.902g)。
T.l.c.SiO2(系統(tǒng)A，89∶10∶1)Rf 0.6。
實施例154-[4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸三氟乙酸鹽將實施例8(152mg)用三氟乙酸和水(9∶1，50ml)的混合物處理。在真空除去試劑之前將混合物在室溫攪拌20分鐘得到粉紅色固體狀標題化合物(120mg)。
分析值 C，39.6;H，4.5;N，9.2;
C18H27N5O2.3.65C2HF3O2理論值C，39.9;H，4.1;N，9.2%.N.m.r(σ.DMSO)9.03，8.88(4H，2xbrs，NHs)，7.8(2H，1/2AA′BB′，芳香族CHs)，7.2(2H，1/2AA′BB′，芳香族CHs)，3.98(2H，S-CH2-COOH)，2.8-4.0(13H，m，CH2S，被水遮掩)，2.22(2Hbrd，N-CH2-CH2，平伏的)，1.95(2H，brq，N-CH2-CH2，軸向的)。
實施例16(a)反-4-[4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-[2-羥基-2-氧乙基)-1-甲基哌啶鎓三氟乙酸鹽(b)順-4-[4-[4-氨基亞氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-(2-羥基-2-氧乙基)-1-甲基哌啶鎓三氟乙酸鹽。
將實施例1a(58mg)用三氟乙酸和水(9∶1，25ml)處理并將混合物在室溫攪拌20分鐘。真空除去溶劑得到白色固體狀標題化合物(42mg)。
分析值 C，40.2;H，4.6;N，8.6;
C19H30N5O23.75C2HF3O2理論值H，40.4;H，4.3;N，8.9%。N.m.r(σ，MeOD)7.75(2H，1/2AA′BB′，芳香族CHs)，7.16(2H，1/2AA′BB′，芳香族CHs)，4.22(2H，S，N+-CH2-COOH)，3.88(2H，brd，N+-CH2，平伏的)，3.68(5H，m，Ar-N-CH2+N-CH)，3.32-3.42(9H，m+s，N+-CH2，軸向的，N-CH2哌嗪，N-Me)，2.3-2.42(4H，m，NCH2-CH2哌啶)。
將實施例1b(92mg)用三氟乙酸和水(9∶1，25ml)的混合物處理并在室溫攪拌25分鐘。真空除去溶劑得到淡粉紅色固體狀標題化合物(49mg)。
分析值 C，41.0;H，4.5;N，9.2;
C19H30N5O23.5C2HF3O2理論值C，41.1;H，4.5;N，9.2%。
實施例174-[4-[4-[氨基(羥基亞氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸三氟乙酸鹽將實施例2(0.12g)的三氟乙酸(4.5ml)和水(0.5ml)的溶液在室溫攪拌5小時。減壓蒸發(fā)溶液并將殘余物用乙酸異丙酯研磨得到米色粉末狀標題化合物(0.2g)。
分析值 C，42.02;H，5.01;N，9.37;
C18H27N5O3·3C2HF3O2·0.4C5H10O2理論值C，41.95;H，4.60;N，9.41%。
質譜[MH+]362。
實施例184-[4-[4-[亞氨基[(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸三氟乙酸鹽將實施例3(50mg)的三氟乙酸/水(10∶1，22ml)在室溫下攪拌2小時。真空除去溶劑得到泡沫狀標題化合物(37mg)。
分析值 C，38.7;H，4.4;N，7.5;
C20H28N5O2F3·3.75C2HF3O2·0.5C2H6O(乙醇)理論值C，39.0;H，4.0;N，8.0%。
h.p.l.c分析(梯度分布18分鐘內10-90%(ⅱ)RT5.36分鐘。
實施例194-[4-[6-(氨基亞氨基甲基)-3-吡啶基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸三氟乙酸鹽將實施例4(44mg)溶解在三氟乙酸-水(9∶1，10ml)中，并且混合物允許放置4小時。真空除去溶劑并將殘余物用無水乙醚研磨得到無色固體狀標題化合物(42mg)。
分析值 C，37.65;H，4.0;N，9.9;
C17H26N6O2·4C2HF3O2理論值C，37.4;H，3.8;N，10.4%。
實施例204-[4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-甲基-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸三氟乙酸鹽將實施例5(252mg)的三氟乙酸-水(9∶1，20ml)允許放置2小時并真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物用無水乙醚(2×5ml)研磨得到標題化合物(232mg)。
分析值 C，43.0;H，5.3;N，8.6;
C19H29N5O2·3.3C2HF3O2·0.5C4H10O(二乙醚)理論值C，42.8;H，4.8;N，9.1%。
質譜[MH+]360.2。
實施例21反-4-[1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-4-哌啶基]-1-(2-羥基-2-氧乙基)-1-甲基哌啶鎓三氟乙酸鹽將實施例6(60mg)溶解在三氟乙酸-水(9∶1，10ml)中，并將溶液放置4小時。真空除去溶劑并將殘余物用無水乙醚(5ml)研磨。用制備性h.p.l.c(梯度分布10分鐘內5-20%(ⅱ)和20%(ⅱ)等濃8分鐘)純化，RT13.5分鐘后得到無色固體狀標題化合物(15mg)。
分析值 C，45.0;H，5.1;N，8.3;
C20H30N4O2·2.9C2HF3O2理論值C，45.0;H，4.8;N，8.1%。
N.m.r(σ，D6-DMSO)8.9和8.6(4H，2xbrs，脒NH′S)，7.73(2H，1/2AA′BB，芳香族CH′S)，7.10(2H，1/2AA′BB，芳香族CH′S)，4.3(2H，S，N-CH2-COOH)，4.05(2H brd，Ar-NCH2平伏的)，3.7(2H，brd，CH2-N-CH2平伏的)，大約3.4(2H，Ar-N-CH2，軸向的一不清楚)，3.2(3H，S，N-CH3)，2.82(2H，brt，CH2-N-CH2軸向的)，2-1.1(10H，m，其余)。
實施例224-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基][1，4′-雙哌啶]-1′-乙酸三氟乙酸鹽將實施例7(82mg)的三氟乙酸(4.5ml)和水(0.5ml)的混合物在氮氣下在室溫攪拌3.5小時。真空除去溶劑得到米色固體狀標題化合物(67mg)。
N.m.r(σ，D6-DMSO)1.9-2.4(8H，m，CH2S)，3-4(10H-H2O+2xm，N-CH2S，N-CH，Ar-CH)，4.08(2H，S，NCHCO2H)，7.5(2H，1/2AA′BB′，芳香族CH5)，7.83(2H，1/2AA′BB′，芳香族CHs)，9.25，9.3(4H，2xbrs，脒NHs)，10.3(1H，brs，HO2CCF3)。
質譜[MH+]345。
實施例234-[4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸乙酯三氟乙酸鹽將中間體15(0.15g)溶在乙醇(70ml)中并將氯化氫氣體鼓入冷卻的(冰浴)溶液20分鐘，然后將其在室溫攪拌過夜。真空除去溶劑產生淡粉紅色固體狀標題化合物(100mg)。
質譜[MH+]374.2。
分析值 C，39.0;H，4.0;N，7.7;
C20H31N5O2·4.5C2HF3O2理論值C，39.3;H，4.0;N，7.9%。
4-[4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-甲基-1-哌啶乙酸將實施例11(1.45g)溶解在2N鹽酸(～100ml)中并將混合物在約60°攪拌3天。真空除去溶劑得到粉紅色固體狀標題化合物(0.98g)。質譜[MH+]360。
N.m.r(σ，D6-DMSO)1.53(3H，d，Me)，2.28(2H，m，CHCH2(軸向))，2.42(2H，m，CHCH2(平伏的))，3.06-3.72(11H，m，環(huán)CH+CH2′S)，4.15(2H，m，CH2N(平伏的))，4.23(1H，q，CH，CO2H)，7.18，7.83(4H，AA′BB′，芳香族)，8.89，9.13(2H，2brs，脒)。
實施例271′-[4-(氨基亞胺基甲基)苯基][4，4′-雙哌啶]-1-乙酸，三氟乙酸鹽將實施例12(105mg)的三氟乙酸-水(9∶1，15ml)溶液在22℃放置2.5小時。真空除去溶劑，將殘余物用制備性h.p.l.c(梯度分布10分鐘內5-20%(ⅱ)和20%(ⅱ)等濃8分鐘)純化得到無色固體狀標題化合物(27mg)。
質譜[MH+]345.5。分析值C，42.9;H，4.4;N，7.9;
C19H28N4O2.3.25CF3CO2H理論值C，42.8;H，4.4;N，7.8%。
實施例28反-4-[4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-(2-羥基-2-氧乙基)-1-(苯基甲基)哌啶鎓三氟乙酸鹽將實施例13(a)(30mg)用三氟乙酸和水(1∶1)(10ml)處理，并將實施例244-[4-[4-(氨基亞氨基甲基)-2-溴苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸三氟乙酸鹽將實施例9(100mg)用三氟乙酸和水(9∶1，25ml)的混合物處理，并將混合物在室溫攪拌2小時。真空除去試劑得到一種粉色油，將其用乙醚研磨得到粉紅色固體狀標題化合物(80mg)。
分析值 C37.3;H，4.0;N，8.7;
C18H26BrN5O2.3.2C2HF3O2理論值C，37.1;H，3.7;N，8.9%。
N.m.r(σ，D6-DMSO)9.1，9.3(4H，2xbrs脒NHs)，8.13(1H，d，芳香族CH)，7.88(1H，dd，芳香族CH)，7.4(1H，d，芳香族CH)，4.0(2H，brs，N-CH2-COOH)，3.2-3.8(13H，m，其余，CH25+CH)，2.28(2H，brd，CH2-CH平伏的)，1.95(2H，brddd，CH2-CH軸向的)。
實施例254-[4-[4-(氨基亞氨基甲基)-2-甲基苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸三氟乙酸鹽將實施例10(97mg)用三氟乙酸和水(9∶1，25ml)處理并將混合物在室溫攪拌3小時。真空除去試劑得到一種油，將其用乙醚研磨得到白色固體狀標題化合物(58mg)。
h.p.l.c分析(梯度分布25分鐘內10-90%(ⅱ)RT3.5分鐘。
分析值 C，41.6;H，4.6;N，9.6;
C19H29N5O2.3.3C2HF3O2理論值C，41.8;H，4.4;N，9.5%。
實施例26
混合物在室溫攪拌18小時。真空除去溶劑得到米色固體狀標題化合物(26mg)質譜[MH+]436。
分析值 C，45.7;H，4.5;N8.4;
C25H24N5O2.3.5TFA理論值C，46.0;H，4.5;N.8.4%。
實施例29順-4-[4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-(2-羥基-2-氧乙基)-1-(苯基甲基)哌啶鎓三氟乙酸鹽將實施例13b(86mg)用三氟乙酸和水(9∶1，10ml)處理，并將混合物在室溫攪拌18小時。真空除去溶劑得到白色固體狀標題化合物(76mg)質譜[MH+]436分析值 C，46.5;H，4.6;N，8.5;
C25H34N5O2.3.25TFA理論值C，46.9;H，4.7;N，8.7%。
實施例30順-4-[4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-3-甲基-1-哌啶乙酸三鹽酸鹽在氮氣下，將乙酸(10ml)和乙酸酐(0.3ml)一起加到實施例14(0.9g)和5%鈀-碳(100mg)的混合物中。將混合物在室溫和壓力下氫化至到停止吸收氫氣。通過高流量洗滌的5NHCl過濾混合物，并用5N鹽酸(3×100ml)洗滌濾餅。將濾液在氮氣下攪拌18小時，得到一種深綠色溶液，將混合物濃縮至約4ml，并加入異丙醇(40ml)，得到一種沉淀，將其濾出，并用異丙醇洗滌得到淺綠色固體(488mg)。將其從約5∶1異丙醇∶水(約30ml)中重結晶得到一種淺灰色粉末狀標題化合物(148mg)。
分析值 C，44.1;H，6.9;N，13.4;
C19H29N5O2·3HCl.2.7H2O理論值C，44.1;H，7.3;N 13.5%h.p.l.c分析(梯度分布10分鐘內5-20%(ⅱ))RT5.6分鐘。
實施例314-[4-[4-[[(乙氧羰基)氨基]亞氨基甲基]苯基]1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯將氫氧化鈉溶液(2N∶3ml)加到實施例8(0.7g)中并將懸浮液蒸發(fā)至干。將固體殘余物懸浮在無水吡啶(15ml)中并加入氯甲酸乙酯(0.214ml)。1小時后，真空除去溶劑并將殘余物用制備性h.p.l.c(梯度分布17分鐘內10-45%(ⅱ))純化，RT12.9分鐘后得到米色固體狀標題化合物(0.03g)。
h.p.l.c分析(梯度分布25分鐘內10-90%(ⅱ))Rt10.8分鐘。
實施例324-[4-[4-[[(乙氧羰基)氨基]亞氨基甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸三氟乙酸鹽將實施例31(0.032g)的三氟乙酸(6ml)和水(1ml)的溶液在氮氣下在室溫攪拌5小時。蒸發(fā)溶劑得到白色固體狀標題化合物(0.025g)。
分析值 C，37.3;H，3.6;N，6.8;
C21H31N5O4.4.8CF3CO2H理論值C，37.7;H，3.7;N7.1%。
質譜[MH+]418實施例334-[4-[4-[亞氨基[(甲氧羰基)氨基]甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯將實施例8(0.4g)的無水二氯甲烷(50ml)的溶液先后用氯甲酸甲酯(0.05ml)和氫氧化鈉溶液(0.1N 26.4ml)處理，并將混合物劇烈攪拌20分鐘。分離有機相，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)產生黃色固體狀標題化合物(0.3g)。
T.l.c(系統(tǒng)A，90∶10∶1)RT0.7。
實施例344-[4-[4-[亞氨基[(甲氧羰基)氨基]甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸三氟乙酸鹽將實施例33(0，4g)溶解在三氟乙酸(18ml)和水(3ml)中，并將混合物在室溫攪拌1小時。真空濃縮混合物并將殘余物用制備性h.p.l.c(梯度分布10分鐘內5-20%(ⅱ)和20(ⅱ)等濃8分鐘)純化，Rt12分鐘后得到米色固體狀標題化合物(0.22g)。
h.p.l.c分析(梯度分布25分鐘內10-90%(ⅱ))Rt3.55。
質譜[MH+]404實施例354-[4-[4-[[二乙氧基氧膦基)氨基]亞氨基甲基]苯基-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯將氫氧化鈉溶液(2N，20ml)加到實施例8(0.9g)中并將溶液蒸發(fā)至干。先后將二甲基甲酰胺(10ml)和氰基磷酸二乙酯(0.264ml)加到固體殘余物中，并將溶液在室溫攪拌15小時。過濾溶液并真空蒸發(fā)濾液得到紅色油狀標題化合物(0.6g)。
質譜[MH+]538。
實施例364-[4-[4-[(二乙基氧膦基)氨基]亞氨基甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸三氟乙酸鹽將實施例35(0.6g)在三氟乙酸(9ml)和水(1ml)中在室溫攪拌2小時。真空濃縮混合物并將殘余物用制備性h.p.l.c(梯度分布17分鐘內5-40%(ⅱ)純化，RT14.4分鐘后得到泡沫狀標題化合物(0.12g)。h.p.l.c分析(梯度分布25分鐘內10-90%(ⅱ)RT7.9分鐘。
質譜[MH+]482實施例374-[4-[4-[(苯甲?；被?亞氨基甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯將實施例8(0.3g)的二氯甲烷(20ml)用苯甲酰氯(27μl)和氫氧化鈉溶液(0.1N，14ml)處理，接著劇烈攪拌2小時。分離有機相，干燥(MgSO4)，并真空蒸發(fā)產生一種黃色殘余物，將其用制備性h.p.l.c(梯度分布17分鐘內10-55%(ⅱ))純化，RT13.1分鐘后得到黃色固體狀標題化合物(0.11g)。
質譜[NH+]506
實施例384-[4-[4-[(苯甲?；被?亞氨基甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸三氟乙酸鹽將實施例37(0.1g)溶解在三氟乙酸(10ml)和水(1ml)中并將混合物在室溫攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑得到一種黃色油，將其用制備性h.p.l.c(梯度分布11分鐘內10-50%(ⅱ))純化，RT11.1分鐘后得到奶油色固體狀標題化合物(0.07g)。
分析值 C，44.6;H，4.1;N，8.0;
C25H31N5O34CF3CO2H理論值C，44.5;H，4.0;N，7.9%。
h.p.l.c分析(梯度分布25分鐘內10-90%(ⅱ))RT11.2分鐘。
實施例394-[4-[5-[氨基(羥基亞氨基)甲基]-2-吡啶基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯將中間體38(0.35)的甲醇(20ml)用4份叔丁醇鉀(0.058g)和羥基胺鹽酸化物(0.036g)每隔2小時處理一次同時在氮氣下將混合物加熱回流，當最后一份被加完后，將混合物加熱回流8小時。冷卻溶液，加入水(10ml)，濾出產品并真空干燥得到白色固體狀標題化合物(0.25g)。
T.l.c(系統(tǒng)A，90∶10∶1)Rf0.4。
實施例404-[4-[5-(氨基亞氨基甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯三氟乙酸鹽將實施例39(0.23g)，乙酐(78μl)和10%鈀-碳(50mg)的冰醋酸(6ml)的混合物在室溫和壓力下氫化1小時。濾除催化劑并真空蒸發(fā)濾液。用制備性h.p.l.c(梯度分布17分鐘內10-50%(ⅱ))純化，RT10.8分鐘后得到白色固體狀標題化合物(0.12g)。
質譜[MH+]402實施例414-[4-[5-(氨基亞氨基甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸三氟乙酸鹽將中間體40(0.1g)與三氟乙酸(9ml)和水(1ml)在室溫攪拌1.5小時。真空除去溶劑得到油狀殘余物，將其用制備性h.p.l.c(梯度分布10分鐘內5-20%(ⅱ)和20%(ⅱ)等濃8分鐘)純化，Rt13.0分鐘后得到白色固體狀標題化合物(0.02g)。
質譜[MH+]347h.p.l.c分析(梯度分布25分鐘內10-90%(ⅱ))RT4.12分鐘。
實施例42生物數據根據下列方法測定本發(fā)明化合物抑制血小板聚集，從志愿者獲得檸檬酸化全血(1份3.8%檸檬酸三鈉9份血)，至少在收集前10天沒有藥物治療。將血樣用0.1mM阿司匹靈和0.05μM前列環(huán)素培養(yǎng)，然后在1000g離心4分鐘(20℃)。將富集血漿的血小板(PRP)上清液在1300g進一步離心10分鐘(20°)以沉淀血小板。棄去上清液并用一種生理鹽溶液(HEPES 5mM，NaHCO3，12mM，NaCl 140mM，KH2PO40.74mM，D-葡萄糖5.6mM，KCl2.82mM和BSA 20g/l，PH7.4)洗滌固體顆粒以除去殘余的血漿。洗完后，將固體顆粒再懸浮在生理鹽溶液中，然后裝到瓊脂糖CL-2B柱上，該柱在室溫下用生理鹽溶液預平衡?？瞻字醚“?GFP)洗脫并用緩沖液將血小板稀釋到約3000，000血小板/μl。將純化的人體纖維蛋白原(Kinght L.C.等人，1981 Thromb Haemostasis，46(3)，593-596)加到最終濃度為0.5mg/ml以及Ca2+和Mg2+分別在1mM和0.5mM。將試驗化合物在GFP中在37℃培養(yǎng)5分鐘并將血小板聚集劑腺苷二磷酸(ADP)加到最終濃度為1×10-5M。該化合物的效力可以用IC50值表達，其中IC50值被定義為對血小板聚集產生50%抑制所需化合物的濃度。
以下是獲得的本發(fā)明化合物的IC50值化合物實施例號 IC50(nM)15 3716a 4417 566218 31619 7620 7121 4122 7123 1623324 34225 56926 177
27 3228 3829 35430 2332 333234 159936 268338 126941 30實施例43藥學實施例一片劑(a)發(fā)明化合物 5.0mg乳糖 95.0mg微晶纖維素 90.0mg交聯聚乙烯吡咯烷酮 8.0mg硬脂酸鎂 2.0mg壓片重量 200.0mg將本發(fā)明化合物，微晶纖維素，乳糖和交聯聚乙烯吡咯烷酮用500微米篩子并用適當的混合器進行混合。將硬脂酸鎂用一個250微米的篩子篩并與活性混合物混合。將上述混合物用適當的壓片機壓成片劑。
b)發(fā)明化合物 5.0mg乳糖 165.0mg預先成膠狀的淀粉 20.0mg交聯聚乙烯吡咯烷酮 8.0mg硬脂酸鎂 2.0mg壓片重量 200.0mg將本發(fā)明化合物，乳糖和預先成膠狀的淀粉一起混合并用水使其成顆粒。將濕物質干燥并磨細。將硬脂酸鎂和交聯聚乙烯吡咯烷酮用一個250微米的篩子過濾并與上述顆?；旌?。將所得混合物用適當壓片機壓成片劑。
實施例44藥學實施例-膠囊a)發(fā)明化合物 5.0mg預先成膠狀的淀粉 193.0mg硬脂酸鎂 2.0mg填充重量 200.0mg將本發(fā)明化合物和預先成膠狀的淀粉用一個50微米網眼篩子過篩，一起混合并用硬脂酸鎂潤滑，(用一個250微米篩子篩)。將上述混合物裝入適當尺寸的硬質凝膠膠囊中。
b)發(fā)明化合物 5.0mg乳糖 177.0mg
聚乙烯吡咯烷酮 8.0mg交聯聚乙烯吡咯烷酮 8.0mg硬脂酸鎂 2.0mg填充重量 200.0mg將本發(fā)明化合物和乳糖一起混合并用聚乙烯吡咯烷酮溶液使其成顆粒。將濕物質干燥并磨細。將硬脂酸鎂和交聯聚乙烯吡咯烷酮用一個250微米篩子過篩并與上述顆?；旌稀⑺没旌衔镅b入適當尺寸的硬質凝膠膠囊中。
實施例45藥學實施例-糖漿(a)發(fā)明化合物 5.0mg羥丙基甲基纖維素 45.0mg羥基苯甲酸丙酯 1.5mg羥基苯甲酸丁酯 0.75mg糖精鈉 5.0mg山梨糖醇溶液 1.0ml適當緩沖劑 適量適當香料 適量純化水 至 10ml將羥基丙基甲基纖維素分散在一部分熱純化水和羥基苯甲酸酯中，溶液允許冷卻至室溫。將糖精鈉香料和山梨糖醇溶液加到大體積溶液中。將發(fā)明化合物溶解在其余部分水中并加到上述大體積溶液中。加入適當的緩沖劑以控制PH在最穩(wěn)定范圍內。將溶液補足體積，過濾并裝入適當容器中。
實施例46藥學實施例-注射劑%W/V發(fā)明化合物 1.00注射BP水 至 100.0將氯化鈉加入溶液以調節(jié)溶液的張力，并用稀酸或堿或添加適當的緩沖鹽調節(jié)PH值以便使本發(fā)明化合物溶液達到最穩(wěn)定。也可以包括抗氧劑和金屬螯合鹽。
制備溶液，使其澄清并裝入適當尺寸的針劑瓶中，通過玻璃熔化使其封口。將注射液用可接受循環(huán)之一在一個高壓滅菌器中通過加熱進行滅菌?；蛘哂眠^濾將溶液滅菌并在無菌條件下裝入無菌針劑瓶中。溶液可以在氮氣惰性氣氛下包裝。
權利要求
1.一種制備式(Ⅰ)化合物及其藥學上可接受鹽和溶劑化物的方法〈
其中X1和Y1可以相同或不同，代表CH或N；X2代表CH或當X1代表CH時，也可以代表N；Y2代表N或當Y1代表N時，也可以代表CH；Z代表N或N+R5；R1代表氫原子或羥基，C1-4烷基或2，2，2-三氟乙基；R2代表氫原子或當X1和X2都代表CH時，也可以代表氟，氯或溴原子或C1-4烷基；R3代表氫原子或當Y1和Y2都代表N時，也可以代表C1-4烷基或羥甲基；R4代表氫原子或當Z代表N時，R4也可以代表C1-4烷基；R5代表C1-4烷基或苯基C1-4烷基；R6代表氫原子或C1-4烷基；該方法包括(A)制備其中R1代表氫原子的式(Ⅰ)化合物，包括將式(Ⅱ)化合物烷基化
(其中Rp代表保護基)，隨后與氨源反應；或(B)制備其中R1代表羥基的式(Ⅰ)化合物，包括將式(Ⅲ)化合物或其被保護衍生物
用羥胺或其酸加成鹽處理；或(C)制備其中R1代表羥基，C1-4烷基或2，2，2-三氟乙基的式(Ⅰ)化合物，包括從式(Ⅱ)化合物生成硫代亞胺酸鹽，隨后與胺R1NH2(其中R1代表羥基，C1-4烷基或2，2，2-三氟乙基)反應；或(D)從式(Ⅳ)化合物生成亞氨酸鹽，
(其中Rp代表保護基)，隨后用氨源或胺R1NH2(其中R1是羥基，C1-4烷基或2，2，2-三氟乙基)處理；或(E)將式(I)化合物互相轉化為另一個式(I)化合物；或(F)制備其中R1代表氫，C1-4烷基或2，2，2-三氟乙基且Z代表N的式(Ⅰ)化合物，包括氫化式(Ⅻ)化合物
(其中R1是氫，C1-4烷基或2，2，2-三氟乙基)；或(G)任意地從式(Ⅰ)的被保護衍生物中除去任何保護基；并任意地在方法(A)到(G)步驟之后生成藥學上可接受的衍生物，鹽并進行拆分。
2.按照權利要求1的方法，其中X1和X2均代表CH。
3.按照權利要求1或2的方法，其中Y1和Y2均代表N。
4.按照權利要求1到3的任何一個方法，其中Z代表N或N+C1-4烷基。
5.按照權利要求1到4的任何一個方法，其中Z代表N。
6.按照權利要求1到5的任何一個方法，其中R1代表氫原子。
7.按照權利要求1到6的任何一個方法，其中R2，R3和R4分別代表氫原子。
8.按照權利要求1到7的任何一個方法，其中R6代表氫原子。
9.按照權利要求1的方法，其中X1和X2均代表CH;Y1，Y2和Z代表N且R1，R2，R3，R4和R6代表氫原子。
10.按照權利要求1的方法，制備4-[4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸及其生理上可接受的鹽和溶劑化物。
11.按照權利要求1的方法，制備的化合物選自反-4-[4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-[2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧乙基]-1-甲基哌啶鎓鹽，包括其生理上可接受的鹽和溶劑化物;4-[4-[4-[氨基(羥基亞氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;4-[4-[4-[亞氨基[(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;4-[4-[6-(氨基亞氨基甲基)-3-吡啶基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-甲基-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;反-4-[1-(4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-4-哌啶基]-1-[2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧乙基]-1-甲基哌啶鎓鹽，包括其生理上可接受的鹽和溶劑化物;4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基][1，4′-雙哌啶]-1′-乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接的鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨基亞氨基甲基)-2-溴苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨基亞氨基甲基)-2-甲基苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-甲基-1-哌啶乙酸乙酯及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;1′-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基][4，4′-哌啶]-1-乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;反-4-[4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-[2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧乙基]-1-(苯基甲基)哌啶鎓鹽，包括其生理上可接受的鹽和溶劑化物，順-4-[4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-[2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧乙基]-1-(苯基甲基)哌啶鎓鹽，包括其生理上可接受的鹽和溶劑化物;順-4-[4-[4-[氨基(羥基亞氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-3-甲基-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;反-4-[4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-(2-羥基-2-氧乙基)-1-甲基哌啶鎓鹽，包括其生理上可接受的鹽和溶劑化物;4-[4-[4-[氨基(羥基亞氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(亞氨基[(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;4-[4-[6-(氨基亞氨基甲基)-3-吡啶基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-2-甲基-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;反-4-[1-(4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-4-哌啶基]-1-(2-羥基-2-氧乙基)-1-甲基哌啶鎓鹽，包括其生理上可接受的鹽和溶劑化物;4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基][1，4′-雙哌啶]-1′-乙酸及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸乙酯及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨基亞氨基甲基)-2-溴苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨基亞氨基甲基)-2-甲基苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-甲基-1-哌啶乙酸，以外消旋混合物或單個對映體的形式存在，及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;1′-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基][4，4′-雙哌啶]-1-乙酸及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;反-4-[4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-(2-羥基-2-氧乙基)-1-(苯基甲基)哌啶鎓鹽，包括其生理上可接受的鹽和溶劑化物;順-4-[4-[4-氨基亞氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-(2-羥基-2-氧乙基)-1-(苯基甲基)哌啶鎓鹽，包括其生理上可接受的鹽和溶劑化物;順-4-[4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-3-甲基-1-哌啶乙酸及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;4-[4-[4-[[(乙氧羰基)氨基]亞氨基甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸，1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;4-[4-[4-[[(乙氧羰基)氨基]亞氨基甲基]苯基]-1-哌嗪基]-哌啶乙酸及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;4-[4-[4-[亞氨基[(甲氧羰基)氨基]甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酸及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;4-[4-[4-[亞氨基[(甲氧羰基)氨基]甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;4-[4-[4-[[(乙氧基氧膦基)氨基]亞氨基甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;4-[4-[4-[[(二乙基氧膦基)氨基]亞氨基甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;4-[4-[4-[(苯甲酰基氨基)亞氨基甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;4-[4-[4-[(苯甲?；被?亞氨基甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;4-[4-[5-[氨基(羥基亞氨基)甲基]-2-吡啶基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;4-[4-[5-(氨基亞氨基甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理上可接受的鹽和溶劑化物;4-[4-[5-(氨基亞氨基甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸及其生理上可接受的鹽和溶劑化物。
12.按照權利要求1到11的任何一個方法，其中式(Ⅰ)化合物是以鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，苯甲酸鹽，萘甲酸鹽，羥基萘甲酸鹽，對甲苯磺酸鹽，甲磺酸鹽，氨基磺酸鹽，抗壞血酸鹽，酒石酸鹽，水楊酸鹽，琥珀酸鹽，乳酸鹽，戊二酸鹽，戊烯二酸鹽，乙酸鹽，丙三羧酸鹽，檸檬酸鹽，富馬酸鹽和順丁烯二酸鹽或鈉鹽的形式存在。
13.一種制備藥物組合物的方法，該方法包括將在權利要求1到12的任何一個中定義的式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽或溶劑化物與至少一種生理上可以接受的載體或賦形劑混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的乙酸衍生物及其藥學上可接受的衍生物，鹽和溶劑化物。該化合物能抑制血纖維蛋白質依賴性血液血小板聚集。
文檔編號A61K31/4427GK1073169SQ92114388
公開日1993年6月16日 申請日期1992年11月13日 優(yōu)先權日1991年11月14日
發(fā)明者B·波特, C·D·埃爾德雷德, H·A·凱利, J·R·惠特克羅夫特 申請人:格拉克索公司