專(zhuān)利名稱(chēng)：含有一種β-羥基-β-甲基戊二酸單酰輔酶還原酶抑制劑的穩(wěn)定的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含對(duì)pH敏感的藥物成分的藥物組合物，該組合物具有增強(qiáng)的貯存穩(wěn)定性。
某些β-羥基-β-甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶化合物，即膽固醇生物合成抑制劑，可用于治療高脂蛋白血癥和動(dòng)脈粥樣硬化，它們?yōu)橄率剿淼幕衔?
其中R為一有機(jī)基，X為-CH＝CH-，優(yōu)選是(E)-CH＝CH-，和M為一生理學(xué)上可采用的陽(yáng)離子，例如堿金屬陽(yáng)離子或銨，優(yōu)選鈉或鉀，特別優(yōu)選鈉。
它們?cè)趐H低于8時(shí)特別容易降解。這類(lèi)化合物的一個(gè)實(shí)例是具有下列化學(xué)名稱(chēng)的化合物R·，S·-(E)-(±)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基-乙基)-1H-吲哚]-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸，鈉鹽[見(jiàn)歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)EP-A-114027]，其在美國(guó)藥品名稱(chēng)選定委員會(huì)(USAN)的名稱(chēng)是fluvastatin鈉。
例如，我們發(fā)現(xiàn)fluvastatin水溶液在不同pH值下的降解動(dòng)力學(xué)如下所示37℃時(shí)fluvastatin的留存率(%)pH1小時(shí)后24小時(shí)后7.898.398.06.099.697.14.086.725.21.010.90我們認(rèn)為，fluvastatin和相關(guān)的HMG-CoA還原酶化合物的上述不穩(wěn)定性是由于庚烯酸鏈上的β，δ-羥基非常不穩(wěn)定，而且存在著雙鍵，所以，在中性至酸性pH值下，這類(lèi)化合物很容易發(fā)生消除反應(yīng)，異構(gòu)化反應(yīng)或氧化反應(yīng)而形成共軛的不飽和芳族化合物，以及蘇式異構(gòu)體，相應(yīng)的內(nèi)酯及其它降解產(chǎn)物。
為獲得適于市場(chǎng)銷(xiāo)售的含有這種化合物的劑型，必須充分保護(hù)這種化合物使免受與pH相關(guān)的去穩(wěn)定作用的影響。
另外，此類(lèi)化合物對(duì)熱和光的敏感性以及吸濕性對(duì)其藥物學(xué)劑型的生產(chǎn)和儲(chǔ)存也提出了特殊的要求。
出人意料，我們已能制備具有長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存穩(wěn)定性的這類(lèi)組合物，例如在+25℃和+30℃，在2年或更長(zhǎng)的時(shí)間后，至少95%初始量的藥物仍具有活性。
將本發(fā)明的組合物經(jīng)口服給藥，可使藥物迅即被腸道基本完全吸收。
進(jìn)一步的好處是，通過(guò)水的或其它借助溶劑的方法(如濕法成粒作用)可以很容易地制備本發(fā)明的穩(wěn)定性組合物。
一方面，本發(fā)明提供了一種含有由下式代表的HMG-CoA化合物的藥學(xué)組合物。
其中R為一有機(jī)基，X為-CH＝CH-，和M為一生理學(xué)上可采用的陽(yáng)離子，并且，可將至少pH8的堿度介質(zhì)賦予該組合物的水溶液分散體系。
這類(lèi)組合物包括藥物和一個(gè)“堿性介質(zhì)”，這個(gè)堿性介質(zhì)能夠通過(guò)將至少pH8的酸堿度環(huán)境賦予該組合物的水溶液或分散體系而使該組合物得以穩(wěn)定。在組合物中，式Ⅰ所代表的化合物與堿性介質(zhì)最好是緊密地聯(lián)系在一起以使該藥物獲得最令人滿意的穩(wěn)定性。
發(fā)現(xiàn)所生成的組合物能夠延長(zhǎng)式Ⅰ化合物的儲(chǔ)存期，即使在潮濕的條件下或該組合物含有另外的潛在的活性賦型劑(如乳糖)時(shí)也如此。本發(fā)明的組合物中藥物成分的穩(wěn)定性，在25℃18個(gè)月以后(甚至更長(zhǎng)的時(shí)間)至少為95%，典型地是在98%-99%之間。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“堿性介質(zhì)”或“堿”意指一個(gè)或多個(gè)具有下述作用的藥物學(xué)上可采用的物質(zhì)，即它(們)能使本發(fā)明組合物的水溶液或分散體系的pH至少達(dá)到8，優(yōu)選至少為pH9，直至約pH10。更具體的是，當(dāng)組合物吸收水或向組合物中加入少量水時(shí)，這種堿介質(zhì)會(huì)在組合物顆粒周?chē)纬梢粋€(gè)至少為pH8的微環(huán)境。此外，這種堿性介質(zhì)對(duì)式Ⅰ化合物應(yīng)該是不活潑的。測(cè)定pH的方法是取含有，例如，20mgfluvastatin的單位劑量或等量的屬于式Ⅰ所代表的同類(lèi)其它化合物的組合物，并將其分散或溶解于10-100ml水中。
包括這種堿介質(zhì)的藥學(xué)上可采用的堿性物質(zhì)可以是水溶性的，微溶于水的，到基本上不溶于水的物質(zhì)。
能賦予必要的堿性水溶性堿性物質(zhì)包括某些藥物學(xué)上可采用的無(wú)機(jī)碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀，碳酸氫鈉或碳酸氫鉀;磷酸鹽，例如無(wú)水二價(jià)磷酸鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽，或磷酸三鈉;以及堿金屬的氫氧化物，例如氫氧化鈉，氫氧化鉀或氫氧化鋰;和前述各種物質(zhì)的混合物。
按照本發(fā)明，穩(wěn)定的組合物的例子包括0.5-60wt.%(重量)，優(yōu)選的是0.5-40wt.%的藥物(例如fluvastatin);和0.1-35wt.%(優(yōu)選的是1-15wt.%)的可溶性碳酸鹽，例如碳酸氫鈉，碳酸鈉及其混合物。
在構(gòu)成這種組合物的穩(wěn)定的堿性介質(zhì)中可能有用的不溶于水或微溶于水的堿性物質(zhì)包括那些通常用于抗酸配方中的化合物(例如氧化鎂，氫氧化鎂或碳酸鎂;碳酸氫鎂;氫氧化鋁，氫氧化鈣，碳酸鋁或碳酸鈣;復(fù)合的鋁鎂化合物，如氫氧化鎂鋁);以及藥物學(xué)上可采用的磷酸鹽，如三價(jià)磷酸鈣;及其混合物。
上述堿性物質(zhì)中，“藥物學(xué)上可采用的碳酸鹽”-指藥物學(xué)上可采用的無(wú)機(jī)碳酸鹽和碳酸氫鹽，如碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鈣，以及它們的混合物-在構(gòu)成堿性介質(zhì)中特別有效。
具有特別引人注目的貯存穩(wěn)定性的組合物，其堿性介質(zhì)包括一種水溶性的堿性賦型劑和一種不溶于水或微溶于水的堿性賦型劑。
例如，用一種水溶性的碳酸鹽和一種不溶于水的碳酸鹽，尤其是碳酸氫鈉(或碳酸鈉)與碳酸鈣合并組成的堿性介質(zhì)，將大大提高組合物的穩(wěn)定性并使之具有其它的優(yōu)點(diǎn)。
當(dāng)儲(chǔ)存過(guò)程中組合物的顆粒上吸附有濕氣時(shí)，碳酸氫鈉有利于中和組合物中的酸性基團(tuán)。碳酸鈣在儲(chǔ)存組合物中起緩沖作用，在而對(duì)藥物的釋放、吸收無(wú)明顯影響。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，碳酸鹽足以穩(wěn)定藥物以致可用常規(guī)的以水為基質(zhì)的制備方法(如加水研磨法或濕碾法)制備本發(fā)明的穩(wěn)定的組合物。
碳酸鈣可以是沉淀的或研磨的材料，但最好是沉淀的材料。
組合物中堿性介質(zhì)的量將足以使組合物的水溶液或其分散系的酸堿度至少為pH8，最好至少為pH9，甚或高達(dá)pH10。一般地，本發(fā)明的組合物由約0.1-60wt.%(典型的是0.5-40wt.%)的藥物成分和約0.1-60wt.%(優(yōu)選20-35wt.%)的堿性介質(zhì)所組成。
所用的特別穩(wěn)定賦型劑的量一定程度上取決于所要用的制造方法。例如，對(duì)壓片的組合物，碳酸鈣的量就不能超過(guò)可方便地被壓制成片所需的量，而且一般地是與更容易被壓片的堿性物質(zhì)，如碳酸氫鈉合用。另一方面，膠囊劑型可用較不易被壓制的賦型劑，其前提是整個(gè)組合物保持充分的自由移動(dòng)和可塑性。
固體劑型的組合物，其堿性介質(zhì)中水溶性和非水溶性碳酸鹽的比例可以是，例如，1∶40到2∶1。
本發(fā)明的組合物的一個(gè)典型的片劑中，碳酸鈣與碳酸氫鈉之重量比可為2∶1到1∶2。在膠囊劑中，上述賦型劑的重量比可為25∶1到35∶1。
除了藥物成分和堿性介質(zhì)外，組合物中通常還要用填充劑以賦予其可加工性。適于作填充劑的物質(zhì)是本領(lǐng)域技術(shù)人員所周知的(見(jiàn)Remington′sPharmaceuticalSciences，18thEd.(1990)，MackPublishing Co.，Easton，PA，pp.1635-1636)，包括乳糖和其它碳水化合物，予膠化淀粉，如1500R淀粉(Colorcon公司)，玉米淀粉，磷酸二鈣，纖維素，微晶纖維素，糖，氯化鈉，及其混合物。其中優(yōu)選乳糖，微晶纖維素，予膠化淀粉及它們的混合物。
由于微晶纖維素具有優(yōu)良的分解和壓縮性，它本身(AvicelR，F(xiàn)MC公司)，以及由微晶纖維素和一種或多種另外的填料(如予膠化淀粉)構(gòu)成的混合物特別有用。
按組合物的全量計(jì)算，全部填充劑在組合物中約占1-65wt.%。
為便于加工和/或提高產(chǎn)品劑型的特性，組合物中還可以摻入其它成分包括眾所周知的壓片用粘合劑(如明膠，糖，天然和合成的粘合劑如羧甲基纖維素，甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，羥基丙甲基纖維素，微晶纖維素，以及它們的混合物);崩解劑(如交聯(lián)羧甲基纖維素，交聯(lián)羧甲纖維素，交聯(lián)聚維酮，淀粉甘醇酸鈉)，潤(rùn)滑劑(如硬脂酸鎂，氫化植物油，巴西棕櫚蠟等等)，流動(dòng)劑(如二氧化硅)，抗粘附劑或滑動(dòng)劑(如滑石)以及甜味劑，著色劑(如三氧化二鐵，鋁色淀)，調(diào)味劑，抗氧化劑，等等。參照標(biāo)準(zhǔn)的方法并結(jié)合制備片劑、膠囊和其它劑型的實(shí)際經(jīng)驗(yàn)，本專(zhuān)業(yè)一般的技術(shù)人員都能很容易地確定選用哪一種或哪幾種特定的成分及其用量。一般地，壓片用粘合劑的有效用量約為1-10wt.%，最好為1-5wt.%;抗粘附劑或滑動(dòng)劑的有效量約為1-10wt.%;崩解劑約為1-5wt.%;潤(rùn)滑劑約為0.1-2wt.%，皆根據(jù)組合物的總量計(jì)算。
這類(lèi)組合物可按已知方法配制，得到標(biāo)準(zhǔn)的口服化合物的單元?jiǎng)┬?，?mg，10mg，20mg，40mg，等等。劑型可以是膠囊，片劑，丸劑等等。
可任意地給口服的片劑、丸劑或膠囊包上腸衣涂層材料以保護(hù)藥物，防止其在到達(dá)小腸吸收點(diǎn)之前被胃酸過(guò)早地降解。這類(lèi)材料是眾所周知的，包括羥基丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯，聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯，甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，共聚異丁烯酸/異丁烯酸甲基酯(如EudragitR，Rohm藥廠)。優(yōu)選采用這類(lèi)腸衣涂層使膠囊、藥丸或片芯的重量增加5-12%，優(yōu)選8-12%。
給本發(fā)明的片劑組合物包上糖衣，可以防潮和防止輕微的脫色，并遮蔽藥物的苦味。無(wú)論該腸衣物含有遮光劑和著色劑，或者是在片芯上包一層常用的不透明的膜，但是，都優(yōu)選在先包好腸衣物質(zhì)后再實(shí)施。
適于用作本發(fā)明組合物的糖衣層中的成膜劑包括，例如，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，親水性多聚物如羥丙基纖維素，羥甲基纖維素及羥丙基甲基纖維素等等，其中首選羥丙基甲基纖維素(如Opadry YellowT，Colorcon公司)。適用的，用有機(jī)溶劑作載體的憎水成膜劑包括乙基纖維素，乙酸纖維素，聚乙烯醇-馬來(lái)酐共聚物等等。
包衣一般宜使藥丸或片芯或藥片的重量增加約1-10wt.%，優(yōu)先2-6wt.%。
其它常規(guī)用作腸衣或包膜的成分包括增塑劑，如聚乙二醇(如聚乙二醇6000)，檸酸三乙酯，鄰苯二甲酸二乙基酯，丙二醇，丙三醇，丁基鄰苯二甲酸酯(常規(guī)量)，以及上面提到的遮光劑如二氧化鈦，著色劑如三氧化二鐵，鋁色淀等等。
可用常規(guī)方法包衣，即使用水和/或常規(guī)有機(jī)溶劑(如甲醇，乙醇，異丙醇)，酮(丙酮，乙基甲基酮)，氯化烴(二氯甲烷，二氯乙烷)等在合適的涂層盤(pán)或流化床裝置中進(jìn)行包衣。
本發(fā)明的組合物包括下列各項(xiàng)(按組合物的總重量計(jì)百分比)0.1-60wt.%(典型的為0.5-40wt.%)化合物(如fluvastatin)，0.1-60wt.%堿性介質(zhì)(如碳酸鹽)，及1-65wt.%填充劑(如微晶纖維素)。
這類(lèi)組合物的一個(gè)實(shí)例包括(按組合物的總重量計(jì)百分比)0.5-60wt.%HMG-CoA還原酶化合物(如fluvastatin)，10-55wt.%堿性介質(zhì)(如碳酸鹽)和10-65wt.%填充劑(如微晶纖維素)。
本發(fā)明的組合物的另一個(gè)實(shí)例包括(按組合物的總重量計(jì)百分比)0.5-60wt.%藥物化合物(如fluvastatin)，5-40wt.%碳酸鈣，0.5-20wt.%碳酸氫鈉，10-65wt.%填充劑(如微晶纖維素)。
本發(fā)明的膠囊組合物的實(shí)例包括(按組合物的總重量計(jì)百分比)0.5-60wt.%(典型地為0.5-40wt.%)藥物化合物(如fluvastatin)，25-40wt.%碳酸鈣，0.5-10wt.%碳酸氫鈉，20-35wt.%微晶纖維素，以及15-30wt.%任意的另外的填充劑(如予膠化淀粉)。
本發(fā)明的片劑組合物的實(shí)例包括(按組合物的總重量計(jì)百分比)0.5-60wt.%藥物化合物(如fluvastatin)，5-20wt.%碳酸鈣，5-20wt.%碳酸氫鈉，50-65wt.%微晶纖維素。
本發(fā)明的穩(wěn)定組合物可以用本專(zhuān)業(yè)一般人員周知的各種方法和生產(chǎn)程序來(lái)制備。
在制備這種組合物時(shí)，重要的是要使藥物成分與堿性介質(zhì)緊密地結(jié)合在一起。將這些成分干調(diào)以形成一種十分均勻的混合物(最好在加填充劑和其余的賦型劑之前)，然后再壓緊，可以達(dá)到所要求的那種緊密結(jié)合。
但是，為獲得非常穩(wěn)定的組合物，需優(yōu)選使用一種水基或以其它溶劑為基質(zhì)的制備方法，由此在有很少量的，例如，水存在的情況下將藥物成分和堿性介質(zhì)攪合在一起以形成藥物與堿性物質(zhì)緊密結(jié)合在一起的混合物的顆粒?？紤]到HMG-CoA還原酶抑制劑如fluvastatin的吸濕性和對(duì)潮濕的敏感性，沒(méi)有想到用這種方法處理時(shí)堿性介質(zhì)公使藥物成分如此穩(wěn)定以致能夠抵御降解。
在這一方法的一個(gè)實(shí)施方案中，將藥物和堿性介質(zhì)加水研磨，然后將所形成的顆粒干燥。將此干燥的顆粒與原先留作此顆粒外表層的填充劑和其余的賦型劑摻和在一起，即生成適于做膠囊劑、片劑等等的組合物。
在以溶劑為基質(zhì)的方法的實(shí)施方案中，該方法有助于隨后在流化床中進(jìn)行干燥，用已知的技術(shù)使藥物成分和堿性介質(zhì)濕成粒，即在潮濕狀態(tài)下與一定量的填充料摻加在一起。如此形成的顆粒干燥后與所有予先留出來(lái)的填充劑和其它的，例如，粘合劑、潤(rùn)滑劑結(jié)合在一起之后，即可壓片，制膠囊或者制成其它形狀的劑型。
為延長(zhǎng)組合物的貨架壽命，重要的是要使經(jīng)研磨或濕成?；蚱渌椒ㄖ苽涞念w粒完全徹底地干燥，即烘干失重(L.O.D.)不超過(guò)3%，最好不高于2%。
以常規(guī)托盤(pán)干燥法或用流化床進(jìn)行干燥，優(yōu)選后者。典型的干燥操作是在輸入溫度約50℃，相對(duì)濕度低于50%的條件下進(jìn)行的。
制備組合物時(shí)，在將藥物物質(zhì)和劑型的其余成分研磨或濕成粒之前，最好先使它們(潤(rùn)滑劑除外)過(guò)30-40目的篩子，一般是先使藥物成分過(guò)篩，然后再與其它篩過(guò)的賦型劑摻合。另外，將干燥的顆?；蛐〖?xì)粒過(guò)18-20目的篩子使能與備料充分摻合。
壓片的組合物在摻入潤(rùn)滑劑進(jìn)行壓制之前，典型地要過(guò)一次較密的(例如24目)篩子;這一步過(guò)篩程序一般需要有另外一步干燥程序，使得通過(guò)研磨或成粒作用獲得的顆?；蛐〖?xì)粒干燥失重(L.O.D.)達(dá)到6-8%，然后過(guò)12-14目的篩子，再使之干燥失重達(dá)2-3%。
作為上述研磨或濕成粒法的一種替換的制備方法，可使藥物成分和起穩(wěn)定作用的堿性介質(zhì)共同凍干，即從水溶液冷凍干燥，最好將這一操作作為藥物加工的直接步驟。
正如美國(guó)專(zhuān)利4，739，073號(hào)(此處將其作為參考并入本發(fā)明)舉例說(shuō)明的，fluvastatin鈉以及本發(fā)明中其它HMG-CoA還原酶抑制劑的鈉鹽或其它藥物學(xué)上可采用的鹽，典型地是通過(guò)用，例如，氫氧化鈉在乙醇溶液中水解相應(yīng)的酯類(lèi)化合物而制備的。然后將乙醇或其它有機(jī)相蒸發(fā)，在余下的含有藥物成分的相內(nèi)加水形成水溶液，(一般先用有機(jī)溶劑提取)，冷凍干燥回收HMG-CoA還原酶的抑制劑。
發(fā)現(xiàn)可將水溶性的穩(wěn)定的堿性物質(zhì)如碳酸鈉、碳酸氫鈉或其它堿性介質(zhì)直接加到上述含fluvastain或其它HMG-CoA還原酶抑制劑的水相中，將此水相冷凍干燥，可得到包括與所加的堿性物質(zhì)共同凍干的藥化合物的顆粒。
從而可使藥物和穩(wěn)定劑十分緊密地相接觸，達(dá)到這樣一種程度，即可制得藥物與碳酸鈉的重量比為，例如，約為10∶1到100∶1，的本發(fā)明的穩(wěn)定組合物。例如，發(fā)現(xiàn)僅含有0.1%(重量比)碳酸鈉的本發(fā)明的共同凍干的組合物即可提供高度穩(wěn)定的藥物組合物。
凍干是用常規(guī)的方法和設(shè)備進(jìn)行的。首先將溶液的溫度由室溫降到冰點(diǎn)以下，典型地是降到約-45℃，然后抽成高度真空，例如達(dá)到3mm汞柱甚或更低，其后再將溫度升高到室溫或高于室溫，使含水溶劑蒸發(fā)。回收的顆粒中基本上不含溶劑，最理想的情況是非常均勻的藥物和穩(wěn)定劑的混合物。
所獲得的顆?？膳c其它賦型劑(如填充劑，粘合劑，潤(rùn)滑劑等等)相結(jié)合。
通過(guò)上述任何一種方法所獲得的本發(fā)明的組合物，可用本技術(shù)領(lǐng)域周知的技術(shù)和方法，如壓片，封膠，制丸，模塑等等制成一種劑型。
如前文所述，在組合物劑型外可掛一層腸衣和/或糖衣，會(huì)有特別的好處。
以水基包衣配方給以微晶纖維素為基質(zhì)的片劑掛腸衣或糖衣的理想流化床溫度為30-50℃，輸入溫度50-80℃，相對(duì)濕度低于50%。
為獲得最理想的穩(wěn)定性，很重要的一點(diǎn)是使掛有腸衣和/或糖衣的劑型干燥，使?jié)穸炔淮笥?%，最好不高于3%。
所制成的片劑或膠囊在貯存時(shí)需加以保護(hù)以免受溫度和光線所產(chǎn)生的氧化作用及濕氣的影響。
用本發(fā)明的組合物制成的膠囊和片劑具有引人注目的貯存穩(wěn)定性。
這些劑型適于各種應(yīng)用。本發(fā)明的糖及藥片或膠囊的崩解時(shí)間約為10-30分鐘，腸衣片或膠囊的崩解時(shí)間一般約為30分鐘到6小時(shí)。
除了含有fluvastatin鈉的組合物外，本發(fā)明意在復(fù)蓋含有本文式Ⅰ所代表的其它HMG-CoA還原酶抑制劑的組合物。所說(shuō)的化合物公開(kāi)于例如下列普通的轉(zhuǎn)讓專(zhuān)利，公開(kāi)的專(zhuān)利申請(qǐng)和出版物中(均作為參考并入本發(fā)明)美國(guó)專(zhuān)利4，739，073和EP-A-114，027(R＝吲哚基及其衍生物);EP-A-367，895(R＝嘧啶基及基衍生物);美國(guó)專(zhuān)利5，001，255(R＝茚基及其衍生物);4，613，610(R＝吡唑基及其衍生物);4，851，427(R＝吡咯基及其衍生物);4，755，606和4，808，607(R＝咪唑基及其衍生物);4，751，235(R＝中氮茚基及其衍生物);4，939，159(R＝吖吲哚基及其衍生物);4，822，799(R＝吡唑并吡啶基及其衍生物);4，804，679(R＝萘基及其衍生物);4，876，280(R＝環(huán)己基及其衍生物);4，829，081(R＝噻吩基及其衍生物);4，927，851(R＝呋喃基及其衍生物);4，588，715(R-苯甲硅烷基及其衍生物);以及F.G.Kathawala，MedicinalResearchReviews，Vol.11(2)，p，121-146(1991).
式Ⅰ的化合物還包括下列專(zhuān)利公開(kāi)的那些化合物EP-A-304，063(R＝喹啉基及其衍生物)EP-A-330，057和美國(guó)專(zhuān)利5，026，708及4，868，185(R＝嘧啶基及其衍生物);EP-A-324，347(R＝噠嗪基及其衍生物);EP-A-300，278(R＝吡咯基或其衍生物)和美國(guó)專(zhuān)利5，013，749(R＝咪唑基及其衍生物)。
適于用作組合物中性成分的化合物包括如下的化合物，其中R選自吲哚基、嘧啶基、茚基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、中氮茚基、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、喹啉基、苯甲硅烷苯基、萘基、環(huán)己基、苯噻吩基、苯呋喃基和噠嗪基及其衍生物。優(yōu)選的式Ⅰ化合物的R選自吲哚基、嘧啶基和茚基及其衍生物，X為(E)-CH＝CH-。
上述出版物中公開(kāi)的適用作本發(fā)明的組合物中藥物活性成分的HMG-CoA還原酶化合物的具體例子包括下面的鈉鹽和其它藥學(xué)上可采用的鹽3R，5S-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲乙基)-2-二甲氨基嘧啶-5-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸，鈉鹽;
赤式-(±)-(E)-7-[3-(4-氟苯基)-螺(環(huán)戊烷-1，1′-1H-茚]-2′-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸，鈉鹽;
3R，5S-(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲乙基)-中氮茚-2-基]-3，5-二羥-6-庚烯酸，鈉鹽;
3R，5S-(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-3，5-二羥-6-庚烯酸，鈉鹽;
3R，5S-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-(1-甲乙基)-喹啉-3-基]-3，5-二羥-6-庚烯酸，鈉鹽;
3R，5S-(E)-7-[1-(4-氟苯基)-3-(1-甲乙基)-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-基]-3，5-二羥-6-庚烯酸，鈉鹽;
3R，5S-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-3，5-二羥-6-庚烯酸，鈉鹽;
3R，5S-(E)-7-[3-(1-甲乙基)-5，6-二苯基-噠嗪-4′-基]-3，5-二羥-6-庚烯酸，鈉鹽;
3R，5S-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲乙基)-2-苯基-嘧啶-5-基]-3，5-二羥-6-庚烯酸，鈉鹽;
3R，5S-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-1-(1-甲乙基)-3-苯基-2-氧代-2，3-二氫咪唑-5-基]-3，5-二羥-6-庚烯酸，鈉鹽;
3R，5S-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-(1-甲乙基)-1-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-3，5-二羥-6-庚烯酸，鈉鹽;
赤式-(±)-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-(1-甲乙基)-喹啉-3-基]-3，5-二羥-6-庚烯酸，鈉鹽;
赤式-(±)-(E)-7-[1-(4-氟苯基)-3-(1-甲乙基)-吡咯并[2，1-a]異喹啉-2-基]-3，5-二羥-6-庚烯酸，鈉鹽;
赤式-(±)-(E)-7-[4-環(huán)丙基-6-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧苯基)-嘧啶-5-基]-3，5-二羥-6-庚烯酸，鈉鹽;
3R，5S-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2，6-二甲基嘧啶-5-基]-3，5-二羥-6-庚烯酸，鈉鹽;
3R，5S-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-甲基-2-苯基-嘧啶-5-基]-3，5-二羥-6-庚烯酸，鈉鹽;
3R，5S-(E)-7-[4-(3，5-二甲基苯基)-6-甲基-2-苯基-嘧啶-5-基]-3，5-二羥-6-庚烯酸，鈉鹽;
赤式-(±)-(E)-7-[3，4-雙(4-氟苯基)-6-(1-甲乙基)-噠嗪-5-基]-3，5-二羥-6-庚烯酸，鈉鹽;
赤式-(±)-(E)-7-[1-(4-氟苯基)-3-(1-甲乙基)-5-苯基-1H-吡咯-2-基]-3，5-二羥-6-庚烯酸，鈉鹽;
赤式-(±)-(E)-9，9-雙(4-氟苯基)-3，5-二羥-8-(1-甲基)-1H-四唑-5-基)-6，8-壬二烯酸，鈉鹽;
赤式-(±)-(E)-3，5-二羥-9，9-二苯基-6，8-壬二烯酸，鈉鹽;
赤式-(±)-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-1，2-雙(1-甲乙基)-3-苯基-吡咯-2-基]-3，5-二羥-6-庚烯酸，鈉鹽;
3R，5S-(E)-7-[4，5-雙(4-氟苯基)-2-(1-甲乙基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羥-6-庚烯酸，鈉鹽;
3R，5S-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2，6-雙(1-甲乙基)-5-甲氧基甲基-吡啶-3-基]-3，5-二羥-6-庚烯酸，鈉鹽;
赤式-(±)-(E)-[4-(4-氟苯基)-2-(1-甲乙基)-6-苯基-吡啶-3-基]-3，5-二羥-6-庚烯酸，鈉鹽;
赤式-(±)-(E)-[2-(4-氟苯基)-4，4，6，6-四甲基-環(huán)己烯-1-基]-3，5-二羥-6-庚烯酸，鈉鹽;
赤式-(±)-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-環(huán)丙基-喹啉-3-基]-3，5-二羥-6-庚烯酸，鈉鹽;
赤式-(±)-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-(1-甲乙基)-喹啉-3-基]-3，5-二羥-6-庚烯酸，鈉鹽;
式Ⅰ的化合物為HMG-CoA還原酶的抑制劑，即膽固醇生物合成的抑制劑，因此，正如前述專(zhuān)利、公開(kāi)申請(qǐng)和出版物(這些均已作為參考并入本發(fā)明)所公開(kāi)的，它們可用于治療高血脂癥和動(dòng)脈粥樣硬化。
下述實(shí)施例試圖說(shuō)明以其各種實(shí)施方案本發(fā)明，但無(wú)論如何都不是限定性的。
實(shí)施例1按下列處方配制20mg含量的3號(hào)fluvastatin口服膠囊表1成分量(mg)fluvastatin21.06碳酸鈣,USP262.84碳酸氫鈉,USP2.00
微晶纖維素,NFb23.35予膠化淀粉,NFc20.95純化水,USP q.s.*備料:
微晶纖維素33.88予膠化淀粉20.95滑石,USP9.43硬脂酸鎂,NF1.05a重質(zhì)，沉淀的b微晶纖維素，pH102，F(xiàn)MC公司c淀粉1500，Colorcon公司＊在制備過(guò)程中除去(a)將fluvastatin，2mg碳酸氫鈉，62.84mg碳酸鈣，23.35mg微晶纖維素和20.95mg予膠化淀粉混合5分鐘，將混合物過(guò)40目篩，攪合3分鐘。
(b)向混合物中加水，同時(shí)攪合約4分鐘，形成一種濕性顆粒。
(c)用輸入溫度為50℃的流化床干燥器使?jié)裥灶w粒干燥到L.O.D.為1.59%。
(d)將干燥的顆粒過(guò)20目篩，然后與微晶纖維素和予膠化淀粉備料摻和約10分鐘。再向此混合物中加入予先用60目篩布篩過(guò)的滑石粉和硬脂酸鎂，同時(shí)攪拌約5分鐘。
生成的組合物L(fēng).O.D.為2.65%。
將此組合物分解在10-100ml水，其pH值為10。
(e)將此組合物裝入蘭色不透明的膠囊，用鹽手工拋光。
以美國(guó)藥典(USP)制漿方法，這種膠囊在30分鐘內(nèi)溶解度達(dá)到75%。
此藥物在30℃，避光防潮環(huán)境下保存18個(gè)月后，其中完好率為99%。
實(shí)施例2以實(shí)施例1所述之相同的方法，用表1中各成分的兩倍的量，制得兩倍No.3膠囊大小的、含40mg組合物的膠囊。
實(shí)施例3以實(shí)施例1所述之相同的方法，除了利用10mg另外的微晶纖維素外，制得了10mg的No.3fluvastatin膠囊。
實(shí)施例4制備的20mg口服fluvastatin片含下列成分表2成分量(mg)fluvastatin21.06碳酸鈣,USP25.00碳酸氫鈉,USP25.00微晶纖維素,NFd118.94交聯(lián)羧甲纖維素鈉,NFe3.00聚乙烯吡咯烷酮,USPf6.00硬脂酸鎂,NF1.00純化水,USP q.s.*
d微晶纖維素pH101(FMC公司)eAc-Di-Sol(FMC公司)fKollidon30(BASF公司)＊制備過(guò)程中除去(a)將fluvastatin、碳酸鈣、碳酸氫鈉、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和交聯(lián)羧甲纖維素鈉分別過(guò)40目篩，然后放在一起混合3分鐘，將此混過(guò)物過(guò)40目篩，再繼續(xù)混合2分鐘。
(b)向生成的混合物內(nèi)加水，同時(shí)攪拌約5分鐘以形成濕性顆粒。
(c)用輸入溫度為50℃的流化床干燥器使?jié)裥灶w粒干燥，直到顆粒的L.O.D.達(dá)到6-8%。將顆粒過(guò)14目篩，再干燥，直到L.O.D.不大于2.5%。再將干燥的顆粒過(guò)24目篩，并摻和攪拌3分鐘。
(d)將硬脂酸鎂過(guò)60目篩布，然后加到上述混合物中，同時(shí)攪拌5分鐘。
生成的組合物L(fēng).O.D.不大于2%。
將組合物分散到10-100ml水中，pH為10。
(e)用8mm的沖壓器將生成的淡黃色組合物沖壓成200mg的片芯。
(f)用羥丙甲基纖維素糖衣配方[Opadry黃T，YS-1-6347-G，Colorcon公司(10%水懸液)]，在輸入溫度為70-75℃的流化床給片芯掛糖衣，使藥片增得5-6%。
產(chǎn)生的藥片符合溶解規(guī)格-以美國(guó)藥典制漿法可使藥片在30分鐘溶解75%。
將此藥片在30℃、避光、防潮的環(huán)境中保存18個(gè)月，其完好率為99%。
實(shí)施例5以實(shí)施例4所述之相同的方法制備40mg的fluvastatin片劑，片芯中各成分的量為實(shí)施例4的兩倍。
實(shí)施例6以實(shí)施例4所述之相同的方法制備10mg的fluvastatin片劑，片芯中各成分的量為實(shí)施例4的一半。
實(shí)施例7用床溫30-50℃、輸入溫度50-85℃、相對(duì)濕度低于50%的流化床，以含EudragitR(Rohm藥廠)的腸溶衣配方或羥丙甲基纖維素的鄰苯二甲酸酯給按上述任一實(shí)施例記述的方法制備的fluvastatin片芯或膠囊涂上糖衣，使其增重約5-12%。
實(shí)施例8按上述任一實(shí)施例所述之方法制備的本發(fā)明的組合物，它包括3R，5S-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲乙基)-2-二甲氨基-嘧啶-5-基]-3，5-二羥-6-庚烯酸鈉鹽為活性成分。
實(shí)施例9按上述任一實(shí)施例所述之方法制備的本發(fā)明的組合物，它包括赤式-(±)-(E)-7-[3-(4-氟苯基)-螺[環(huán)戊烷-1，1′-1H-茚]-2′-基]-3，5-二羥-6-庚烯酸鈉鹽為活性成分。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，該組合物包括式Ⅰ代表的β-羥基-β-甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)化合物，及能使該組合物的水溶液或分散相的pH值至少保持pH8的堿性介質(zhì)，
其中，R為一有機(jī)基，X為-CH=CH-，M為一生理學(xué)上可采用的陽(yáng)離子。
2.一種藥物組合物，該組合物包括如權(quán)利要求1所限定的式Ⅰ所代表的化合物，以及與其緊密混合的至少一種碳酸鹽。
3.一種藥物組合物，該組合物包括R·，S·-(E)-(±)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基-乙基)-1H-吲哚]-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸鈉鹽(fluvastatin鈉)和一種藥物學(xué)上可采用的堿性介質(zhì)，該堿性介質(zhì)能使該組合物的水溶液或分散體的pH值至少保持在pH8。
4.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中的碳酸鹽為一種水溶性碳酸鹽和一種不溶于水或微溶于水的碳酸鹽的混合物。
5.權(quán)利要求3的組合物，其中的堿性介質(zhì)選自碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鈣或其混合物。
6.一種藥物組合物，該組合物包括R·，S·-(E)-(±)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基-乙基)-1H-吲哚]-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸鈉鹽(fluvastatin鈉)，(ⅰ)碳酸鈣和(ⅱ)碳酸鈉或碳酸氫鈉。
7.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中水溶性碳酸鹽與不溶于水或微溶于水的碳酸鹽的比例為1∶40至2∶1。
8.權(quán)利要求1的組合物，該組合物包括0.5-60wt.%HMG-CoA還原酶化合物，0.5-40wt.%碳酸鈣，0.5-20wt.%碳酸氫鈉，和10-65wt.%微晶纖維素。
9.固體單位劑型的前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的組合物。
10.用于釋放R·，S·-(E)-(±)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基-乙基)-1H-吲哚]-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸鈉鹽(fluvastatin鈉)，25-40wt.%碳酸鈣，0.5-10wt.%碳酸氫鈉，和20-35wt.%微晶纖維素。
11.用作釋放HMG-CoA還原酶抑制劑的口服片劑藥物組合物，它包括0.5-60wt.%R·，S·-(E)-(±)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基-乙基)-1H-吲哚]-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸鈉鹽(fluvastatin鈉)，5-20wt.%碳酸鈣，5-20wt.%碳酸氫鈉，和50-65wt.%微晶纖維素。
12.權(quán)利要求1的藥物組合物制備方法，該方法包括使藥物和堿性介質(zhì)緊密接觸。
13.按權(quán)利要求12的方法，包括使HMG-CoA還原酶抑制劑化合物與堿性穩(wěn)定性介質(zhì)共同凍干燥。
全文摘要
公開(kāi)了一個(gè)含β-羥基-β-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑化合物(如fluvastatin鈉)的藥物劑型，該劑型因其堿性穩(wěn)定性介質(zhì)能使組合物的水溶液或分散體的pH值保持在至少pH8，從而對(duì)與pH相關(guān)的降解作用是穩(wěn)定的。
文檔編號(hào)A61P3/06GK1091634SQ93100650
公開(kāi)日1994年9月7日 申請(qǐng)日期1993年1月30日 優(yōu)先權(quán)日1991年12月12日
發(fā)明者M·B·卡巴迪, R·V·維維列切亞 申請(qǐng)人:山道士有限公司