專利名稱：苯并吡喃及有關(guān)的白三烯b的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的苯并吡喃及其他苯稠合的白三烯B4(LTB4)拮抗劑，涉及含有這類(lèi)化合物的藥用組合物，以及使用這類(lèi)化合物作為L(zhǎng)TB4拮抗劑的方法。
本發(fā)明化合物抑制白三烯B4的作用，因此，可用于治療由LTB4誘發(fā)的下述疾病，例如，感染性疾病，其中包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨性關(guān)節(jié)炎，感染性腸炎，牛皮癬，及其他皮膚病，例如，濕疹，紅斑，瘙癢，痤瘡，中風(fēng)，和其他形式的再灌注損傷，移植排斥，自身免疫疾病，氣喘，以及以中性白細(xì)胞浸潤(rùn)為特征的其他疾病。
歐洲專利出版物276，064和292，977公開(kāi)了下述白三烯B4拮抗劑，在上述出版物中分別稱之為二苯醚，二苯(甲)酮及其他含有兩個(gè)苯基的化合物，和7-(3-烷氧基-4-烷?；窖趸?烷氧基苯并吡喃衍生物。
按照本發(fā)明，發(fā)現(xiàn)了具有LTB4拮抗性質(zhì)的下述式Ⅰ化合物
式中A是O，CH2，S，NH，或N(C1-6烷基);n是0，1或2;R1是在b或c位的取代基，例如，是羧基;順式或反式-(CH2)m-CR4＝CR5-CO2H;
基中m是0，1或2，R1是羧基，四唑基或CH2OH，X是O，CH2，S，NH或N(C1-6烷基);-(CH2)mCR4R5R6，其中m如前文限定;R4和R5是氫或分別獨(dú)立為C1-6烷基，或者與和它們相連接的碳原子一起形成C3-7環(huán)烷基，R6是羥基，羧基，或四唑基;或者是-CONR7R8其中R7和R8是氫或分別獨(dú)立為C1-6烷基，C1-4全氟烷基，C1-6烷基亞磺酰基，苯基亞磺酰基，C1-6烷基磺酰基，苯基磺酰基，R9一取代的苯基或羥基，其例外情況是R7和R8不可以同時(shí)是羥基;R2，R9，R15和R16是氫或分別獨(dú)立是下述基團(tuán)中的一個(gè)或任兩個(gè)氟，氯，C1-6烷基，R1-6烷氧基，C1-4全氟烷基，C1-4全氟烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺酰基或C1-6烷基磺?；?R3是-(CH2)qCHR11R12，-(CH2)qR12，-O(CH2)pCHR11R12，或-O(CH2)pR12，式中，p是0，1或2，和q是0，1，2或3;R11是氫，C1-6烷基或R16取代的苯基，其中R16如前文所限定;R12是C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基;或者是苯基，噻吩基，吡啶基，呋喃基，萘基，喹啉基，異喹啉基，嘧啶基或吡嗪基，上述各基團(tuán)可任意地由苯基，R15，或R15取代的苯基取代，其中R15如前文限定;本發(fā)明還涉及含有羧基的上述式Ⅰ化合物的鹽和酯，其中，所說(shuō)酯含有酯基R13，R13選自C1-6烷基，苯基(C1-6)烷基，C3-7環(huán)烷基，和由氟、氯、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物是下述式Ⅰ)化合物式中A是氧的那些化合物;式中n是1的那些化合物，式中R1位于C，并且是下述基團(tuán)的那些化合物1-羧基乙基，2-羧基-2-丙基，1-羧基丙基，3-羧基-3-戊基，1-羧基環(huán)戊基，1-羧基環(huán)己基或1-(5-四唑基)環(huán)戊基;式中R2是氫或氟的那些化合物;和式中R3是芐基，4-氟芐基，4-苯基芐基或4-(4-氟苯基)芐基的那些化合物。
具體的式Ⅰ化合物是下述化合物，式中A是氧，n是1，R1是c位取代基，并且R1是1-羧基乙基，2-羧基-2-丙基，1-羧基丙基，3-羧基-3-戊基，1-羧基環(huán)戊基，1-羧基環(huán)己基或1-(5-四唑基)環(huán)戊基，R2是氫或氟，R3是芐基，4-氟芐基，4-苯基芐基，4-(4-氟苯基)芐基，苯乙基或苯氧基。
更具體的式Ⅰ化合物是下述化合物，式中n是1，A是0，R1是位于c位的1-羧基環(huán)戊基，R2是氫，R3是芐基或4-苯基芐基，并且，R3與相鄰的羥基呈反式構(gòu)型。其他具體的式Ⅰ化合物是下述化合物式中R3是芐基，R1是羧基乙基，2-羧基丙基，1-羧基丙基，3-羧基-3-戊基，1-羧基環(huán)己基，或1-(5-四唑基)環(huán)戊基;下述化合物，式中R3是芐基，R2是位于a位的氟，R1是1-羧基環(huán)戊基，R3與相鄰位的羥基呈反式構(gòu)型;和下述化合物，式中R3是苯乙基，R2是氫，R1是1-羧基環(huán)戊基，R3與相鄰的羥基呈順式構(gòu)型。
本發(fā)明還涉及用于治療LTB4引發(fā)的疾病的藥用組合物，該組合物包括治療LTB4誘發(fā)疾病之有效量的，前文限定的式Ⅰ化合物和藥物上可以接受的載體。優(yōu)選的組合物是其中式Ⅰ化合物為優(yōu)選化合物的那些組合物。
本發(fā)明進(jìn)一步包括抑制LTB3受體結(jié)合的方法，即，給需要這類(lèi)抑制的對(duì)象服用前文限定的式Ⅰ化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步包括制備下式化合物的方法
式中A是O，CH2，S，NH或N(C1-6)烷基;n是0，1或2;R2，R9，R15和R16是氫或分別獨(dú)立為下述基團(tuán)中的1個(gè)或任何兩個(gè)氟，氯，溴，C1-6烷基，R1-6烷氧基，C1-4全氟烷基，C1-4全氟烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺?；?，或C1-6烷基磺?；?R3是-(CH2)qCHR11R12，-(CH2)qR12，-O(CH2)pCHR11R12， ，或(CH2)pR12，其中，p是0，1或2，和q是0，1，2或3;R4和R5是氫或分別獨(dú)立為C1-6烷基，或者R4和R5與和它們相連接的碳原子一起形成C3-7環(huán)烷基;R11是氫，C1-6烷基或R16取代的苯基，其中R16如前文限定;R12是C1-6烷基或C3-8環(huán)烷基;或者是苯基，噻吩基，吡啶基，呋喃基，萘基，喹啉基，異喹啉基，嘧啶基或吡嗪基，所述每個(gè)基團(tuán)可任意地由苯基，R15或R15取代的苯基取代，其中R15如前文限定;R13是C1-6烷基，苯基(C1-6)烷基，環(huán)烷基或由氟、氯、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的芐基;該方法包括由下式Ⅲ化合物
式中A、n、R2和R3如前文限定，與下式Ⅳ烯酮縮三甲基硅醇反應(yīng)，
式中R4，R5和R13如前文限定，R14是C1-4烷基或苯基，m是Si或Zn，并且將所形成的化合物還原。
本發(fā)明還包括前文式Ⅲ化合物，式中R2，R9，R15和R16是氫或分別獨(dú)立為下述基團(tuán)中的1個(gè)或任意2個(gè)氟，氯，C1-6烷基，R1-6烷氧基，C1-4全氟烷基，C1-4全氟烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺酰基，或C1-6烷基磺酰基;R3是-(CH2)qCHR11R12，-(CH2)qR12，-O(CH2)pCHR11R12，或-O(CH2)pR12，其中，p是0，1或2，q是0，1，2或3;R4和R5是氫或分別獨(dú)立為C1-6烷基，或者R4和R5與和它們相連接的碳原子一起形成C3-7環(huán)烷基;R11是氫，C1-6烷基或R16取代的苯基，其中R16如前文限定;R12是C1-6烷基或C3-8環(huán)烷基;或者是苯基，噻吩基，吡啶基，呋喃基，萘基，喹啉基，異喹啉基，嘧啶基，或吡嗪基，所述每一個(gè)基團(tuán)可任意地由苯基，R15，或R15取代的苯基(其中R15如前文限定)取代。
在本文中使用的術(shù)語(yǔ)“C1-6烷基”，例如，對(duì)R1至R14的限定，意指含有1至6個(gè)碳原子的飽和單價(jià)、直鏈或支鏈脂肪烷烴基團(tuán)，例如，甲基，乙基，丙基，叔丁基，己基等等。與此類(lèi)似，術(shù)語(yǔ)“C3-7環(huán)烷基和C3-8環(huán)烷基”意指分別含有3至7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，例如，環(huán)丙基，環(huán)己基，環(huán)辛基等等。
當(dāng)式Ⅰ化合物中A是氧、n是1時(shí)，可將該化合物描述為3，4-二氫苯并吡喃或苯并二氫吡喃。
本發(fā)明化合物具有兩個(gè)不對(duì)稱碳原子(如下式中星號(hào)所示)
按照標(biāo)準(zhǔn)命名法，可以參照R和S旋轉(zhuǎn)排列來(lái)描述立體異構(gòu)體。當(dāng)在本文描述為S，R，或R，S時(shí)，意指單個(gè)的對(duì)映異構(gòu)體純的化合物，反之，S＊，R＊，和R＊，S＊意指外消旋混合物。本發(fā)明包括式Ⅰ化合物的外消旋混合物和旋光異構(gòu)體。
按照本發(fā)明的具體方法，前述式Ⅱ化合物(它們是更具體的式Ⅰ化合物，其中R1是-(CH2)mCR4R5R6，m是0，R6是羧基或其酯)可由下述方法制得，即，由前述式Ⅲ化合物與式Ⅳ化合物反應(yīng)，形成式Ⅴ化合物(未標(biāo)出);然后還原，形成式Ⅱ化合物。
化合物Ⅲ和Ⅳ的反應(yīng)一般在溶劑中進(jìn)行。適宜的溶劑是醚，例如，四氫呋喃，乙醚，乙二醇二甲醚，和1，4-二噁烷，偶極非質(zhì)子溶劑，例如，二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，乙腈，二甲亞砜，六甲磷酰胺，N，N-二甲基丙烯脲，非極性芳香族溶劑，例如，二甲苯，苯，氯苯，和甲苯，鹵化溶劑，例如，二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷。具體的適宜溶劑是二甲苯或者是乙二醇二甲醚和二甲基甲酰胺的等體積混合物。根據(jù)所采用溶劑的沸點(diǎn)，反應(yīng)溫度為-78℃至200℃，通常為約80℃至約150℃。
該反應(yīng)可以在下述路易斯酸存在下進(jìn)行例如，氯化鋅，氯化鋁，溴化鎂，氯化錫，和氯化鈦。如果采用路易斯酸，其用量為每摩爾化合物Ⅲ用約0.05至約2當(dāng)量。
一般采用鈀類(lèi)催化劑進(jìn)行該反應(yīng)。適宜的鈀催化劑是四(三苯基膦)鈀，雙苯腈鈀氯化物，烯丙基鈀氯化物二聚體，氯化鈀，乙酸鈀，鈀-炭，雙乙腈鈀氯化物。具體的催化劑包括5%(重量)烯丙基鈀氯化物二聚體或5%(重量)雙苯腈鈀氯化物。一般每摩爾底物使用約0.001當(dāng)量至1當(dāng)量催化劑。
該反應(yīng)一般在膦配位體存在下進(jìn)行，例如，三苯膦，三(鄰甲苯基)膦和三(-2-呋喃基)膦，其用量是每摩爾底物采用約0.1至5，優(yōu)選1～2摩爾當(dāng)量的膦配位體。
按照慣用方法，在醇溶劑中，在環(huán)境溫度下，用硼氫化鈉還原式Ⅴ化合物，形成式Ⅰ化合物。
按照反應(yīng)式Ⅰ，由式中A，n和R2的定義均如式Ⅰ中限定的式Ⅵ化合物可以制得式中R3是(CH2)qCHR11R12或(CH2)qR12的式Ⅲ化合物。
反應(yīng)式Ⅰ
在適宜的溶劑(如二氯甲烷)中，在三乙胺存在下，由式Ⅵ化合物與三氟甲磺酸酐(也稱之為triflic酐)反應(yīng)，形成式Ⅶ化合物。
當(dāng)R3限定為-(CH2)qCHR11R12或-(CH2)qR12時(shí)，可以通過(guò)下述兩步程序?qū)3引入式Ⅶ化合物，該程序包括由式Ⅶ化合物分別與式R11R12CH(CH2)q-1CHO或R12(CH2)q-1CHO醛反應(yīng)，形成式ⅧA或ⅧB(niǎo)化合物，然后氫化。在吡咯烷催化劑或鹽酸催化劑存在下，在乙酸中進(jìn)行與醛的反應(yīng)。按照常規(guī)方法，用氫和鈀催化劑進(jìn)行氫化反應(yīng)。
式Ⅵ化合物一般可由市場(chǎng)購(gòu)得。但也可以由先有技術(shù)方法制得。例如，在氫氧化鈉作用下，由R2取代的2′，4′-二羥基-3-氯苯基乙基(甲)酮(下文稱之為化合物1)經(jīng)環(huán)合可以制得式中A是氧，n是1的式Ⅵ化合物。在酸，優(yōu)選三氟甲磺酸存在下，由R2一取代的間苯二酚與3-氯丙酸反應(yīng)，可以制得化合物1。與此類(lèi)似，由R2-取代的4′或5′-羥基-2′-巰基-3-氯苯基乙基(甲)酮(可由R2-取代的3-羥基硫酚制得)可制得式中A是硫，n是1的式Ⅵ化合物。
與此類(lèi)似，分別由R2-取代的間苯二酚或3-羥基硫酚與4-氯丁酸反應(yīng)，在氫氧化鈉作用下環(huán)合，可以制得式中n是2，A是O或S的式Ⅵ化合物。
當(dāng)將R3限定為-O(CH2)pCHR11R12或-O(CH2)pR12時(shí)，可以將該R3基團(tuán)引入式Ⅵ化合物，更加普遍的是通過(guò)下述反應(yīng)式Ⅱ歸納的方法引入式Ⅸ化合物。式Ⅵ化合物是式中R1為CF3SO3的式Ⅸ化合物反應(yīng)式Ⅱ
參照下述的反應(yīng)式Ⅲ，由式ⅩⅢ化合物(式中用氫置換R3)與R1I(R1如前文限定)反應(yīng)，可以制得比Ⅸ化合物。
將式Ⅸ化合物與20%氫氧化鉀混合，加入苯基二乙酰氧基碘，可以制得式Ⅹ化合物。
式Ⅹ化合物與Br(CH2)pCHR11R12，或Br(CH2)pR12結(jié)合，形成式Ⅺ化合物，通過(guò)用酸(如鹽酸)水解，將Ⅺ轉(zhuǎn)化為式Ⅻ化合物。式Ⅻ化合物經(jīng)還原(如前文所述將式Ⅴ化合物還原)形成式Ⅰ化合物。
按照反應(yīng)式Ⅲ，將式中R3如式Ⅰ中限定的式Ⅲ化合物轉(zhuǎn)化為式中R1是(CH2)mCR4＝CR5-CO2H的式Ⅰ化合物。
反應(yīng)式Ⅲ
按照前文式Ⅲ與Ⅳ化合物反應(yīng)所述方法，在膦配位體存在下，由式Ⅲ化合物與(CH3)3SnSn(CH3)3及鈀催化劑(如Pd(PPh3)4)反應(yīng)，形成式ⅩⅢ化合物。由式ⅩⅢ化合物與R13O2CR5C＝CR4-(CH2)mZ酯保護(hù)化合物(式中R4，R5，R13和m如式Ⅰ中限定，Z是碘、溴或CF3SO3)反應(yīng)，可以將式ⅩⅢ轉(zhuǎn)化為式ⅪⅤ化合物。該偶合反應(yīng)如前文所述，在鈀催化劑(如二(三苯膦)鈀氯化物)存在下進(jìn)行。
先將式ⅪⅤ酮酯還原為相應(yīng)的羥基化合物(未標(biāo)出分子式)，然后水解成相應(yīng)的式Ⅰ酸。用硼氫化鈉進(jìn)行該還原反應(yīng)。一般該還原反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行。適宜的溶劑是含有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)醇，低級(jí)醇與有機(jī)溶劑(如四氫呋喃或二噁烷)的混合物，以及可與水混溶的低級(jí)醇或其他可與水混溶的有機(jī)溶劑和水的混合物。該溶劑優(yōu)選低級(jí)醇，例如，甲醇或乙醇。該反應(yīng)溫度一般為-78℃至約100℃，更經(jīng)常的是約0℃至約25℃。
該還原步驟產(chǎn)生式Ⅰ酯化合物的立體異構(gòu)混合物，其結(jié)構(gòu)式如下
采用柱層析法可以分離這些順式和反式異構(gòu)體。
在分離順、反異構(gòu)體后，即可采用多種方法拆分所得對(duì)映異構(gòu)體混合物。方法之一是在極性溶劑(如乙酸乙酯)中，使式中R1含有羧基(COOH)的式Ⅰ化合物與手性堿(如麻黃堿)反應(yīng)，形成非對(duì)映異構(gòu)體的鹽而分離之。然后用酸，例如，無(wú)機(jī)酸水溶液(如鹽酸水溶液)處理之，將其轉(zhuǎn)化為光學(xué)純的酸。方法之二是使式中R1含有羧酸酯基的式Ⅰ化合物與光學(xué)活性的酸(如扁桃酸或N-叔丁氧羰基-D-色氨酸)反應(yīng)，形成帶有羥基的非對(duì)映異構(gòu)體酯，后者經(jīng)分離后在甲醇或乙醇中用堿(如氫氧化鈉)處理轉(zhuǎn)化為光學(xué)純的酸。采用堿的水溶液，例如，采用堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉)，在約室溫至所使用溶劑或溶劑混合物的回流溫度下，可方便地除去拆分酯基并將R1中的羧酸酯基水解。在共溶劑，如，甲醇，乙醇或四氫呋喃存在下進(jìn)行該反應(yīng)。
先用甲氧羰基置換式Ⅲ中間體化合物中的CF3SO3-基團(tuán)，然后水解，即可制得式中R1是羧基，R2是氫的式Ⅰ化合物。在乙酸鈀，1，1′-二(二苯膦)二茂鐵(DPPF)，甲醇和三乙胺存在下，用一氧化碳進(jìn)行該置換反應(yīng)。
水解反應(yīng)參照前述反應(yīng)式Ⅲ進(jìn)行。
式中R1為-(CH2)mCR4R5R6(m，R4，R5和R6的定義如前文式Ⅰ中所述)的式Ⅰ化合物在下文中稱之為式ⅩⅪ化合物(未示出)。盡管下文的化學(xué)描述介紹了式中R1是-(CH2)mCR4R5R6，特別R1為-(CH2)mCR4R5CO2C2H5的式ⅩⅥ化合物的制備方法，但是，應(yīng)該理解相同的化學(xué)反應(yīng)適用于具有不同R1(參照對(duì)式Ⅰ的限定)的式ⅩⅥ化合物，這些不同的R1應(yīng)對(duì)下述反應(yīng)條件呈惰性的。式ⅩⅪ，R6是四唑基。
由下式化合物可制得標(biāo)題化合物
按照這一方法，先使式ⅩⅥ化合物在咪唑和二甲基甲酰胺存在下與氯代叔丁基二甲基硅烷反應(yīng)，以保護(hù)羥基。這一方法為本領(lǐng)域的公知技術(shù)。使被保護(hù)了的化合物在二甲苯中與氨及三乙基鋁反應(yīng)，以用氰基置換-CO2C2H5基團(tuán)。通過(guò)在甲苯中與三甲基甲錫烷基疊氮化物反應(yīng)，使三甲基甲錫烷基-四唑基置換氰基。在四氫呋喃中與四丁銨氟化物反應(yīng)，可以完成向四唑基的轉(zhuǎn)化并除去硅烷基保護(hù)基。
當(dāng)式ⅩⅥ中的具體的取代基R1處于c位置時(shí)，式ⅩⅥ起始原料與式中R13是乙基、m是0的前述式Ⅱ化合物相同。前文所敘述了這一起始原料的制備方法。
在下文反應(yīng)式Ⅳ中，當(dāng)起始原料ⅩⅥ中的具體取代基R1處于b位，m是0，1或2，n是1，A是O，S，NH或N(C1-6)烷基時(shí)，該起始原料ⅩⅥ為分子式ⅩⅣ，并可以按反應(yīng)式Ⅳ方法制備
依次進(jìn)行下述反應(yīng)將式ⅩⅦ化合物轉(zhuǎn)化為式ⅩⅧ化合物(1)與烯丙基腈反應(yīng)，(2)用濃鹽酸水解，和(3)用多磷酸環(huán)合。參照反應(yīng)式Ⅰ的描述，引入R3基團(tuán)形成式ⅩⅨ化合物。參照反應(yīng)式Ⅲ中將化合物ⅩⅣ轉(zhuǎn)化為化僵物Ⅰ的方法，將式ⅩⅨ化合物氫化，水解。
采用已知的方法，例如，下文制備實(shí)施例2所示方法，通過(guò)引入基團(tuán)R4和R5，由3-羥基苯基乙酸可以制得式ⅩⅦ化合物。
在反應(yīng)式Ⅳ步驟(1)中由式ⅩⅦ化合物與BrCH2CN或BrCH2CH2CH2CN反應(yīng)，然后參照反應(yīng)式Ⅳ進(jìn)一步轉(zhuǎn)化，可以制得式中R1處于b位，m是0，1或2，n是0或2，A是O，S，NH，或N(C1-6)烷基的起始原料ⅩⅥ。
按反應(yīng)式Ⅴ所示，可以制得式中R1處于b位，A是CH2，m是0，1或2，n是0，1或2的起始原料ⅩⅥ。
反應(yīng)式Ⅴ
在弗瑞德-克來(lái)福催化劑(例如，氯化鋁)存在下，使苯衍生物(2)與丙二酸、琥珀酸或戊二酸的單酰氯單酯反應(yīng)。用丙二硫醇和三氟化硼催化劑將酮(3)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的丙二硫醇。用阮尼鎳將形成的化合物還原成化合物(4)。將化合物(4)皂化，用多磷酸閉環(huán)，即形成雙環(huán)化合物(5)。按反應(yīng)式Ⅰ所述，引入基團(tuán)R3。
采用類(lèi)似于前述化合物ⅩⅥ(式中R2基團(tuán)處于b位)的方法，可以制得式中R1處于c位，n和A如式Ⅰ中限定，m是1或2的起始原料ⅩⅥ。式ⅩⅪ，R6是CO2H按照前述制備方法，將式中R1是-(CH2)mCR4R5CO2CH3的式Ⅰ化合物皂化，可以制得標(biāo)題化合物。
式ⅩⅪ，R6是OH將式中R1是-(CH2)mCO2CH3，m是0，1或2的式Ⅰ化合物用慣用的氫化鋁鋰氫化，可以制得式中m是0，1或2，R4和R5分別為氫的標(biāo)題化合物。
式中m是0，1或2，R4和R5分別為烷基的標(biāo)題化合物可由下述方法制得由相應(yīng)的式中R4和R5為氫的化合物與一當(dāng)量含有R4的格利雅試劑(例如，R4MgCl)反應(yīng)，然后與一當(dāng)量的含有R5的格利雅試劑(例如，R5MgCl)反應(yīng)即得。
按照類(lèi)似的方法，制得了式中m是0，1或2，R4和R5一起形成C3-7環(huán)烷基的標(biāo)題化合物，即，由相應(yīng)的式中R4和R5為氫的化合物與由C3-7二鹵代烷衍生的格利雅試劑，例如，ClMg(C3-7烷基)MgCl反應(yīng)。
式中R4和R5是氫，R6是
，其中R′是羧基，四唑基或CH2OH，X是O或S，NH或NH(C1-6)烷基，m是1，2或3的式ⅩⅪ化合物可由下述方法制得在堿(如三乙胺或氫化鈉)存在下，在反應(yīng)惰性溶劑中，由式
化合物與式ⅩⅢ三氟甲磺酸酯反應(yīng)。
該三氟甲磺酸酯可由三氟甲磺酸酐與式中m是0，1或2，R4和R5是氫，R6是羥基的化合物ⅩⅪ反應(yīng)，該化合物的合成如前文所述。
由式中R1是羧基的相應(yīng)化合物與式NHR7R8胺反應(yīng)，可以制得式中R1是-CONR7R8的式Ⅰ化合物。
采用慣用方法，由含有羧基的式Ⅰ化合物與堿，例如，堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉，或堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鎂反應(yīng)，可以制得該式Ⅰ化合物的鹽。按照慣用方法，由含有羧基的式Ⅰ化合物的酸基與C1-6醇反應(yīng)，可以制得該式Ⅰ化合物的酯，所述醇的例子有乙醇，苯基(C1-6)烷醇，C3-7環(huán)烷醇，苯酚或由1至3個(gè)氟、氯、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯酚。
給人施用本發(fā)明化合物，用于治療LTB4誘發(fā)的疾病，施用途徑包括口服，胃腸道外給藥，局部給藥，以及采用栓劑和灌腸劑給藥?？诜o藥劑量為約0.5至1000mg/天，最好是約5-500mg/天，每天給藥1次或最多分3次給藥。靜脈給藥劑量為約0.1-500mg/天，最好是約1.0-100mg/天。靜脈給藥包括連續(xù)滴入，正如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所周知的，根據(jù)下述因素可對(duì)劑量作出必要的改變受治者的年齡、體重及病癥，及所選用的給藥途徑。
本發(fā)明化合物可以單獨(dú)施用，但是，一般應(yīng)將其與藥用載體制成混合物施用，所述載體是根據(jù)打算給藥的途徑及標(biāo)準(zhǔn)制藥的實(shí)踐進(jìn)行選擇的。例如，可以采用下述劑型口服給藥含有像淀粉或乳糖這類(lèi)賦形劑的片劑，或者是只含有本發(fā)明化合物或含有賦形劑的混合物的膠囊劑，或者是含有香味劑或著色劑的酏劑或混懸液。它們也可以通過(guò)胃腸道外注射給藥，例如，肌肉、靜脈、或皮下注射給藥。就胃腸道外給藥而言，最好的應(yīng)用劑型是無(wú)菌水溶液，該溶液可以含有其他溶質(zhì)，例如，使溶液達(dá)到等滲的足夠的鹽或葡萄糖。
通過(guò)下術(shù)方法，可以測(cè)定本發(fā)明化合物的LTB4活性，即，比較本發(fā)明化合物與放射性同位素標(biāo)記的LTB4在豚鼠脾膜上競(jìng)爭(zhēng)特異性LTB4受體位點(diǎn)的能力。按照Cheng等人在<J.Pharmacology and Experimental Therapeutics23280，1985>中所述方法制備豚鼠脾膜。在150μl含有50mM三羥甲基氨基甲烷緩沖劑，pH7.3，10mM MgCl2，9%甲醇，0.7nM3H-LTB4(NEN，約200Ci/mmol)和0.33mg/ml豚鼠脾膜的溶液中進(jìn)行3H-LTB4結(jié)合測(cè)定。加入濃度為5μM的未標(biāo)記LTB4以測(cè)定非特異性結(jié)合。以不同的濃度加入實(shí)驗(yàn)化合物以評(píng)價(jià)它們對(duì)3H-LTB4結(jié)合的影響。將該反應(yīng)物在4℃孵育30分鐘。經(jīng)玻璃纖維濾器過(guò)濾收集膜結(jié)合的3H-LTB4，用閃爍計(jì)數(shù)測(cè)定結(jié)合量。試驗(yàn)化合物的IC50值是50%特異性3H-LTB4結(jié)合受抑制時(shí)的化合物濃度。
下述實(shí)施例解釋本發(fā)明化合物的制備。
實(shí)施例1A.2′，4′-二羥基-3-氯丙?；綄⑷谆撬?1kg)一次加到攪拌下的間苯二酚(200g，1.82mol)和3-氯丙酸(200g，1.84mol)的混合物中。用45分鐘緩慢地將該溶液加熱至80℃，然后用15分鐘冷至室溫，倒入氯仿(4.0L)中。將有機(jī)部分慢慢地倒入水(4.0L)中，分層，用氯仿(2×2.0L)提取水層。合并有機(jī)相，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾。減壓濃縮，得到橙色半固體(244.1g)，該粗品直接用于下一步反應(yīng)。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)12.56(1H，s)，7.63(1H，d，J＝7.6Hz)，6.37-6.46(2H，m)，3.92(2H，t，J＝6.3Hz)，3.41(2H，t，J＝6.3Hz).
B.7-羥基苯并吡喃-4-酮將步驟(A)化合物(244.1g)一次加入冷卻的(5℃)2N氫氧化鈉(10.0L)溶液中。采用溫水浴，用2小時(shí)將該溶液溫?zé)嶂潦覝?，?M硫酸(1.2L)調(diào)至pH2.0。用3×3.0L乙酸乙酯提取混合物，用鹽水(1×2.0L)洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾。減壓濃縮，得到一棕黃色固體，用己烷研制，過(guò)濾，得到173.7g(收率58%)標(biāo)題化合物，m.p.136-137℃。
C.7-[三氟甲磺酰氧基]苯并吡喃-4-酮攪拌下，將三乙胺(320g，3.16mole)和二甲氨基吡啶(2.5g)加到-78℃步驟(B)化合物(173.7g，1.05mol)在二氯甲烷(3.0L)中的溶液中。待全部溶解后，用20分鐘時(shí)間滴加三氟甲磺酸酐(327g，1.16mole)，在-78℃將該反應(yīng)物攪拌30分鐘，然后用2小時(shí)溫?zé)嶂潦覝亍⒃摲磻?yīng)混合物倒入飽和氯化銨溶液(2.5升)中，分層。用2×2.0L二氯甲烷提取水層。合并有機(jī)部分，用水(1×1.0L)洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾。減壓濃縮，得到紅色油。在硅膠(1kg)上層析，用(8∶1)己烷∶乙酸乙酯洗脫，除去溶劑后，得到211.1g(收率69%)標(biāo)題產(chǎn)物。
m.p.43-44℃。
D.7-[(三氟甲磺酰基)氧基]-3-苯基亞甲基苯并吡喃-4-酮攪拌下，將苯甲醛(11.1ml，109mmole)加到步驟C產(chǎn)物(27g，91.2mmole)在183ml甲醇中的溶解中。將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，冷卻至0℃，過(guò)濾。用50ml冰冷卻的甲醇將所得固體洗滌1次，然后減壓下干燥;得到35.2g(收率75%)標(biāo)題產(chǎn)物。
m.p.133-135℃。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)8.11(1H，d，J＝8.7Hz)，7.91(1H，bs)，7.40-7.51(2H，m)，7.24-7.38(3H，m)，6.97(1H，dd，J＝8.7Hz，2.4Hz)，6.91(1H，d，J＝2.4Hz)，5.40(1H，bs).
E.7-[(三氟甲磺?；?氧基]-3-苯甲基-苯并吡喃-4-酮將10%鈀-炭催化劑(1.3g)加到在500ml帕爾振蕩瓶中的步驟D化合物(26.6g，69.2mmole)的250ml乙酸乙酯溶液中。在40psi下將混合物氫化，約3小時(shí)后停止吸氫時(shí)為止。該混合物經(jīng)celite硅藻土過(guò)濾，除去鈀催化劑，經(jīng)硅膠層析純化(己烷-乙醚);得到25.1g(收率94%)標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.56-58℃。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)8.01(1H，d，J＝8.5Hz)，7.20-7.35(5H，m)，6.81-6.96(2H，m)，4.42(1H，dd，J＝11.6，4.4Hz)，4.22(1H，dd，J＝11.6Hz，8.7Hz)，3.26(1H，dd，J＝14.0，4.4Hz)，2.90-3.05(1H，m)，2.70(1H，dd，J＝14.0，8.7Hz).
實(shí)施例2A.2-(3-羥基苯基)丙酸乙酯通過(guò)裝有3A分子篩的索格利回流裝置，將由100g(0.658mol)3-羥基苯基乙酸，6.0ml濃硫酸，和800ml乙醇組成的混合物回流3小時(shí)。將該反應(yīng)物冷卻，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮至油狀，將該殘余物加到500ml冰冷卻的飽和碳酸氫鈉溶液和1升乙醚中。用硫酸鎂干燥醚提取物，蒸發(fā)，得到116g(98%)油狀3-羥基苯基乙酸乙酯。
在0℃，將少量4-甲基苯磺酸單水合物晶體加到116g(0.644mol)上述3-羥基苯基乙酸酯在645ml二氯甲烷和64.6ml(0.71mol)二氫吡喃中的溶液中。將該反應(yīng)物在0℃攪拌3小時(shí)，然后將其加到200ml飽和碳酸氫鈉溶液中。用硫酸鎂干燥有機(jī)提取物，蒸發(fā)，得到161g(95%)3-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧]-苯基乙酸乙酯，為油狀物。
將268ml(0.671mol)2.5M正丁鋰的己烷溶液加到0℃下94.0ml(0.671mol)二異丙胺在600ml四氫呋喃中的溶液中。將所得溶液冷卻至-78℃，然后用30分鐘加入161g(0.610mol)前述3-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧]苯基乙酸乙酯在160ml四氫呋喃中的溶液。將該反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，然后一次加入45.6ml(0.732mol)碘甲烷。再用20分鐘使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，加?80ml6N硫酸處理反應(yīng)混合物并加熱至48℃水解45分鐘。將反應(yīng)物冷卻，用1升乙醚提取。用250ml飽和碳酸氫鈉和250ml飽和氯化鈉溶液洗滌乙醚提取物。將提取液用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，殘余物經(jīng)蒸餾，得到110g(93%)標(biāo)題產(chǎn)物。B.P.(0.7t)145-147℃。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)1.19(t，J＝7Hz，CH3)，1.46(d，J＝7Hz，CH3)，3.65(q，J＝7Hz，CH)，4.14(q，J＝7Hz，CH2)，6.02(s，OH)和6.7-7.4(m，ArH).
B.2-(3-(2-氰基乙氧基)苯基)丙酸乙酯將由24.5g(0.126mol)實(shí)施例2A化合物，61ml叔丁醇，24.9ml(0.378mol)丙烯腈，490mg(8.75mmol)氫氧化鉀粉末組成的混合物在70℃加熱4小時(shí)。補(bǔ)加15ml(0.228mol)丙烯腈和100mg(1.79mmol)氫氧化鉀粉末，將反應(yīng)物在70℃再加熱1小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，將殘余物溶解在200ml乙醚中，用3×200ml 0.5N氫氧化鈉洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)提取液，蒸發(fā)，得到9.44g(30%)油狀標(biāo)題產(chǎn)物。合并堿性提取物，用4N鹽酸酸化，用乙醚提取，用硫酸鎂干燥醚提取物，蒸發(fā)，得到16.9g起始化合物粗品，2-(3-羥基苯基)乙酸單水合物。
標(biāo)題產(chǎn)物1H NMR(60 MHz，CDCl3)1.19(t，J＝7Hz，CH3)，1.46(d，J＝7Hz，CH3)，2.76(t，J＝7Hz，CH2CN)，3.68(q，J＝7Hz，CH)，3.95-4.2(m，2CH2O)和6.7-7.4(m，ArH).
C.2-(3-(2-羧基乙氧基)苯基)丙酸將由9.44g(38.2mmol)實(shí)施例2B化合物，23ml濃鹽酸組成的混合物加熱回流6.5小時(shí)。用冰將反應(yīng)物冷卻，過(guò)濾，洗滌得到固體。減壓干燥，得到7.75g粗產(chǎn)物，經(jīng)苯重結(jié)晶，得到3.90g(43%)標(biāo)題產(chǎn)物。
m.p.144-146℃(苯)
1H NMR(300 MHz，d6-DMSO)1.35(d，J＝6Hz，CH3)，2.69(t，J＝6Hz，CH2COO)，3.64(q，J＝6Hz，CH)，4.14(t，J＝6Hz，CH2COO)，6.8(m，3ArH)和7.22(dd，J＝8&8Hz，1ArH).
D.3，4-二氫-α-甲基-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-乙酸甲酯將35.8g(0.150mol)2-(3-(2-羧基乙氧基)苯基)丙酸和440g多磷酸的混合物在70℃加熱45分鐘。將熱的反應(yīng)混合物倒入1.5升冰水中。用300ml乙酸乙酯將驟冷的反應(yīng)物提取3次。合并有機(jī)提取液，依次用300ml水，300ml飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)，得29.9g(90%)固體，為酸混合物。將該酸混合物粗品(29.9g，0.136mol)在200ml丙酮中的溶液，和12.9ml(0.136mol)硫酸二甲酯在200ml丙酮中的溶液用1小時(shí)時(shí)間同時(shí)加入回流下的22.4g(0.162mol)碳酸鉀在180ml丙酮中的漿液中。將所得混合物回流1小時(shí)，然后加入1.3ml(13.7mmol)硫酸二甲酯。將反應(yīng)物再攪拌1小時(shí)，然后冷卻，過(guò)濾。將濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)成油狀物，該油經(jīng)硅膠柱層析(1.1kg硅膠)純化，用100%二氯甲烷至10%乙醚-二氯甲烷洗脫，依次洗脫出15.3(48%)標(biāo)題產(chǎn)物(固體)，3.00g(9%)異構(gòu)產(chǎn)物，3，4-二氯-α-甲基-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-5-乙酸甲酯。
標(biāo)題產(chǎn)物1H NMR(300 MHz，CDCl3)1.46(d，J＝7Hz，CH3)，2.76(t，J＝6Hz，CH2)，3.65(s，OCH3)，4.50(t，J＝6Hz，OCH2)，6.88(d，J＝2Hz，ArH)，6.92(dd，J＝8&2Hz，C-6ArH)和7.82(d，J＝8Hz，C-5ArH).
E.3，4-二氫-α-甲基-4-氧代-3-(苯基亞甲基)-2H-1-苯并吡喃-7-乙酸甲酯將5.56ml(64.1mmol)吡咯烷加到15.0g(64.1mmol)實(shí)施例2D標(biāo)題化合物和64ml(0.630mol)苯甲醛的溶液中。將該反應(yīng)物攪拌4天，然后經(jīng)柱層析(750g硅膠)純化，用10-50%乙醚-己烷洗脫，得到19.2g(95%)油狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)1.51(d，J＝6Hz，CH3)，3.69(s，OCH3)，3.74(m，CH)，5.35(d，J＝2Hz，CH2O)，6.90(d，J＝2Hz，C-8 ArH)，6.99(dd，J＝8 & 2Hz，C-6 ArH)，7.25-7.55(m，5ArH)，7.86(bs，vinyl H)和7.97(d，J＝8Hz，ArH).
F.3，4-二氫-α-甲基-4-氧代-3-苯基甲基-2H-1-苯并吡喃-7-乙酸甲酯將19.1g(59.3mmol)實(shí)施例2F化合物，250mg 5%鈀-炭(50%水)、150ml甲醇的混合物在帕爾裝置中，45psi氫氣壓下氫化1.75小時(shí)。反應(yīng)物經(jīng)硅藻土助濾劑過(guò)濾，蒸發(fā)，得到一油狀物(19.2g，100%)。該產(chǎn)物直接使用，或者經(jīng)柱層析(900g硅膠)純化，用50%乙醚-己烷洗脫。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)，非對(duì)映異構(gòu)體混合物1.50(d，J＝7Hz，CH3)，1.51(d，J＝7Hz，CH3)，2.6-2.76(m，PhCH)，2.82-2.96(m，CH)，3.18-3.31(m，PhCH)，3.68(s，OCH3)，3.61(q，J＝7Hz，CH)，4.08-4.2(m，OCH)，4.27-4.4(m，OCH)，6.86-6.97(m，ArH)，7.15-7.41(m，ArH)和7.85(d，J＝8Hz，ArH).
G.3，4-順式和反式-3，4-二氫-4-羥基-α-甲基-4-氧代-3-苯基甲基-2H-1-苯并吡喃-7-乙酸甲酸將3.38g(88.9mmol)硼氫化鈉加到0℃下，19.2g(59.3mmol)實(shí)施例2F化合物(非對(duì)映異構(gòu)體的混合物)在200ml甲醇和100ml四氫呋喃中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘，然后將其加到500ml飽和氯化鈉溶液中。用3×500ml乙醚提取驟冷的反應(yīng)混合物;合并醚提取液，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到一油狀物。該粗油經(jīng)柱層析(1kg硅膠)純化，用50%乙醚-己烷洗脫，依次洗出10.98g(57%)順式異構(gòu)體和4.9g(24%)反式異構(gòu)體，及兩者的非對(duì)映異構(gòu)體混合物。
順式異構(gòu)體1H NMR(300 MHz，CDCl3)1.48(d，J＝7Hz，CH3)，2.33(m，CH)，2.69(m，PhCH)2.89(m，PhCH)3.65(s，OCH3)3.66(obscured by 3.65s，CH)4.09(m，OCH2)，4.50(d，J＝3.44Hz，OCH)，6.78(bs，ArH)，6.82(bd，J＝8Hz，ArH)，7.16(d，J＝8Hz，ArH)和7.2-7.4(m，5ArH)，反式異構(gòu)體1H NMR(300 MHz，CDCl3)1.50(d，J＝7Hz，CH3)，2.21(m，CH)，2.53(dd，J＝13 & 8Hz，PhCH)，2.71(dd，J＝13 & 6Hz，PhCH)，3.67(s，OCH3)，3.67(obscured by 3.67 s，CH)，3.95(dd，J＝10&6Hz，OCH)，4.19(dd，J＝10 & 2Hz，OCH)，4.47(d，J＝4.28Hz，OCH)，6.79(s，ArH)，6.86(d，J＝8Hz，ArH)，7.15(d，J＝8Hz，ArH)和7.2-7.4(m，5ArH).
H.反式-3，4-二氫-4-羥基-α-甲基-4-氧代-3-苯基甲基-2H-1-苯并吡喃-7-乙酸甲酯的O-乙?；馓宜狨シ菍?duì)映異構(gòu)體A和B
將2.58g(7.91mmol)實(shí)施例2G化合物的反式異構(gòu)體(非對(duì)映異構(gòu)體的混合物)，1.84g(9.49mmol)R-(-)-O-乙?；馓宜?，1.16g(9.49mmol)4-N，N-二甲氨基吡啶，1.79g(8.70mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺在16ml二氯甲烷中的混合物在25℃攪拌16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物過(guò)濾，蒸發(fā)濾液得到一油狀物。該粗油經(jīng)柱層析(800g硅膠)純化，用1-1.5%乙醚-二氯甲烷洗脫。合并純級(jí)份，將不純的級(jí)份再次層析，得到總量為1.52g(39%)極性較小的非對(duì)映異構(gòu)體A和1.52g(39%)極性較大的非對(duì)映異構(gòu)體B，各自為非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，兩者的純度＞95%。
非對(duì)映異構(gòu)體A1H NMR(300 MHz，CDCl3)1.44(d，J＝7Hz，CH3)，2.15(s，CH3)，2.33(m，CH)，2.47(dd，J＝10和10Hz，PhCH)，2.69(dd，J＝10和5Hz，PhCH)，3.65(s，OCH3)，3.65(obscured by 3.65s，CH)，3.93(m，OCH)，4.08(m，OCH)，5.61(d，J＝2.57Hz，OCH)，5.79(s，CH)，6.69(d，J＝8Hz，ArH)，6.76(s，ArH)，6.80(d，J＝8Hz，ArH)和7.1-7.4(m，5ArH).
非對(duì)映異構(gòu)體B1H NMR(300 MHz，CDCl3)1.46(d，J＝7Hz，CH3)，1.99(m，CH)，2.19(s，CH3)，2.36(dd，J＝12和9Hz，PhCH)，2.51(dd，J＝12和6Hz，PhCH)，3.68(s，OCH3)，3.68(obscured by 3.68s，CH)，3.79(m，OCH2)，5.69(d，J＝3.63，OCH)，5.86(s，CH)，6.79(d，J＝2Hz，ArH)，6.86(dd，J＝8和2Hz，ArH)，7.02(d，J＝8Hz，ArH)和7.1-7.5(m，5ArH).
I.反式-3，4-二氫-4-羥基-α-甲基-4-氧代-3-苯基甲基-2H-1-苯并吡喃-7-乙酸，非對(duì)映異構(gòu)體A將1.43g(2.86mmol)來(lái)自實(shí)施例2H的非對(duì)映異構(gòu)體A，16ml 1N氫氧化鈉和16ml甲醇的混合物加熱回流90分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用20ml 1N鹽酸酸化。將所得混合物用氯化鈉飽和，然后用乙酸乙酯提取。將乙酸乙酯提取物蒸發(fā)至油狀物。將該粗油用柱層析(300g硅膠)純化，用25%乙酸乙酯-二氯甲烷洗脫，得到810mg(91%)標(biāo)題化合物。22°D＝+25.05°(c＝20.6mg/ml，CH3OH).
IR(CHCl3)3200(b)，1706，1620，1604，1575，和1503cm-1.
分析計(jì)算值C19H20O4C 73.06，H 6.45實(shí)測(cè)值C 72.66，H 6.79J.反式-3，4-二氫-4-羥基-α-甲基-4-氧代-3-苯基甲基-2H-1-苯并吡喃-7-乙酸，非對(duì)映異構(gòu)體B采用實(shí)施例2I的方法，由實(shí)施例2H的1.43g(2.86mmole)非對(duì)映異構(gòu)體B，16ml 1N NaOH，16ml甲醇制得了344mg(39%)標(biāo)題化合物。22°2＝-32.67°(c＝20.6mg/ml，CH3OH)IR(CHCl3)3200(b)，1705，1619，1604，1575和1502cm-1.
分析計(jì)算值C19H20O4.1/5 H2OC，72.23;H，6.51實(shí)測(cè)值C，72.48;H，6.42K.反式-3，4-二氫-4-羥基-α-甲基-4-氧代-3-苯基甲基-2H-1-苯并吡喃-7-乙酸鈉鹽，非對(duì)映異構(gòu)體A將2.26ml(2.26mmol)1N氫氧化鈉加到705mg(2.26mmol)實(shí)施例2I非對(duì)映異構(gòu)體A在50ml乙醇中的溶液中。將反應(yīng)物用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)，補(bǔ)加2×25ml乙醇，每次加入后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)。所得固體先用二氯甲烷，再用己烷研制，然后減壓干燥，得到642mg(85%)固體狀標(biāo)題化合物。
分析計(jì)算值C19H19O4Na.1/2 H2OC，66.46;H，5.87實(shí)測(cè)值C，66.22;H，5.92L.反式-3，4-二氫-4-羥基-α-甲基-4-氧代-3-苯基甲基-2H-1-苯并吡喃-7-乙酸鈉鹽，非對(duì)映異構(gòu)體B采用實(shí)施例2K的方法，由292mg(0.936mmol)實(shí)施例2J的非對(duì)映異構(gòu)體B，0.94ml 1N NaOH制得了267mg(85%)固體狀標(biāo)題化合物。
分析計(jì)算值C19H19O4Na.1/2 H2OC，66.46;H，5.87實(shí)測(cè)值C，66.31;H，5.92實(shí)施例3A.實(shí)施例2G化合物反式異構(gòu)體的N-α-叔丁氧羰基-D-色氨酸酯將5.57g(27.0mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺加到實(shí)施例2G反式異構(gòu)體8.02g(24.6mmol)和8.97g(29.5mmol)N-α-叔丁氧羰基-D-色氨酸在25ml二氯甲烷中的溶液中。然后將該反應(yīng)混合物在25℃攪拌3小時(shí)，過(guò)濾，將濾液蒸發(fā)至油狀物。該粗油經(jīng)柱層析(2kg硅膠)純化，用3-10%乙醚-二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物的極性較小的非對(duì)映異構(gòu)體A(7.24g，48%)，和極性較強(qiáng)的非對(duì)映異構(gòu)體B(6.97g，46%)，各自為非對(duì)映異構(gòu)體混合物。
非對(duì)映異構(gòu)體A酯1H NMR(300 MHz，CDCl3)1.42(s，C(CH3)3)，1.56(d，J＝6Hz，CH3)，2.10(m，CH)，2.5(m，2H)，3.1(m，1H)，3.23(m，1H)，3.75和3.79(s，OCH3)，3.7(m，2H，被3.75和3.79掩蓋)，4.66(m，1H)，5.07(m，1H)，5.55和5.99(s，NH)，5.93和6.03(s，NH)，6.8(m，2ArH)，6.9-7.16(m，4ArH)，7.25(m，5ArH)，7.52(bd，1ArH)和8.26和8.35(s，1H).25°D＝+68.92°(C＝24.3mg/ml，CH3OH).
非對(duì)映異構(gòu)體B酯1H NMR(300 MHz，CDCl3)1.38(s，C(CH3)3)，1.48(d，J＝7Hz，CH3)，1.83(m，CH)，2.35-2.6(m，2H)，3.1-3.4(m，2H)，3.69(s，OCH3)，3.7(m，被3.69掩蓋，2H)，4.61(m，1H)，5.1(m，1H)，5.59(bs，NH)，6.7-6.85(m，3ArH)，7-7.4(m，8ArH)，7.55(m，1ArH)和8.10(bs，1H).25°D＝-91.05°(C＝20.8mg/ml，CH3OH).
B.反式-3，4-二氫-4-羥基-α-甲基-4-氧代-3-苯基甲基-2H-1-苯并吡喃-9-乙酸-非對(duì)映異構(gòu)體B采用實(shí)施例2I的方法，由6.87g(11.2mmol)實(shí)施例3A非對(duì)映異構(gòu)體B得到2.52g(69%)(為非對(duì)映異構(gòu)體的混合物)標(biāo)題化合物的非對(duì)映異構(gòu)體B。20°D＝-34.53°(C＝10.8mg/ml，CH3OH).
1H NMR(300 MHz，D6-DMSO-NaOD-D2O)1.23(d，J＝7Hz，CH3)，2.05(m，CH)，2.42(dd，J＝13.7 & 8.9Hz，CH)，2.68(dd，J＝13.7 & 6.2Hz，CH)，3.29(9，J＝7Hz，CH)，3.83(dd，J＝10.8 & 5.1CH)，4.07(dd，J＝10.8 & 2.5Hz，CH)，4.23(d，J＝4.6Hz，CH)，6.68和6.71(d，J＝2Hz，ArH)，6.82和6.84(dd，J＝7 & 2Hz，ArH)和7.13-7.37(m，6ArH).
C.反式-3，4-二氫-4-羥基-α-甲基-4-氧代-3-苯基甲基-2H-1-苯并吡喃-7-乙酸采用實(shí)施例2I的方法，由7.14g(11.7mmol)實(shí)施例3B的非對(duì)映異構(gòu)體得到一粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(280g硅膠)純化，用3%乙酸-氯仿洗脫，得到標(biāo)題化合物(為非對(duì)映異構(gòu)體混合物)的非對(duì)映異構(gòu)體A，2.75g(72%)。20°D＝+33.00°(C＝11.05mg/ml，CH3OH).
1H NMR(300 MHz，D6-DMSO-NaOD-D2O)1.21(d，J＝7Hz，CH3)，2.06(m，CH)，2.42(dd，J＝13.6和8.8Hz，CH)，2.67(dd，J＝13.7和6.3Hz，CH)，3.23(q，J＝7Hz，CH)，3.83(dd，J＝11和5Hz，CH)，4.06(dd，J＝10.8和2.5Hz)，4.24(d，J＝4.5Hz，CH)，6.69和6.72(d，J＝2Hz，ArH)，6.82和6.84(dd，J＝8和2Hz，ArH)和7.11-7.33(m，6ArH).
D.反式-3，4-二氫-4-羥基-α-甲基-4-氧代-3-苯基甲基-2H-1-苯并吡喃-7-乙酸-對(duì)映體A1和A2將實(shí)施例3C非對(duì)映異構(gòu)體A(812mg)用丙酮-己烷分級(jí)結(jié)晶，得到111mg(14%)熔點(diǎn)較高的非對(duì)映異構(gòu)體，對(duì)映異構(gòu)體A1，和100mg(12%)熔點(diǎn)較高的非對(duì)映異構(gòu)體，對(duì)映異構(gòu)體A2。
對(duì)映體A1M.P.＝182-183.5℃1H NMR(300 MHz，D6-DMSO)1.32(d，J＝7Hz，CH3)，2.1(m，CH)，2.42(dd，J＝13.7&9.0Hz，CH)，2.71(dd，J＝13.7和6.1Hz，CH)，3.59(q，J＝7Hz，CH)，3.86(dd，J＝10.9&5.5Hz，CH)，4.08(dd，J＝10.9&2.7Hz，CH)，4.27(d，J＝4.7Hz，CH)，5.47(bs，OH)，6.68(d，J＝2Hz，ArH)，6.83(dd，J＝8&2Hz，ArH)和7.17-7.34(m，6ArH).23°D＝+71.10°(C＝20mg/ml，CH3OH).
分析計(jì)算值C19C20O4C，73.06;H，6.45實(shí)測(cè)值C，72.75;H，6.42對(duì)映體 A2M.P.160.5-161.5℃1H NMR(300 MHz，D6-DMSO)1.32(d，J＝7Hz，CH3)，2.1(m，CH)，2.41(dd，J＝1.37&9Hz，CH)，2.71(dd，J＝13.6&6.1Hz，CH)，3.59(d，J＝7Hz，CH)，3.86(dd，J＝11 & 5.4Hz，CH)，4.08(dd，J＝11 & 2.7Hz，CH)，4.27(d，J＝4.6Hz，CH)，5.46(bs，OH)，6.68(d，J＝2Hz，ArH)，6.83(dd，J＝8&2Hz，ArH)和7.17-7.34(m，6 ArH).23°D＝+5.15°(c＝20mg/ml，CH3OH)分析計(jì)算值 C19H20O4C，73.06;H，6.45實(shí)測(cè)值C，72.71;H，6.33E.反式-3，4-二氫-4-羥基-α-甲基-4-氧代-3-苯基甲基-2H-1-苯并吡喃-7-乙酸將實(shí)施例2J的非對(duì)映異構(gòu)體B(1.02g)用丙酮-己烷分級(jí)結(jié)晶，得到168mg(16%)熔點(diǎn)較高的非對(duì)映異構(gòu)體，對(duì)映體B2。
對(duì)映體 B1M.P.＝182-184℃1H NMR(300 MHz，D6-DMSO)1.32(d，J＝7Hz，CH3)，2.05(m，CH)，2.42(dd，J＝13.7&9Hz，CH)，2.71(dd，J＝13.7&6Hz，CH)，3.59(q，J＝7Hz，CH)，3.86(dd，J＝11和5.4Hz，CH)，4.08(dd，J＝11&2.7Hz，CH)，4.28(bs，CH)，5.46(bs，OH)，6.68(d，J＝2Hz，ArH)，6.83(dd，J＝8&2Hz，ArH)和7.17-7.37(m，6ArH).23°D＝-70.84°(c＝20mg/ml，CH3OH)分析計(jì)算值C19H20O4C，73.06;H，6.45實(shí)測(cè)值C，72.73;H，6.43
對(duì)映體 B2M.P.＝161-162.5℃1H NMR(300 MHz，D6-DMSO)1.32(d，J＝7Hz，CH3)，2.05(m，CH)，2.41(dd，J＝13.7&9Hz，CH)，2.71(dd，J＝13.7&6.1Hz，CH)，3.59(q，J＝7Hz，CH)，3.86(dd，J＝12&5.5Hz，CH)，4.08(dd，J＝12&2.7Hz，CH)，4.27(d，J＝4.7Hz，CH)，5.46(bs，OH)，6.68(d，J＝2Hz，ArH)，6.83(dd，J＝8&2Hz，ArH)，7.17-7.34(m，6ArH).23°D＝-4.92°(c＝20mg/ml，CH3OH)分析計(jì)算值C19H20O4C，73.06;H，6.45實(shí)測(cè)值C，72.89;H，6.42實(shí)施例42-(3-苯基甲基-4-苯并二氫吡喃酮-7-基)環(huán)戊甲酸乙酯將3-芐基-7-三氟甲基磺酰氧基苯并二氫吡喃-4-酮(35.0g，91.0mmole)溶解在二甲基甲酰胺(230ml)和二甲氧基乙烷(230ml)的混合物中。在該溶液中按下列順序加入下述物質(zhì)三(2-甲苯基)膦(7.48g，24.6mmole)，二(苯腈)鈀(Ⅱ)氯化物(2.44g，6.37mmole)，環(huán)戊甲酸乙酯的三甲基硅基乙烯酮縮物(29.26g，136.5mmole)，和1.0M氯化鋅乙醚溶液(25ml，25mmole)。所得澄清黃色溶液回流1小時(shí)。此時(shí)，補(bǔ)加三甲基硅基乙烯酮縮物(9.75g，45.5mmole)，再連續(xù)回流1小時(shí)。將冷的混合物用水(1升)稀釋，用乙醚提取。合并醚提取液，用水(1升)洗滌，然后用硫酸鎂干燥，將提取液過(guò)濾，濃縮，得到黃色油狀物，經(jīng)硅膠層析(8∶92-乙酸乙酯/己烷)，得到22.13g(64%)白色固體;m.p.50-56℃。
1H NMR(CDCl3)1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，1.75(m，4H)，1.9(m，2H)，2.6(m，2H)，2.70(dd，J＝10.5，13.8Hz，1H)，2.9(m，1H)，3.26(dd，J＝4.3，13.8Hz，1H)，4.08(d，J＝7.0Hz，2H)，4.15(dd，J＝8.2，11.5Hz，1H)，4.35(dd，J＝4.3，11.5Hz)，6.95(d，J＝1.7Hz，1H)，7.02(dd，J＝1.7，8.3Hz，1H)，7.2-7.4(m，5H)，7.84(d，J＝8.3Hz，1H).
B.2-(4-羥基-3-(苯基甲基)苯并二氫吡喃-7-基)環(huán)戊甲酸乙酯將步驟A化合物(111.99g，295.9mmole)溶解在乙醇(2.5升)中，在室溫下，小心地用硼氫化鈉(12.3g，325.5mmole)處理。3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濃縮到很小的體積，用乙醚稀釋。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌醚提取液，用硫酸鈉干燥。將提取液過(guò)濾，濃縮至油狀物，經(jīng)硅膠層析(20∶80-乙酸乙酯/己烷)，得到63.4g(56%)高Rf值產(chǎn)物，為油狀的2-((3R＊，4R＊)-4-羥基-3-(苯基甲基)-苯并二氫吡喃-7-基)環(huán)戊甲酸乙酯;
1H NMR(CDCl3)1.15(t，J＝7.1Hz，3H)，1.7(m，4H)，1.8-1.9(m，2H)，2.3(m，1H)，2.5-2.6(m，2H)，2.66(dd，J＝7.2，13.6Hz，1H)，2.86(dd，J＝8.4，13.6Hz，1H)，4.0-4.1(m，4H)，4.47(br t，1H)，6.85(d，J＝1.8Hz，1H)，6.88(dd，J＝1.8，7.9Hz，1H)，7.12(d，J＝7.9Hz，1H)，7.1-7.35(m，5H);
和43.3g(38%)低Rf產(chǎn)物，為油狀2-((3S＊，4R＊)-4-羥基-3-(苯基甲基)-苯并二氫吡喃-7-基)環(huán)戊甲酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)1.17(t，J＝7.0Hz，3H)，1.7(m，4H)，1.8-1.9(m，2H)，2.2(m，1H)，2.52(dd，J＝9.3，13.7Hz，1H)，2.6(m，2H)，2.70(dd，J＝6.3，13.7Hz，1H)，3.95(dd，J＝3.7，11.2Hz，1H)，4.07(q，J＝7.0Hz，2H)，4.18(dd，J＝2.6，11.2Hz，1H)4.47(br，t，1H)，6.88(d，J＝1.8Hz，1H)，6.94(dd，J＝1.8，8.0，1H)，7.15-7.3(m，6H).
C.2-((3S＊，4R＊)-4-(4-甲氧基苯氧基)-3-(苯基甲基)-苯并二氫吡喃-7-基)環(huán)戊甲酸乙酯在室溫下，一次將偶氮二羧酸二乙酯(43.6g，250mmole)加到2-((3R＊，4R＊)-4-羥基-3-(苯基甲基)-苯并二氫吡喃-7-基)環(huán)戊甲酸乙酯(63.4g，167mmole)，三苯基膦(65.6g，250mmole)，4-甲氧基苯酚(62.1g，500mmole)在四氫呋喃(1.9升)中的溶液中。于室溫下反應(yīng)15分鐘后，將該反應(yīng)混合物回流1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，減壓濃縮，將殘余物溶解在乙醚中。依次用0.1N NaOH溶液，1.0N鹽酸和水洗滌醚溶液，用硫酸鎂干燥提取物，過(guò)濾，濃縮至油性固體。使該固體經(jīng)硅膠層析(10∶90，乙酸乙酯/己烷)，得到47.7g(58.8%)油狀純凈產(chǎn)物1H NMR(CDCl3)1.19(t，J＝7.1Hz，3H)，1.7(m，4H)，1.8-1.9(m，1H)，2.4(m，1H)，2.6-2.7(m，4H)，3.76(s，3H)，4.02(br d，J＝11.0Hz，1H)，4.06(d，J＝7.1Hz，2H)，4.28(dd，J＝2.3，11.0，1H)，4.85(br s，1H)，6.66(d，J＝9.1Hz，2H)，6.74(d，J＝9.1Hz，2H)，6.95(m，2H)，7.1-7.2(m，3H)，7.2-7.35(m，3H).
D.2-((3S＊，4R＊)-4-羥基-3-(苯基甲基)-苯并二氫吡喃-7-基)環(huán)戊烷甲酸乙酯將步驟C化合物(47.7g，98.1mmole)溶解在乙腈(3升)和水(750ml)的混合物中，冷卻至0℃。一次加入134g(245mmole)高鈰硝酸銨，將該混合物在5℃攪拌20分鐘，然后用乙酸乙酯稀釋，依次用飽和氯化鈉溶液和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥提取物，過(guò)濾，濃縮至油狀物。該物質(zhì)經(jīng)硅膠層析(15∶85-乙酸乙酯/己烷)得到24.78g(66.4%)純凈的產(chǎn)物，它與步驟A化合物經(jīng)硼氫化鈉還原而制得的化合物相同。
E.N-α-叔丁氧羰基-D-色氨酸((3S，4R)-3-芐基-7-(1-乙酯基環(huán)戊基)苯并二氫吡喃-4-基)酯將步驟D化合物(68.17g，179mmole)，N-α-叔丁氧羰基(丁氧羰基)-D-色氨酸(65.52g，215mmole)，和4-二甲氨吡啶(24.1g，197mmole)溶解在干燥的二氯甲烷(1.8升)中，在室溫下一次加入二環(huán)己基碳化二亞胺(40.7g，197mmole)處理之。12小時(shí)后將該反應(yīng)物過(guò)濾，將濾餅用二氯甲烷處理。依次用1N鹽酸(2×400ml)，飽和碳酸氫鈉溶液(400ml)洗滌濾液。然后用硫酸鎂干燥二氯甲烷提取液，過(guò)濾，減壓濃縮，殘油經(jīng)硅膠層析(20∶80-乙酸乙酯/己烷)，得到55.30g(46.3%)標(biāo)題化合物，1H-NMR(CDCl3)1.25(t，3H)，1.43(s，9H)，1.75(m，4H)2.0(m，2H)2.1(m，1H)，2.4-2.7(m，4H)，3.09(dd，1H)，3.22(dd，1H)，3.7(m，2H)，4.2(m，2H)，4.65(m，1H)，5.1(d，1H)，5.6(s，1H)，5.9(s，1H)，6.9(m，2H)，7.0(m，1H)，7.1(m，3H)，7.2-7.3(m，5H)，7.51(d，1H)，8.2(s，1H);
和48.56g(40.7%)低Rf值產(chǎn)物，N-α-叔丁氧羰基-D-色氨酸((3R，4S)-3-芐基-7-(1-乙酯基環(huán)戊基)-苯并二氫吡喃-4-基)酯;
m.p.76-80℃;
1H MNR(CDCl3)1.20(t，3H)，1.39(s，9H)，1.7(m，4H)，1.8-1.95(m，3H)，2.40(dd，1H)，2.51(dd，1H)，2.55-2.6(m，2H)，3.18(dd，1H)，3.29(dd，1H)，3.7(m，3H)，4.11(q，2H)，4.6(m，1H)，4.98(d，1H)，5.58(s，1H)，6.73(d，1H)，6.8-6.85(m，2H)，7.0-7.3(m，8H)，7.53(d，1H)，8.06(s，1H).
F.2-((3S，4R)-4-羥基-3-(苯基甲基)苯并二氫吡喃-7-基)環(huán)戊烷甲酸將步驟E的標(biāo)題化合物(55.3g，82.9mmole)在1∶1的1.0N NaOH和乙醇的混合物(1660ml)中回流17小時(shí)。用1.0M硫酸(450ml)將該冷卻的混合物酸化，然后用水(500ml)稀釋。用乙醚(1500ml，500ml)提取該混合物，合并醚提取液，用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。將提取液過(guò)濾、濃縮，得到一玻璃狀物，后者經(jīng)硅膠層析(5∶10∶85-乙酸/乙酸乙酯/己烷)，得到24.19g(82.8%)產(chǎn)物，再經(jīng)環(huán)己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶，得到21.28g(72.9%)白色固體;
M.p.164-165℃;
1H NMR(CDCl3)1.7(m 4H)，1.9(m，2H)，2.2(m，2H)，2.5-2.75(m，3H)，3.95(dd，J＝3.8，11.3Hz，1H)，4.19(dd，J＝2.6，11.2Hz，1H)，4.47(d，J＝3.9Hz，1H)，6.09(d，J＝1.8Hz，1H)，6.97(dd，J＝1.8，8.0Hz，1H)，7.15-7.3(m，6H);°D＝29.9°。
實(shí)施例5A.2-((3S＊，4R＊)-4-(1，1-二甲基乙基)二甲基硅氧基-3-(苯基甲基)-苯并二氫吡喃-7-基)環(huán)戊烷甲酸乙酯將2-((3S＊，4R＊)-4-羥基-3-(苯基甲基)-苯并二氫吡喃-7-基)環(huán)戊烷甲酸乙酯(4.71g，12.9mmole)，(2，2-二甲基乙基)二甲基硅基氯(2.52g，16.7mmole)和咪唑(1.10g，16.7mmole)在無(wú)水DMF(64ml)中合并，于室溫下攪拌24小時(shí)。將該混合物用乙醚稀釋，用水洗滌三次，干燥，過(guò)濾，濃縮后得到一油狀物，直接用于下一步反應(yīng)。
1H NMR(CDCl3)0.00(s，6H)，0.82(s，9H)，1.18(t，3H)，1.7(m，4H)，1.9(m，2H)，2.05(m，1H)，2.50(d，2H)，2.6(m，2H)，3.99(dd，1H)，4.10(q，2H)，4.26(dd，1H)，4.39(br s，1H)，6.9(m，2H)，7.05-7.3(m，6H).
B.2-((3S＊，4R＊)-4-(1，1-二甲基乙基)二甲基硅氧基-3-(苯基甲基)-苯并二氫吡喃-7-基)環(huán)戊烷腈用氨氣飽和三甲基鋁(18ml 2.0M甲基溶液，37.3mmol)和二甲苯(70ml)的混合物，加入步驟A的酯(4.10g，9.32mmol)，回流至該酯被消耗完為止，用水處理冷卻的反應(yīng)物，過(guò)濾去沉淀的鋁鹽，濾液用乙酸乙酯稀釋，用1N鹽酸和飽和碳酸氫鈉溶液洗，干燥，過(guò)濾，濃縮至油狀，該油經(jīng)色譜法得1.83g期望的腈。
1H NMR(CDCl3)0.00(s，6H)，0.83(s，9H)，1.9-2.2(m，9H)，2.4-2.55(m，4H)，4.00(dd，1H)，4.28(dd，1H)，4.49(brs，1H)，6.93(d，1H)，7.02(dd，1H)，7.1(m，3H)，7.2-7.3(m，3H).
C.2-((3S＊，4R＊)-4-(1，1-二甲基乙基)二甲基硅氧基-3-(苯基甲基)-苯并二氫吡喃-7-基)環(huán)戊-1-基)-1-三甲基甲錫烷四唑?qū)⒉襟EB的腈(700mg，1.56mmole)和疊氮三甲基甲錫烷(1.22g，5.92mmole)一起在無(wú)水甲苯(20ml)中回流72小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻，過(guò)濾，將濾液濃縮至油狀物，層析后得到620mg油狀四唑。
1H NMR(CDCl3)0.00(s，6H)，0.85(s，9H)，1.9(m，3H)，2.05(m，2H)，2.09(s，9H)，2.3-2.4(m，2H)，2.52(d，2H)，2.6(m，2H)，4.01(dd，1H)，4.28(dd，1H)，4.40(br s，1H)，6.8-6.9(m，2H)，7.1-7.15(m，3H)，7.2-7.35(m，3H).
D.5-(1-((3S＊，4R＊)-4-羥基-3-(苯基甲基)-苯并二氫吡喃-7-基)環(huán)戊-1-基)四唑?qū)⒉襟EC的甲錫烷四唑(620mg，0.94mmole)和氟化四丁銨(2.8ml，1.0M四氫呋喃溶液，2.8mmole)在無(wú)水THF(10ml)中于室溫下攪拌72小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋該混合物，用1N HCl洗滌，過(guò)濾，濃縮。將所得的油層析，得到13mg去甲錫烷產(chǎn)物，43mg所希望的去甲錫烷和去甲硅烷的產(chǎn)物及286mg去甲硅烷產(chǎn)物。將去甲硅烷產(chǎn)物溶解在THF(10ml)中，用氟化四丁銨(2.8ml，1.0M在THF中的溶液，2.8mmole)處理。于室溫下5天后，用前述方法處理混合物，層析，得到87mg白色泡沫狀標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)1.9-2.1(m，6H)，2.2(m，1H)，2.45(m，2H)，2.51(dd，J＝9.2，13.8Hz，1H)，2.71(dd，J＝6.5，13.8Hz，1H)，3.98(dd，J＝4.4，11.1Hz，1H)，4.21(dd，J＝2.6，11.1Hz，1H)，4.49(d，J＝4.0Hz，1H)，6.94(d，J＝2.0Hz，1H)，7.08(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.15-7.35(m，6H).
實(shí)施例6((3S＊，4S＊)-4-羥基-3-(苯基甲基)-苯并二氫吡喃-7-基)二甲基乙酸鈉羧酸鹽采用實(shí)施例4F的方法，由((3S＊，4S＊)-4-羥基-3-(苯基甲基)-苯并二氫吡喃-7-基)二甲基乙酸甲酯(226mg，0.66mmole)制得了212mg(98%)泡沫狀酸。用等當(dāng)量的NaOH乙醇溶液處理該酸，然后濃縮，得到245mg鈉鹽，為淺橙色泡沫1H NMR(d6-Me2SO)1.29(s，6H)，2.25(m，1H)，2.55(m，1H)(大部分被d3-Me2SO峰掩蓋)，2.79(dd，J＝7.5，13.4Hz，1H)，3.95(m，2H)，4.31(br s，1H)，5.25(br s，1H)，6.74(br s，1H)，6.86(br d，J＝8.0Hz，1H)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H)，7.1(m，1H)，7.2(m，3H)。
實(shí)施例7((3S＊，4R＊)-4-羥基-3-(苯基甲基)-苯并二氫吡喃-7-基)二甲基乙酸鈉羧酸鹽采用實(shí)施例4F的方法，由((3S＊，4R＊)-4-羥基-3-(苯基甲基)-苯并二氫吡喃-7-基)二甲基乙酸甲酯(214mg，0.63mmole)得到180mg(88%)油狀酸。用等當(dāng)量的NaOH乙醇溶液處理該酸，然后濃縮，得到212mg鈉鹽，為淡褐色泡沫狀物1H NMR(d6-Me2SO)1.32(s，6H)，2.05(m，1H)，2.43(dd，J＝9.0，13.7Hz，1H)，2.67(dd，J＝6.1，13.7Hz，1H)，3.82(dd，J＝5.1，10.8Hz，1H)，4.06(dd，J＝2.5，10.8Hz，1H)，4.23(d，J＝4.5Hz)，6.76(d，J＝1.5Hz，1H)，6.92(br d，J＝8.0Hz，1H)，7.1-7.5(m，6H).
實(shí)施例82-((3S＊，4R＊)-4-羥基-3-苯基甲基)-苯并二氫吡喃-7-基)環(huán)戊烷羧酸采用實(shí)施例4F的方法，由實(shí)施例4B的標(biāo)題化合物(低Rf值產(chǎn)物，1.00g，2.63mmole)經(jīng)水解，重結(jié)晶(環(huán)己烷-乙酸乙酯)后，得到758mg(82%)白色結(jié)晶固體mp 153-155℃，1HNMR(CDCl3)1.75(m，4H)，1.9(m，2H)，2.2(m，2H)，2.51(dd，J＝9.3，13.7Hz，1H)，2.6(m，2H)，2.70(dd，J＝6.3，13.7Hz，1H)，3.94(dd，J＝4.2，11.1Hz，1H)，4.18(dd，J＝2.6，11.1Hz，1H)，4.47(d，J＝4.0Hz，1H)，6.90(d，J＝1.8Hz，1H)，6.98(dd，J＝1.8，8.0Hz，1H)，7.15-7.35(m 6H);mass spectrum，m/e(relative intensity)M+352(56)，260(100)，215(27)，189(17)，161(26)，107(21)，91(73).分析計(jì)算值C22H24O4C，74.80;H，6.86.實(shí)測(cè)值C，74.98;H.6.90.
實(shí)施例92-((3R＊，4R＊)-4-羥基-3-(苯基甲基)-苯并二氫吡喃-7-基)環(huán)戊烷甲酸采用實(shí)施例4F的方法，由實(shí)施例4B的標(biāo)題化合物(Rf值較高的產(chǎn)物)(2.35g，6.18mmole)經(jīng)水解，重結(jié)晶(環(huán)己烷-EtOAc)，得到800mg(37%)白色結(jié)晶固體mp 129-130℃，1H NMR(CDCl3)1.70(m，4H)，1.8-1.9(m，2H)，2.3(m，2H)，2.5-2.6(m，2H)，2.66(dd，J＝7.2，13.7Hz，1H)，2.85(dd，J＝8.5，13.7Hz，1H)，4.06(d，J＝7.9Hz，2H)，4.46(d，J＝3.0Hz，1H)，6.86(d，J＝1.8Hz，1H)，6.90(dd，J＝1.8，8.0Hz，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，7.2-7.4(m，5H).
實(shí)施例102-((3S＊，4R＊)-4-羥基-3-(苯基甲基)苯并二氫吡喃-7-基)環(huán)己烷甲酸采用實(shí)施例4F的方法，用甲醇作溶劑，將2-((3S＊，4R＊)-4-羥基-3-(苯基甲基)苯并二氫吡喃-7-基)環(huán)己烷甲酸甲酯(543mg，1.43mmol)水解，經(jīng)環(huán)己烷-EtOAc重結(jié)晶后，得到389mg(74%)白色晶體m.p.169-170℃，1H NMR(CDCl3)1.25-1.35(m，2H)，1.5-1.6(m，2H)，1.6-1.8(m，4H)，2.2(m，1H)，2.4-2.5(m，2H)，2.51(dd，J＝9.4，13.8Hz，1H)，2.70(dd，J＝6.3，13.8Hz，1H)，3.95(dd，J＝4.3，11.2Hz，1H)，4.17(dd，J＝2.6，11.2Hz，1H)，4.47(d，J＝3.9Hz，1H)，6.95(d，J＝1.9Hz，1H)，7.03(dd，J＝1.9，8.1Hz，1H)，7.15-7.35(m，6H).
實(shí)施例112-((3S，4R)-4-羥基-3-(苯基甲基)苯并二氫吡喃-7-基)環(huán)己烷甲酸采用實(shí)施例4F的方法，將N-α-叔丁氧羰基-D-色氨酸((3S，4R)-3-芐基-7-(1-甲酯基環(huán)己基)苯并二氫吡喃-4-基)酯(7.95g，12.0mmole)水解，經(jīng)層析(5∶10∶85-乙酸∶EtOAc∶己烷)，重結(jié)晶(環(huán)己烷-EtOAc)，得到1.60g(36%)白色晶體m.p.166-167℃，[α]D+6.80;1H NMR(CDCl3)1.25-1.35(m，2H)，1.5-1.6(m，2H)，1.6-1.8(m，4H)，2.2(m，1H)，2.4-2.5(m，2H)，2.51(dd，J＝9.4，13.8Hz，1H)，2.70(dd，J＝6.3)，13.8Hz，1H)，3.95(dd，J＝4.3，11.2Hz，1H)，4.17(dd，J＝2.6，11.2Hz，1H)，4.47(d，J＝3.9Hz，1H)，6.95(d，J＝1.9Hz，1H)，7.03(dd，J＝1.9，8.1Hz，1H)，7.15-7.35(m，6H).
實(shí)施例122-((3R，4S)-4-羥基-3-(苯基甲基)苯并二氫吡喃-7-基)環(huán)己烷甲酸采用實(shí)施例4F的方法，將N-α-叔丁氧羰基-D-色氨酸((3R，4S)-3-芐基-7-(1-甲酯基環(huán)己基)苯并二氫吡喃-4-基)酯(7.40g，11.1mmole)水解，經(jīng)層析(5∶10∶85-HOAc∶EtOAc∶己烷)和重結(jié)晶(環(huán)己烷-EtOAc)后，得到1.19g(29%)白色晶體
mp 165-167℃，[α]D-10.2°;1H-NMR(CDCl3)1.25-1.35(m，2H)，1.5-1.6(m，2H)，1.6-1.8(m，4H)，2.2(m，1H)，2.4-2.5(m，2H)，2.51(dd，J＝9.4，13.8Hz，1H)，2.70(dd，J＝6.3，13.8Hz，1H)，3.95(dd，J＝4.3，11.2Hz，1H)，4.17(dd，J＝2.6，11.2Hz，1H)，4.47(d，J＝3.9Hz，1H)，6.95(d，J＝1.9Hz，1H)，7.03(dd，J＝1.9，8.1Hz，1H)，7.15-7.35(m，6H).
實(shí)施例13((3R＊，4R＊)-4-羥基-3-(苯基甲基)-苯并二氫吡喃-7-基)乙酸采用實(shí)施例4F的方法，用甲醇作溶劑，由((3S，4R)-4-羥基-3-(苯基甲基)苯并二氫吡喃-7-基)乙酸乙酯(181mg，0.49mmole)得到57mg(36%)酸，為油性固體。用等當(dāng)量的NaOH乙醇溶液處理該酸，然后濃縮，得到31mg淡褐色泡沫狀鈉鹽1H NMR(CDCl3)(游離酸)0.92(t，J＝7.3Hz，3H)，1.80(m，1H)，2.07(m，1H)，2.20(m，1H)，2.51(dd，J＝9.2，13.7Hz，1H)，2.70(dd，J＝6.3，13.7Hz，1H)，3.41(t，J＝7.6Hz，1H)，3.95(dd，J＝4.3，11.2Hz，1H)，4.18(dd，J＝2.6，11.2Hz，1H)，4.47(d，J＝4.0Hz)，6.84(d，J＝1.9Hz，1H)，6.9(m，1H)，7.15-7.35(m，6H).
實(shí)施例142-((3S＊，4R＊)-4-羥基-3-(噻吩基甲基)苯并二氫吡喃-7-基)-環(huán)戊烷甲酸采用實(shí)施例4F的方法，將標(biāo)題化合物的甲酯(610mg，1.55mmole)水解，經(jīng)層析(5∶20∶75-HOAc∶EtOAc∶己烷)和重結(jié)晶(環(huán)己烷-EtOAc)后，得到367mg(67%)白色晶體mp 145-146℃，1H NMR(CDCl3)1.75(m，4H)，1.9(m，2H)，2.25(m，2H)，2.6(m，2H)，2.79(dd，J＝8.9，14.9Hz，1H)，2.89(dd，J＝6.5，14.9Hz，1H)，4.03(dd，J＝4.3，11.2Hz，1H)，4.23(dd，J＝2.6，11.2Hz，1H)，4.50(d，J＝4.0Hz，1H)，6.81(d，J＝3.4Hz，1H)，6.90(d，J＝1.9Hz，1H)，6.93(dd，J＝3.4，5.1Hz，1H)，6.98(dd，J＝1.9，8.0Hz，1H)，7.15(dd，J＝1.2，5.1Hz，1H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H).
實(shí)施例15((3S，4R)-4-羥基-3-(苯基甲基)苯并二氫吡喃-7-基)-二甲基乙酸采用與實(shí)施例4F所述相同的方法，將N-α-叔丁氧羰基-D-色氨酸((3S，4R)-3-芐基-7-(1-甲酯基-1-甲基乙基)苯并二氫吡喃-4-基)酯(786mg，1.25mmole)水解，經(jīng)層析(4∶16∶80-HOAc∶EtOAc∶己烷)和重結(jié)晶(環(huán)己烷-EtOAc)后，得到282mg(69%)白色晶體mp 141-143℃;[α]D+32.3°;1H NMR(CD3CN)1.50(s，6H)，2.15(m，1H)，2.45(dd，J＝9.1，13.7Hz，1H)，2.71(dd，J＝6.2，13.7Hz，1H)，3.90(dd，J＝4.9，11.1Hz，1H)，4.12(dd，J＝2.7，11.1Hz，1H)，4.37(d，J＝4.4Hz，1H)，6.79(d，J＝1.9Hz，1H)，6.93(dd，J＝1.9，8.0Hz，1H)，7.15-7.35(m，6H).
實(shí)施例16((3R，4S)-4-羥基-3-(苯基甲基)-苯并二氫吡喃-7-基)二甲基乙酸采用與實(shí)施例4F所述相同的方法，將N-α-叔丁氧羰基-D-色氨酸((3R，4S)-3-芐基-7-(1-甲酯基-1-甲基乙基)苯并二氫吡喃-4-基)酯(191mg，0.56mmole)水解，經(jīng)層析(4∶16∶80-HOAc∶EtOAc∶己烷)和重結(jié)晶(環(huán)己烷-EtOAc)后，得到129mg(70%)白色大塊結(jié)晶mp143-144℃;D-33.8°;1H NMR(CDCl3)1.57(s，6H)，2.2(m，1H)，2.52(dd，J＝9.2，13.7Hz，1H)，2.71(dd，J＝6.3，13.7Hz，1H)，3.95(dd，J＝3.6，11.1Hz，1H)，4.19(dd，J＝2.7，11.1Hz，1H)，4.48(d，J＝4.0Hz，1H)，6.91(d，J＝1.9Hz，1H)，6.98(dd，J＝1.9，8.0Hz，1H)，7.15-7.35(m，6H).
實(shí)施例17A.3，3-(螺-2-苯基環(huán)丙基-7-甲氧基-2-H-1-苯并吡喃-4-酮用10分鐘時(shí)間，將二甲亞砜(140ml)滴加到攪拌下的三甲基氧代碘硫鎓(19.3g，87.6mmole)和NaH(60%，3.67g，91.7mmole)的漿液中。將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后用5分鐘滴加3-苯基亞甲基-7-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-4-酮(11.1g，41.7mmole)在70ml二甲亞砜中的溶液。將該混合物攪拌4小時(shí)，倒入250ml 5% NH4Cl水溶液中。用乙酸乙酯(3×100ml)提取該混合物，用水和食鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥。過(guò)濾，減壓下蒸除溶劑，得到一黃色油狀物，使該油通過(guò)一短硅膠柱，得到11.2g低熔點(diǎn)黃色固體。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(1H，d，J＝8.8Hz)，7.21-7.39(6H，m)，6.61(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.36(1H，d，J＝2.4Hz)，4.30(1H，d，J＝11.9Hz)，3.92(1H，d，J＝11.9Hz)，3.82(3H，s)，3.01(1H，dd，J＝8.5，1.6Hz)，1.98(1H，dd，8.9，4.8Hz)，1.38(1H，dd，J＝8.5).
B.3-苯基乙基-7-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-4-酮在帕爾振蕩瓶中，于60℃，以鈀-炭催化劑，在55psi氫氣壓下，將步驟A化合物(6.0g)在乙酸(100ml)中的溶液氫化20小時(shí)。將該溶液通過(guò)硅藻土過(guò)濾，除去溶劑。將固體粗品溶解在30ml乙酸和30ml HBr中，回流18小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，倒入200ml冰-水中，用CHCl3(3×75ml)提取，合并提取液，用水(3×)和食鹽水洗滌，然后干燥，蒸發(fā)。得到一略帶黑色的固體，層析(硅膠，1∶1己烷∶乙醚)得到4.26g純凈的標(biāo)題化合物。
1HNMR(300 MHz，CDCl3)7.81(1H，d，J＝8.9Hz)，7.12-7.31(5H，m)，6.55(1H，dd，J＝8.9Hz，2.4Hz)，6.34(1H，d，J＝2.4Hz)，5.89(1H，s)，4.46(1H，dd，J＝11.4，4.4Hz)，4.26(1H，dd，11.4，8.4Hz)，2.69-2.83(2H，m)，2.62(1H，m)，2.22(1H，m)，1.75(1H，m).
實(shí)施例18反式-3，4-二氫-4-羥基-3-(苯基甲基)-7-(2-羥基乙基)-2H-苯并吡喃將氫化鋁鋰(2.16g，57.1mmole)用10分鐘時(shí)間，在0℃下，分次加到攪拌著的3-苯基亞甲基-7-甲氧基羰基甲基-2H-1-苯并吡喃4-酮(4.2g，14.3mmole)在THF(70ml)中的溶液中。將該混合物緩慢地溫?zé)嶂潦覝?，然后加熱回?小時(shí)。將該混合物冷卻至0℃，用10分鐘時(shí)間小心地加入200ml飽和酒石酸鈉-鉀溶液。將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，分出澄清的有機(jī)相，用乙醚(2×100ml)提取澄清的水層，合并有機(jī)層，用水和食鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥。過(guò)濾后減壓蒸發(fā)，層析(硅膠2∶1→1∶5己烷∶乙醚)，得到2.61g標(biāo)題化合物(收率64%)。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)7.13-7.35(6H，m)，6.82(1H，dd，J＝7.9，0.6Hz)，6.76(1H，d，J＝0.6Hz)，4.49(1H，t，brd)，4.23(1H，dd，J＝11.2，2.6Hz)，3.98(1H，dd，J＝11.2，5.1Hz)，3.87(2H，m)，2.83(2H，t)，2.70(1H，dd，J＝13.6，7.2Hz)，2.52(1H，dd，J＝13.6，9.3Hz)，2.14-2.26(1H，m).
實(shí)施例19A.反式-3，4-二氫-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-(苯基甲基)-7-(2-羥基乙基)-2H-1-苯并吡喃采用實(shí)施例5A的方法，將實(shí)施例18化合物(2.5g，8.7mmole)硅烷化，其中各試劑的用量為2當(dāng)量。將粗制的二-硅烷基衍生物(3.63g)溶解在35ml乙醇中，加入(ppTs)(356mg，1.4mmole)。將該混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，減壓下蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)層析(硅膠;3∶1己烷∶乙醚)，得到標(biāo)題化合物(1.48g)。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)7.09-7.32(6H，m)，6.78(1H，dd，J＝7.9，0.6Hz)，6.74(1H，d，J＝0.6Hz)，4.41(1H，s，brd)，4.28(1H，dd，J＝10.8，2.2Hz)，3.98(1H，rd，J＝10.8，1.6Hz)，3.83-3.91(2H，m)，2.82(2H，m)，2.5(2H，m)，2.05(1H，m)，0.86(9H，s)，0.02(6H，s).
B.反式-3，4-二氫-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-(苯基甲基)-7-[2-(3-乙氧羰基苯氧基)乙基]-2H-1-苯并吡喃將偶氮二羧酸二乙酯(430μl，2.5mmole)，三苯基膦(710mg，2.5mmole)和3-羥基苯甲酸乙酯(415mg，2.5mmole)加到攪拌著的步驟A化合物(720mg，18mmole)在四氫呋喃(10ml)中的溶液中。將該混合物回流3天，減壓下除去溶劑，殘余物經(jīng)層析(硅膠，3∶1己烷∶乙醚)，得到258mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)7.63(1H，d，J＝7.7Hz)，7.57(1H，s)，7.07-7.38(8H，m)，6.87(1H，d，J＝8.1Hz)，6.82(1H，s)，4.43(1H，s)，4.32(1H，d，brd)，4.23(2H，m)，4.02(1H，d，brd)，3.981(3H，s)，3.09(2H，t)，2.55(2H，m)，2.07(1H，m)，0.89(9H，s)，0.06(6H，s).
C.反式-3，4-二氫-4-羥基-3-苯基甲基-7-[2-(2-乙氧羰基苯氧基)乙基-2H-1-苯并吡喃采用實(shí)施例5D的方法，將步驟B化合物(240mg)去硅烷化，得到160mg黃色油狀物。以甲醇作溶劑，用實(shí)施例2I方法處理該油，得到141mg標(biāo)題化合物，經(jīng)甲醇重結(jié)晶，熔點(diǎn)為158-159℃。
實(shí)施例20A.7-甲酯基-苯并吡喃-4-酮將甲醇(21.6ml)，乙酸鈀(110mg，0.533mmole)，DPPF(590mg，1.066mmole)和三乙胺(7.477ml，53.3mmole)加到攪拌著的7-三氟甲基磺酰氧苯并吡喃-4-酮(7.89g，26.6mmole)在DMF(54ml)中的溶液中。在該溶液中通入一氧化碳?xì)怏w，通氣時(shí)間為5分鐘，在一個(gè)大氣壓的CO氣氛下，于50℃，將該混合物攪拌3小時(shí)。冷卻后，將該混合物倒入120ml 1M硫酸中，用乙酸乙酯(2×75ml)提取。合并有機(jī)提取液，用食鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，層析(硅膠∶1∶1己烷∶乙醚)，得到5.19g標(biāo)題化合物(收率94%)。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)7.96(1H，d，J＝9.2Hz)，7.60-7.65(2H，m)，4.6(2H，t，J＝6.7Hz)，2.88(2H，t，J＝6.7Hz).
B.采用實(shí)施例ID方法，用甲醇作溶劑，由步驟A化合物(6.41g，31.0mmole)制得了6.44g白色固體狀3-苯基亞甲基-7-甲酯基-苯并吡喃-4-酮，m.p.～180℃(分解)。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)8.06(1H，d，J＝8.1Hz)，7.90(1H，s，brd)，7.79(1H，dd，J＝8.1，1.4hz)，7.64(1H，d，J＝1.4Hz)，7.298＝-7.50(5H，m)，5.38(2H，s)，3.94(3H，s).
C.采用實(shí)施例2I方法，用乙酸乙酯作為溶劑，將步驟B化合物(6.44g)氫化2小時(shí)，得到6.4g 3-苯基甲基-7-甲酯基苯并吡喃-4-酮。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)7.96(1H，dd，J＝8.1，0.6Hz)，7.65-7.63(2H，m)，7.16-7.35(5H，m)，4.40(1H，dd，J＝11.6，4.3Hz)，4.20(1H，dd，J＝11.6，8.7Hz)，3.82(3H，s)，3.28(1H，dd，J＝13.9，4.5Hz)，2.92-3.05(1H，m)，2.72(1H，dd，J＝13.9，10.3Hz)，M.P.98-100℃。
D.采用實(shí)施例2G的方法，在甲醇中，將步驟C化合物(0.85g，2.8mmole)還原，得到反式(3，4-二氫-4-羥基)-3-苯基甲基-7-甲酯基-2H-1-苯并吡喃(320mg)。m.p.143-144℃。
E.4-羥基-3-(苯基甲基)-7-羧基-2H-1-苯并吡喃采用實(shí)施例2I方法，用甲醇作為溶劑，將步驟D化合物(288mg，0.96mmole)皂化，得到標(biāo)題化合物(247mg)。
1H-NMR(300 MHz，DMSOd6)7.40-7.51(2H，m)，7.13-7.32(6H，m)，5.58(1H，d，brd)，4.37(1H，t，brd)，4.15(1H，dd，J＝11.3，2.5Hz)，3.90(1H，dd，J＝11.3，5.2Hz)，3.40-3.55(1H，m)，3.30(1H，m)，2.78(1H，dd，J＝13.7，6.5hz)，2.45(1H，dd，J＝13.7，9.0Hz)，2.09-2.19 91H，m).
實(shí)施例213-二苯甲基-7-[(三氟甲磺?；?氧基]苯并吡喃-4-酮將二甲硫醚(20ml)加到碘化銅(2.2g，11.6mmole)在THF(20ml)中的漿液中。將該均相溶液冷卻到0℃，用5分鐘時(shí)間滴加苯基溴化鎂(7.7ml，3M乙醚溶液)。于0℃攪拌20分鐘后，將該混合物冷卻到-30℃，然后用10分鐘時(shí)間加入于25ml THF中的3-苯基亞甲基-7-[(三氟甲磺酰)氧基]苯并吡喃-4-酮(3.0g，7.8mmole)。在1小時(shí)內(nèi)將該混合物溫?zé)岬?℃，然后倒入冰冷的飽和氯化銨中。用乙醚(3×50ml)提取該混合物，用鹽水洗滌，干燥，減壓下蒸發(fā)。經(jīng)層析(硅膠∶2∶1，己烷∶乙醚)得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)7.89(1H，d，J＝8.7Hz)，7.20-7.42(10H，m)，7.00(1H，d，J＝2.3Hz)，6.94(dd，J＝8.7，2.3Hz)，4.55(1H，d，J＝10.2)，4.46(1H，dd，J＝11.9，3.4Hz)，4.29(1H，dd，J＝11.9，5.7Hz)，3.53-3.63(1H，m).
實(shí)施例22A.4-羥基-2H-1-苯并吡喃-7-乙酸甲酯在乙酸乙酯中用重氮甲烷將苯并二氫吡喃酮-7-乙酸(10.26g)酯化，采用實(shí)施例2G方法將粗產(chǎn)物還原，得到收率為76%(8.2g)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)7.22(1H，d，J＝9.2Hz)，6.79(1H，dd，J＝9.2，0.6Hz)，6.71(1H，d，J＝0.6Hz)，4.72(1H，t，brd)，4.18-4.27(2H，m)，3.68(3H，s)，3.55(2H，s)，2.99-2.18(2H，m).
B.3，4-去氫-苯并吡喃-7-乙酸甲酯在-78℃，將三乙胺(3.73ml，26.5mmole)，和DMAP(25mg，催化量)加到攪拌下的步驟A化合物(2.26g，10.23mmole)在二氯甲烷(30ml)中的溶液內(nèi)，然后用5分鐘時(shí)間滴加純的三氟甲磺酸酐(2.1ml，12.27mmole)。將該黃色溶液于-78℃攪拌30分鐘，然后用1小時(shí)時(shí)間溫?zé)嶂潦覝?，倒入飽和NH4Cl溶液中。用二氯甲烷(2×50ml)提取該混合物，合并提取液，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥。將該漿液過(guò)濾，減壓蒸發(fā)，得到黃色油狀物，層析(硅膠，1∶1，己烷∶乙醚)，得到860mg(收率43%)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)6.89(1H，d，J＝9.2Hz)，6.73(dd，J＝9.2，0.6Hz)，6.18(1H，d，J＝0.6Hz)，6.39(1H，d，J＝11.1Hz)，5.72(1H，dt，J＝11.1，2.1Hz)，4.75-4.80(2H，m)，3.68(3H，s)，3.63(1H，s).
C.反式-4-羥基-3-苯基-2H-1-苯并吡喃-7-乙酸甲酯將乙酸鈀(448mg，2.0mmole)，氯化鋰(255mg，6.0mmole)和乙酸鈉·3H2O(1.08g，8.0mmole)加到攪拌下的步驟B化合物(404mg，2.0mmole)在50%丙酮水溶液(20ml)中的溶液內(nèi)。將該混合物攪拌15分鐘，然后加入苯基氯化汞(0.626g，2.0mmole)，將該混合物攪拌6小時(shí)。該黑色漿液經(jīng)硅藻土過(guò)濾，用氯仿洗滌。用氯仿(2×25ml)提取水層，合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾，減壓下除去溶劑，層析(硅膠-4∶1乙醚∶己烷)，得到60mg順式異構(gòu)體(先洗脫出)和230mg反式異構(gòu)體(收率39%)。
m.p.112-113℃。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)7.15-7.43(6H，m)，6.88(1H，d，J＝9.2Hz)，6.8(1H，s)，4.91(1H，d，J＝7.1Hz)，4.14-4.39(2H，m)，3.69(3H，s)，3.58(2H，s)，3.05-3.18(1H，m)，2.4(1H，s，brd).
實(shí)施例23反式-3，4-二氫-4-羥基-3-(苯基甲基)-2H-1-苯并吡喃-7-丙酸A.將烯丙基氯化鈀二聚物(11mg，0.036mmole)，三-鄰甲苯基膦(40.4mg，0.144mmole)和1，1-乙氧基硅氧烷基環(huán)丙烷(0.191g，1.1mmole)加到攪拌下的3-苯基甲基-2H-1-苯并吡喃-4-酮-7-三氟甲磺酸酯(0.352g，0.911mmole)在3.3ml無(wú)水甲苯中的溶液內(nèi)。向該溶液內(nèi)通入氮?dú)?分鐘，然后封管加壓，并將該混合物在140℃加熱。1小時(shí)后，將該黑色混合物冷卻至室溫，通過(guò)硅藻土過(guò)濾，用CH2Cl2洗滌濾墊。減壓下除去溶劑，層析(硅膠5∶1→1∶1己烷∶乙醚梯度洗脫)，得到0.258g(收率83%)3-苯基甲基-2H-1-苯并吡喃-4-酮-7-丙酸甲酯。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)7.84(1H，d，J＝7.9Hz)，7.16-7.34(5H，m)，6.86(1H，dd，J＝7.9，0.6Hz)，6.86(1H，dd，J＝7.9，0.6Hz)，6.79(1H，d，J＝0.6Hz)，4.35(1H，dd，J＝4.3，11.5Hz)，4.1-4.23(3H，m)，3.29(1H，dd，J＝4.3，13.8Hz)，2.82-2.99(3H，m)，2.60-2.78(3H，m)，1.26(3H，t).
B.采用實(shí)施例2G的方法，采用甲醇作溶劑，于室溫下反應(yīng)，將步驟A化合物(700mg，2.16mmole)還原，采用實(shí)施例2I方法將4-羥基-3-苯基甲基-2H-1-苯并吡喃-7-丙酸甲酯的反式異構(gòu)體皂化，得到標(biāo)題化合物(210mg)，收率30%，m.p.＝161-162℃。
實(shí)施例24按照實(shí)施例2I的方法，由相應(yīng)的酯水解，得到下述酸。除另外指明，在300MHz，于CDCl3中測(cè)量NMR數(shù)據(jù)。
實(shí)施例25A.(3-羥基苯基)乙酸甲酯采用實(shí)施例2A的方法，以甲醇作溶劑，由(3-羥基苯基)乙酸(25.0g，164mmole)得到了27.8g(100%)油狀物。
1H-NMR(CDCl3)3.57(s，2H)，3.69(s，3H)，5.26(s，1H)，6.2-6.3(m，2H)，6.82(d，J＝7.9Hz，1H)，7.18(t，J＝7.9Hz，1H).
B.(3-((1，1-二甲基乙基)二甲基硅烷氧基)苯基)乙酸甲酯采用實(shí)施例5A所述方法，由步驟A化合物(10.0g，60.2mmole)制得了16.0g(95%)油狀硅烷醚1H-NMR(CDCl3)0.17(s，6H)，0.94(s，9H)，3.54(s，2H)，3.66(s，3H)，6.6-6.7(m，2H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，7.10(t，J＝8Hz，1H).
C.二乙基-2-(3-((1，1-二甲基乙基)二甲基硅氧基)苯基)乙酸甲酯將氫化鈉(2.143g，60%油分散體，53.6mmole)加到步驟B化合物(5.00g，17.9mmole)和碘己烷(6.96g，44.6mmole)在二甲亞砜(180ml)中的混合物中。于室溫下攪拌48小時(shí)后，小心地加入飽和氯化銨溶液使該混合物驟冷，用乙酸乙酯(2×)提取。干燥提取液，過(guò)濾，濃縮至油狀物，層析(5∶95-EtOAc∶己烷)，得到1.045g(17%)油狀標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)0.17(s，6H)，0.71(t，J＝7.4Hz，6H)，0.96(s，9H)，2.00(m，4H)，3.62(s，3H)，6.7(m，1H)，6.8(m，1H)，7.0(m，1H)，7.15(m，1H);和2.011g(51%)甲基二乙基(3-羥基)苯基乙酸酯，油狀物1H-NMR(CDCl3)0.71(t，J＝7.4Hz，6H)，2.0(m，4H)，3.63(s，3H)，5.67(brs，1H)，6.7-6.75(m，2H)，6.8(m，1H)，7.16(t，J＝7.8Hz，1H).
D.二乙基((3-羥基)苯基)乙酸甲酯采用與實(shí)施例5D相同的方法，由步驟C標(biāo)題化合物(1.00g，2.97mmole)得到411mg(62%)苯酚，為油狀物，后者的NMR數(shù)據(jù)與步驟C副產(chǎn)物的數(shù)據(jù)相同。
E.二乙基((3-(2-丙炔基-1-基)氧基)苯基)乙酸甲酯將步驟D化合物(1.61g，7.20mmole)，炔丙基溴(1.2g，10mmole)和碳酸鉀(1.59g，11.5mmole)在室溫下劇烈地?cái)嚢?8小時(shí)。將該反應(yīng)混合物濃縮，將殘余物置于飽和NH4Cl溶液和乙醚中。分離醚層，干燥，過(guò)濾，濃縮至油狀物。將該油層析(10∶90-EtOAc∶己烷)，得到1.39g(74%)所需炔丙醚(油狀物)1H-NMR(CDCl3)0.71(t，J＝7.4Hz，6H)，1.9-2.1(m，4H)，2.51(t，J＝2.4Hz，1H)，3.63(s，3H)，4.67(d，J＝2.4Hz，2H)，6.8-6.9(m，3H)，7.2-7.3(m，1H).
F.((3-(3-氯-2-丙炔基-1-基)氧基)苯基)二乙基乙酸甲酯在-25℃，用二異丙基氨基鋰(5.33ml，1.5M己烷溶液，8.0mmole)處理在THF(40ml)中的步驟E化合物。40分鐘后，分次加入對(duì)甲苯磺酰氯(1.52g，8.0mmole)，然后將該混合物在-25℃攪拌4小時(shí)。在仍保持冷卻狀態(tài)的同時(shí)，加入飽和NH4Cl溶液使反應(yīng)物驟冷。用乙醚提取該混合物，分離醚層，用水洗滌，干燥，過(guò)濾濃縮至油狀物。該油經(jīng)層析(10∶90-EtOAc∶己烷)，得到1.33g(62%)油狀標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)0.71(t，J＝7.4Hz，6H)，1.9-2.1(m，4H)，3.64(s，3H)，4.67(s，2H)，6.8-6.9(m，3H)，7.2-7.3(m，1H).
G.(4-苯并二氯吡喃酮-7-基)二乙基乙酸甲酯將步驟F化合物(1.33g，4.5mmole)加到預(yù)熱至220℃的二甘醇中，連續(xù)加熱5小時(shí)。用水稀釋該經(jīng)冷卻的混合物，用EtOAc提取。將提取液干燥，過(guò)濾，濃縮至油狀物。該油經(jīng)層析(10∶90-EtOAc∶己烷)得到557mg(45%)油狀苯并二氫吡喃酮1H-NMR(CDCl3)0.72(t，J＝7.4Hz，6H)，1.9-2.15(m，4H)，2.78(t，J＝6.4Hz，2H)，3.65(s，3H)，4.53(t，J＝6.4Hz，2H)，6.85-6.9(m，3H)，8.1(d，J＝8.1Hz，1H).
H.二乙基(3-苯基亞甲基-4-苯并二氫吡喃酮-7-基)乙酸甲酯采用實(shí)施例1D的方法，由步驟G化合物(557mg，2.0mmole)，苯甲醛(257mg，2.4mmole)和吡咯烷(223mg，2.4mmole)在甲醇中反應(yīng)，經(jīng)層析后，得到淡黃色油狀縮合產(chǎn)物1H-NMR(CDCl3)0.73(t，J＝7.4Hz，6H)，1.9-2.1(m，4H)，3.66(s，3H)，5.34(d，J＝1.8Hz，2H)，6.86(d，J＝1.7Hz，1H)，6.94(dd，J＝1.7，8.3Hz，1H)，7.3-7.5(m，5H)，7.86(br s(t？)，1H)，7.95(d，J＝8.3Hz，1H).
I.二乙基(3-苯基甲基-4-苯并二氫吡喃-7-基)乙酸甲酯采用實(shí)施例1E方法，以乙醇作溶液，由步驟H化合物(860mg，2.36mmole)反應(yīng)，經(jīng)層析(10∶90-EtOAc∶己烷)后，得到431mg(50%)油狀還原化合物1H-NMR(CDCl3)0.72(2t，6H)，1.9-2.1(m，4H)，2.71(dd，J＝10.4，13.8Hz，1H)，2.85-2.95(m，1H)，3.26(dd，J＝4.3，13.8Hz，1H)，3.65(s，3H)4.16(dd，J＝8.4，11.5Hz，1H)，4.35(dd，J＝4.4，11.5Hz，1H)，6.85(d，J＝1.8Hz，1H)，6.90(dd，J＝1.8，8.3Hz，1H)，7.2-7.4(m，5H)，7.84(d，J＝8.3Hz，1H).
J.二乙基((3R＊，4S＊)-3-苯基甲基-4-羥基苯并二氫吡喃-7-基)乙酸甲酯采用實(shí)施例2G方法，用甲醇作溶劑，由步驟Ⅰ化合物(381mg，1.04mmole)和氫硼化鈉(39mg，1.0mmole)反應(yīng)，經(jīng)層析(10∶90-EtOAc∶己烷)后，得到二乙基((3R＊，4R＊)-3-苯基甲基-4-羥基苯并二氫吡喃-7-基)乙酸甲酯，為油狀物1H-NMR(CDCl3)0.70(2t，6H)，1.9-2.1(m，4H)，2.3(m，1H)，2.67(dd，J＝7.1，13.7Hz，1H)，2.86(dd，J＝8.6，13.6Hz，1H)，3.62(s，3H)，4.05-4.1(m，2H)，4.47(br t，1H)，6.7-6.8(m，2H)，7.1-7.4(m，6H);和147mg(38%)標(biāo)題化合物(油狀物)1H-NMR(CDCl3)0.72(t，J＝7.2Hz，6H)，1.9-2.1(m，4H)，2.2(m，1H)，2.53(dd，J＝9.3，13.8Hz，1H)，2.72(dd，J＝6.1，13.8Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.95(dd，J＝4.3，11.2Hz，1H)，4.18(dd，J＝2.7，11.2Hz，1H)，4.48(br t，1H)，6.76(d，J＝1.9Hz，1H)，6.82(dd，J＝1.9，8.0Hz，1H)，7.15-7.35(m，6H).
K.二乙基((3R＊，4S＊)-3-苯基甲基-4-羥基二氫吡喃-7-基)乙酸采用實(shí)施例2I方法，以甲醇作為溶劑，由步驟J化合物(140mg，0.38mmole)反應(yīng)，經(jīng)層析(5∶10∶85-HOAc∶EtOAc∶己烷)后，得到83mg(62%)白色晶體m.p.67-69℃;1H-NMR(CDCl3)0.75(2t，6H)，1.9-2.1(m，4H)，2.2(m，1H)，2.51(dd，J＝9.3，13.8Hz，1H)，2.72(dd，J＝6.1，13.8Hz，1H)，3.95(dd，J＝4.3，11.2Hz，1H)，4.20(d，J＝2.7，11.2Hz，1H)，4.49(d，J＝4.0Hz，1H)，6.83(d，J＝1.9Hz，1H)，6.89(dd，J＝1.9，8.0Hz，1H)，7.15-7.35(m，6H).
實(shí)施例26((3R＊，4S＊)-4-羥基-3-(苯基甲基)-苯并二氫吡喃-7-基)乙?；装穼?(3R＊，4S＊)-4-羥基-3-(苯基甲基)-苯并二氫吡喃-7-基)乙酸(320mg，1.07mmole)和N-甲基嗎啉(0.12ml，1.07mmole)在THF(5ml)中的混合物加到冷至-20℃的氯甲酸異丁酯(0.14ml，1.07mmole)在THF(5ml)中的溶液內(nèi)。于-20℃再反應(yīng)10分鐘后，向該溶液中通過(guò)入甲胺氣體5分鐘，然后使該混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?0分鐘。將該混合物濃縮，殘余物移置于EtOAc中。所得溶液用1N HCl和飽和氯化銨溶液洗滌，干燥，過(guò)濾，濃縮，得到白色固體。后者經(jīng)重結(jié)晶(環(huán)己烷/EtOAc)，得到124mg(37%)白色晶體狀標(biāo)題化合物m.p.183-185℃;1H-NMR(CDCl3)2.05(m，1H)，2.31(dd，J＝9.4，13.7Hz，1H)2.56/2.57(2s，3H)，2.60(dd，J＝6.3，13.7Hz，1H)，3.30(s，2H)，3.74(dd，J＝4.8，11.1Hz，1H)，4.05(dd，J＝2.4，11.1Hz，1H)，4.2-4.3(m，2H)，6.08(br s，1H)，6.58(br s，1H)，6.67(dd，J＝1.6，7.6Hz，1H)，6.9-7.2(m，6H).
實(shí)施例27((3R＊，4S＊)-4-羥基-3-(苯基甲基)-苯并二氫吡喃-7-基)二甲基乙?；?甲胺將((3R＊，4S＊)-4-羥基-3-(苯基甲基)-苯并二氫吡喃-7-基)二甲基乙酸(202mg，0.62mmole)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(130mg，0.68mmole)，甲胺(0.62ml.1.0M的THF溶液，0.62mmole)在CH2Cl2(5ml)中的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。然后用水(2×)洗滌混合物，過(guò)濾，濃縮至油狀物，后者經(jīng)層析(25∶75-己烷∶EtOAc)得到141mg(67%)玻璃狀產(chǎn)物
1H-NMR(CDCl3)1.54/1.55(2s，6H)，2.2(m，1H)，2.55(dd，J＝9.3，13.7Hz，1H)，2.71/2.73(2s，3H)，2.72(dd，1H)(largely obscured by the CH3N peak)，3.96(dd，J＝7.3，11.2Hz，1H)，4.20(dd，J＝2.6，11.2Hz，1H)，4.51(brt，1H)，5.29(br，s，1H)，6.88(d，J＝1.9Hz，1H)，6.94(dd，J＝1.9，8.0Hz，1H)，7.15-7.35(m，6H).
實(shí)施例28((3R＊，4S＊)-4-羥基-3-(苯基甲基苯并二氫吡喃-7-基)乙?；量┩椴捎门c實(shí)施例27相同的方法，由((3R＊，4S＊)-4-羥基-3-(苯基甲基)苯并二氫吡喃-7-基)乙酸(490mg，1.5mmole)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(345mg，1.65mmole)和吡咯烷(117mg，1.65mmole)反應(yīng)，經(jīng)層析(50∶50-己烷∶EtOAc)后，得到172mg(30%)泡沫狀物1H-NMR(CDCl3)1.50(s，6H)，1.5-1.7(m，4H)，2.2(m，1H)，2.55(dd，J＝9.1，13.7Hz)，2.7-2.85(m，3H)，3.49(br t，2H)，3.96(dd，J＝7.3，11.2Hz，1H)，4.20(dd，J＝2.6，11.2Hz，1H)，4.49(br t，1H)，6.77(brs，1H)，6.80(br d，J＝7.9Hz，1H)，7.15-7.35(m，6H).
實(shí)施例29((3R＊，4S＊)-4-羥基-3-(苯基甲基)-苯并二氫吡喃-7-基)二甲基乙酰基(4-羥基-1-丁基)胺采用實(shí)施例27的方法，由((3R＊，4S＊)-4-羥基-3-(苯基甲基)-苯并二氫吡喃-7-基)二甲基乙酸(490mg，1.5mmole)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(345mg，1.8mmole)和4-羥基-1-丁醇(147mg，1.65mmole)反應(yīng)，經(jīng)層析(15∶85-己烷∶EtOAc)后，得到181mg(30%)玻璃狀產(chǎn)物1H-NMR(CDCl3)1.35-1.55(m，4H)，1.58(s，6H)，2.2(m，1H)，2.55(dd，1H)，2.73(dd，1H)，3.15-3.3(m，2H)，3.55(m，2H)，3.98(dd，1H)，4.23(dd，1H)，4.51(br t，1H)，5.35(br s，1H)，6.90(d，1H)，6.95(dd，1H)，7.15-7.35(m，6H).
實(shí)施例30A.3-(((3R＊，4S＊)-4-羥基-3-(苯基甲基)苯并二氫吡喃-7-基)二甲基乙酰氨基)苯甲酸乙酯采用實(shí)施例27的方法，由((3R＊，4S＊)-4-羥基-3-(苯基甲基)苯并二氫吡喃-7-基)二甲基乙酸(816mg，2.5mmole)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(575mg，3.0mmole)和3-氨基苯甲酸乙酯(413mg，2.5mmole)反應(yīng)，經(jīng)層析(80∶20-己烷∶EtOAc)后，得到372mg(32%)油狀標(biāo)題化合物。
B.3-(((3R＊，4S＊)-4-羥基-3-(苯基甲基)苯并二氫吡喃-7-基)二甲基乙酰氨基)苯甲酸按照實(shí)施例2I，由步驟A標(biāo)題化合物(359mg，0.76mmole)反應(yīng)，經(jīng)層析(4∶16∶80-HOAc∶EtOAc∶己烷)后，得到149mg(44%)白色固體狀酸m.p.＞200℃;1H-NMR(d6-Me2SO)1.55(s，6H)，2.1(m，1H)，2.42(dd，1H)，2.73(dd，1H)，3.9(m，1H)，4.08(br d，1H)，4.8(br s，1H)，5.45(br s，1H)，6.79(br s，1H)，6.90(br d，1H)，7.15-7.35(m，9H)，7.58(d，1H)，7.84(d，1H)，8.10(s，1H)，9.25(s，1H).
實(shí)施例31按照所指出的實(shí)施例的方法，制得了下述化合物。熔點(diǎn)以℃表示。除另外指明外，在300MHz，于CDCl3中測(cè)得NMR數(shù)據(jù)。
實(shí)施例32將4.28g(0.010mol)3，4-二氫-4-羥基-3-(4-苯基芐基)-2H-1-苯并吡喃-7-環(huán)戊烷甲酸的對(duì)映異構(gòu)混合物和0.826g(0.005mole)(+)-麻黃堿溶解在150ml 3%的乙酸乙酯水溶液中。將該溶液攪拌過(guò)夜(20小時(shí))，減壓下抽濾該鹽，用乙酸乙酯(2×10ml)漂洗，空氣干燥。該鹽經(jīng)3%乙酸乙酯水溶液(30∶1，體積(ml)∶質(zhì)量(g))重結(jié)晶，直到旋光測(cè)定，純度為＞95%為止([α]22D＞+6.7，c＝1.0，MeOH)。該鹽在乙酸乙酯中制漿，用稀HCl將pH調(diào)至2，將該混合物攪拌1小時(shí)。分相，用MgSO4干燥有機(jī)相，過(guò)濾，減壓濃縮。粗酸經(jīng)乙腈重結(jié)晶，得到1.7g(79%)白色晶體，m.p.170-172℃，該化合物對(duì)應(yīng)于(3R，4S)異構(gòu)體。22D＝-22.0(c＝1.0，MeOH)分析計(jì)算值 C28H28O4C，78.48;H，6.59.實(shí)測(cè)值C，78.51;，H，6.47.
采用上述方法，以(-)麻黃堿反應(yīng)，得到(3S，4R)異構(gòu)體，為白色晶體，m.p.＝169-171℃。22D＝-20.87(c＝1.0，MeOH)分析計(jì)算值C28H28O4C，78.48;H，6.59.實(shí)測(cè)值C，78.51;，H，6.53.
權(quán)利要求
1.制備下述式Ⅰ化合物的方法
式中A是0，CH2，S，NH，或N(C1-6烷基)；n是0，1或2；R1是在b或c位的取代基，例如，是羧基；順式或反式-(CH2)m-CR4=CR5-CO2H，
基中m是0，1或2，R1是羧基，四唑基或CH2OH，X是0，CH2，S，NH或N(C1-6烷基)；-(CH2)mCR4R5R6，其中m如前文限定；R4和R5是氫或分別獨(dú)立為C1-6烷基，或者與和它們相連接的碳原子一起形成C3-7環(huán)烷基，R6是羥基，羧基，或四唑基；或者是-CONR7R8其中R7和R8是氫或分別獨(dú)立為C1-6烷基，C1-4全氟烷基，C1-6烷基亞磺酰基，苯基亞磺?；珻1-6烷基磺?；交酋；?，R9-取代的苯基或羥基，其例外情況是R7和R8不可以同時(shí)是羥基；R2，R9，R15和R16是氫或分別獨(dú)立是下述基團(tuán)中的一個(gè)或任兩個(gè)氟，氯，C1-6烷基，R1-6烷氧基，C1-4全氟烷基，C1-4全氟烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺?；駽1-6烷基磺?；籖3是-(CH2)qCHR11R12，-(CH2)qR12，-O(CH2)pCHR11R12，或-O(CH2)pR12，式中，p是0，1或2，和q是0，1，2或3；R11是氫，C1-6烷基或R16取代的苯基，其中R16如前文所限定；R12是C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；或者是苯基，噻吩基，吡啶基，呋喃基，萘基，喹啉基，異喹啉基，嘧啶基或吡嗪基，上述各基團(tuán)可任意地由苯基，R15，或R15取代的苯基取代，其中R15如前文限定；和含有羧基的式Ⅰ化合物的鹽和酯，其中，酯含有下述酯基，它們選自C1-6烷基，苯基(C1-6)烷基，C3-7環(huán)烷基和由下述基團(tuán)取代的苯基和芐基，所說(shuō)基團(tuán)包括氟，氯，C1-6烷基或C1-6烷氧基，該方法的特征在于將下式Ⅻ化合物還原
其中R1，R2，R3，A和n如前文限定，并且，如有必要，與堿或下述醇反應(yīng)，形成含有羧基的式Ⅰ化合物的鹽或酯，所述醇包括C1-6醇，苯基(C1-6)醇，C3-7環(huán)烷醇，苯酚或由氟，氯，C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯酚，并且，如有必要，由相應(yīng)的式中R1是羧基的式Ⅰ化合物與式NHR7R8胺(式中R7和R8如前文限定)反應(yīng)，形成式中是R1是CONR7R8的式Ⅰ化合物。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于n是1。
3.按照權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于A是氧。
4.按照權(quán)利要求1，2或3的方法，其特征在于R3是芐基，4-氟芐基，4-苯基芐基，4-(4-氟苯基)芐基，苯乙基或苯氧基。
5.按照權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的方法，其特征在于R2是氫或氟。
6.按照權(quán)利要求1至5中的任一項(xiàng)的方法，其特征在于R1處于c位，并且R1是1-羧基乙基，2-羧基-2-丙基，1-羧基丙基，3-羧基-3-戊基，1-羧基環(huán)戊基，1-羧基環(huán)己基，或1-(5-四唑基)環(huán)戊基。
7.按照權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的方法，其特征在于R3和相鄰的羥基呈反式構(gòu)型。
8.按照權(quán)利要求7的方法，其中，R3連接位的絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型是S，羥基連接位是R，并且與L-麻黃堿形成光學(xué)純的鹽。
9.按照權(quán)利要求7的方法，其中，R3連接位的絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型是R，羥基連接位是S，并且，與D-麻黃堿形成光學(xué)純的鹽。
10.按照權(quán)利要求2的方法，其中A是CH2，R3是芐基，R2是氫，R1是處于c位的1-羧基環(huán)戊基，并且，R3和與之相鄰的羥基為反式構(gòu)型，或者A是0，R3是苯乙基，R2是氫，R1是處于c位的1-羧基環(huán)戊基，R3和相鄰的羥基為順式構(gòu)型。
11.按照權(quán)利要求1的方法，其中，R1是羧基;順式或反式-(CH2)m-CR4＝CR5-CO2H;
其中m是0，1或2，X是O，CH2，S，NH或N(C1-6)烷基;或-(CH2)mCR4R5COOH，其中m如前文限定，R4和R5是氫或各自獨(dú)立為C1-6烷基或R4和R5與和它們相連接的碳原子一起形成C3-7環(huán)丙基，并且，該化合物與d-麻黃堿形成光學(xué)純的鹽。
12.制備下式Ⅱ化合物的方法，
式中A是O，CH2，S，NH或N(C1-6)烷基;n是0，1或2;R2，R15和R16是氫或分別獨(dú)立為下述基團(tuán)中的1個(gè)或任何兩個(gè)氟，氯，C1-6烷基，R1-6烷氧基，C1-4全氟烷基，C1-4全氟烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺?；?，或C1-6烷基磺酰基;R3是-(CH2)qCHR11R12，-(CH2)qR12，-O(CH2)pCHR11R12，或(CH2)pR12，其中，p是0，1或2，和q是0，1，2或3;R4和R5是氫或分別獨(dú)立為C1-6烷基，或者R4和R5與和它們相連接的碳原子一起形成C3-7環(huán)烷基;R11是氫，C1-6烷基或R16取代的苯基，其中R16如前文限定;R12是C1-6烷基或C3-8環(huán)烷基;或者是苯基，噻吩基，吡啶基，呋喃基，萘基，喹啉基，異喹啉基，嘧啶基或吡嗪基，所述每個(gè)基團(tuán)可任意地由苯基，R15或R15取代的苯基取代，其中R15如前文限定;R13是C1-6烷基，苯基(C1-6)烷基，C3-7環(huán)烷基或由氟、氯、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基或芐基;該方法包括使式Ⅲ化合物與式Ⅳ烯酮縮三甲基硅醇反應(yīng)，然后將所得化合物氫化，
式中R2和R3如前文限定，
式中R4和R5如前文限定，R14是C1-6烷基或苯基，M是Si或Zn。
13.下式Ⅲ中間體化合物
式中R2，R9，R15和R16是氫或分別獨(dú)立為下述基團(tuán)中的一個(gè)或任何兩個(gè)氟，氯，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-4全氟烷基，C1-4全氟烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺?；駽1-6烷基磺?；?R3是-(CH2)qCHR11R12，-(CH2)qR12，-O(CH2)pCHR11R12，或-O(CH2)pR12，其中p是0，1或2和q是0，1，2或3;R4和R5是氫或各自獨(dú)立為C1-6烷基，或R4和R5與它們所連接的碳原子一起形成C3-7環(huán)烷基;R11是氫，C1-6烷基或R16-取代的苯基，其中R16如前文限定;和R12是C1-6烷基或C3-8環(huán)烷基;或苯基，噻吩基，吡啶基，呋喃基，萘基，喹啉基，異喹啉基，嘧啶基，或吡嗪基，各基團(tuán)由苯基，R15或R15-取代苯基任意取代，其中R15如前文限定。
全文摘要
式I苯并吡喃或其他苯環(huán)稠合的白三烯B
文檔編號(hào)A61K31/4433GK1074681SQ9310069
公開(kāi)日1993年7月28日 申請(qǐng)日期1993年1月20日 優(yōu)先權(quán)日1992年1月23日
發(fā)明者K·科赫, 小·L·S·梅爾文, L·A·賴特, S·G·盧格里 申請(qǐng)人:美國(guó)輝瑞有限公司