專利名稱：乙酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及乙酸衍生物，其制備工藝，含這些化合物的藥學(xué)組合物及其醫(yī)療用途。
糖蛋白復(fù)合物GPⅡb/Ⅲa是血小板上血纖維蛋白原的結(jié)合位點(diǎn)，它可調(diào)解血小板凝結(jié)和血栓生成所需要的粘連功能，這點(diǎn)已被廣泛接受。我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一組非肽化合物，它可通過阻斷血纖維蛋白原對假定的血纖維蛋白原受體GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物的連接來抑制依賴血纖維蛋白原的血小板凝結(jié)。
因此，本發(fā)明提供式(Ⅰ)化合物及其鹽與溶劑化物，
式中X1和Y1可同可不同，為CH或N;
X2是CH，或當(dāng)X1是CH時(shí)也可為N;
Y2是N，或當(dāng)Y1是N時(shí)可為CH;
Z是N或N+R5R1是H或羥基，C1-C4烷基或2，2，2-三氟乙基;
R2是H，或當(dāng)X1和X2均為CH時(shí)，也可為氟、氯、溴原子或C1-C4烷基;
R3是H，或Y1和Y2均為N時(shí)，也可為C1-C4烷基或羥甲基;
R4是H，或當(dāng)Z是N時(shí)，也可為C1-C4烷基;
R5是C1-C4烷基或苯C1-C4烷基;
R6是萘基;苯硫基;未取代的苯基;取代苯基，其中取代基為C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，苯基C1-C3烷氧基，羥基，鹵素(這里的鹵素為氟、氯、溴或碘)，CF3，未取代苯基，由OH取代的苯基，吡啶基，NR7R8，NHSO2R7，CONR7R8，或CO2R7;由一個(gè)或多個(gè)萘基、苯基、OH或CO2R7取代的C1-C4烷基;由一個(gè)或多個(gè)萘基、苯基、OH或CO2R7取代的C2-C4鏈烯基;或者取代或未取代的C5-C7環(huán)烷基;且R7和R8可同可不同，為H或C1-C4烷基，或與所連氮原子一起形成飽和的5-7節(jié)環(huán)。
在下列各化學(xué)式中，下文中將用術(shù)語“A環(huán)”，“B環(huán)”和“C環(huán)”來描術(shù)式(Ⅰ)中的某些環(huán)
對于藥學(xué)應(yīng)用，顯而易見，由上式所涉及的鹽將是生理學(xué)上可接受的鹽，而其他的鹽亦可找到用途，例如在制備式(Ⅰ)化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽方面。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還可明顯看到，式(Ⅰ)化合物至少含有一個(gè)手性中心(見式(Ⅰ)中的星號＊)，因而以一對旋光異構(gòu)體(即對映體)的形式存在，本發(fā)明包括所有這些異構(gòu)體及其混和物包括外消旋混和物。
式(Ⅰ)化合物的相宜生理可接受鹽，包括與無機(jī)或有機(jī)酸生成的酸加成鹽，(例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，苯甲酸鹽，萘甲酸鹽，羥基萘甲酸鹽，對甲苯磺酸鹽，甲磺酸鹽，氨基磺酸鹽，抗壞血酸鹽，酒石酸鹽，水楊酸鹽，琥珀酸鹽，乳酸鹽，戊二酸鹽，戊烯二酸鹽，乙酸鹽，丙三酸鹽，檸檬酸鹽，富馬酸鹽和馬來酸鹽)，及無機(jī)堿中和鹽如堿金屬鹽(例如鈉鹽)。
式(Ⅰ)化合物的其它鹽包括與三氟乙酸生成的鹽。
須理解的是，本發(fā)明包括式(Ⅰ)化合物的所有異構(gòu)體及其鹽和溶劑化物，其中包括所有的互變異構(gòu)和旋光異構(gòu)形式，及其混合物(如外消旋混和物)。
還須理解的是，本發(fā)明包括式(Ⅰ)化合物的藥學(xué)可接受衍生物。藥學(xué)可接受衍生物意指式(Ⅰ)化合物的任何藥學(xué)可接受酯或鹽，或這種酯的溶劑化物，或者任何其他化合物，只要它在對受者投藥時(shí)能(直接或間接)提供式(Ⅰ)化合物或其活性代謝產(chǎn)物或剩余物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解，式(Ⅰ)化合物可在化合物內(nèi)任何官能基團(tuán)上進(jìn)行變化，產(chǎn)生其藥學(xué)可接受衍生物。特別令人感興趣的衍生物是在羧基或脒官能團(tuán)上有變化的化合物。
這些令人感興趣的化合物，包括式(Ⅰ)化合物的羧酸酯。這些酯的例子包括C1-C6烷基酯，優(yōu)選C1-C3烷基酯，諸如乙酯。
作為藥學(xué)可受衍生物，令人感興趣的其他化合物包括式(Ⅰ)化合物的苯甲酰脒、烷氧羰基脒和二烷氧基氧膦基脒的衍生物，它們的制備可通過脒基變化來進(jìn)行。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還會(huì)知道，式(Ⅰ)化合物的藥學(xué)可受衍生物可在多于一個(gè)的位置上衍生。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還會(huì)理解，式(Ⅰ)的羧酸酯衍生物，可用作制備式(Ⅰ)化合物的中間物，或作為式(Ⅰ)的藥學(xué)可受衍生物，或兩者皆可，術(shù)語“烷基”作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分，意指直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
式(Ⅰ)化合物中，優(yōu)選下列含義X1和X2均是CH;
Y1是N;
Z優(yōu)選N;
R1是H或OH;
R1特別優(yōu)選H;
R2是H;
R3代表氫原子;
R4是H;
R6是萘基;苯硫基;未取代苯基;由C1-4烷氧基、苯C1-3烷氧基、羥基、氟、溴、CF3、未取代苯基、CH取代的苯基、吡啶基、NH2、N(C1-4烷基)2、NHSO2C1-4烷基、CONR7R8(其中R7和R8與所連氮原子一起形成5-7節(jié)飽和環(huán))或CO2H;由一個(gè)或多個(gè)萘基、苯基、OH、CO2C1-4烷基或CO2H取代的C1-4烷基;由一個(gè)或多個(gè)萘基、苯基、OH、CO2C1-4烷基或CO2H取代的C2-4鏈烯基;或一個(gè)不飽和C5-7環(huán)烷基;最優(yōu)選的R6是未取代苯基或4-位上取代苯基，取代基為氟，溴，CF3，未取代苯基，由OH、吡啶基、NH2、N(C1-4烷基)2、NHSO2C1-4烷基、CONR7R8(其中R7和R8與所連的氮原子一起形成5-7節(jié)飽和環(huán))或CO2H取代的苯基。
當(dāng)R2代表氯、溴原子或C1-4烷基時(shí)，R2最好在相對脒基的間位上。
須理解的是，本發(fā)明包羅了此上所提及優(yōu)選及特指基團(tuán)的所有組合。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物是4-[4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-苯基-1-哌啶乙酸及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
1′-[4-(氨基亞氨甲基)苯基]-α-苯基[4，4′-雙哌啶]-1-乙酸及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(4-甲氧苯基)-1-哌啶乙酸及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(4-氟苯基)-1-哌啶乙酸及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-[(甲磺酰)氨基]苯基]-1-哌啶乙酸及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
本發(fā)明其他優(yōu)選化合物包括4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(1-萘甲基)-1-哌啶乙酸及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(萘甲基)-1-哌啶乙酸及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(4-溴苯基)-1-哌啶乙酸及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-苯基-1-哌啶乙酸甲酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
1′[4-[氨基(羥亞氨基)甲基]苯基]-α-苯基[4，4′-雙哌啶]-1-乙酸甲酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
1′[4-(氨亞氨甲基)苯基]-α-苯基[4，4′-雙哌啶]-1-乙酸甲酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-[氨基(羥亞氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-(4-甲氧苯基)-1-哌啶乙酸甲酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(4-甲氧苯基)-1-哌啶乙酸甲酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(4-溴苯基)-1-哌啶乙酸甲酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-[氨基(羥亞氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-(4-氟苯基)-1-哌啶乙酸甲酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(4-氟苯基)-1-哌啶乙酸甲酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-[氨基(羥亞氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-(2-萘基)-1-哌啶乙酸甲酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(2-萘基)-1-哌啶乙酸甲酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(2-萘基)-1-哌啶乙酸及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-[氨基(羥亞氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-(1-萘基)-1-哌啶乙酸乙酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(1-萘基)-1-哌啶乙酸及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(1-萘基)-1-哌啶乙酸及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-[氨基(羥亞氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-(2-甲氧苯基)-1-哌啶乙酸甲酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(2-甲氧苯基)-1-哌啶乙酸甲酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(2-甲氧苯基)-1-哌啶乙酸及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-[氨基(羥亞氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-哌啶乙酸甲酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-哌啶乙酸甲酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(4-羥苯基)-1-哌啶乙酸甲酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(4-羥苯基)-1-哌啶乙酸及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(羥甲基)-1-哌啶乙酸甲酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(羥甲基)-1-哌啶乙酸及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-[氨基(羥亞氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-([1，1′-二苯基]-4-基)-1-哌啶乙酸甲酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-([1，1′-二苯基]-4-基)-1-哌啶乙酸甲酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-([1，1′-二苯基]-4-基)-1-哌啶乙酸及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-[氨基(羥亞氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶乙酸甲酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶乙酸甲酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶乙酸及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
2-[4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶基]-3-甲基丁二酸1-(1，1-二甲基乙基)·4-乙基酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
2-[4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶基]-3-甲基丁二酸1-氫·4-乙基酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
2-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶基]-3-甲基丁二酸及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(1-羥基-1-苯乙基)-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(1-羥-1-苯乙基)-1-哌啶乙酸及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(1-苯乙基)-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(苯乙基)-1-哌啶乙酸及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(1-環(huán)己烯-1-基)-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(1-環(huán)己烯-1-基)-1-哌啶乙酸及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(4′-羥基[1，1′-二苯基]-4-基)-1-哌啶乙酸甲酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(4′-羥基[1，1′-二苯基]-4-基)-1-哌啶乙酸及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-(4-吡啶基)苯基]-1-哌啶乙酸甲酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-(4-吡啶基)苯基]-1-哌啶乙酸及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(2-噻吩基)-1-哌啶乙酸及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(3-噻吩基)-1-哌啶乙酸甲酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(3-噻吩基)-1-哌啶乙酸及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-[氨基(羥氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-(二甲氨基)苯基]-1-哌啶乙酸乙酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-(二甲氨基)苯基]-1-哌啶乙酸乙酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-(二甲氨基)苯基]-1-哌啶乙酸酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-[氨基(羥亞氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-[(甲磺酰)氨基]苯基]-1-哌啶乙酸乙酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
α-[4-(乙酰氨基)苯基]-4-[4-[4-[氨基(羥亞氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸乙酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-氨苯基)-1-哌啶乙酸及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-[氨基(羥亞氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-(1-吡咯烷基羰基)苯基]-1-哌啶乙酸甲酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-(1-吡咯烷基羰基)苯基]-1-哌啶乙酸甲酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-(羧苯基)-1-哌啶乙酸及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
式(Ⅰ)化合物抑制血小板凝結(jié)，這正如用Born型光學(xué)凝結(jié)計(jì)對人體凝膠過濾血小板(GFP)進(jìn)行研究所驗(yàn)證的那樣。(Born，G.V.，1962，Nature，194，927-929)。
考慮到它們的血纖維蛋白原拮抗藥活性，本發(fā)明化合物用在人類醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)學(xué)是令人感興趣的，特別是用在血栓疾病的處理和預(yù)防。血栓疾病的具體例子是本領(lǐng)域所熟知的。它們包括閉塞血管疾病，諸如心肌梗塞，心臟病致死，心絞痛，瞬間局部缺血發(fā)作和血栓中風(fēng)，動(dòng)脈硬化，血管壁疾病，外周血管疾病，腎病，視網(wǎng)膜病，術(shù)后血栓，肺栓塞，深度靜脈血栓和視網(wǎng)膜靜脈血栓。本發(fā)明化合物用在器官移殖(特別是心臟和腎)、冠狀動(dòng)脈分流術(shù)、外周動(dòng)脈分流術(shù)、血管形成術(shù)、血栓溶解和動(dòng)脈內(nèi)膜切降術(shù)之后防止術(shù)前和術(shù)后并發(fā)癥方面也有意義。
本發(fā)明化合物也可用來治療或預(yù)防另外一些與糖蛋白復(fù)體GPⅡb/Ⅲa或其他整合(integrin)受體有連帶關(guān)系的疾病。因此，例如本發(fā)明化合物可促使創(chuàng)傷愈合并可用來治療骨質(zhì)疏松。
本發(fā)明化合物也可用于治療某些癌疾病。例如本發(fā)明化合物可用來防止或延緩癌轉(zhuǎn)移。
按照本發(fā)明的另一方面，我們提供式(Ⅰ)化合物及其生理學(xué)可受鹽或溶劑化物，供人類醫(yī)學(xué)或獸醫(yī)學(xué)之用，尤其供治療或預(yù)防血栓疾病之用。
按照本發(fā)明另一方面，我們提供了式(Ⅰ)化合物或其生理學(xué)可受鹽或溶劑化物供制造血栓疾病治療或預(yù)防藥物的應(yīng)用。
按照本發(fā)明的又一方面，我們提供了對人或動(dòng)物原患有或易患血栓疾病的治療方法，該方法包括向所說受療者給以有效量的式(Ⅰ)化合物或其生理學(xué)可受鹽或溶劑化物。
應(yīng)當(dāng)理解，式(Ⅰ)化合物可有益地與一種或多種其他治療劑結(jié)合使用。適宜輔助治療劑的例子，包括血栓溶解劑或其他激厲血栓或血纖維蛋白溶解的化合物以及胞毒藥物。還應(yīng)了解，本發(fā)明包括了式(Ⅰ)化合物及其生理學(xué)可受鹽或溶劑化物與一種或多種治療劑結(jié)合使用的用途。
式(Ⅰ)化合物及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物通常以藥物組合形式給藥。因此，本發(fā)明的另一方面，我們提供了含有適用于人體醫(yī)學(xué)或獸醫(yī)學(xué)的式(Ⅰ)化合物或其生理學(xué)可受鹽或溶劑化物的藥物組合物。這些組合物可與一種或多種生理學(xué)可受的載體或賦形劑混和，以常規(guī)方式供使用。
本發(fā)明的化合物可制成任何適當(dāng)給藥方式所需的劑型。例如，該化合物可配制成局部投藥的劑型或吸入投藥的劑型，更優(yōu)選配制成經(jīng)口或腸胃外投藥的劑型。
對經(jīng)口給藥，藥物組合物可采用的形式例如為片劑，膠囊劑，粉劑，溶液劑，糖漿或懸浮液等，這些劑型皆以適當(dāng)賦形劑按常規(guī)方式制備。
對腸胃外給藥，藥物組合物則可制成注射劑或連續(xù)輸注劑(例如經(jīng)靜脈，經(jīng)血管或經(jīng)皮下)。該組合物采取的形式如水質(zhì)或油質(zhì)賦形劑中的懸浮液，溶液或乳液，并可含有配制劑如懸浮劑，穩(wěn)定劑和/或分散劑。對注射給藥，它們采取的存在形式為一個(gè)單位劑量或多個(gè)單位劑量，最好加入防腐劑。
作為對腸胃外給藥的選擇，有效成分也可取能用合適賦形劑再配制的粉末形式。
本發(fā)明化合物也可配制成緩釋制劑型。這種長效劑型可以植入方式(例如皮下或肌肉)或以肌肉注射方式給藥。因此，舉例來說，本發(fā)明化合物可用合適的聚合材料或疏水材料(如以可接受油包的乳液形式)或者離子交換樹脂來進(jìn)行劑型加工，或者以溶解度小的可溶解衍生物，例如低溶鹽的形式來進(jìn)行劑型加工。
如上所述，本發(fā)明化合物可與其他治療劑結(jié)合使用。因此，本發(fā)明在另一個(gè)方面，提供一種復(fù)方藥劑，它包括式(Ⅰ)化合物或其生理學(xué)可受鹽或溶劑化物與另外的治療劑，特別是血栓溶解劑。
上面提及的復(fù)方藥劑可方便地以藥物制劑形式供使用，從而包括上面所定義復(fù)方藥劑和可配伍載體或賦形劑的藥物制劑構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面。這種復(fù)方藥劑的各別成分既可先后也可同時(shí)以分別的劑型或復(fù)配的劑型給藥。
當(dāng)式(Ⅰ)化合物或其生理學(xué)可受鹽或溶劑化物與治療同樣疾病的第二種治療劑結(jié)合使用時(shí)，每種化合物的劑量則不同于該化合物單獨(dú)使用時(shí)的劑量。本領(lǐng)域技術(shù)人員都不難知道合宜的劑量。
用于處理人體的式(Ⅰ)化合物每日的劑量建議為0.01mg/kg至30mg/kg，可方便地分成1-4次劑量給藥。所用的精確劑量取決于病員的狀況和年令以及給藥途徑。因此，例如適合于系統(tǒng)給藥的日劑量可為0.1-10mg/kg。
下面詳述制備式(Ⅰ)化合物及其鹽和溶劑化物的適宜方法。下列各式中，除非另有說明外，X1，X2，Y1，Y2，Z，R1，R2，R3，R4，R5和R6皆同上面式(Ⅰ)中所述的定義;RP則代表保護(hù)基;Hal代表鹵原子，如溴。
因此，按照第一種工藝(A)，可由式(Ⅱ)化合物制備R1是H的式(Ⅰ)化合物，
方法是將所說式(Ⅱ)化合物用合適的烷基化試劑進(jìn)行處理，隨后用溶于合適溶劑如醇溶劑(例如甲醇)的產(chǎn)氨物(例如乙酸銨)于加溫下(如回流)與之反應(yīng)，爾后除去羧酸保護(hù)基。烷基化(如乙基化)可方便地用溶于合適溶劑(如二氯甲烷)的一種適宜三烷基
鹽(如四氟硼酸三乙
)于室溫下進(jìn)行。作為選擇，烷基化也可使用溶于合適溶劑如酮(例如丙酮)的烷基或芐基的鹵化物(如碘甲烷)，在加溫下(例如回流)進(jìn)行。顯然，如果用C1-4烷基或苯基C1-4烷基的鹵化物進(jìn)行烷基化，也可發(fā)生形成Z是N+R5的化合物的烷基化。
按照另一種工藝(B)，可由式(Ⅲ)化合物或其被保護(hù)的衍生物來制備R1是羥基的式(Ⅰ)化合物，
方法是將所說式(Ⅲ)化合物用羥胺或其酸加成鹽(如羥胺鹽酸鹽)，在合適堿如堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽(如碳酸鉀)或者醇鹽如叔丁醇鉀存在下，并在合適溶劑如醇(如甲醇或叔丁醇)中進(jìn)行處理，隨后在必要時(shí)，除掉存在的所有保護(hù)基。當(dāng)使用碳酸鹽或碳酸氫鹽時(shí)，與羥胺或其酸加成鹽的反應(yīng)，可方便地在加溫下(如回流)進(jìn)行。用醇鹽時(shí)，反應(yīng)可方便地在大約20-80℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
還按照另一種工藝(C)，可制備R1是羥基、C1-4烷基或2，2，2-三氟乙基的式(Ⅰ)化合物，方法是將式(Ⅱ)化合物用前述工藝(A)中適宜的烷基化劑進(jìn)行處理，隨后將現(xiàn)生成的硫代亞胺酸鹽與一種胺R1NH2(這里的R1是羥基、C1-4烷基或2，2，2-三氟乙基)反應(yīng)，然后除掉羧酸保護(hù)基。與胺R1NH2的反應(yīng)可方便地在加溫下，在適當(dāng)溶劑中進(jìn)行，溶劑舉例為醇(如甲醇)或醚(如四氫呋喃)。
還要按照工藝(D)，也可制備式(Ⅰ)化合物，方法是將后面所述的式(Ⅳ)化合物與醇(如乙醇)在酸性條件下進(jìn)行反應(yīng)，隨后將所得亞胺酸鹽與一種產(chǎn)氨物(如乙酸銨)或一種胺R1NH2(這里的R1是羥基、C1-4烷基或2，2，2-三氟乙基)分別在前面工藝(A)或(C)所述條件下進(jìn)行處理，或在環(huán)境溫度下進(jìn)行處理，隨后除去羧酸保護(hù)基。
按另一種工藝(E)，可利用其他的式(Ⅰ)化合物作為前體，通過互相轉(zhuǎn)化來制備式(Ⅰ)化合物。因此，舉例來說，R1是H的式(Ⅰ)化合物可用R1是羥基的式(Ⅰ)相應(yīng)化合物，利用催化氫化方法，在溶劑如醇(例如乙醇)，或乙酸最好在乙酐存在下來制備。合適的催化劑包括阮內(nèi)鎳，或常規(guī)的鈀、鉑或銠催化劑。
還按照另一種工藝(F)，可方便地制備R1是氫、C1-4烷基或2，2，2-三氟乙基，且“C環(huán)”代表
的式(Ⅰ)化合物，方法是將式(Ⅻ)化合物在加壓下并存在鉑催化劑(如PtO2)時(shí)進(jìn)行氫化，
(其中R1是氫，C1-4烷基或2，2，2-三氟乙基)，之后除去羧基保護(hù)基。該反應(yīng)可方便地在溶劑如醇(例如乙醇)中，并在有或沒有酸如鹽酸存在下進(jìn)行。
制備式(Ⅰ)化合物的另一種工藝(G)包括將保護(hù)了的式(Ⅰ)化合物衍生物脫保護(hù)。在此工藝的一個(gè)具體實(shí)施方案中，用帶保護(hù)羧基的式(Ⅰ)化合物衍生物可制備式(Ⅰ)化合物。
合適的羧基保護(hù)基，舉例來說，包括Theodora，W，Green所著“有機(jī)合成中的保護(hù)基”(第2版)(John Wiley and Sons，1991)中所述的那些，該書中也敘述了除去保護(hù)基的方法。特種羧基保護(hù)基，舉例來說，包括羧酸酯基如羧酸烷基或芳烷基酯，其中酯官能團(tuán)部分的烷基或芳烷基例如為甲基、乙基、叔丁基、甲氧甲基、芐基、二苯基甲基、三苯甲基、或?qū)ο趸S基。當(dāng)酯是非支鏈烷基(如甲基)酯時(shí)，去保護(hù)可在酸水解條件下，如用鹽酸進(jìn)行。叔丁酯基和三苯甲酯基的去除可在緩和的酸水解條件下進(jìn)行，例如用甲酸或三氟乙酸在室溫下進(jìn)行，或用溶于乙酸的鹽酸來進(jìn)行。芐酯基、二苯甲酯基和硝基芐酯基可通過金屬催化劑(例如鈀)存在下的氫解來去除。
當(dāng)要求式(Ⅰ)化合物的特定異構(gòu)體形式時(shí)，例如在該化合物是季銨鹽的情況下，將制備性高效液相色譜(h.p.l.c)用于上述工藝(A)-(G)的終產(chǎn)物或在所說各工藝的任何最終脫保護(hù)步驟之前使用該色譜，可以方便地分離所要求的異構(gòu)體。
可用式(Ⅳ)化合物來制備式(Ⅱ)化合物，
方法是將所說式(Ⅳ)化合物用硫化氫處理。該反應(yīng)可在溶劑如二甲酰胺或吡啶中，并在有機(jī)堿如一種胺(例如三乙胺)存在下方便地進(jìn)行。
也可由式(Ⅳ)化合物制備未保護(hù)的式(Ⅲ)化合物，這是通過將羧酸保護(hù)基RP按照前面工藝(E)所述方法去掉來進(jìn)行的。
可方便地制備“C環(huán)”是
的式(Ⅳ)化合物，方法是用“C環(huán)”是
的相應(yīng)式(Ⅳ)化合物按照上面工藝(A)所述方法進(jìn)行烷基化。
的式(Ⅳ)化合物，方法是將式(Ⅴ)化合物和式(Ⅵ)化合物在還原條件下進(jìn)行反應(yīng)，
(式中，R6如上所限定或如其帶保護(hù)基衍生物中所限定，但保護(hù)基不是苯基或萘基)。
因而例如，式(Ⅴ)和式(Ⅵ)化合物的混合物可用諸如金屬氫硼化物的還原劑來處理，此時(shí)應(yīng)存在合適的酸和溶劑，室溫進(jìn)行。該還原反應(yīng)可方便地使用溶于溶劑如醇(甲醇)的氰基氫硼化鈉，在一種酸(如鹽酸)存在下，最好還使用分子篩來進(jìn)行。作為選擇，這種還原也可用三乙酰氧基氫硼化鈉，溶劑如四氫呋喃或二氯甲烷，在一種酸(如乙酸)存在下進(jìn)行。
可由一種N-保護(hù)(例如N-芐基保護(hù))的哌啶-4-酮，任選由C1-4烷基取代的，來制備式(Ⅵ)化合物，方法是去掉保護(hù)基，之后用LCHR6CO2Rp來處理，這里的R6如同上面式(Ⅵ)中所定義，L是一種離去基團(tuán)，諸如鹵原子(如溴)或磺酸酯基(例如甲磺酸酯基)。當(dāng)保護(hù)基是諸如芐基的芳烷基時(shí)，保護(hù)基的去除可在過渡金屬催化劑如鈀催化劑(例如pd(OH)2)存在下通過氫解進(jìn)行。
因此，舉例來說，其中R6是萘基、苯基、萘C2-4烷基或苯C2-4烷基的式(Ⅵ)化合物，可利用一種前敘的試劑HalCHR6CO2Rp(其中R6是萘基，苯基，萘基C2-4烷基或苯C2-4烷基)，最好在一種合適的堿諸如堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽(如碳酸鉀)存在下，并在諸如腈(如乙腈)的溶劑中，方便地在加溫下(回流)進(jìn)行制備。
化學(xué)式HalCHR6CO2Rp(其中，R6的定義同上)的試劑是一些公知化合物，可用標(biāo)準(zhǔn)方法或者通過相應(yīng)的α-鹵代羧酸的酯化，或者通過相應(yīng)羧酸酯的α-鹵代化來制備。上面的α-鹵代羧酸和羧酸酯是公知化合物，用常規(guī)化學(xué)方法容易制得。
R6是C5-7環(huán)烷基或取代苯基。(其中取代基選自C1-4烷氧基、苯C1-3烷氧基或保護(hù)了的羥基或鹵原子)的式(Ⅵ)化合物，可用前述的試劑RO2SOCHR6CO2Rp(其中R6是C5-7環(huán)烷基或取代苯基，苯基上的取代基選自C1-4烷氧基，苯C1-3烷氧基，被保護(hù)的羥基或鹵原子，且RO2SO是磺酸酯基如甲磺酸酯基)，并優(yōu)先在一種堿如堿金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉)或碳酸鹽(如碳酸鉀)存在下進(jìn)行制備。該反應(yīng)易于在極性非質(zhì)子傳遞溶劑如二甲亞砜中，并優(yōu)選在加溫下(如80-100℃)進(jìn)行。
化學(xué)式RO2SOCHR6CO2Rp的試劑(其中R6和RO2SO恰如上面所限定)可在標(biāo)準(zhǔn)條件下，用相應(yīng)的α-羥基羧酸來制備。α-羥基羧酸是公知化合物，可用本領(lǐng)域公知方法制得。
R6如上面式(Ⅵ)中所限定，“B環(huán)”是
的式(Ⅳ)化合物，可用式(Ⅶ)化合物和式(Ⅷ)化合物的反應(yīng)來制備，
(其中R6的定義同上面式(Ⅵ)中所述)，反應(yīng)在堿諸如堿或堿土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉)存在下，在相宜溶劑如非質(zhì)子傳遞極性溶劑(如二甲亞砜，乙腈或二甲基甲酰胺)中，方便地在加溫下進(jìn)行。
可從式(Ⅵ)化合物制式(Ⅷ)化合物，方法是將所說式(Ⅵ)化合物與一種被保護(hù)(如N-芐基保護(hù)的)或未保護(hù)的適宜哌嗪衍生物反應(yīng)，反應(yīng)在如前述式(Ⅴ)和式(Ⅵ)化合物間反應(yīng)的還原條件下進(jìn)行，之后在適當(dāng)情況下，用例如前面敘及的常規(guī)條件去掉存在的N-保護(hù)基。
可由式(Ⅸ)化合物制備R6為式(Ⅵ)限定的基團(tuán)且“B環(huán)”
的式(Ⅳ)化合物，
方法是在上面制備式(Ⅵ)化合物所述條件下，用試劑LCHR6CO2Rp來處理所說的式(Ⅸ)化合物。
可由式(Ⅶ)化合物制取式(Ⅸ)化合物，方法是在前面所述制備式(Ⅳ)化合物的條件下將式(Ⅶ)化合物與式(Ⅹ)化合物反應(yīng)。
R4是氫的式(Ⅹ)化合物是公知化合物?？赏ㄟ^將式(Ⅺ)的化合物氫化來制備R4是烷基的式(Ⅹ)化合物。
制備式(Ⅺ)化合物可通過使4-鹵代吡啶衍生物與4-吡啶基硼酸反應(yīng)，優(yōu)選在合適的過渡金屬催化劑如鈀催化劑[例如四(三苯基膦)鈀(0)]以及合適的堿如堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉)存在下進(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)可方便地在諸如含水醚(如含水1，2-乙二醇二甲醚)的溶劑中進(jìn)行。
R1是氫的上述式(Ⅻ)化合物可由式(ⅩⅢ)化合物制備，
使用前述制備式(Ⅰ)化合物的條件由式(Ⅳ)化合物經(jīng)由式(Ⅱ)化合物來制備。
R1是C1-4烷基或2，2，2-三氟乙基的式(Ⅻ)化合物也可在工藝(C)或(D)所述條件下，由式(ⅩⅢ)化合物來制備。
R6是前述式(Ⅵ)所限定的式(ⅩⅢ)化合物，可由式(ⅩⅣ)化合物來制備，
化學(xué)式RO2SOCHR6CO2Rp的試劑(其中R6和RO2SO恰如上面所限定)可在標(biāo)準(zhǔn)條件下，用相應(yīng)的α-羥基羧酸來制備。α-羥基羧酸是公知化合物，可用本領(lǐng)域公知方法制得。
R6如上面式(Ⅵ)中所限定，“B環(huán)”是
的式(Ⅳ)化合物，可用式(Ⅶ)化合物和式(Ⅷ)化合物的反應(yīng)來制備，
(其中R6的定義同上面式(Ⅵ)中所述)，反應(yīng)在堿諸如堿或堿土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉)存在下，在相宜溶劑如非質(zhì)子傳遞極性溶劑(如二甲亞砜，乙腈或二甲基甲酰胺)中，方便地在加溫下進(jìn)行。
可從式(Ⅵ)化合物制式(Ⅷ)化合物，方法是將所說式(Ⅵ)化合物與一種被保護(hù)(如N-芐基保護(hù)的)或未保護(hù)的適宜哌嗪衍生由式(Ⅶ)化合物制備式(Ⅳ)化合物的條件下進(jìn)行反應(yīng)來制備。
“B環(huán)”是
的式(Ⅴ)化合物，可通過哌嗪
與式(Ⅶ)化合物，在堿性條件下反應(yīng)來制備。合適的堿包括堿或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉或碳酸鉀。該反應(yīng)可方便地在溶劑如二甲基甲酰胺或二甲亞砜中，在加溫下(例如100-200℃)進(jìn)行。
“B環(huán)”是
的式(Ⅴ)化合物，可由式(ⅩⅥ)化合物在合適的還原條件下來制得。
將式(ⅩⅥ)化合物方便地用溴化芐在溶劑如醇溶劑(例如乙醇)或鹵化烴(例如二氯甲烷)中，并在加溫下處理，以產(chǎn)生式(ⅩⅦ)的鹽，它可被還原。
例如用諸如氫硼化鈉的氫硼化物還原劑，在合適的溶劑如一種醇(例如乙醇)或二甲基甲酰胺或這些溶劑的混合物中，還原成式(ⅩⅧ)化合物。
將式(ⅩⅧ)化合物的芐基除去，并將雙鍵還原，就得到所要求的式(Ⅴ)化合物。去除芐基可方便地在鈀催化劑如pd(OH)2碳載體存在下，進(jìn)行氫解來實(shí)現(xiàn)，或者通過用氯甲酸1-氯乙酯在堿如“質(zhì)子海綿”存在下，進(jìn)行反應(yīng)，隨之用甲醇處理來實(shí)現(xiàn)。雙鍵的還原，可方便地通過諸如披鉑碳或氧化鉑之類的催化劑或諸如碳載氫氧化鈀的鈀催化劑存在下，且在有或沒有酸(如鹽酸)存在下進(jìn)行氫化來實(shí)現(xiàn)。
可用式(ⅩⅢ)化合物通過還原和氫化來制備“C環(huán)”
的式(Ⅳ)化合物，反應(yīng)條件如同前述的式(ⅩⅦ)和式(ⅩⅧ)化合物的還原和氫化條件。
式(ⅩⅥ)化合物可在常規(guī)條件下，將式(Ⅶ)化合物轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的式(ⅩⅨ)的硼酸，
以后用一種4-鹵代吡啶如4-溴吡啶在前述制備式(Ⅺ)化合物的條件下與所說的式(ⅩⅨ)化合物反應(yīng)來制備。
制備式(ⅩⅥ)化合物還可在前述硼酸偶聯(lián)條件下，將鹵素是溴原子的適當(dāng)式(Ⅶ)化合物與式(ⅩⅩ)化合物進(jìn)行反應(yīng)。
式(ⅩⅩ)化合物屬公知化合物，見W.J.Thompson等人在《有機(jī)化學(xué)雜志》，1988，53，2052。
式(Ⅶ)化合物或者是公知化合物，或者可用常規(guī)化學(xué)方法由公知的式(Ⅶ)化合物來制備。
式(Ⅰ)化合物或其中的“A環(huán)”是個(gè)C1-4烷基取代苯基的中間產(chǎn)物，可方便地制備，方法是通過將“A環(huán)”是溴取代苯基的相應(yīng)化合物的改性來制備。因此，舉例來說，可將溴取代的中間產(chǎn)物用鋅試劑RZnBr(其中R是C1-4烷基)在鈀催化劑如1-氯[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(Ⅱ)存在下進(jìn)行處理。烷基化也可用錫試劑R4Sn(其中R是C1-4烷基)，在鈀催化劑如雙(三苯基膦)芐基鈀的氯化合物存在下進(jìn)行。
式(Ⅰ)化合物，或其中R6是個(gè)被C1-4烷基取代的苯基的中間產(chǎn)物，可在正如上述制備式(Ⅰ)化合物或其中“A環(huán)”是C1-4烷基取代1，4-亞苯基的中間產(chǎn)物的條件下制備。
R6是上述式(Ⅵ)中所限定，“B環(huán)”是
的式(Ⅳ)化合物，也可在前述制備式(Ⅵ)化合物的條件下，用試劑LCHR6CO2RP處理式(ⅩⅪ)化合物來制備。
制備式(ⅩⅪ)化合物可用式(Ⅴ)化合物與被或不被C1-4烷基取代的N-保護(hù)哌啶-4-酮，在還原條件(例如前述式(Ⅴ)和式(Ⅵ)化合物之間反應(yīng)時(shí)的還原條件)下反應(yīng)，隨后去除N-保護(hù)基。合適的保護(hù)基包括-CO2AlK(這里的AlK是個(gè)烷基如叔丁基)，或芳烷基如芐基。前一種保護(hù)基可通過酸水解(例如在室溫用三氟乙酸)去除，而后者則在前述去除式(ⅩⅧ)化合物芐基的條件下進(jìn)行。
R6如同上面式(Ⅵ)中所限定，“A環(huán)”是
的式(Ⅳ)化合物，它的制備可通過用合適的無機(jī)腈如氰化鈉，在鈀催化劑[例如四(三苯基膦)鈀(0)]存在下來處理式(ⅩⅫ)的相應(yīng)鹵代化合物(式中R6如式(Ⅵ)中所限定)。
反應(yīng)可方便地在溶劑如芳羥(例如甲苯)中，且優(yōu)選在氧化鋁存在下加溫進(jìn)行。
制備式(ⅩⅫ)化合物可使2，5-二鹵代吡啶(如2，5-二溴吡啶)同式(ⅤⅢ)化合物或(ⅩⅩⅢ)化合物(式ⅩⅩⅢ中的R6如式(Ⅵ)中所限定)，視合適而定進(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)可方便地在上面對式(Ⅶ)和式(Ⅷ)化合物之間的反應(yīng)所述條件下進(jìn)行。
的式(Ⅸ)化合物，可方便地用式(ⅩⅩⅣ)化合物以上述由式(ⅩⅫ)化合物制備式(Ⅳ)化合物的步驟來制備。
式(ⅩⅩⅣ)化合物的制備可通過使2，5-二鹵代吡啶(如2，5-二溴吡啶)與式(Ⅹ)化合物反應(yīng)來進(jìn)行，反應(yīng)條件即前述式(Ⅶ)和式(Ⅷ)化合物之間的反應(yīng)條件。
的式(ⅩⅣ)化合物，其制備可由式(ⅩⅩⅤ)化合物采用前述由式(ⅩⅫ)化合物制式(Ⅳ)化合物的工藝步驟來進(jìn)行。
制備式(ⅩⅩⅤ)化合物可使2，5-二鹵代吡啶(如2，5-二溴吡啶)與式(ⅩⅤ)化合物進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)用前述式(Ⅶ)和式(Ⅷ)化合物之間反應(yīng)的條件。
的式(Ⅴ)化合物制備可用前述由式(ⅩⅩⅡ)化合物制式(Ⅳ)化合物的工藝步驟，以式(ⅩⅩⅥ)化合物來制。
式(ⅩⅩⅥ)化合物可使2，5-二鹵代吡啶(如2，5-二溴吡啶)與一種合適的哌嗪衍生物，在前述式(Ⅶ)和式(Ⅷ)化合物之間反應(yīng)的條件下反應(yīng)來制備。
式(ⅩⅩⅢ)化合物可通過將式(Ⅹ)化合物用一種試劑LCHR6CO2Rp處理來制備，處理時(shí)采用前述制備式(Ⅵ)化合物的條件。
由式(ⅩⅩⅦ)化合物可制備“A環(huán)”是
的式(ⅩⅥ)化合物，制備時(shí)按照前述使用式(ⅩⅩⅡ)化合物的方法，使所說化合物與一種合適的無機(jī)腈反應(yīng)。
式(ⅩⅩⅦ)化合物可使2，5-二鹵代吡啶(如2，5-二溴吡啶)與式(ⅩⅩ)化合物，在前述硼酸偶聯(lián)條件下進(jìn)行反應(yīng)來制備。
上述鹵代吡啶及二鹵代吡啶是本領(lǐng)域公知的。烷基取代的鹵代吡啶或是Chem.Pharm.Bull.1988，36，2244和J.Het.Chem.，1988，25，81中所述的已知化合物，或可按其中所述方法來制備。
可制備R6是芐基或萘甲基的式(Ⅳ)化合物，方法是將式(ⅩⅩⅧ)化合物用諸如氨基化鋰(例如二(三甲硅烷基)氨化鋰或二異丙基氨化鋰)之類強(qiáng)堿，在合適溶劑中(如四氫呋喃)于低溫(如-70℃)下處理，之后在-70℃至室溫之間進(jìn)行烷基化。
進(jìn)行烷基化時(shí)，例如可用芐基或萘甲基的鹵化物(例如芐基溴或萘甲基溴)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解，本文所述的某些制備化合物(Ⅰ)或其中間產(chǎn)物的工藝步驟方法，也許不能用于某些可能的環(huán)和取代基的結(jié)合情況。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還會(huì)看到，對上文所述的某些方法而言，產(chǎn)品的所要求的立體化學(xué)異構(gòu)體或可通過用旋光純原料起始來獲得，或可通過合成中任何便利階段上拆分外消旋混合物而獲得。
終產(chǎn)物，中間產(chǎn)物或原料的拆分可用任何合適的本領(lǐng)域公知技術(shù)來進(jìn)行，例如見E.L.Eliel所著“碳化合物的立體化學(xué)”(McGraw Hill，1962)和S.H.Wilen所著“拆分試劑表”一書。
上述某些中間產(chǎn)物是新化合物，而且應(yīng)當(dāng)了解的是，本文中所有新的中間產(chǎn)物，構(gòu)成了本發(fā)明的又一方面。式(Ⅳ)化合物是關(guān)鍵性中間產(chǎn)物，并代表本發(fā)明的一個(gè)特殊方面。
式(Ⅰ)化合物在處理后以酸加成鹽如三氟乙酸鹽可被方便地分離。式(Ⅰ)化合物的生理學(xué)可接受的酸加成鹽，可由相應(yīng)的三氟乙酸鹽來制備，方法是用常規(guī)方法進(jìn)行離子交換，例如，使用諸如含水氫氨化鈉的堿將三氟乙酸鹽中和，然后加入合適的有機(jī)或無機(jī)酸。式(Ⅰ)化合物的無機(jī)堿中和鹽，也可由相應(yīng)的三氟乙酸鹽通過加入合適的諸如氫化鈉之類強(qiáng)堿來制備。
式(Ⅰ)化合物的溶劑化物(如水合物)可在前述工藝步驟之一的后處理操作過程中形成。
下面的制備方法和實(shí)施例闡明了本發(fā)明，但毫無任何限制含義。所有溫度皆以℃為單位。薄層色譜(T.l.c.)是在硅膠板(silicaplate)上進(jìn)行的。系統(tǒng)A的組成為二氯甲烷-乙醇-0.880氨。系統(tǒng)B是二氯甲烷-甲醇-0.880氨。制備性高效液相色譜(h.p.l.c.)的實(shí)施，是用Dynamax 60A C188μM 25cm×41.4mmi.d.柱，洗脫用混合溶劑，其組成為(ⅰ)0.1%三氟乙酸水溶液，(ⅱ)溶于乙腈的0.05%三氟乙酸溶液。分析性h.p.l.c的進(jìn)行，則用Dynamax 60A C18 8μM 25cm×4.6mm i.d.柱，洗脫液同制備性h.p.l.c.所用者。
下面說明出現(xiàn)在例證表格中的簡寫略語Me＝甲基，Et＝乙基，t-bu＝叔丁基，Ph＝苯基，Cy＝環(huán)己烯，Py＝吡啶，Th＝噻吩，Prr＝吡咯烷，MS＝質(zhì)譜，h.p.l.c＝分析性h.p.l.c.(梯度分布10-90%(ⅱ)于25分鐘之內(nèi))，Ex＝實(shí)施例，Int＝中間產(chǎn)物。
中間產(chǎn)物1 4-(1-哌嗪基)芐腈將4-氯芐腈(16.5g)與哌嗪(31g)和碳酸鈉(26.1g)在二甲亞砜(300ml)中，于氮?dú)夥障聰嚢杓訜嶂?80℃，保持20h。將混和物傾入水(1.21)中，用氯仿(3×500ml)萃取。用水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得標(biāo)題化合物，為黃色油物物(23.6g)。
T.l.c.SiO2(系統(tǒng)A83.5∶15∶1.5)Rf0.55。
中間產(chǎn)物2 4-氧-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯4-哌啶酮-水鹽酸鹽(25g)和溶于乙腈(500ml)的二甲氨基吡啶(2g)以及三乙胺(100ml)的混合物，于冰浴中冷卻，用二叔丁基碳酸氫酯(35.5g)處理。在氮?dú)夥障?，將該混合物室溫?cái)嚢柽^夜。真空去除乙腈，使殘余物在乙酸乙酯(400ml)和IN鹽酸(400ml)之間分配。水層用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。合并乙酸乙酯萃取液后用鹽水(400ml)洗滌，干燥(MgSO4)后真空蒸發(fā)，得標(biāo)題化合物白色晶狀固體(15.9g)。
T.l.c.SiO2(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)Rf0.4。
中間產(chǎn)物3 4-[4-(4-氰苯基)-1-哌嗪基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯將中間產(chǎn)物2(15.9g)和中間產(chǎn)物1(14.95g)溶于無水四氫呋喃(500ml)所成的溶液，用冰醋酸(4.6ml)和三乙酰氧基氫硼化鈉(22g)處理。將反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障率覝財(cái)嚢?.5h。真空濃縮該混合物，并使殘余物在2N碳酸鈉(500ml)和乙酸乙酯(500ml)之間分配。水層用乙酸乙酯(2×500ml)萃取。合并有機(jī)萃取液，用鹽水(750ml)洗滌，真空去除溶劑，得灰白色固體。利用硅膠(Merk 9385)上快速色譜技術(shù)純化，其中用二氯甲烷-甲醇(100∶1)并含有2%三乙胺的溶液進(jìn)行洗脫，得標(biāo)題化合物白色固體(19.2g)。
T.l.c.SiO2(系統(tǒng)B，90∶10∶1)Rf0.67。
中間產(chǎn)物4 4-[4-(4-哌啶基)-1-哌嗪基]芐腈三氟乙酸鹽將中間產(chǎn)物3(17.3g)于三氟乙酸(100ml)及蒸餾水(10ml)中，在室溫氮?dú)夥障聰嚢?.25h。在真空下濃縮反應(yīng)混合物，殘余物用乙醚研制純化。將所得白色固體濾出，干燥，得標(biāo)題化合物(24.0g)。
分析實(shí)測值C，44.6;H，4.62;N，9.69;
C16H22N4.2.6C2HF3O2計(jì)算值C，44.9;H，4.37;N，9.88%。
中間產(chǎn)物5 4-[4-(4-氰苯基)-1-哌嗪基]-α-苯基-1-哌啶乙酸甲酯將中間產(chǎn)物4，α-溴苯基乙酸甲酯(2.49g)和碳酸鉀(2.66g)在二甲基甲酰胺(100ml)中的混和物，在氮?dú)夥蘸图s100℃下加熱過夜。真空去除二甲基甲酰胺，使殘余物在乙酸乙酯(150ml)和水(150ml)之間分配。水層用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并乙酸乙酯萃取液后，用1∶1的鹽水∶水(2×200ml)和鹽水(1×200ml)洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)后得橙色油狀物(3.66g)。以硅膠上(Merck 9385)快速色譜法純化，其中用二氯甲烷∶甲醇＝10∶1洗脫，得褐色固體狀標(biāo)題化合物(0.658g)。
T.l.c.SiO2(9∶1，二氯甲烷∶甲醇)Rf0.33。
中間產(chǎn)物6 4-[4-[4-(氨基硫代甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-苯基-1-哌啶乙酸甲酯在中間產(chǎn)物5(0.650g)溶于無水吡啶(50ml)和三乙胺(6.5ml)所成的溶液中，鼓泡通入硫化氫氣體0.5h。塞好燒瓶，并室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物過夜。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物用3∶1己烷∶乙醚(100ml)研制純化。濾出暗黃色固體，干燥，得標(biāo)題化合物(0.527g)。
T.l.c.SiO2(10∶1二氯甲烷∶甲醇)Rf0.07。
中間產(chǎn)物7 4-([4，4′-二哌啶]-1-基)芐腈將4，4′-二哌啶二鹽酸鹽(3.2g)溶于二甲亞砜(80ml)中，并加入碳酸鉀(5.0g)，并將混合物于130℃加熱20分鐘。加入4-氟芐腈(0.93g)，將混合物在氮?dú)夥障掠?30℃攪拌16h?；旌衔锢鋮s后，加乙酸乙酯(250ml)并將其通過hyflo過濾。加水(200ml)并分離有機(jī)相。水相用乙酸乙酯(100ml)再萃取，合并有機(jī)萃取液后用水(2×100ml)和鹽水(50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，真空蒸發(fā)，得無色固態(tài)標(biāo)題化合物(1.17g)。
T.l.c.SiO2(系統(tǒng)A，29∶10∶1)Rf0.20。
中間產(chǎn)物8 1′-(4-氰苯基)-α-苯基[4，4′-雙哌啶]-1-乙酸甲酯將中間產(chǎn)物7(1.20g)和碳酸氫鈉(750mg)的二甲亞砜(60ml)溶液用α-溴苯基乙酸甲酯(1.25g)處理，于100-110℃和氮?dú)夥障录訜?8h。將冷后混合物倒入水(250ml)中，用乙酸乙酯(2×150ml)萃取;萃取液用水(2×100ml)和鹽水(100ml)洗滌，干燥(Na4SO4)，真空下蒸發(fā)，得一種固體。用己烷研制后，得奶油色固體標(biāo)題化合物(1.62g)。T.l.c.SiO用三乙胺(二乙醚)摻涂Rf0.53。
中間產(chǎn)物9 4-哌啶酮鹽酸鹽將N-芐基-4-哌啶酮(10g)溶于無水乙醇(100ml)，用稀鹽酸(2N，29ml)處理，于室溫在Pearlmann氏催化劑(1g)上加壓氫化18h。通過“hyflo”過濾除去催化劑，真空除溶劑后得標(biāo)題化合物(8.59g)。
T.l.c.SiO2(系統(tǒng)B，95∶5∶0.5)Rf0.33。
中間產(chǎn)物10 4-氧-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯將中間產(chǎn)物9(8.5g)懸浮于乙腈(100ml)中，并用2-溴乙酸叔丁酯(11.1ml)和碳酸鉀(17.3g)處理。將混合物加熱回流24h。真空去除溶劑，使殘余物在水(250ml)和乙酸乙酯(3×250ml)之間分配。用鹽水(100ml)洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)，真空蒸發(fā)后剩下黃色油狀標(biāo)題化合物(12.1g)。
T.l.c.SiO2(系統(tǒng)B，95∶5∶0.5)Rf0.65。
中間產(chǎn)物11 4-[4-(4-氰苯基)-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯將中間產(chǎn)物1(3g)溶于甲醇(100ml)所成的溶液，用中間產(chǎn)物10(6.84g)、1M鹽酸乙醇(5ml)溶液和3號分子篩(～2.5g)處理。加入氰基氫硼化鈉(1.06g)，將混合物室溫?cái)嚢?8h。真空去除溶劑，使殘留物在水(25ml)和二氯甲烷(150ml)之間分配，過濾。將各濾液層分離，用二氯甲烷(3×100ml)萃取水層。合并有機(jī)層，鹽水(100ml)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，真空蒸發(fā)，剩黃色油狀物。用硅膠Merk9385進(jìn)行快速色譜純化，并用系統(tǒng)B(96∶4∶0.4)洗脫，得白色固體標(biāo)題化合物(5.46g)。
分析性h.p.l.c.(梯度分布10-90%(ⅱ)于25分鐘)RT11.2分鐘。
中間產(chǎn)物12 4-[4-(4-氰苯基)-1-哌嗪基]-α-(1-萘基甲基)-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯將二(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(1M四氫呋喃溶液，11ml)加到中間產(chǎn)物11(3.0g)的無水四氫呋喃(75ml)溶液中，條件為氮?dú)夥障?72℃。于-70℃攪拌溶液15分鐘。將1-(溴甲基)萘(1.72g)的四氫呋喃(10ml)溶液在10分鐘內(nèi)向混合物中滴加，隨后令溶液在18小時(shí)內(nèi)達(dá)到室溫。真空去除溶劑，加入飽和氯化銨水溶液(50ml)。用乙酸乙酯(3×75ml)萃取所得溶液，合并并干燥(MgSO4)萃取液，真空蒸發(fā)，得黃色泡沫狀物。用乙醚研制得黃色固態(tài)標(biāo)題化合物(0.875g)。
T.l.c.(系統(tǒng)A，95∶5∶0.5)Rf0.75。
中間產(chǎn)物13 4-[4-[4-[氨基(羥亞氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-(1-萘甲基)-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯將中間產(chǎn)物12(0.825g)的甲醇(20ml)懸浮液，用四等份的叔丁醇鉀(0.061g)和鹽酸羥胺(0.038g)以2h間隔加以處理，同時(shí)將混合物于氮?dú)夥障录訜峄亓?。加入最后一份后，將混合物加熱回?8h。冷卻溶液，加入水(30ml)，收集沉淀物，得奶油色固態(tài)標(biāo)題化合物(0.7g)。
T.l.c.SiO2(系統(tǒng)A，90∶10∶1)Rf0.65。
中間產(chǎn)物14 4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(1-萘甲基)-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯三氟乙酸鹽將含乙酐(0.177ml)的乙酸(7ml)加到中間產(chǎn)物13(0.698g)和10%碳載鈀(0.140g)中。在一個(gè)大氣壓的氫氣氛下攪拌懸浮液，直至中止攝取(2h)。濾掉催化劑，真空蒸發(fā)濾液。以制備性h.p.l.c純化，得粉紅色固體標(biāo)題化合物(0.410g)。
分析性h.p.l.c.(梯度分布10-90%(ⅱ)25分鐘內(nèi))Rt13.7分鐘。
中間產(chǎn)物15 4-[4-(4-氰苯基)-1-哌嗪基]-α-(苯甲基)-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯氮?dú)夥障?，?72℃，將二(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(1M四氫呋喃溶液，3.4ml)加到中間產(chǎn)物11(1g)的無水四氫呋喃(25ml)溶液中。在10分鐘內(nèi)滴加芐基溴(0.309ml)的四氫呋喃(70ml)溶液，之后令溶液經(jīng)18h達(dá)到室溫。真空去除溶劑，加入飽和氯化銨水溶液(50ml)。用乙酸乙酯(3×75ml)萃取所得溶液，合并萃取液并干燥(MgSO4)，真空蒸發(fā)后，得黃色固體物。乙醚(20ml)研制后，得標(biāo)題化合物(0.541g)。
T.l.c.(系統(tǒng)A，95∶5∶0.5)Rf0.55。
中間產(chǎn)物16 4-[4-[4-[氨基(羥亞氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-(苯甲基)-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯中間產(chǎn)物15(0.513g)的甲醇(15ml)懸浮液，用四等份的叔丁醇鉀(0.042g)和鹽酸羥胺(0.026g)以2h間隔進(jìn)行處理，同時(shí)將混合物在氮?dú)夥障录訜峄亓?。最后一等份加入之后，將混合物再加熱回?8小時(shí)。冷卻溶液，加水(30ml)，收集沉淀出來的白色固體物，得標(biāo)題化合物(0.425g)。
T.l.c.(系統(tǒng)A，90∶10∶1)Rf0.55。
中間產(chǎn)物17 4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(苯甲基)-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯三氟乙酸鹽將含乙酐(0.110ml)的乙酸(6ml)加到中間產(chǎn)物16(0.397g)和10%碳載鈀(0.08g)中。在一個(gè)大氣壓的氫氣氛下攪拌懸浮液，直至中止攝取(2h)。通過酸洗hyflo過濾懸浮液，真空蒸發(fā)濾液。用制備性h.p.l.c(梯度分布10-70%(ⅱ)，18分鐘內(nèi))將其純化，在RT12.5分鐘后，得奶油色固態(tài)標(biāo)題化合物(0.381g)。
分析性h.p.l.c.(梯度分布10-90%(ⅱ)25分鐘內(nèi))Rt12.65分鐘。
中間產(chǎn)物18 α-羥基-4-甲氧基苯乙酸甲酯4-甲氧基扁桃酸(1.7克)和1M氯化氫的甲醇溶液(50ml)于室溫氮?dú)夥障聰嚢柽^夜。真空濃縮混合物，得淡黃色油狀物(1.83g)。
T.l.c.SiO2(1∶1，己烷∶乙酸乙酯)Rf0.4。
中間產(chǎn)物19 4-甲氧基-α-[(甲磺酰)氧基]苯乙酸甲酯將中間產(chǎn)物18(1.833g)和三乙胺(1.95ml)的無水二氯甲烷(50ml)溶液，于0℃用甲磺酰氯(0.904ml)滴加處理?；旌衔镉谑覝氐?dú)夥障聰嚢?h。將混合物傾入水(100ml)中，水層用二氯甲烷(2×75ml)萃取。合并有機(jī)萃取液，用冰冷8%碳酸氫鈉(150ml)洗滌，干燥(MgSO4)，真空去除溶劑，得黃色油狀標(biāo)題化合物(2.05g)。
T.l.c.SiO2(1∶1，己烷∶乙醚)Rf0.4。
中間產(chǎn)物20 4-[4-(4-氰苯基)-1-哌嗪基]-α-(4-甲氧苯基)-1-哌啶乙酸甲酯將中間產(chǎn)物4(1.56g)、中間產(chǎn)物19(2.05g)和碳酸鉀(1.03g)在無水二甲亞砜(30ml)中的混合物，在氮?dú)夥障掠?0℃攪拌過夜。使混合物在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)之間分配。水層用乙酸乙酯(2×150ml)萃取。合并乙酸乙酯萃取液，并用鹽水(300ml)洗滌，MgSO4干燥，真空去除溶劑，得黃色油狀物(4.51g)。以短程色譜純化(在Merck7729硅膠上，洗脫用二氯甲烷∶甲醇，20∶1)，得黃色油狀物(2.81g)。使該黃色油狀物溶于乙腈(15ml)，進(jìn)一步用制備性h.p.l.c純化(梯度分布10-40%(ⅱ)，10分鐘內(nèi)和40%(ⅱ)等濃度8分鐘)，在RT13.5分鐘后得白色固體物。使該白色固體物在8%碳酸氫鈉溶液(150ml)和乙酸乙酯(150ml)之間分配。水層用乙酸乙酯(2×100ml)萃取，合并有機(jī)層后干燥(MgSO4)，真空除卻溶劑后得無色油狀標(biāo)題化合物(1.02g)。
T.l.c.SiO2(系統(tǒng)B，89∶10∶1)Rf0.61。
中間產(chǎn)物21 4-溴-α-羥苯乙酸甲酯在冰冷卻的4-溴扁桃酸(4.9g)的甲醇(100ml)溶液中，鼓泡通入氯化氫氣體60分鐘。室溫下攪拌混合物3天，真空去除溶劑，剩下無色油狀物。將該油狀物溶于乙酸乙酯(100ml)，以8%碳酸氫鈉水溶液(2×100ml)，水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，干燥(MgSO4)，真空蒸發(fā)，得無色油狀標(biāo)題化合物(2.95g)。
T.l.c.SiO2(乙酸乙酯∶己烷，40∶60)Rf0.36。
中間產(chǎn)物22 4-溴-α-[(甲磺酰)氧基]苯乙酸甲酯將中間產(chǎn)物21(2.95g)溶于無水二氯甲烷(50ml)和三乙胺(2.52ml)所成的溶液，于室溫氮?dú)夥障聰嚢?，?℃下滴加甲磺酰氯(1.16ml)進(jìn)行處理。繼續(xù)于室溫氮?dú)夥障聰嚢?h，加入甲磺酰氯(1.16ml)，繼續(xù)攪拌1h。將混合物傾入水(100ml)中，用二氯甲烷(2×100ml)萃取。合并有機(jī)層，用8%碳酸氫鈉水溶液(150ml)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，真空蒸發(fā)，得暗黃色油狀標(biāo)題化合物(4.0g)。
T.l.c.SiO2(乙醚∶己烷，1∶1)Rf0.23。
中間產(chǎn)物23 α-(4-溴苯基)-4-[4-(4-氰苯基)-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸甲酯將中間產(chǎn)物4(3.86g)，中間產(chǎn)物22(3.3g)和碳酸氫鈉(2.57g)的混合物，溶于二甲亞砜(70ml)，并于80℃氮?dú)夥障录訜?h。使該混合物在水(200ml)和乙酸乙酯(200ml)之間分配，水層用乙酸乙酯(100ml)萃取。合并有機(jī)層，用鹽水和水的混合物(1∶1，3×200ml)洗滌，最后用鹽水(200ml)洗滌，干燥(MgSO4)，真空蒸發(fā)，得黃色膠狀物。硅膠(Merck9385)上快速柱色譜純化(洗脫用系統(tǒng)B，97.5∶2.5∶0.2)，得黃色固體標(biāo)題化合物(3.19g)。
T.l.c.SiO2(系統(tǒng)B，95∶5∶0.5)Rf0.27。
中間產(chǎn)物24 4-[4-[4-(氨基硫代甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(4-溴苯基)-1-哌啶乙酸甲酯將中間產(chǎn)物23(1g)懸浮在無水二甲基甲酰胺(10ml)中，并用三乙胺(0.56ml)處理。在冰冷卻的同時(shí)，將硫化氫氣體鼓泡通入溶液20分鐘。于室溫?cái)嚢?4h后，加入碳酸鈉水溶液(2N，100ml)濾出沉淀物，并用水和乙醚洗滌，干燥后得黃色固體標(biāo)題化合物(1.40g)。
分析性h.p.l.c.(梯度分布10-90%(ⅱ)，25min之內(nèi))RT13.1min。
中間產(chǎn)物25 4-氟-α-羥苯乙酸甲酯將4-氟扁桃酸(10g)溶于1M氯化氫甲醇(150ml)溶液，將所得溶液在氮?dú)庀掠谑覝財(cái)嚢柽^夜。真空濃縮混合物，得淺黃色油狀標(biāo)題化合物(10.8g)。
T.l.c.SiO2(1∶1，己烷∶乙酸乙酯)Rf0.46。
中間產(chǎn)物26 4-氟-α-[(甲磺酰)氧基]苯乙酸甲酯中間產(chǎn)物25(10.83g)和三乙胺(12.3ml)溶于二氯甲烷(150ml)所成的溶液冷卻到0℃，用甲磺酰氯(5.7ml)滴加處理。室溫氮?dú)夥障聰嚢杌旌衔?h。將混合物傾入蒸餾水(150ml)中，水層以二氯甲烷(100ml)萃取。合并有機(jī)萃取液，用冰冷卻的5%碳酸氫鈉水溶液(150ml)洗滌，再用鹽水(150ml)洗滌，干燥(MgSO4)，真空除溶劑，得標(biāo)題化合物黃色固體(14.1g)。
T.l.c.SiO2(1∶1，己烷∶乙酸乙酯)Rf0.48。
中間產(chǎn)物27 4-[4-(4-氰苯基)-1-哌嗪基]-α-(4-氟苯基)-1-哌啶乙酸甲酯將中間產(chǎn)物4(6g)、碳酸氫鈉(2.4g)和中間產(chǎn)物26(7.56g)的混合物，在無水二甲亞砜(100ml)中于80℃和氮?dú)夥障录訜?0h。使混合物在乙酸乙酯(400ml)和水(400ml)之間分配，水層用乙酸乙酯萃取(2×200ml)。合并乙酸乙酯萃取液，用水(2×400ml)和鹽水(400ml)洗滌，干燥(MgSO4)，真空去除溶劑，得棕色油狀物(9.5g)。以硅膠(Merck9385)快速色譜法純化，用含2%三乙胺的乙酸乙酯洗脫，得黃色泡沫狀標(biāo)題化合物(4.89g)。
T.l.c.SiO2用三乙胺(乙酸乙酯)摻涂Rf0.2。
中間產(chǎn)物28 2-萘乙酸甲酯將2-萘乙酸(10g)溶于1M氯化氫甲醇液(100ml)，氮?dú)夥障掠谑覝財(cái)嚢杌旌衔?8h。真空蒸發(fā)溶液，得奶油色固體標(biāo)題化合物(10.8g)。
T.l.c.SiO2(乙酸乙酯∶己烷，1∶9)Rf0.4。
中間產(chǎn)物29 α-溴-2-萘乙酸甲酯將N-溴代琥珀酰亞胺(2.85g)和過氧化苯甲酰(0.36g)加到中間產(chǎn)物28(3g)的四氯化碳(35ml)溶液中，氮?dú)夥障掠霉庹?200w，鎢燈)將溶液回流加熱18h。冷卻溶液并過濾，真空蒸發(fā)濾液，得淺棕色油狀標(biāo)題化合物，該油狀物靜置時(shí)即結(jié)晶(3.53g)。
T.l.c.SiO2(乙酸乙酯∶己烷，5.95)Rf0.3。
中間產(chǎn)物30 4-[4-(4-氰苯基)-1-哌嗪基]-α-(2-萘基)-1-哌啶乙酸甲酯中間產(chǎn)物4(2.0g)，中間產(chǎn)物29(2.06g)和碳酸鉀(2.24g)的混合物在二甲亞砜(50ml)中于70℃和氮?dú)夥障录訜?h。向冷卻后的溶液加水(300ml)，該混合物用乙酸乙酯(2×250ml)萃取。合并有機(jī)萃取液，用水(2×250ml)和鹽水(500ml)洗滌，干燥(MgSO4)，真空蒸發(fā)，得淺棕色油狀物。以硅膠(Merck9385)快速色譜法純化，用系統(tǒng)A(98∶2∶0.2)洗脫，得奶油色泡沫狀標(biāo)題化合物(1.95g)。
T.l.c.SiO2(系統(tǒng)A，95∶5∶0.5)Rf0.8。
中間產(chǎn)物31 α-溴-1-萘乙酸乙酯將二異丙基氨化鋰-(四氫呋喃)配合物(1.5M環(huán)己烷溶液，29.6ml)，加入攪拌中的1-萘乙酸乙酯(8g)無水四氫呋喃(60ml)溶液，加入時(shí)溫度為-70℃用氮?dú)夥毡Ｗo(hù)，并于-70℃繼續(xù)攪拌30分鐘。加入四溴化碳(14.6ml)，由冷卻浴中移出容器，并于室溫?cái)嚢杌旌衔?h。加入氯化銨(100ml)，并用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。將合并并干燥(MgSO4)后的萃取液真空蒸發(fā)，并將殘余物用硅膠(Merck9385)快速色譜部分純化，其中用己烷∶乙酸乙酯(95∶5)洗脫，得標(biāo)題化合物的不純樣品(5.3g)。
T.l.c.SiO2(乙酸乙酯∶己烷，95.5)Rf0.25。
中間產(chǎn)物32 4-[4-(4-氰苯基)-1-哌嗪基]-α-(1-萘基)-1-哌啶乙酸甲酯將中間產(chǎn)物4(3g)，中間產(chǎn)物31(4.83g)和碳酸鉀(3.04g)在二甲亞砜(50ml)中的混合物，約于70℃及氮?dú)庀录訜?h。冷卻溶液，加入水(300ml)，溶液用乙酸乙酯(2×250ml)萃取。合并有機(jī)萃取液，用水(2×400ml)和鹽水(400ml)洗滌，干燥(MgSO4)，真空蒸發(fā)，得棕色油狀物。用硅膠(Merck9385)快速色譜法純化，其中以己烷∶乙酸乙酯∶三乙胺(70∶30∶2)洗脫，得灰褐色泡沫狀標(biāo)題化合物(1.59g)。
T.l.c.SiO2(系統(tǒng)A，95∶5∶0.15)Rf0.75。
中間產(chǎn)物33 α-羥基-2-甲氧苯乙酸甲酯將2-甲氧基扁桃酸(二環(huán)己基銨鹽)(5g)溶于1M氯化氫甲醇溶液(100ml)所成的溶液，于室溫及氮?dú)庀聰嚢柽^夜。
過濾混合物，將濾液真空濃縮，殘余物用乙醚處理。濾出白色固體物，真空濃縮濾液，得黃色油狀標(biāo)題化合物(2.35g)，該油狀物在靜置時(shí)結(jié)晶。
T.l.c.SiO2(1∶1，己烷∶乙酸乙酯)Rf0.44。
中間產(chǎn)物34 2-甲氧基-α-[(甲磺酰)氧基]苯乙酸甲酯將中間產(chǎn)物33(2.3g)的無水吡啶(40ml)溶液，于0℃滴加甲磺酰氯(1.13ml)進(jìn)行處理。于室溫及氮?dú)夥障?，攪拌混合?h。
真空除去吡啶，使殘余物在二氯甲烷(100ml)和冰冷的8%碳酸氫鈉溶液(100ml)之間分配。水層用二氯甲烷(2×100ml)萃取，合并有機(jī)萃取液，干燥(MgSO4)，并真空蒸發(fā)，得淺棕色油狀標(biāo)題化合物(2.39g)。
T.l.c.SiO2(1∶1，己烷∶乙酸乙酯)Rf0.56。
中間產(chǎn)物35 4-[4-(4-氰苯基)-1-哌嗪基]-α-(2-甲氧苯基)-1-哌啶乙酸甲酯將中間產(chǎn)物4(1.81g)、中間產(chǎn)物34(2.39g)和碳酸氫鈉(0.731g)在無水二甲亞砜(30ml)中的混合物于80℃及氮?dú)庀录訜?h。
使該混合物在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)之間分配，用乙酸乙酯(2×150ml)萃取水層。合并有機(jī)萃取液，水(2×300ml)和鹽水(300ml)洗滌，干燥(MgSO4)，真空去除溶劑，得黃色油狀物(5.2g)。以硅膠(Merck9385)快速色譜法純化，其中用含2%三乙胺的乙酸乙酯洗脫，得白色泡沫狀標(biāo)題化合物(1.59g)。
T.l.c.SiO2用三乙胺(乙酸乙酯)摻涂Rf0.36。
中間產(chǎn)物36 α-羥基-4-(苯甲氧基)苯乙酸鹽將4-羥基扁桃酸(20g)，芐基氯(14.4ml)和碳酸鉀(36.5g)的混合物，在甲醇(500ml)中回流加熱18h。使混合物冷到室溫后，真空下去除溶劑。將殘余固體物溶于水(600ml)中，并用乙酸乙酯(200ml)洗滌。用5N HCL將水層再酸化，將沉淀的固體物濾出，并溶于乙酸乙酯中。溶液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并蒸發(fā)，得橙色固體物。用乙醚∶己烷(50∶50)將其研制，得白色結(jié)晶固體狀標(biāo)題化合物(16.8g)。
T.l.c.SiO2(乙醚∶乙酸，99∶1)Rf0.47。
中間產(chǎn)物37 α-羥基-4-(苯甲氧基)苯乙酸甲酯將中間產(chǎn)物36(11.7g)的氯化氫甲醇溶液，于室溫及氮?dú)夥障聰嚢?6h。真空去除溶劑，剩下白色固體狀標(biāo)題化合物12.2g。
T.l.c.SiO2(乙酸乙酯∶己烷，70∶30)Rf0.23。
中間產(chǎn)物38 α-[(甲磺酰)氧基]-4-(苯甲氧基)苯乙酸甲酯中間產(chǎn)物37(4g)和三乙胺(3ml)的無水二氯甲烷(150ml)溶液，于0℃及氮?dú)庀?，用甲磺酰?1.4ml)的無水二氯甲烷(50ml)溶液以滴加方式進(jìn)行處理。令溶液暖到室溫，并攪拌2h。再加入甲磺酰氯(0.3ml)，將溶液再攪拌1h，然后傾入水(200ml)中。水層進(jìn)一步用二氯甲烷(2×150ml)萃取，有機(jī)萃取液用8%碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并蒸發(fā)，得黃色固體狀標(biāo)題化合物(5g)。
T.l.c.SiO2(乙醚∶己烷，50∶50)Rf0.42。
中間產(chǎn)物39 4-[4-(4-氰苯基)-1-哌嗪基]-α-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-哌啶乙酸甲酯將中間產(chǎn)物4(3g)、中間產(chǎn)物38(5g)和碳酸鉀(2g)在無水二甲亞砜(120ml)中的混和物，于80℃加熱2h。使該混合物在水(600ml)和乙酸乙酯(2×500ml)之間分配。合并有機(jī)萃取液，洗滌(水、鹽水)，干燥(NaSO4)，并蒸發(fā)，得黃色泡沫狀物(5.64g)。用硅膠(Merck9385)快速柱色譜法，將其純化，其中以系統(tǒng)A(96∶4∶0.4)洗脫，得黃色泡沫狀物(4.2g)。用乙醚研制，得標(biāo)題化合物，橙-白色粉末(1.83g)。
T.l.c.SiO2(系統(tǒng)A，95∶5∶0.5)Rf0.2。
中間產(chǎn)物40 4-[4-(4-氰苯基)-1-哌嗪基]-α-(羥甲基)-1-哌啶乙酸甲酯標(biāo)題化合物淺棕色固體，其制備是由中間產(chǎn)物4和α-溴-3-羥丙酸甲酯按制備中間產(chǎn)物5所用的相似方法進(jìn)行的。
T.l.c.SiO2(系統(tǒng)B，89∶10∶1)Rf0.47。
中間產(chǎn)物41 4-[4-[4-(氨基硫代甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(羥甲基)-1-哌啶乙酸甲酯按照制備中間產(chǎn)物6所用的相似方法，用中間產(chǎn)物40制備本標(biāo)題化合物。
T.l.c.SiO2(系統(tǒng)B，89∶10∶1)Rf0.33。
中間產(chǎn)物42 4-[4-(4-氰苯基)-1-哌嗪基]-α-([1，1′-二苯基]-4-基)-1-哌啶乙酸甲酯按照制備中間產(chǎn)物55(下文將述)所用相似方法，用中間產(chǎn)物23來制備本標(biāo)題化合物。
T.l.c.SiO2(系統(tǒng)B，97.5∶2.5∶0.25)Rf0.32。
中間產(chǎn)物43 α-羥基-4-(三氟甲基)苯乙酸甲酯按制備中間產(chǎn)物18所用的相似方法，用4-(三氟甲基)扁桃酸制備本標(biāo)題化合物。
T.l.c.SiO2(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)Rf0.53。
中間產(chǎn)物44 α-[(甲磺酰)氧基]-4-(三氟甲基)苯乙酸甲酯按制備中間產(chǎn)物19所用的相似方法，由中間產(chǎn)物43制備本標(biāo)題化合物。
T.l.c.SiO2(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)Rf0.52。
中間產(chǎn)物45 4-[4-(4-氰苯基)-1-哌嗪基]-α-[4-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶乙酸甲酯按制備中間產(chǎn)物20所用的相似方法，由中間產(chǎn)物44制備本標(biāo)題化合物。
T.l.c.SiO2(乙酸乙酯∶三乙胺，98∶2)Rf0.2。
中間產(chǎn)物46 2-[4-[4-(4-氰苯基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基]-3-甲基丁二酸1-(1，1-二甲基乙基)-4-乙基酯將中間產(chǎn)物11(6.0g)的無水四氫呋喃(120ml)溶液在-75℃下用二異丙基氨化鋰-四氫呋喃配合物(1.5M環(huán)己烷溶液，13.5ml)處理，同時(shí)在氮?dú)夥障聰嚢琛?.5h后，于-72℃加入2-溴丙酸乙酯(2.23ml)，于-72℃攪拌混合物2h，令其暖到室溫過夜。蒸發(fā)溶劑，剩下固體物，使之在二氯甲烷(2×250ml)和飽和氯化銨溶液(250ml)之間分配。合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，真空除溶劑，得棕色油狀物。以硅膠(Merck9385)柱色譜法純化，其中以系統(tǒng)B(98∶2∶0.2)洗脫，得黃色油狀標(biāo)題化合物(1.57g)。
T.l.c.SiO2(系統(tǒng)B，95∶5∶0.5)Rf＝0.66。
中間產(chǎn)物47 2-[4-[4-[4-(氨基硫代甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶基]-3-甲基丁二酸1-(1，1-二甲基乙基)-4-乙基酯按制備中間產(chǎn)物6所用的相似方法，由中間產(chǎn)物46制備本標(biāo)題化合物。
分析性h.p.l.c.(梯度分布10-90%(ⅱ)，25分鐘)Rt15.9分鐘。
中間產(chǎn)物48 4-[4-(4-氰苯基)-1-哌嗪基]-α-(1-羥基-1-苯乙基)-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯將二異丙基氨化鋰單四氫呋喃配合物(1.5M環(huán)己烷溶液，9.02ml)于-75℃氮?dú)夥障录拥綌嚢璧闹虚g產(chǎn)物11(4.0g)無水四氫呋喃(75ml)溶液中，繼續(xù)攪拌1h。-72℃下加入三異丙醇氯鈦(3.23ml)，繼續(xù)在-72℃攪拌30分鐘。向混合物加苯乙酮(1.37ml)，繼續(xù)在-70℃攪拌30分鐘，令其暖到室溫過夜(16h)。真空去除溶劑得橙色固體，將其在二氯甲烷(2×300ml)和飽和氯化銨液(250ml)之間分配。合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)后得棕色油狀物，硅膠(Merck9385)柱色譜純化，其中用系統(tǒng)B(97.5∶2.5∶0.25)洗脫，得奶油色固體標(biāo)題化合物(2.76g)。
T.l.c.SiO2(系統(tǒng)B，95∶5∶0.5)Rf＝0.59。
中間產(chǎn)物49 4-[4-(4-氨基硫代甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(1-羥基-1-苯乙基)-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯按制備中間產(chǎn)物6所用的相似方法，由中間產(chǎn)物48制備本標(biāo)題化合物。
分析h.p.l.c.(梯度分布10-90%(ⅱ)，25min內(nèi))Rt＝14.2min。
中間產(chǎn)物50 4-[4-(4-氰苯基)-1-哌嗪基]-α-(1-苯乙烯基)-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯將中間產(chǎn)物48(4.2g)和溶于無水吡啶(30ml)的磷酰氯(1.94ml)在氮?dú)夥障聰嚢杓訜峄亓?h。真空除卻溶劑，使殘余物在8%碳酸氫鈉液(300ml)和二氯甲烷(2×300ml)之間分配。合并有機(jī)層，并用鹽水(250ml)洗滌，MgSO4干燥，蒸發(fā)得棕色油狀物。硅膠(Merck9385)柱色譜法純化，以系統(tǒng)B(98∶2∶0.2)洗脫，得白色固體狀標(biāo)題化合物(2.29g)。T.l.c.SiO2(系統(tǒng)B，97.5∶2.5∶0.25)Rf＝0.28。中間產(chǎn)物51 4-[4-[4-(氨基硫代甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(1-苯乙基)-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯按制備中間產(chǎn)物6所用的相似方法，由中間產(chǎn)物50制備本標(biāo)題化合物。
分析性h.p.l.c.(梯度分布10-90%(ⅱ)，25min內(nèi))Rt＝14.2min。
中間產(chǎn)物52 4-[4-(4-氰苯基)-1-哌嗪基]-α-(1-羥基環(huán)己基)-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯將二異丙基氨化鋰單四氫呋喃配合物(1.5M溶于環(huán)己烷，8.3ml)，于-75℃及氮?dú)庀录拥綌嚢柚闹虚g產(chǎn)物11(4.0g)的無水四氫呋喃(100ml)溶液中，于-75--72℃之間繼續(xù)攪拌1.5h。于-72℃加入三異丙醇氯鈦(2.98ml)，繼續(xù)于-72℃攪拌30min。加入環(huán)己烷(1.39ml)，于-70℃攪拌混和物30min，令其暖到室溫過夜(16h)。將混合物傾入飽和氯化銨水溶液(200ml)中，并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。鹽水洗滌合并的有機(jī)層，MgSO4干燥，蒸發(fā)得淺黃色固體(4.42g)。以硅膠(Merck7736)柱色譜純化，其中用99∶1∶0.1至96∶4∶0.4的系統(tǒng)A洗脫，得淺黃色固體標(biāo)題化合物(3.52g)。
T.l.c.SiO2(系統(tǒng)A，95∶5∶0.5)Rf＝0.6。
中間產(chǎn)物53 4-[4-(4-氰苯基)-α-(1-環(huán)己烯-1-基)-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯將中間產(chǎn)物52(1.68g)和溶于無水吡啶(10ml)的磷酰氯(0.8ml)，于氮?dú)夥障聰嚢杓訜峄亓?.25h。蒸去溶劑，使殘余物在8%碳酸氫鈉水溶液(100ml)和乙酸乙酯(3×70ml)之間分配。用鹽水洗有機(jī)層，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)，得棕色油狀物(1.57g)。以硅膠(Merck7736)柱色譜法純化，其中用99∶1∶0.1-96∶4∶0.4之間的系統(tǒng)A洗脫，得黃色油狀標(biāo)題化合物(0.536g)。
T.l.c.SiO2(系統(tǒng)A，95∶5∶0.5)Rf＝0.45。
中間產(chǎn)物54 4-[4-[4-(氨基硫代甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(1-環(huán)己烯-1-基)-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯按制備中間產(chǎn)物6所用的相似方法，由中間產(chǎn)物53制本標(biāo)題化合物。
T.l.c.SiO2(系統(tǒng)A，95∶5∶0.5)Rf0.25。
中間產(chǎn)物55 4-[4-(4-氰苯基)-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸甲基-α-(4′-羥[1，1′-二苯]-4-基)酯將中間產(chǎn)物23(1g)、[4-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]苯基]硼酸(0.66g)、碳酸氫鈉(0.5g)和四個(gè)(三苯基膦)鈀(0)(0.2g)在水(4ml)和1，2-二甲氧基乙烷(8ml)中，也在氮?dú)夥障聰嚢?，邊加熱回?0h。使混合物于硅膠上蒸發(fā)。用硅膠(Merck9385)柱色譜法純化，其中以97∶3∶0.3的系統(tǒng)A洗脫，得棕灰色泡沫狀標(biāo)題化合物(0.7g)。
T.l.c.SiO2(系統(tǒng)A，95∶5∶0.5)，Rf∶0.36。
中間產(chǎn)物56 4-[4-[4-(氨基硫代甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(4′-羥基[1，1′-二苯]-4-基)-1-哌啶乙酸甲酯按制備中間產(chǎn)物6所用的相似方法，從中間產(chǎn)物54制本標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜[MH+]545。
中間產(chǎn)物57 4-[4-(4-氰苯基)-1-哌嗪基]-α-[4-(4-吡啶基)苯基]-1-哌啶乙酸甲酯按制備中間產(chǎn)物55所用的相似方法，從中間產(chǎn)物23制備本標(biāo)題化合物。
T.l.c.SiO2(系統(tǒng)A，95∶5∶0.5)，Rf0.5。
中間產(chǎn)物58 4-[4-[4-(氨基硫代甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-(4-吡啶基)苯基]-1-哌啶乙酸甲酯按制備中間產(chǎn)物56所用的相似方法，由中間產(chǎn)物57制本標(biāo)題化合物。
中間產(chǎn)物59 α-溴-2-硫苯乙酸甲酯將2-噻吩乙酸甲酯(2.40g)的無水THF(40ml)溶液在氮?dú)夥障吕鋮s到-70℃，在5min內(nèi)滴加1M六甲基二硅氨烷化鋰(lithium hexamethyldisilazide)溶于THF(16ml)的溶液。再過5分鐘后，于-70℃及氮?dú)夥障?，向該冷溶液中加入N-溴琥珀酰胺(2.72g)溶于THF(80ml)所成的溶液。于-70℃攪拌該混合物20min，然后用30%氯化銨液(35ml)急冷。暖到室溫后，用乙酸乙酯(100ml)萃取混合物，干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)萃取液。殘余物用硅膠(60型，120g)快速色譜法提純，其中用己烷-乙醚(4∶1-1∶1)和乙醚洗脫，得油狀標(biāo)題化合物(1.28g)。
T.l.c.SiO2(己烷∶乙醚，1∶1)Rf＝0.5。
中間產(chǎn)物60 4-[4-(4-氰苯基)-1-哌嗪基]-α-(2-噻吩基)-1-哌啶乙酸甲酯以相似于制備中間產(chǎn)物5的方法，由中間產(chǎn)物4和59制備本標(biāo)題化合物。
T.l.c.SiO2(系統(tǒng)B，89∶10∶1)Rf0.37。
中間產(chǎn)物61 4-[4-[4-(氨基硫代甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(2-噻吩基)-1-哌啶乙酸甲酯用相似于制備中間產(chǎn)物6的方法，由中間產(chǎn)物60制備標(biāo)題化合物。
T.l.c.SiO2用三乙胺(乙酸乙酯∶甲醇，9∶1)摻涂，Rf0.25。
中間產(chǎn)物62 α-溴-3-硫苯乙酸甲酯以相似于中間產(chǎn)物59的制備方法，由中間產(chǎn)物61制備本標(biāo)題化合物。
T.l.c.SiO2(己烷∶乙酸乙酯)Rf0.4。
中間產(chǎn)物63 4-[4-(4-氰苯基)-1-哌嗪基]-α-(3-噻吩基)-1-哌啶乙酸甲酯以相似于中間產(chǎn)物5的制備方法，由中間產(chǎn)物4和62制備標(biāo)題化合物。
T.l.c.SiO2(二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺，96∶2∶2)Rf0.39。
中間產(chǎn)物64 4-[4-[4-(氨基硫代甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(3-噻吩基)-1-哌啶乙酸甲酯以相似于中間產(chǎn)物6的制備方法，由中間產(chǎn)物63制備本標(biāo)題化合物。
T.l.c.SiO2(系統(tǒng)B，89∶10∶1)Rf0.64。
中間產(chǎn)物65 4-硝基苯乙酸甲酯將4-硝基苯乙酸(25g)在氯化氫的乙醇溶液(～1M，200ml)中，于室溫和氮?dú)夥障聰嚢?6h。真空去除溶劑，得淺黃結(jié)晶固體標(biāo)題化合物(29g)。
T.l.c.SiO2(30∶70，乙酸乙酯∶己烷)Rf＝0.24。
中間產(chǎn)物66 α-溴-4-硝基苯乙酯甲酯將中間產(chǎn)物65(15g)的四氯化碳(180ml)溶液，用N-溴琥珀酰亞胺(25.5g)和過氧化苯甲酰(0.175g)處理，并在攪拌回流和氮?dú)夥罩泄庹?200w鎢燈)下加熱24h。過濾除去固態(tài)琥珀酰亞胺，蒸發(fā)濾液得黃色油狀物。硅膠(Merck9385)柱色譜法提純，其中以乙酸乙酯∶己烷(5∶95)洗脫，得無色油狀標(biāo)題化合物(10.4g)。
T.l.c.SiO2(30∶70，乙酸乙酯∶己烷)Rf＝0.48。
中間產(chǎn)物67 α-(4-硝基苯基)-4-氧代哌啶乙酸乙酯將中間產(chǎn)物66(6g)、哌啶酮(3.2g)和碳酸鉀(6.3g)在乙腈(50mg)中的混合物，在氮?dú)庀录訜峄亓?6。真空下仔細(xì)濃縮混合物，使殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。水相用乙酸乙酯(2x100ml)萃取，用水和鹽水洗滌合并后的萃取液，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)，得黑色膠狀物。以硅膠(Merck9385)柱色譜法提純，其中以10-30%乙酸乙酯(溶于己烷)洗脫，得種暗黃色油狀物(2.0g)。
T.l.c.SiO2(30∶70，乙酸乙酯∶己烷)Rf＝0.2。
中間產(chǎn)物68 α-[4-(二甲氨基)苯基]-4-氧-1-哌啶乙酸乙酯使中間產(chǎn)物67(1.9g)和含水甲醛(1.8ml)在乙醇(80ml)中的混合物，在50psi壓力下，于10%碳載鈀上氫化24h。濾掉催化劑，并真空蒸發(fā)濾液。殘余物以硅膠(Merck9385)柱色譜法提純，其中以7∶3的己烷∶乙酸乙酯洗脫，得黃色油狀標(biāo)題化合物(0.74g)。
質(zhì)譜[MH+]305。
中間產(chǎn)物69 4-[4-(4-氰苯基)-1-哌嗪基]-α-[4-(二甲氨基)苯基]-1-哌啶乙酸乙酯按制備中間產(chǎn)物3所用的相同方法，由中間產(chǎn)物1和64制備本標(biāo)題化合物。
T.l.c.SiO2(乙酸乙酯∶己烷∶三乙胺，65∶35∶2)Rf0.15。
中間產(chǎn)物70 α-(4-氨苯基)-4-氧-1-哌啶乙酸乙酯使中間產(chǎn)物67(2.0g)溶于乙醇(100ml)和二甲基甲酰胺(20ml)所成的溶液，于室溫大氣壓下，在預(yù)還原的10%碳載鈀(400mg)上進(jìn)行氫化30分鐘。濾掉催化劑，并蒸發(fā)濾液，得棕色油狀標(biāo)題化合物(1.89g)。
T.l.c.SiO2(乙酸乙酯∶己烷，2∶1)Rf＝0.5。
中間產(chǎn)物71 α-[4-[(甲磺酰)氨基]苯基]-4-氧-1-哌啶乙酸乙酯于0℃和氮?dú)夥障拢瑢⒓谆酋Ｂ?0.26ml)加到被攪拌的苯胺(940mg)的吡啶(10ml)溶液中。1.5h后，將橙色溶液冷至約15℃，再加入甲磺酰氯(0.13ml)。30分鐘后，加入飽和碳酸氫鈉液(50ml)，并將混合物蒸干。將水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)加到殘余物中，水層再用乙酸乙酯(50ml)萃取。用鹽水洗滌合并后的有機(jī)層，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)，得橙色泡沫狀物。以硅膠(Merck9385)柱色譜法提純，其中以50-100%乙酸乙酯(溶于己烷)洗脫，得黃色油狀標(biāo)題化合物(0.615mg)。
T.l.c.SiO2(系統(tǒng)A，90∶10∶1)Rf＝0.66。
中間產(chǎn)物72 4-[4-(4-氰苯基)-1-哌嗪基]-α-[4-[(甲磺?；?氨基]苯基]-1-哌啶乙酸乙酯按制備中間產(chǎn)物3所用的相似方法，由中間產(chǎn)物1和71制備標(biāo)題化合物。
T.l.c.SiO2(系統(tǒng)A，90∶10∶1)Rf0.55。
中間產(chǎn)物73 α-[4-(乙?；被?苯基]-4-氧-1-哌啶乙酸乙酯在氮?dú)夥障?，將乙酰?0.24ml)于0℃加到被攪拌的中間產(chǎn)物69(940mg)的吡啶(10ml)溶液內(nèi)。1.5h后，將碳酸氫鈉溶液(～50ml)加到綠-棕色懸浮液內(nèi)，將混合物蒸發(fā)至干。加入水(50ml)，混合物用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。萃取液以鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并蒸發(fā)，得黃色泡沫狀物。以硅膠(Merck 9385)柱色譜法純化，其中以1∶2的己烷∶乙酸乙酯洗脫，得黃色泡沫狀標(biāo)題化合物(520mg)。
T.l.c.SiO2(30∶70，乙酸乙酯∶己烷)Rf＝0.15。
中間產(chǎn)物74 α-[4-(乙酰基氨基)苯基]-4-[4-(4-氰苯基)-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸乙酯按制備中間產(chǎn)物3所用的相似方法，由中間產(chǎn)物1和73制備標(biāo)題化合物。
T.l.c.SiO2(系統(tǒng)A，95∶5∶0.5)Rf＝0.55。
中間產(chǎn)物75 4-[4-(4-氰苯基)-1-哌嗪基]-α-[4-(吡咯烷基羰基)苯基]-1-哌啶乙酸甲酯將中間產(chǎn)物23(1.0g)和吡咯烷(0.5ml)以及氯化二氯雙(三苯基膦)合鈀(Ⅱ)(67mg)在無水乙腈(5ml)中，于一氧化碳?xì)夥障?1atm)加熱回流21h。再加入催化劑(67mg)和吡咯烷(0.25ml)，繼續(xù)在一氧化碳?xì)夥障录訜峄亓?4h。蒸去溶劑，殘余物用硅膠(Merck 7736)柱色譜法提純，其中以系統(tǒng)A(99∶1∶0.1～89∶10∶1)洗脫，得黃色油狀標(biāo)題化合物(0.255g)。
T.l.c.SiO2(系統(tǒng)A，95∶5∶0.5)Rf＝0.3。
實(shí)施例1 4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-苯基-1-哌啶乙酸三氟乙酸鹽將實(shí)施例7所得化合物(0.500g)溶于2N鹽酸所成的溶液，于60℃攪拌21h，并于80℃攪3天。真空中除去酸，使殘余物溶在最小量的蒸餾水中。用梯度制備性h.p.l.c法提純(梯度分布5-20%的(ⅱ)，10min內(nèi)，以及20%(ⅱ)等濃8min)經(jīng)RT13.0min后，得標(biāo)題化合物白色固體(0.266g)。
質(zhì)譜[MH+]422分析實(shí)測值C，44.15;H，4.5;N，8.4;
C24H31N5O2.3.75C2HF3O2.0.44H2O計(jì)算值C，44.15;H，4.2;N，8.2%。
實(shí)施例2 1′-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-α-苯基[4，4′-二哌啶基]-1-乙酸三氟乙酸鹽將實(shí)施例9所得化合物(164mg)溶于2M鹽酸(25ml)，并將該混合物于80℃加熱65h。真空去除溶劑，殘余物用制備性h.p.l.c純化(梯度分布10-40%(ⅱ)，10min內(nèi)，及40%(ⅱ)等濃8min)，RΤ11～12min后，得標(biāo)題化合物淺黃色固體(97mg)。
質(zhì)譜[MH+]421分析實(shí)測值C，51.9;H，5.2，N，8.3;
C25H32N4O2.2.3C2HF3O2計(jì)算值C，52.1;H，5.1;N，8.2%。
實(shí)施例3 4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(1-萘甲基)-1-哌啶乙酸三氟乙酸鹽將中間產(chǎn)物14(0.405g)在三氟乙酸(27ml)和水(2ml)內(nèi)，氮?dú)庀掠谑覝財(cái)嚢?4h。真空除去溶劑，剩下的油狀殘余物加入乙醚即固化。收集固體物，得標(biāo)題化合物(0.301g)。
分析實(shí)測值C，49.2;H，4.2;N，8.0;
C29H35N5O2.3.4C2HF3O2計(jì)算值C，49.2;H，4.4;N，8.0%。
質(zhì)譜[MH+]486。
實(shí)施例4 4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(苯甲基)-1-哌啶乙酸三氟乙酸鹽將中間產(chǎn)物17(0.36g)在三氟乙酸(18ml)和水(2ml)中，氮?dú)夥障掠谑覝財(cái)嚢?h。真空去除溶劑，油狀剩余物加入乙醚即固化。收集固體，得標(biāo)題化合物(0.325g)。
分析實(shí)測值C，41.95;H，3.9;N，7.0;
C25H33N5O2.5.0C2HF3O2計(jì)算值C，41.80;H，3.8;N，7.0%。
質(zhì)譜[MH+]436。
實(shí)施例5 4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(4-甲氧苯基)-1-哌啶乙酸三氟乙酸鹽將實(shí)施例11所得化合物(0.140g)溶于2N鹽酸(30ml)所成溶液，在氮?dú)庀掠?0℃加熱3天，并于90℃加熱24h。真空濃縮混合物，使殘余物溶在最小量的水中。以制備性h.p.l.c.將其純化(梯度分布5-20%(ⅱ)，10分內(nèi)及20%(ⅱ)等濃8分)，RT14分鐘后，得白色固體標(biāo)題化合物(0.0975g)。
分析實(shí)測值C，45.79;H，4.79;N，8.35;
C25H33N5O3.3.3C2HF3O2需要C，45.85;H，4.42;N，8.46%。
質(zhì)譜[MH+]452。
實(shí)施例6 4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(4-溴苯基)-1-哌啶乙酸三氟乙酸鹽實(shí)施例12粗產(chǎn)物(1.5g)用鹽酸(5N，150ml)處理，并于90℃加熱18h。真空濃縮該混合物，得淺黃色固體，用制備性h.p.l.c.提純(梯度分布10-45%(ⅱ)，11分鐘內(nèi))，Rt10.5分鐘后，得白色固體標(biāo)題化合物(497g)。
分析實(shí)測值C，41.3;H，4.0;N，7.9;
C24H30BrN5O2.3.5C2HF3O2計(jì)算值C，41.4;H，3.8;N，7.8%。
分析性h.p.l.c.(梯度分布10-90%(ⅱ)，25min內(nèi))Rt8.02min。
實(shí)施例7 4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-苯基-1-哌啶乙酸甲酯三氟乙酸鹽使中間產(chǎn)物6(0.500g)溶于丙酮(60ml)，并加入甲基碘(0.090ml)。將混合物在氮?dú)庀录訜峄亓?.75小時(shí)。再加入甲基碘(0.048ml)，并繼續(xù)加熱回流另外2.5h。真空濃縮混合物，殘余物溶于甲醇(60ml)。加入乙酸銨(0.25g)，氮?dú)庀掠?0℃攪拌混合物7h。真空去除溶劑，使殘余物溶在乙腈/水內(nèi)，并用制備性h.p.l.c.(梯度分布10-35%(ⅱ)，10min內(nèi)，及35%等濃8min)純化，RT11min后，得標(biāo)題化合物白色固體(10.5g)。
分析性h.p.l.c.(梯度分布10-90%(ⅱ)，25min內(nèi))RT9.38min。
實(shí)施例8 1′[4-[氨基(羥亞氨基)甲基]苯基]-α-苯基[4，4′-二哌啶]-1-乙酸甲酯使中間產(chǎn)物8(1.41g)溶于甲醇(120ml)，在0、2和4小時(shí)后分次加入鹽酸羥胺(82mg)和叔丁醇鉀(126mg)，同時(shí)在氮?dú)夥障录訜峄亓?。繼續(xù)加熱回流17h，將混合物濃縮至20ml，進(jìn)一步加入鹽酸羥胺(85mg)和叔丁醇鉀(128mg)。在進(jìn)一步加入上述試劑前，繼續(xù)加熱回流8h。加熱回流過夜后，將混合物濃縮至約5ml，將其傾入水(100ml)內(nèi)。濾出沉淀，真空干燥，用熱甲苯(20ml)研制。冷卻到約40℃后，過濾混合物，得標(biāo)題化合物白色固體(1.17g)。
質(zhì)譜[MH+]451。
實(shí)施例9 1′[4-(氨亞氨甲基)苯基]-α-苯基[4，4′-二哌啶]-1-乙酸甲酯將實(shí)施例8所得化合物(1.02g)懸浮在乙酸(20ml)中，并加入乙酐(0.8ml)。將懸浮液加入置于乙酸(25ml)中的無水10%碳載鈀(800mg)，并于室溫加壓情況下氫化5h。通過hyflo過濾混合物，真空去除溶劑。用硅膠快速色譜法將其提純(Merck 9385，89∶10∶1-19∶10∶1的系統(tǒng)B洗脫)，得標(biāo)題化合物淺黃色固體(169mg)。
質(zhì)譜[MH+]435。
實(shí)施例10 4-[4-[4-[氨基(羥亞氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-(4-甲氧苯基)-1-哌啶乙酸甲酯將中間產(chǎn)物20(0.848g)、鹽酸羥胺(41mg)和叔丁醇鉀(0.066g)在甲醇(13ml)中的混合物，在氮?dú)夥障掠?5℃加熱2h。以2小時(shí)的間隔，再加入三份鹽酸羥胺(41mg)和叔丁醇鉀(66mg)。氮?dú)夥障掠?5℃將混合物加熱過夜。真空下稍微濃縮混合物后，加水(15ml)。濾出所形成的白色沉淀。并干燥，得標(biāo)題化合物白色固體(0.472g)。
T，l.c.SiO2(系統(tǒng)B，89∶10∶1)Rf0.37。
實(shí)施例11 4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(4-甲氧苯基)-1-哌啶乙酸甲酯將實(shí)施例10的化合物(0.450g)，乙酐(0.352ml)和10%的碳載鈀(50mg)在冰醋酸(10ml)中的混合物，于室溫加壓氫化1h。濾掉催化劑，真空濃縮濾液;使殘余物在二氯甲烷(100ml)和2N碳酸鈉(100ml)之間分配。水層用二氯甲烷(2×100ml)萃取，干燥合并后的有機(jī)萃取液(用無水碳酸鉀)，并真空蒸發(fā)，得暗棕色固體(0.808g)。硅膠上快速色譜提純(Merck 9385，用系統(tǒng)B 89∶10∶1，70∶30∶3，最終用50∶50∶1洗脫)，得標(biāo)題化合物淺棕色固體(0.143g)。
T，l.c.SiO2(系統(tǒng)B，70∶30∶3)Rf0.41。
實(shí)施例12 4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(4-溴苯基)-1-哌啶乙酸甲酯將中間產(chǎn)物24(1.33g)懸浮在無水氯仿(100ml)中，室溫及氮?dú)夥障掠盟姆鹚崛已蹑f(1.0M溶液，2.51ml)處理。室溫下繼續(xù)攪拌，各隔30分鐘再添加四氟硼酸三乙氧鎓(2×5.02ml，1×2.51ml)。最后一次添加后，攪拌混合物30min，加入乙酸銨(968mg)和甲醇(50ml)，將混合物于70℃加熱8h。真空去除溶劍，得黃色油狀標(biāo)題化合物(1.5g)。
分析性h.p.l.c.(梯度分布10-90%(ⅱ)，25min內(nèi))RT11.4min。
實(shí)施例13 4-[4-[4-[氨基(羥亞氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-(4-氟苯基)-1-哌啶乙酸甲酯將中間產(chǎn)物27(0.812g)懸浮在甲醇(25ml)內(nèi)，各隔2h用每份為叔丁醇鉀(78mg)和鹽酸羥胺(48mg)的四份進(jìn)行處理，同時(shí)于氮?dú)夥障聦⒒旌衔锛訜峄亓鳌Ｗ詈笠环菁赢吅?，將混合物回流加?6h。冷卻溶液，加入水(50ml)，濾出奶油色沉淀物，得標(biāo)題化合物奶油色固體(0.53g)。
T，l.c.(系統(tǒng)A，95∶5∶0.5)Rf0.2。
實(shí)施例14 4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(4-氟苯基)-1-哌啶乙酸甲酯將含乙酐(0.57ml)的乙酸8ml)加到實(shí)施例13化合物(0.52g)和10%的碳載鈀(75mg)中。在一個(gè)大氣壓的氫氣氛下攪拌懸浮液，直至攝取中止(1h)。通過hyflo過濾懸浮液，真空蒸發(fā)濾液，得標(biāo)題化合物(0.5g)。
分析性h.p.l.c.(梯度分布10-90%(ⅱ)，25min內(nèi))Rt9.7min。
實(shí)施例15 4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(4-氟苯基)-1-哌啶乙酸三氟乙酸鹽將實(shí)施例14化合物(約0.5g)在5N鹽酸(25ml)中于75℃攪拌18h。真空去除溶劑，殘余物以制備性h.p.l.c提純(梯度分布10-60%(ⅱ)，17min內(nèi))，RT 12.1 min后得標(biāo)題化合物棕灰色固體(0.35g)。
分析實(shí)測值C，45.9;H，4.6;N，9.5;
C24H30FN5O2·3CF3CO2H計(jì)算值C，46.1;H，4.3;N，9.0%。
分析性h.p.l.c.(梯度分布10-90%(ⅱ)，25min內(nèi))Rt7.09min。
實(shí)施例16 4-[4-[4-[氨基(羥亞氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-(2-萘基)-1-哌啶乙酸甲酯將中間產(chǎn)物30(1g)的甲醇(25ml)懸浮液，每隔2h用四份叔丁醇鉀(0.090g)和鹽酸羥胺(0.055g)進(jìn)行處理，同時(shí)將混合物在氮?dú)夥障录訜峄亓?。最后一份加畢后，將混合物加熱回?6h。冷卻溶液，加水(50ml)，收集奶油色沉淀物，得標(biāo)題化合物(1.05g)。
T.l.c.SiO2(系統(tǒng)A，95∶5∶0.5)Rf0.15。
實(shí)施例17 4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(2-萘基)-1-哌啶乙酸甲酯將含乙酐(0.324ml)的乙酸(10ml)加到實(shí)施例16化合物(1.15g)和10%碳載鈀(150mg)內(nèi)。在一個(gè)大氣壓的氫氣氛下攪拌懸浮液，直至中止攝取(2h)。以酸洗的hyflo過濾懸浮液，真空蒸發(fā)濾液，得紅色油狀標(biāo)題化合物(0.8g)。
分析性h.p.l.c.(梯度分布10-90%(ⅱ)，25min內(nèi))RT11.6min。
實(shí)施例18 4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(2-萘基)-1-哌啶乙酸三氟乙酸鹽將實(shí)施例17化合物(0.8g)在5N鹽酸(25ml)內(nèi)，于90℃攪拌24h。真空蒸發(fā)溶劑，以制備性h.p.l.c提純殘余物(梯度分布10-60%(ⅱ)，17min內(nèi))，RT12.3min后得灰棕色固態(tài)標(biāo)題化合物(0.061g)。
分析實(shí)測值C，50.7;H，4.8;N，9.1;
C28H33N5O2·2.9CF3CO2H計(jì)算值C，50.6;H，4.5;N，8.7%。
實(shí)施例19 4-[4-[4-[氨基(羥亞氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-(1-萘基)-1-哌啶乙酸乙酯將中間產(chǎn)物32(1g)的甲醇(25ml)懸浮液，用四份叔丁醇鉀(0.081g)和鹽酸羥胺(0.05g)每隔2h處理一次，同時(shí)將混合物在氮?dú)夥障录訜峄亓?。最后一份加畢后，再將混合物加熱回?5h。溶液冷卻后加入水(50ml)，收集沉淀的固體物，得標(biāo)題化合物(0.890g)。
T.l.c.SiO2(系統(tǒng)A，95∶25∶0.5)Rf0.5。
實(shí)施例20 4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(1-萘基)-1-哌啶乙酸乙酯將含乙酐(0.229ml)的乙酸(8ml)加入實(shí)施例19化合物(0.837g)和10%碳載鈀(0.1g)內(nèi)。將懸浮液于一個(gè)大氣壓的氫氣氛下攪拌1.5h。通過酸洗過的hyflo濾掉催化劑，真空蒸發(fā)濾液，得暗棕色油狀標(biāo)題化合物(1.0g)。
T.l.c.SiO2(系統(tǒng)A，95∶5∶0.5)Rf0.05。
分析性h.p.l.c.(梯度分布10-90%(ⅱ)，25min內(nèi))RT12.1min。
實(shí)施例21 4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(1-萘基)-1-哌啶乙酸三氟乙酸鹽將實(shí)施例20化合物(1g)在5N鹽酸(20ml)內(nèi)于90℃攪拌60h。真空蒸去溶劑，殘余物用制備性h.p.l.c.提純(梯度分布10-60%(ⅱ)，17min內(nèi))RT11.9min后，得灰棕色固態(tài)標(biāo)題化合物(0.410g)。
分析實(shí)測值C，50.15;H，4.8;N，9.1;
C28H33N5O2·3CF3CO2H計(jì)算值C，50.2;H，4.5;N，8.6%。
質(zhì)譜[MH+]472。
實(shí)施例22 4-[4-[4-[氨基(羥亞氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-(2-甲氧苯基)-1-哌啶乙酸甲酯將中間產(chǎn)物35(1.5g)置于甲醇(22ml)中，所成混合物用鹽酸羥胺(73mg)和叔丁醇鉀(117mg)處理，并在氮?dú)庀掠?5℃加熱2h。再添加三份鹽酸羥胺(73mg)和叔丁醇鉀(117mg)，每隔2h添加一份。氮?dú)夥障聦⒒旌衔镉?5℃加熱過夜，冷到室溫后，真空下稍加濃縮，加入蒸餾水(25ml)，濾出白色沉淀物，干燥后得標(biāo)題化合物(1.14g)。
T.l.c.SiO2(系統(tǒng)B，89∶10∶1)Rf0.36。
實(shí)施例23 4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(2-甲氧苯基)-1-哌啶乙酸甲酯三氟乙酸鹽將實(shí)施例22的化合物(1g)、乙酐(0.786ml)和10%碳載鈀(110mg)在乙酸(25ml)中的混合物，于氫氣氛下攪拌1.75h。濾去催化劑，真空濃縮濾液，使殘余物在乙酸乙酯(200ml)和2N碳酸鈉液(200ml)中分配。水層用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用鹽水(250ml)洗滌，MgSO4干燥，真空去除溶劑，得棕色固體。以制備性h.p.l.c.提純(梯度分布10-35%(ⅱ)，10min內(nèi)，及35%(ⅱ)等濃8min)，RT11.5min后得白色固體標(biāo)題化合物(0.28g)。
分析h.p.l.c.(梯度分布10-90%(ⅱ)，25min內(nèi))，RT9.2min。
實(shí)施例24 4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(2-甲氧苯基)-1-哌啶乙酸三氟乙酸鹽將實(shí)施例23的化合物(0.250g)溶于2N鹽酸(100ml)所成的溶液，在氮?dú)夥障掠?0-90℃加熱3天。真空下將混合物濃縮到大約10ml，以制備性h.p.l.c.提純(梯度分布5-20%(ⅱ)，10分鐘內(nèi)及20%(ⅱ)等濃8分鐘)，RT13.8分鐘之后得標(biāo)題化合物白色固體(0.120g)。
質(zhì)譜[MH++]452。
分析實(shí)測值C，45.7;H，4.8;N，8.6;
C25H33N5O3·3.3C2HF3O20.15H2O計(jì)算值C，45.7;H，4.4;N，8.4%。
實(shí)施例25 4-[4-[4-[氨基(羥亞氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基-α-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-哌啶乙酸甲酯將中間產(chǎn)物39(1.0g)的甲醇(15ml)懸浮液用四份鹽酸羥胺(40mg)和叔丁醇鉀(65mg)，每隔2h添加一次進(jìn)行處理，同時(shí)將混合物在氮?dú)夥障录訜峄亓?。最后一份加畢后，將其加熱回流過夜。加入水(50ml)，濾出沉淀物，得標(biāo)題化合物白色固體(795mg)。
T.l.c.SiO2(系統(tǒng)A，90∶9∶1)Rf0.3。
實(shí)施例26 4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-哌啶乙酸甲酯將含乙酐(0.2ml)的乙酸(10ml)加到實(shí)施例25的化合物(795mg)和10%碳載鈀(100mg)內(nèi)。在氫氣氛下攪拌該懸浮液直至中止攝取氫。通過酸洗過的hyflo的小填塞濾掉催化劑，蒸發(fā)濾液得紅-棕色膠狀物。以制備性h.p.l.c提純(梯度分布10-55%(ⅱ)，17min內(nèi))，于RT14.9min后得標(biāo)題化合物灰棕色固體(482mg)。
質(zhì)譜[MH+]542。
實(shí)施例27 4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(4-羥苯基)-1-哌啶乙酸甲酯將實(shí)施例26的化合物(480mg)溶于乙醇(15ml)和二甲基甲酰胺(3ml)所成的溶液，加到置于乙醇(6ml)的預(yù)還原的10%碳載鈀(100mg)中。在氫氣氛下，將混合物于室溫常壓下攪拌3h。通過hyflo濾掉催化劑，蒸發(fā)濾液得灰棕色固態(tài)標(biāo)題化合物(320mg)。
質(zhì)譜[MH+]452。
實(shí)施例28 4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(4-羥苯基)-1-哌啶乙酸鹽酸鹽將實(shí)施例27的化合物(235mg)在鹽酸(4N，15ml)內(nèi)于80℃攪拌30h，蒸發(fā)至干，殘余物用異丙醇研制，得粉紅色固態(tài)標(biāo)題化合物(114mg)。
質(zhì)譜[MH+]438。
分析實(shí)測值C，47.3;H，6.6;N，11.4;
C24H31N5O3·3.5HCl.2.5H2O計(jì)算值C，47.2;H，6.5;N，11.5%。
表1
表2
表3
表4
＃R6在實(shí)例61中是PhCONPrr1分析數(shù)據(jù)，表5
表5實(shí)施例編號33 分析實(shí)測值: C,55.6;H,6.3;N,11.1;
C30H35N5O2.4.1HCl1計(jì)算值: C,55.7;H,6.1;N,10.8%38 分析實(shí)測值: C,47.5;H,5.6;N,10.3;
C23H25N5O4.2.15C2HF3O2計(jì)算值: C,47.5;H,5.4;N,10.1%41 分析實(shí)測值: C,48.1;H,5.1;N,8.9;
C26H35N5O3.2.9C2HF3O2計(jì)算值: C,48.0;H,4.8;N,8.8%43 分析實(shí)測值: C,48.0;H,4.8;N,8.9;
C26H33N5O2.3.15C2HF3O2計(jì)算值: C,48.1;H,4.5;N,8.7%45 分析實(shí)測值: C,45.6;H,5.2;N,9.0;
C24H35N5O2.3.35C2HF3O2計(jì)算值: C,45.7;H,4.8;N,8.7%47 分析實(shí)測值: C,49.2;H,4.5;N,7.95;
C30H35N5O3.3.35C2HF3O2計(jì)算值: C,49.2;N,4.3;N,7.8%52 分析實(shí)測值: C,43.4;H,4.8;N,9.2;
C22H29N5O2.3.335C2HF3O2計(jì)算值: C,43.7;H,4.3;N,8.9%62 分析實(shí)測值: C,43.8;H,4.4;N,8.5;
C25H31N5O4.3C2HF3O2.2H2O計(jì)算值: C,44.1;H,4.5;N,8.3%
表6 實(shí)施例(29-38，40-49，51-56，58，60-62)化合物名稱29 4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(羥甲基)-1-哌啶乙酸甲酯30 4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(羥甲基)-1-哌啶乙酸31 4-[4-[4-[氨基(羥亞氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-([1,1′-二苯基]-4-基)-1-哌啶乙酸甲酯32 4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-([1,1′-二苯基]-4-基)-1-哌啶乙酸甲酯33 4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-([1,1′-二苯基]-4-基)-1-哌啶乙酸鹽酸鹽34 4-[4-[4-[氨基(羥亞氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶乙酸甲酯35 4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶乙酸甲酯36 4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶乙酸三氟乙酸鹽37 2-[4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶基]-3-甲基丁二酸1-(1,1-二甲基乙基)·4-乙基酯38 2-[4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶基]-3-甲基丁二酸1-氫·4-乙基酯40 4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(1-羥基-1-苯乙基)-1-哌啶乙酸1,1-二甲基乙酯41 4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(1-羥基-1-苯乙基)-1-哌啶乙酸三氟乙酸鹽42 4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(1-苯乙基)-1-哌啶乙酸1,1-二甲基乙酯43 4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(1-苯乙基)-1-哌啶乙酸三氟乙酸鹽44 4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(1-環(huán)己烯-1-基)-1-哌啶乙酸1,1-二甲基乙酯45 4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(1-環(huán)己烯-1-基)-1-哌啶乙酸三氟乙酸鹽46 4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(4′-羥基[1,1′-二苯基]-4-基)-1-哌啶乙酸甲酯47 4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(4′-羥基[1,1′-二苯基]-4-基)-1-哌啶乙酸三氟乙酸鹽48 4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-(4-吡啶基)苯基]-1-哌啶乙酸甲酯49 4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-(4-吡啶基)苯基]-1-哌啶乙酸51 4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(3-噻吩基)-1-哌啶乙酸甲酯
52 4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(3-噻吩基)-1-哌啶乙酸三氟乙酸鹽53 4-[4-[4-[氨基(羥氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-(二甲氨基)苯基]-1-哌啶乙酸乙酯54 4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-(二甲氨基)苯基]-1-哌啶乙酸乙酯55 4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-(二甲氨基)苯基]-1-哌啶乙酸三氟乙酸鹽56 4-[4-[4-[氨基(羥亞氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-[(甲磺酰基)氨基]苯基]-1-哌啶乙酸乙酯58 α-[4-(乙酰氨基)苯基]-4-[4-[4-[氨基(羥亞氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸乙酯60 4-[4-[4-[氨基(羥亞氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-(1-吡咯烷基羰基)苯基]-1-哌啶乙酸甲酯61 4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-(1-吡咯烷基羰基)苯基]-1-哌啶乙酸甲酯62 4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-(羧基苯基)苯基]-1-哌啶乙酸三氟乙酸鹽實(shí)施例39 2-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基-1-哌啶基]-3-甲基丁二酸鹽酸鹽乙酸乙酯(150mg)用5N鹽酸(10ml)處理，混合物于50℃攪拌48h。真空濃縮混合物得固體物，用乙醚研制該固體物，得奶油色固態(tài)標(biāo)題化合物(124mg)。
分析實(shí)測值C，40.7;H，6.2;N，11.2;
C21H21N5O4.5HCL.H2O計(jì)算值C，40.8;H，6.2;N，11.3%。
質(zhì)譜[MH+]418。
實(shí)施例50 4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(2-噻吩基)-1-哌啶乙酸按以中間產(chǎn)物6制備實(shí)施例1化合物(經(jīng)實(shí)施例7)時(shí)所用的相似方法，從中間產(chǎn)物61制備本標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜[MH+]428。
分析h.p.l.c.(梯度分布10-90%(ⅱ)，25min內(nèi))Rt4.3。
實(shí)施例57 4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-[(甲磺酰)氨基]苯基]-1-哌啶乙酸按以實(shí)施例8化合物(經(jīng)實(shí)施例9)制備實(shí)施例2化合物時(shí)所用相似方法，由實(shí)施例56化合物制備本標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜[MH+]515。
分析實(shí)測值C，42.4;H，4.6;N，9.6;
C25H34N6O4S.3C2HF3O2.H2O計(jì)算值C，42.6;H，4.5;N，9.6%。
實(shí)施例59 4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(4-氨苯基)-1-哌啶乙酸按實(shí)施例57所用相似方法，由實(shí)施例58化合物制備本標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜[MH+]437。
分析h.p.l.c.(梯度分布10-90%(ⅱ)，25min內(nèi))Rt2.99。
實(shí)施例63 生物學(xué)數(shù)據(jù)按下面順序測定本發(fā)明明化合物抑制血小板凝結(jié)情況。從志愿者體內(nèi)得到檸檬酸化的全血(1份3.8%的檸檬酸三鈉∶9份血)，采血前至少10天未受醫(yī)藥。該血液用0.1mM的阿司匹林和0.05μM的前列腺環(huán)素孵育，然后以1000g離心4分鐘(20℃)。將富集血漿(PRP)的上層清液血小板以1300g進(jìn)一步離心10分鐘(20℃)，以使血小板沉淀。棄去上清液，血小板用生理鹽液(HEPES 5mM，NaHCO312mM，NaCl 140mM，KH2PO4，0.74mM，D-葡萄糖5.6mM，KCl 2.82mM，BSA 20g/l，PH＝7.4)洗滌，以除去殘余血漿。洗滌后，將血小極再懸浮在生理鹽液內(nèi)，然后涂到于室溫用生理鹽液預(yù)平衡過的瓊脂糖凝膠柱(CL-2B型)上。洗脫孔隙容積中的血小板(GFP)，并在緩沖劑內(nèi)稀釋到大約300，000個(gè)血小板/μl。將純化的人纖維蛋白原(Knight L.C.等人，1981，Thromb.Haemostasis，46(3)，593-596)加至濃度最終為0.5mg/ml，同時(shí)使Ca+2和Mg+2分別為1mM和0.5mM。使待試化合物在GFP內(nèi)于37℃孵化5分鐘，加入血小板凝結(jié)劑二磷酸腺苷(ADP)，使最終濃度為1×10-5M?；衔锏男芸杀磉_(dá)成IC50值，該值定義為抑制50%血小板凝結(jié)所需的化合物濃度。
下列IC50值由本發(fā)明化合物測得化合物實(shí)施例編號 IC50(nM)1 332 333 1154 1745 286 1915 3518 35021 16224 61728 4830 35533 5036 7738 29339 9541 358943 19045 28247 14749 9850 7652 4657 3759 5562 49
實(shí)施例64 藥物實(shí)施例-片劑a)本發(fā)明化合物 5.0mg乳糖 95.0mg微晶纖維素 90.0mg交聯(lián)聚乙烷吡咯烷酮 8.0mg硬脂酸鎂 2.0mg壓成品重量 200.0mg使本發(fā)明化合物、微晶纖維素、乳糖和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮均通過500微米的篩子并用合適的混合器混合。硬脂酸鎂過250μm的篩子，并與活性混合物混合。所得混合物用合適的沖壓機(jī)壓成片劑。
b)本發(fā)明化合物 5.0mg乳糖 165.0mg預(yù)膠化淀粉 20.0mg交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 8.0mg硬脂酸鎂 2.0mg壓成品重量 200，0mg將本發(fā)明化合物、乳糖和預(yù)膠化淀粉混合在一起，并用水成粒。使?jié)裎锔稍锊⒛ニ?。將硬脂酸鎂和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮篩過250μm的篩子，并與碎粒混和。所得混合物用合適的片劑沖壓機(jī)壓制。
實(shí)施例65 藥物實(shí)施例-膠囊劑a)本發(fā)明化合物 5.0mg預(yù)膠化淀粉 193.0mg硬脂酸鎂 2.0mg
裝填重量 200.0mg使本發(fā)明化合物和預(yù)膠化淀粉過500μm的篩子，混合在一起，并用硬脂酸鎂潤滑(鎂鹽過250μm的篩子)。將混合物裝填到合適尺寸的硬明膠膠囊中。
b)本發(fā)明化物 5.0mg乳糖 177.0mg聚乙烯吡咯烷酮 8.0mg交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 8.0mg硬脂酸鎂 2.0mg裝填重量 200.0mg將本發(fā)明化合物和乳糖混和在一起，并用聚乙烯吡咯烷酮的溶液成粒。濕物干燥后磨碎。使硬脂酸鎂和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮過250μm的篩子，并與細(xì)?；旌汀⑺没旌衔锾钊牒线m尺寸的硬明膠膠囊。
實(shí)施例66 藥物實(shí)施例-糖漿劑a)本發(fā)明化合物 5.0mg羥丙基甲基纖維素 45.0mg羥基苯甲酸內(nèi)酯 1.5mg羥苯甲酸丁酯 0.75mg糖精鈉 5.0mg山梨醇液 1.0ml合適的緩沖劑 適量合適的香料 適量純水加至 10 ml將羥丙基甲基纖維素同羥苯甲酸酯一起分散在一份熱純水中，令溶液冷卻至室溫。將糖精鈉、香料和山梨醇液加到本體溶液中。將本發(fā)明化合物溶在剩下的一份水內(nèi)，并加到本體溶液中?？杉尤牒线m的緩沖劑，以控制PH在最大程度穩(wěn)定的范圍。將溶液配至規(guī)定體積，過濾，裝入合適的容器。
實(shí)施例67 藥物實(shí)施例-注射劑本發(fā)明化合物 1.00%(重量/體積)注射B.P.用水至 100.0%(重量/體積)可加入氯化鈉來調(diào)節(jié)溶液的張力，PH值可被調(diào)節(jié)到穩(wěn)定性最大的PH值和/或促進(jìn)本發(fā)明化合物溶解的PH值，調(diào)節(jié)時(shí)使用稀酸或堿，或加入合適的緩沖鹽。還可包括抗氧化劑和金屬螯合鹽。
溶液制好澄清后，裝入合適大小的安瓿瓶，并使玻璃熔化，加以焊封。注射液的滅菌消毒，可用一個(gè)可接受的循環(huán)周期，在高壓滅菌器中加熱來進(jìn)行。作為選擇，注射液的消毒可在無菌條件下進(jìn)行過濾并裝入消毒過的安瓿瓶來實(shí)現(xiàn)。注射液的封裝可在氮的惰性氣氛下進(jìn)行。
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)所示化合物，及其藥學(xué)上可接受的衍生物和其鹽與溶劑化物，
式中，X1和Y1可同可不同，為CH或N；X2是CH，或當(dāng)X1是CH時(shí)也可為N；Y2是N，或當(dāng)Y1是N時(shí)，也可為CH；Z是N或N+R5；R1是H或OH，C1-4烷基或2，2，2-三氟乙基；R2是H，或當(dāng)X1和X2均為CH時(shí)，也可為F、Cl、Br原子或C1-4烷基；R3是H，或當(dāng)Y1及Y2均為N時(shí)，也可為C1-4烷基或羥甲基；R4是H，或當(dāng)Z是N時(shí)，也可為C1-4烷基；R5是C1-4烷基或苯C1-4烷基；R6是萘基；苯硫基；未取代的苯基；取代苯基，其中取代基為C1-4烷基，C1-4烷氧基，苯基C1-3烷氧基，羥基，鹵素，CF3，未取代苯基，由OH取代的苯基，吡啶基，NR7R8，NHSO2R7，CONR7R8，或CO2R7；由一個(gè)或多個(gè)萘基、苯基、OH或CO2R7取代的C1-4烷基；由一個(gè)或多個(gè)萘基、苯基、OH或者CO2R7取代的C2-4鏈烯基；或者飽和或不飽和C5-7環(huán)烷基；R7和R8，可同可不同，為H或C1-4烷基，或與所連氮原子一起形成5-7節(jié)飽和環(huán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X1和X2皆表示CH。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中Y1表示N。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物，其中的Z是N。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物，其中R1是H。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物，其中R2，R3和R4各為H。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物，其中R6是萘基;苯硫基;未取代苯基;取代苯基，其取代基是C1-4烷氧基，苯C1-3烷氧基，OH，F(xiàn)，Br，CF3，未取代苯基，由OH取代的苯基，吡啶基，NH2，N(C1-4烷基)2，NHSO2C1-4烷基，CONR7R8(其中，R7和R8與相連氮原子一起形成飽和的5-7節(jié)環(huán))或CO2H;由一個(gè)或多個(gè)萘基，苯基，OH，CO2C1-4烷基或CO2H取代的C1-4烷基;由一個(gè)或多個(gè)萘基，苯基，OH，CO2C1-4烷基或CO2H取代的C2-4鏈烯基;或不飽和的C5-7環(huán)烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物，其中的R6是未取代苯基;或4-位取代的苯基且取代基是F，Br，CF3，未取代苯基，由OH取代的苯基，吡啶基，NH2，N(C1-4烷基)2，NHSO2C1-4烷基，CONR7R8(其中，R7和R8同與之相連的氮原子一起形成飽和的5-7節(jié)環(huán))或CO2H。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X1和X2均為CH;Y1和Z均為N;R1，R2，R3和R4是H;而且R6是萘基，苯硫基，未取代苯基，取代苯基且取代基是C1-4烷氧基、苯C1-3烷氧基、OH、F、Br、CF3、未取代苯基，由OH取代的苯基、吡啶基、NH2、N(C1-4烷基)2、NHSO2C1-4烷基、CONR7R8(其中，R7和R8同與之相連的氮原子一起形成飽和的5-7節(jié)環(huán))或CO2H，由一個(gè)或多個(gè)萘基、苯基、OH、CO2C1-4烷基或CO2H取代的C1-4烷基，由一個(gè)或多個(gè)萘基、苯基、OH、CO2C1-4烷基或CO2H取代的C2-4鏈烯基，或不飽和的C5-7環(huán)烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X1和X2均為CH;Y1和Z均為N;R1，R2，R3和R4是H;R6是未取代苯基或4-位取代苯基且取代基為F，Br，CF3，未取代苯基，由OH取代的苯基，吡啶基，NH2，N(C1-4烷基)2，NHSO2C1-4烷基，CONR7R8(其中，R7和R8與相連氮原子一起形成飽和的5-7節(jié)環(huán))或CO2H。
11.一種化合物，選自4-[4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-苯基-1-哌啶乙酸及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;1′-[4-(氨基亞氨甲基)苯基]-α-苯基[4，4′-二哌啶]-1-乙酸及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(4-甲氧苯基)-1-哌啶乙酸及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(4-氟苯基)-1-哌啶乙酸及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-[(甲磺酰)氨基]苯基]-1-哌啶乙酸及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(1-萘甲基)-1-哌啶乙酸及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(苯甲基)-1-哌啶乙酸及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(4-溴苯基)-1-哌啶乙酸及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-苯基-1-哌啶乙酸甲酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;1′[4-[氨基(羥亞氨基)甲基]苯基]-α-苯基[4，4′-雙哌啶]-1-乙酸甲酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;1′[4-(氨亞氨甲基)苯基]-α-苯基[4，4′-雙哌啶]-1-乙酸甲酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-[氨基(羥亞氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-(4-甲氧苯基)-1-哌啶乙酸甲酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(4-甲氧苯基)-1-哌啶乙酸甲酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(4-溴苯基)-1-哌啶乙酸甲酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-[氨基(羥亞氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-(4-氟苯基)-1-哌啶乙酸甲酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(4-氟苯基)-1-哌啶乙酸甲酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-[氨基(羥亞氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-(2-萘基)-1-哌啶乙酸甲酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(2-萘基)-1-哌啶乙酸甲酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(2-萘基)-1-哌啶乙酸及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-[氨基(羥亞氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-(1-萘基)-1-哌啶乙酸乙酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(1-萘基)-1-哌啶乙酸乙酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(1-萘基)-1-哌啶乙酸及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-[氨基(羥亞氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-(2-甲氧苯基)-1-哌啶乙酸甲酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(2-甲氧苯基)-1-哌啶乙酸甲酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(2-甲氧苯基)-1-哌啶乙酸及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-[氨基(羥亞氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-哌啶乙酸甲酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-(苯甲氧基)苯基]-1-哌啶乙酸甲酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(4-羥苯基)-1-哌啶乙酸甲酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(4-羥苯基)-1-哌啶乙酸及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(羥甲基)-1-哌啶乙酸甲酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(羥甲基)-1-哌啶乙酸及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-[氨基(羥亞氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-([1，1′-二苯基]-4-基)-1-哌啶乙酸甲酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-([1，1′-二苯基]-4-基)-1-哌啶乙酸甲酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-([1，1′-二苯基]-4-基)-1-哌啶乙酸及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-[氨基(羥亞氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶乙酸甲酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶乙酸甲酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶乙酸及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;2-[4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶基]-3-甲基丁二酸1-(1，1-二甲基乙基)·4-乙基酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;2-[4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶基]-3-甲基丁二酸1-氫·4-乙基酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;2-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基-1-哌啶基]-3-甲基丁二酸及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(1-羥基-1-苯乙基)-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(1-羥基-1-苯乙基)-1-哌啶乙酸及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(1-苯乙基)-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(苯乙基)-1-哌啶乙酸及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(1-環(huán)己烯-1-基)-1-哌啶乙酸1，1-二甲基乙酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(1-環(huán)己烯-1-基)-1-哌啶乙酸及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(4′-羥基[1，1′-二苯基]-4-基)-1-哌啶乙酸甲酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(4′-羥基[1，1′-二苯基]-4-基)-1-哌啶乙酸及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-(4-吡啶基)苯基]-1-哌啶乙酸甲酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-(4-吡啶基)苯基]-1-哌啶乙酸及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(2-噻吩基)-1-哌啶乙酸及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(3-噻吩基)-1-哌啶乙酸甲酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-(3-噻吩基)-1-哌啶乙酸及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-[氨基(羥亞氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-(二甲氨基)苯基]-1-哌啶乙酸乙酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-(二甲氨基)苯基]-1-哌啶乙酸乙酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-(二甲氨基)苯基]-1-哌啶乙酸及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-[氨基(羥亞氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-[(甲磺酰)氨基]苯基]-1-哌啶乙酸乙酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;α-[4-(乙酰氨基)苯基]-4-[4-[4-[氨基(羥亞氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸乙酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-氨苯基)-1-哌啶乙酸及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-[氨基(羥亞氨基)甲基]苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-(1-吡咯烷基羰基)苯基]-1-哌啶乙酸甲酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-(1-吡咯烷基羰基)苯基]-1-哌啶乙酸甲酯及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;4-[4-[4-(氨亞氨甲基)苯基]-1-哌嗪基]-α-[4-(羧苯基)]-1-哌啶乙酸及其生理學(xué)可受鹽和溶劑化物;
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物，其形式是外消旋混合物或單一對映體。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物，其中式(Ⅰ)化合物的形式是其鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，苯甲酸鹽，萘甲酸鹽，羥基萘甲酸鹽，對甲苯磺酸鹽，甲磺酸鹽，氨基磺酸鹽，抗壞血酸鹽，酒石酸鹽，水揚(yáng)酸鹽，琥珀酸鹽，乳酸鹽，戊二酸鹽，戊烯二酸鹽，乙酸鹽，丙三酸鹽，檸檬酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽或鈉鹽。
14.一種按權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所定義式(Ⅰ)化合物及其生理學(xué)可接受鹽和溶劑化物的制備工藝，該工藝包括(A)，為制備R1是H的式(Ⅰ)化合物，將式(Ⅱ)化合物烷基化，隨后與一種產(chǎn)氨物質(zhì)反應(yīng);
(式中，Rp代表保護(hù)基);或者(B)，為制備R1是羥基的式(Ⅰ)化合物，用羥胺或其酸加成鹽處理式(Ⅲ)化合物或其帶保護(hù)基團(tuán)的衍生物;
(C)，為制備R1是羥基，C1-4烷基或2，2，2-三氟乙基的式(Ⅰ)化合物，用式(Ⅱ)化合物形成硫代亞胺酸鹽，隨后使之與胺R1NH2起反應(yīng)(式中R1是羥基，C1-4烷基或2，2，2-三氟乙基);或者(D)，用式(Ⅳ)化合物形成亞胺酸鹽，隨后用產(chǎn)氨物質(zhì)或胺R1NH2(其中R1是羥基、C1-4烷基或2，2，2-三氟乙基)進(jìn)行處理;
(式中，Rp是個(gè)保護(hù)基);或者(E)，使式(Ⅰ)化合物互變成另一種式(Ⅰ)化合物;或者(F)，為制備R1是H、C1-4烷基或2，2，2-三氟乙基，而且Z是N的式(Ⅰ)化合物，將式(Ⅻ)化合物氫化，
(式中，R1是H、C1-4烷基或2，2，2-三氟乙基);或者(G)，由帶保護(hù)基團(tuán)的式(Ⅰ)衍生物任選地除掉任何保護(hù)基;作為(A)-(F)中任一項(xiàng)工藝以后的可選步驟，形成藥學(xué)可接受的衍生物，形成鹽和拆分外消旋混合物。
15.一種藥物組合物，其包括權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所定義的式(Ⅰ)化合物或其生理學(xué)可受鹽或溶劑化物，以及至少一種生理學(xué)可受載體或賦形劑。
16.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所定義的式(Ⅰ)化合物或其生理學(xué)可受鹽或溶劑化物供作人醫(yī)藥或獸醫(yī)藥的應(yīng)用。
17.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所定義的式(Ⅰ)化合物或其生理學(xué)可受鹽或溶劑化物用于制備治療或預(yù)防血栓失調(diào)用藥物的應(yīng)用。
18.一種對患有或易患血栓失調(diào)的人類或動(dòng)物患者的處置方法，該方法包括對所說患者投給有效量的權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所定義式(Ⅰ)化合物或其生理學(xué)可受鹽或溶劑化物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種式(I)的乙酸衍生物及其藥學(xué)可接受的衍生物及其鹽和溶劑化合物，式中X
文檔編號A61P13/02GK1077953SQ9310238
公開日1993年11月3日 申請日期1993年1月20日 優(yōu)先權(quán)日1992年1月21日
發(fā)明者B·波特, C·D·埃爾德雷德, B·D·賈金斯, H·A·凱利, J·R·惠特克羅夫特 申請人:格拉克索公司