專利名稱：抗蝕斑抗菌口用復(fù)方的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗菌的抗蝕斑口用復(fù)方潔牙劑。特別地，它涉及一種含有可有效抑制蝕斑的實(shí)質(zhì)上水不溶的非陽離子抗菌劑的口用復(fù)方潔牙劑。
與牙垢(一種牙齒上堅(jiān)硬的鈣化積沉)相反，牙蝕斑是形成于牙齒上的軟沉積。與牙垢不同，蝕斑可在牙齒表面的任何部位形成，特別是在齒齦的邊緣。因此，除了不雅觀外，蝕斑與齦炎的發(fā)生有關(guān)。
因此，非常需要在口用復(fù)方中加入已知的可減少蝕斑的抗微生物劑。通常，建議采用陽離子抗菌劑。此外，Viston等人在美國專利4，022，880中描述了將一個(gè)提供鋅離子的化合物(作為抗牙垢劑)與另一個(gè)可有效延緩蝕斑菌生長的抗菌劑混合的情況。各種與鋅化合物合用的抗菌劑已被作了描述。這些鋅化合物包括有陽離子物質(zhì)，如胍，季銨化合物及非陽離子化合物，如鹵代N-水楊酰苯胺和鹵代羥基二苯醚。在歐洲專利申請(qǐng)0161，899中，Saxtox等人對(duì)非陽離子抗菌的抗蝕斑鹵代羥基二苯醚及triclosan與三水合檸檬酸鋅的合用作了描述。Davis在歐洲專利申請(qǐng)0271，332中也對(duì)作為牙膏成分(含有增溶劑如丙二醇)的triclosan作了描述。
作為抗菌抗蝕斑劑，陽離子抗菌物質(zhì)如洗必太，氯化Benzth-onium和氯化十六烷基吡啶鎓是大量調(diào)查研究的對(duì)象。然而，當(dāng)它們與陰離子物質(zhì)一起使用時(shí)通常不是很有效。另一方面，在口服復(fù)方中，非陽離子抗菌物質(zhì)可與陰離子成分相容。
然而，典型的口服復(fù)方常常是多種成份的混合物，即使象濕潤劑這樣典型的中性物質(zhì)也能影響復(fù)方的性能。
此外，即使是非陽離子抗菌劑在與通常采用的物質(zhì)，如多聚磷酸酯抗牙垢劑(Gaffar等人在英國專利申請(qǐng)00551及Jackson等人在歐洲專利0251591中均作了描述)合用時(shí)，其效果也是有限的。通常指定的U.S.S.N.398，605(1989年8月25日登記)顯示，由于加入了抗菌增強(qiáng)劑(AEA)(其可增強(qiáng)所述的抗菌劑在口腔表面的釋放及保留)以及提供了合適的多聚磷酸酯及AEA的量和比例，抗蝕斑效果大大提高了。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于它提供了一個(gè)包含有實(shí)質(zhì)上水不溶性非陽離子抗菌劑及AEA的抑制蝕斑形成的口用復(fù)方，該復(fù)方含有可使所述抗菌劑溶于唾液，并達(dá)到有效抗蝕斑劑量的口用可接受的液體賦形劑。
本發(fā)明進(jìn)一步的優(yōu)點(diǎn)在于AEA增強(qiáng)了少量的，但卻是有效抗蝕斑量的抗菌劑在牙齒及口腔軟組織上的釋放和保留。
本發(fā)明更進(jìn)一步的優(yōu)點(diǎn)在于所提供的抗蝕斑口服復(fù)方可以有效地降低齦炎的發(fā)生。
本發(fā)明其它的優(yōu)點(diǎn)將會(huì)從下列的詳細(xì)說明中顯示出來。
根據(jù)本發(fā)明的某些方面，其涉及一個(gè)含有有效抗蝕斑劑量的，實(shí)質(zhì)上水不溶性非陽離子抗菌劑和約0.005～4%(重量百分比)抗菌增強(qiáng)劑(其可增強(qiáng)所述抗菌劑在口腔表面的釋放和保留)以及口服可接受的賦形劑，該賦形劑可有效地使所述抗菌劑溶于唾液，并達(dá)到有效的抗蝕斑劑量，所述的口服復(fù)方實(shí)質(zhì)上免去了多聚磷酸酯抗牙垢劑。
典型的，特別是從抗蝕斑效果、安全及配方等考慮出發(fā)，較理想的水不溶性非陽離子抗菌劑例子有鹵代二苯醚2′，4，4′-三氯-2-羥基-二苯醚(Triclosan)2，2′-二羥基-5，5′-二溴-二苯醚鹵代N-水楊酰苯胺類4′，5-二溴N-水楊酰苯胺3，4′，5-三氯N-水楊酰苯胺3，4′，5-三溴N-水楊酰苯胺2，3，3′，5-四氯N-水楊酰苯胺3，3，3′，5-四氯N-水楊酰苯胺3，5-二溴-3′-三氟甲基N-水楊酰苯胺5-正辛基-3′-三氟甲基N-水楊酰苯胺3，5-二溴-4′-三氟甲基N-水楊酰苯胺3，5-二溴-3′-三氟甲基N-水楊酰苯胺(Flurop-hene)苯甲酸酯類甲基-對(duì)羥基苯甲酸酯乙基-對(duì)羥基苯甲酸酯丙基-對(duì)羥基苯甲酸酯丁基-對(duì)羥基苯甲酸酯鹵代N-碳酰苯胺類3，4，4′-三氯N-碳酰苯胺3-三氟甲基-4，4′-二氯N-碳酰苯胺3，3，4′-三氯N-碳酰苯胺苯酚類化合物(包括苯酚和它的同系物，單和聚烷基及芳香鹵代(如F，Cl，Br，I)苯酚，間苯二酚和兒茶酚及它們的衍生物，以及雙酚化合物)苯酚和它的同系物類苯酚2甲基-苯酚3甲基-苯酚4甲基-苯酚4乙基-苯酚2，4-二甲基-苯酚2，5-二甲基-苯酚3，4-二甲基-苯酚2，6-二甲基-苯酚4-正丙基-苯酚4-正丁基-苯酚4-正戊基-苯酚
4-叔戊基-苯酚4-正巳基-苯酚4-正庚基-苯酚2-甲氧基-4-(2-丙烯基)-苯酚(丁子香酚)2-異丙基-5-甲基-苯酚(百里酚)單和聚烷基及芳烷基鹵代苯酚類甲基-對(duì)氯苯酚乙基-對(duì)氯苯酚正丙基-對(duì)氯苯酚正丁基-對(duì)氯苯酚正戊基-對(duì)氯苯酚仲戊基-對(duì)氯苯酚正已基-對(duì)氯苯酚環(huán)已基-對(duì)氯苯酚正庚基-對(duì)氯苯酚正辛基-對(duì)氯苯酚鄰氯苯酚甲基-鄰氯苯酚乙基-鄰氯苯酚正丙基-鄰氯苯酚正丁基-鄰氯苯酚正戊基-鄰氯苯酚叔戊基-鄰氯苯酚正已基-鄰氯苯酚正庚基-鄰氯苯酚對(duì)氯苯酚鄰芐基-對(duì)氯苯酚鄰芐基-間甲基-對(duì)氯苯酚鄰芐基-間，間二甲基-對(duì)氯苯酚鄰苯乙基-對(duì)氯苯酚鄰苯乙基-間甲基-對(duì)氯苯酚3-甲基-對(duì)氯苯酚3，5-二甲基-對(duì)氯苯酚6-乙基-3-甲基-對(duì)氯苯酚6-正丙基-3-甲基-對(duì)氯苯酚6-異丙基-3-甲基-對(duì)氯苯酚2-乙基-3，5-二甲基-對(duì)氯苯酚6-仲丁基-3-甲基-對(duì)氯苯酚2-異丙基-3，5-二甲基-對(duì)氯苯酚6-二乙基甲基-3-甲基-對(duì)氯苯酚6-異丙基-2-乙基-3-甲基-對(duì)氯苯酚2-仲戊基-3，5-二甲基-對(duì)氯苯酚2-二乙基甲基-3，5-二甲基-對(duì)氯苯酚6-仲辛基-3-甲基-對(duì)氯苯酚對(duì)溴苯酚甲基-對(duì)溴苯酚乙基-對(duì)溴苯酚正丙基-對(duì)溴苯酚正丁基-對(duì)溴苯酚正戊基-對(duì)溴苯酚仲戊基-對(duì)溴苯酚正已基-對(duì)溴苯酚環(huán)已基-對(duì)溴苯酚鄰溴苯酚叔戊基-鄰溴苯酚正已基-鄰溴苯酚正丙基-間，間二甲基-鄰溴苯酚2-苯基苯酚4-氯-2-甲基苯酚4-氯-3-甲基苯酚4-氯-3，5-二甲基苯酚2，4-二氯-3，5-二甲基苯酚3，4，5，6-四溴-2-甲基苯酚5-甲基-2-戊基苯酚4-異丙基-3-甲基苯酚5-氯-2-羥基二苯基甲烷間苯二酚及其衍生物類間苯二酚甲基-間苯二酚乙基-間苯二酚正丙基-間苯二酚正丁基-間苯二酚正戊基-間苯二酚正已基-間苯二酚正庚基-間苯二酚正辛基-間苯二酚正壬基-間苯二酚苯基-間苯二酚芐基-間苯二酚苯乙基-間苯二酚苯丙基-間苯二酚對(duì)氯芐基-間苯二酚5-氯-2，4-二羥基二苯基甲烷4′-氯-2，4-二羥基二苯基甲烷5-溴-2，4-二羥基二苯基甲烷4″-溴-2，4-二羥基二苯基甲烷雙酚化合物類雙酚A2，2′-亞甲基雙(4-氯苯酚)
2，2′-亞甲基雙(3，4，6-三氯苯酚)(雙三氯酚)2，2′-亞甲基雙(4-氯-6-溴苯酚)雙(2-羥基-3，5-二氯苯基)硫化物雙(2-羥基-5-氯芐基)硫化物存在于口用復(fù)方中的非陽離子抗菌劑的有效抗蝕斑劑量，對(duì)于潔牙劑來說，典型的約為0.01%～5%(重量百分比，下同)，較好的約為0.03%～1%，更好的約為0.25%～0.5%或約0.25%～小于0.5%，最好的約為0.25%～0.35%，如約0.3%;對(duì)于漱口液或液體潔牙劑來說，較好的約為0.03%～0.3%，最好的約為0.03%～0.1%。抗菌劑是實(shí)質(zhì)上水不溶的，其含義是在25℃下，它在水中的溶解度約小于1%(重量百分比)，甚至約小于0.1%。
較好的鹵代二苯醚是triclosan。較好的酚類化合物有苯酚，百里酚，丁子香酚，已基間苯二酚和2，2′-亞甲基雙(4-氯-6-溴代苯酚)。最好的抗菌抗蝕斑化合物是triclosan。作為一種與抗牙垢劑(其可提供鋅離子)合用的抗菌劑，Triclosan在上述的美國專利4，022，880中已被透露，此外德國專利3532860描述了它與銅化合物合用的情況。歐洲專利0278744中則描述了它與含有鉀離子源的牙齒脫敏劑合用的情況。在潔牙劑中triclosan也被作為抗蝕斑劑透露出來，前者經(jīng)配方含有片狀液晶表面活性劑相，其含有小于6nm的層狀空間，并可任意地含有鋅鹽(Lame等發(fā)表于歐洲專利申請(qǐng)0161898號(hào));同時(shí)在潔牙劑中可含有三水合檸檬酸鋅(Saxtox等發(fā)表于歐洲專利申請(qǐng)0161899號(hào))。
口服復(fù)方中所采用的，可獲得有效增強(qiáng)作用的抗菌增強(qiáng)劑(AEA)(其可增加上述抗菌劑在口腔表面的釋放和保留)的用量在約0.005%～約4%范圍內(nèi)，較好的為約0.1%～約3%，更好的為約0.5%～約2.5%(均為重量百分比)。
AEA可以是單一化合物，較好的是可聚合的單體，更好的是聚合物，后一個(gè)術(shù)語完全是同屬的，例如其包括低聚物，高聚物，兩種或多種單體的共聚物，離子交聯(lián)聚合物，嵌段共聚物，接枝共聚物，交聯(lián)聚合物及共聚物等等。AEA可以是天然的，也可以是合成的，其可為水不溶性或最好是水(唾液)溶性或可溶脹的(可水合的，水凝膠成形)。它的平均分子量約為100～1，000，000，較好的約為1，000～1，000，000，更好的約為2，000或2，500～250，000或500，000。
通常，AEA至少含有一個(gè)釋放增強(qiáng)基團(tuán)，其較好的是酸性的，如磺酸，磷酸，或者更好的為磷酸或羧酸以及它們的鹽類，例如堿金屬鹽或銨鹽。AEA還至少含有一個(gè)有機(jī)的保留增強(qiáng)基團(tuán)，更好的是含有一個(gè)既具釋放增強(qiáng)，又具保留增強(qiáng)基團(tuán)的多元性，后一個(gè)組最好具有下列通式-(X)n-R，其X為O，N，S，SO，SO2，P，PO或Si等，R為疏水性的烷基，鏈烯基，酰基，芳基，烷芳基，芳烷基，雜環(huán)基或它們的惰性取代衍生物，n為0或1或更多(1以上)。上述的“惰性取代衍生物”是指那些通常為非親水性的R上的取代物，它們對(duì)所期望的AEA的功能(即增強(qiáng)抗菌劑在口腔表面的釋放和保留)沒有顯著的干擾，這類取代物有Cl，Br，I及羰基等。下列表格將說明這種保留增強(qiáng)組。
n X -(X)nR0…甲基,乙基,丙基,丁基,異丙基,叔丁基,環(huán)已基,烯丙基,芐基,苯基,氯代苯基,二甲苯基,吡啶基,呋喃基,乙酰基,苯甲?；□；?對(duì)苯二酚基等。
1O乙氧基,芐氧基,硫代乙酰氧基,苯氧基,羰乙氧基,羰芐氧基等。
N乙基氨基,二乙基氨基,丙基氨基,芐基氨基苯甲酰胺基,苯乙酰胺基等。
S硫代丁基,硫代異丁基,硫代烯丙基,硫代芐基,硫代苯基,硫代丙?；?苯基硫代乙?；虼郊柞；?。
SO丁基亞磺?；?烯丙基亞磺?；?芐基亞磺酰基,苯基亞磺?；?。
SO2丁基磺?；?烯丙基磺?；?芐基磺酰基,苯基磺?；取?br> P二乙基膦基,乙基乙烯基膦基,甲基烯丙基膦基,乙基芐基膦基,乙基苯基膦基等。
PO二乙基膦氧基,乙基乙烯基膦氧基,甲基烯丙基膦氧基,甲基芐基膦氧基,甲基苯基膦氧基等。
Si三甲基甲硅烷基,二甲基丁基甲硅烷基,二甲基芐基甲硅烷基,二甲基乙烯基甲硅烷基,二甲基烯丙基甲硅烷基等。
當(dāng)此處應(yīng)用時(shí)，釋放增強(qiáng)基團(tuán)是指這樣一種東西，它連接或?qū)嵸|(zhì)上以粘著、粘聚或者以其他方式結(jié)合AEA(載有抗菌劑)，并將其帶到口腔(例如牙和牙齦)表面，從而在這些表面釋放出抗菌劑。通常有機(jī)保留增強(qiáng)基團(tuán)是疏水性的，它連接或以其它結(jié)合方式使抗菌劑與AEA相連接，從而提高了抗菌劑相對(duì)于AEA的保留，并間接地提高了抗菌劑在口腔表面的保留。在某些情況下，抗菌劑與AEA的連接是通AEA的物理誘捕作用實(shí)現(xiàn)的，特別是當(dāng)AEA為一交聯(lián)聚合物時(shí)，它的結(jié)構(gòu)內(nèi)在地為這樣一種誘捕提供了場(chǎng)所。高分子量的存在及交聯(lián)聚合物中多交聯(lián)基團(tuán)的存在，更進(jìn)一步提高了交聯(lián)AEA聚合物對(duì)抗菌劑的物理誘捕。
較好地，AEA為一鏈上或主干上含有重復(fù)性組成單位(較好的情況是每個(gè)單位至少含有一個(gè)碳原子)的陰離子聚合物，并且直接地或間接地含有至少一個(gè)懸空的單價(jià)釋放增強(qiáng)基團(tuán)及一個(gè)懸空的保留增加基團(tuán)，它們成雙地或相鄰地或以不很可取的結(jié)合方式與鏈上的原子(最好是碳原子)相連。次于較好的情況是，聚合物可含有釋放增強(qiáng)基團(tuán)和/或保留增強(qiáng)基團(tuán)和/或其他雙價(jià)原子，或者是頂替碳原子或除碳原子而外的聚合物鏈中作為環(huán)節(jié)的基團(tuán)，或者作為交聯(lián)部分的基團(tuán)。
人們將會(huì)明白，此處所列舉的任何不含釋放增強(qiáng)基團(tuán)及保留增強(qiáng)基團(tuán)的AEA的實(shí)例及說明，均需用通常已知的方法對(duì)其進(jìn)行化學(xué)修飾，獲得較好的，含有上述兩種基團(tuán)，或者最好兼有兩種基團(tuán)的AEA。對(duì)于較好的聚合AEA來說，為了最大限度地提高抗菌劑的真實(shí)性及其在口腔表面的釋放，滿意的情況是聚合鏈或主干(含有酸性釋放增強(qiáng)基團(tuán))上重復(fù)性單位的組成至少為聚合物的10%，較好地，至少為50%，更好地至少為80%～95%或100%(重量百分比)。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)例，AEA包含一個(gè)含有重復(fù)組成單位的聚合物，該重復(fù)組成單位中的一個(gè)或多個(gè)膦酸釋放增強(qiáng)基團(tuán)是與聚合物鏈上的一個(gè)或多個(gè)碳原子相連的。這類AEA的例子為聚(乙烯膦酸)，含有具如下通式的重復(fù)組成單位
然而，其不含保留增強(qiáng)基團(tuán)，后一種類型的基團(tuán)存在于聚(Ⅰ-膦酰丙烯)中，其重復(fù)組成單位的通式為
此處所采用的較好的含膦酸的AEA為聚(β-苯乙烯膦酸)，其重復(fù)組成單位的通式為
其中，ph為苯基，膦酸釋放增強(qiáng)基團(tuán)及苯基保留增強(qiáng)基團(tuán)與鏈上的相鄰原子連接，或?yàn)閹в型ㄊ舰笞鳛樘娲闹貜?fù)組成單位或偶爾帶有上述的通式Ⅰ作為重復(fù)組成單位的β-苯乙烯膦酸與乙烯膦酰氯的共聚物，或?yàn)榫?2-苯乙烯膦酸)，其含有具下列通式的重復(fù)組成單位
其中，釋放增強(qiáng)及保留增強(qiáng)基團(tuán)是成對(duì)的與鏈相連的。
通常，這些苯乙烯膦酸聚合物及它們與其它惰性烯鍵不飽和單體的共聚物的分子量約為2，000～30，000，較好的為2，500～10，000。這里的“惰性”單體對(duì)于任何共聚物(作為AEA在這里被采用)預(yù)期的功能沒有明顯的干擾。
其它含膦酸的聚合物包括有，膦酸化乙烯，其具有下列重復(fù)組成單位
其中，n可為一個(gè)整數(shù)或使聚合物的分子量達(dá)到約3，000的值;
聚(丁烯-4，4-二膦酸)鈉，其具有下列重復(fù)組成單位
聚(烯丙基雙膦酸乙基胺)，其具有下列重復(fù)組成單位
歐洲專利申請(qǐng)0321233中描述的其它膦酸聚合物，例如聚(烯丙基膦酰乙酯)，膦酸化異丁烯酸酯等以及成對(duì)的雙膦酸化聚合物均可作為AEA在此應(yīng)用，當(dāng)然，只要它們含有或通過修飾后含有上述的有機(jī)保留增強(qiáng)基團(tuán)。
基于本發(fā)明的一個(gè)方面，口用復(fù)方含有一種口用上可接受的賦形劑和一種有效劑量的實(shí)質(zhì)上水不溶性非陽離子抗菌劑，以及具有平均分子量約為1，000～1，000，000的抗菌增強(qiáng)劑，并至少含有一個(gè)釋放增強(qiáng)基團(tuán)及一個(gè)有機(jī)保留增加基團(tuán)，該藥劑含有上述基團(tuán)，而這些基團(tuán)不含有或?qū)嵸|(zhì)上不含有水溶性合成陰離子線性聚合物，聚羧酸堿金屬鹽或銨鹽，這些鹽類的分子量約為1，000～1，000，000。
根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)較好的實(shí)例，AEA可以含有合成陰離子聚羧酸酯。正如Gaffar等人在美國專利4，627，977中所公開的那樣，盡管具有分子量約為1，000～1，000，000(較好的為30，000～500，000)的合成陰離子聚合物聚羧酸酯在本發(fā)明中未被采用和聚磷酸酯抗牙垢劑一起共同作用，但卻被用作使抗牙垢作用完善的堿性磷酸酯酶(具有線性分子的脫水磷酸鹽類)的抑制劑。實(shí)際上，英國專利申請(qǐng)2200551中就已將聚合的聚羧酸酯作為含有線性分子的脫水磷酸鹽類及實(shí)質(zhì)上水不溶非陽離子抗菌劑的口服配方中的任意成份作過公開。進(jìn)一步觀察本發(fā)明的上下文會(huì)看出，當(dāng)與另一種成份(即線性脫水聚磷酯)共同作用情況下，聚合的聚羧酸酯與之共同作用的成分不存在時(shí)，這類聚羧酸酯對(duì)提高非離子抗菌劑及抗蝕斑劑在口腔表面的釋放及保留有顯著的效果。例如，當(dāng)與聚合的聚羧酸酯共同作用的成份尤其為非陽離子抗菌劑時(shí)。
合成陰離子聚合物聚羧酸酯及其帶有各種殺菌劑、鋅和鎂的復(fù)合物已被作為抗牙垢劑本身，在許多先前的專利中作了公開，例如，Shedlovsky在美國專利3，429，963中;Gaffar在美國專利4，152，420中;Dichter等人在美國專利3，956，480中;Gaffar在美國專利4，138，477中;Gaffar等人在美國專利4，183，914中等等。應(yīng)該明白，當(dāng)含有或經(jīng)修飾使之含有保留增強(qiáng)基團(tuán)時(shí)，在這些專利中公開的合成陰離子聚合物聚羧酸酯在復(fù)方中是有效的，從中參考本發(fā)明的這些方法和這些公開內(nèi)容，在一定程度上被具體化了。
這里所應(yīng)用的合成陰離子聚合物聚羧酸酯是通常熟知的，常用的是其游離酸的形式，或較好的為部分的、更好的為全部的中性水溶性堿金屬(例如，鉀，最好是鈉)或銨鹽類。較好的比例為1∶4～4∶1的馬來酸酐或酸與其它可聚合的烯鍵不飽和單體的共聚物，較好的為甲基乙烯基醚/馬來酸酐，其分子量(M.W.)約為30，000～1，000，000，最好為30，000～500，000。這些共聚物以Gantrez作為商品名可在市場(chǎng)購得，如AN139(M.W.500，000)，AN119(M.W.250，000);較好的是GAF公司出品，藥用等級(jí)的S-97(M.W.)70，000。
其它含有或經(jīng)修飾使之含有保留增強(qiáng)基團(tuán)的AEA有效聚合的聚羧酸酯，包括那些在上述美國專利3，956，480中公開的，如1∶1的馬來酸酐與丙烯酸乙酯，異丁烯酸羥乙基酯，N-乙烯基-α-吡咯烷酮或乙烯的共聚物，后一種以MonsantoEMANO.1103(M.W.10，000)及EMA61級(jí)，作為商品名可購得。上述聚羧酸酯還包括丙烯酸與甲基或羥乙基異丁烯酸甲酯或羥乙基酯丙烯酸甲酯或乙酯，異丁酯，異丁基乙烯基醚或N-乙烯基-α-吡咯烷酮的共聚物。
其它在上述美國專利4，138，477和4，183，914中公開的含有或經(jīng)修飾使之含有保留增強(qiáng)基團(tuán)的有效聚合的聚羧酸酯，包括馬來酸酐與苯乙烯，異丁烯或乙基乙烯基醚，聚丙烯酸，聚亞甲基丁二酸，聚馬來酸的共聚物，及分子量低至1，000的磺基丙烯酸低聚物，以UniroyalND-2為商品名，可購得。
通常認(rèn)為合適的是含有可聚合的烯鍵或乙烯基不飽和羧酸的保留增強(qiáng)基團(tuán)，這類羧酸含有活潑碳-碳烯鍵的雙鍵，由于這些C＝C在單體分子中或處于相對(duì)于羧基的α-β位，或?yàn)榻K端亞甲基基團(tuán)的一部分，因此它們很容易起到發(fā)生聚合反應(yīng)的作用。這類酸的例子有丙烯酸，異丁烯酸，異戊烯酸，α-氯代丙烯酸，巴豆酸，β-丙烯丙酸，山梨酸，α-氯代山梨酸，肉桂酸，β-苯乙烯基丙烯酸，粘康酸，衣康酸，檸康酸，中康酸，戊烯二酸，烏頭酸，α-苯基丙烯酸，2-芐基丙烯酸，2-環(huán)已基丙烯酸，當(dāng)歸酸，繖形酸，富馬酸，馬來酸以及酸酐。其它可與這類羧酸單體共聚的烯鍵單體，包括乙酸乙烯酯，氯化乙烯，馬來酸二甲酯等等。共聚物中含有足夠的羧酸鹽基團(tuán)以供水溶。
另外，此處另一個(gè)有用的，作為牙膏成份公開的，所謂羧乙烯基聚合物，Chown等人在美國專利3，980，767;Reberts等人在美國專利3，935，306;Perla等人在美國專利3，919，409;Harrison在美國專利3，911，904及Colodney等人在美國專利3，711，604中均對(duì)其作了公開。它們?cè)谏虡I(yè)上可購得，例如，B.F.Goodrich公司的Carbopol934，940及941(注冊(cè)商標(biāo))。這些產(chǎn)品主要由膠態(tài)的水溶性聚丙烯酸聚合物組成，該聚合物是以約0.75%～2.0%的聚烯丙基蔗糖或聚烯丙基季戊四醇(作為交聯(lián)劑)交聯(lián)著的，這種交聯(lián)結(jié)構(gòu)及交聯(lián)鍵通過疏水性和/或?qū)咕鷦┑奈锢聿东@等作用提供了所需的保留增強(qiáng)作用。多聚視有機(jī)物質(zhì)或多或少有某些相似，作為與小于0.2%的二乙烯基乙二醇交聯(lián)的聚丙烯酸，其低比例及低分子量和/或該交聯(lián)劑的疏水性，傾向于提供很少或完全不提供保留增強(qiáng)作用。2，5-二甲基-1，5-已二烯可舉作為一個(gè)較有效的保留增強(qiáng)交聯(lián)劑的例子。
合成陰離子聚合的聚羧酸酯的成份，主要為任意含有鹵素或含氧取代物以及所存在的與酯、醚和羧基等基團(tuán)相鍵合的碳?xì)浠衔?，并以含量約為0.05%～4%，較好地為0.05%～3%，更好地為0.1%～2%時(shí)被應(yīng)用于已配制好的復(fù)方中。
AEA也可以包括含有保留增強(qiáng)基團(tuán)的天然陰離子聚合的聚羧酸酯。缺乏上述定義的釋放增強(qiáng)和/或保留增強(qiáng)基團(tuán)的羧甲基纖維素。其它連接劑及膠膜形成劑作為AEA是無效的。
作為說明含有次磷酸和/或磺酸釋放增強(qiáng)基團(tuán)的AEA的例子，將會(huì)提及含有單位或基團(tuán)的聚合物和共聚物，這些單位或基團(tuán)是由乙烯基或烯丙基次磷酸和/或磺酸(根據(jù)需要，1或2(或3)位上的碳原子被有機(jī)保留增強(qiáng)基團(tuán)所取代)的聚合物衍生而來，例如，具有上述定義的通式-(X)n-RO可采用這些單體的混合物，也可采用它們具有一個(gè)或多個(gè)惰性可聚合烯鍵不飽和單體的共聚物，如上述的關(guān)于那些有效的合成陰離子聚合的聚羧酸酯。正如會(huì)注意，在這些及其它有效的AEA中，通常僅有一個(gè)酸性釋放增強(qiáng)基團(tuán)是與聚合物主干或其分枝上所任何特定的碳原子或其它原子相連的。含有或經(jīng)修飾使之含有側(cè)基的釋放增強(qiáng)基團(tuán)及保留增強(qiáng)基團(tuán)的聚硅氧烷也可作為AEA在此應(yīng)用。作為有效的AEA的例子將是含有或經(jīng)修飾使之含有釋放和保留增強(qiáng)基團(tuán)的離子聚合物。Kirk Othmer Encyc-lopeclia of Chemical Technology(第三版，補(bǔ)充卷，John Wiley & Sons公司，版權(quán)所有，1984)一書中546～573頁上描述了離子交聯(lián)聚合物，該描述是通過參考文獻(xiàn)被編入的。這里作為有效的AEA的例子是(假設(shè)它們含有或經(jīng)修飾使之含有保留增強(qiáng)基團(tuán))聚酯，聚亞胺酯及合成的和天然的聚酰胺(包括蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)物質(zhì)，如膠原蛋白，聚精氨酸和其它聚合氨基酸)。
在本發(fā)明中，平均分子量大約為1，000至1，000，000的AEA含有至少一個(gè)釋放增強(qiáng)基團(tuán)，且至少含有一個(gè)有機(jī)保留增強(qiáng)基團(tuán)，含有上述基團(tuán)的所述試劑不含或基本上不含水溶性的合成陰離子線性聚合物聚羧酸的堿金屬或銨鹽，其分子量約為1，000至1，000，000。
在本發(fā)明中，較好的口用配方為含有約0.3%(重量比)抗菌劑(如triclosan)及含有約1.5～2%(重量比)聚羧酸酯作為AEA。
和理論無關(guān)，據(jù)信AEA，特別是聚合性AEA一般為陰離子膜形成物質(zhì)，并可以想象把它放在牙齒表面，并在該表面形成連續(xù)的膜，從而阻止細(xì)菌向牙齒附著。可能是非陽離子抗菌劑與AEA形成復(fù)合物，或其它連接形式，從而在牙齒表面形成了復(fù)合物的膜或類似的膜。AEA的成膜性及其促進(jìn)抗菌劑在牙齒表面釋放和保留的特性，看來是由于AEA造成牙齒表面不適宜細(xì)菌積聚，特別是因?yàn)榭咕鷦┲苯拥囊志饔?，從而控制了?xì)菌的生長。因此，通過1)促進(jìn)釋放，2)在牙齒表面長期保留，3)阻止細(xì)菌附著于牙齒表面等三種作用模式的結(jié)合，使本口用配方在減少蝕斑方面更加有效。在牙床及其附近的口腔軟組織上達(dá)到了相似的抗蝕斑效果。
根據(jù)本發(fā)明，口用可接受的賦形劑有效地使基本上不溶于水的非陽離子抗菌劑溶解在唾液中，達(dá)到抗蝕斑有效的劑量。
在口用制劑中，口用可接受的賦形劑包括有濕潤劑存在的水相。在凝膠潔牙劑中，典型地含有重量為5～30%的硅質(zhì)磨光劑，水的典型含量為至少3%(重量比)，一般大約為3～35%，濕潤劑最好為甘油和/或山梨醇，典型的總量為大約口用凝膠潔牙劑配方的6.5～75%或80%(重量比)。對(duì)山梨醇情況的查詢，可把它作為典型的，商業(yè)可購得70%的水溶液。
當(dāng)抗菌劑含量大約為0.25～0.35%(重量比)時(shí)，雖然可任意地讓增溶劑存在，但是凝膠潔牙劑并不要求在口用賦形劑中加進(jìn)另外成分作為抗菌劑的增溶劑。當(dāng)抗菌劑含量低于約0.25%(重量比)時(shí)，例如大約為0.01～0.25%(重量比)，則應(yīng)該有增溶劑存在，以保證抗菌劑在唾液中有足夠的溶解度，從而有抗蝕斑效應(yīng)。當(dāng)抗菌劑含量高于0.35%時(shí)(重量比)比如為大約0.35～0.5%或更多，為5%，就應(yīng)該有增溶劑存在，否則大量的抗菌劑不能溶解。
當(dāng)口用配方為含有約30～75%(重量比)牙科可接受的磨光劑時(shí)，也可任意地讓此類增溶劑存在。
當(dāng)口用配方為漱口液或液體潔牙劑時(shí)，口用賦形劑中至少包括表面活性劑，調(diào)味油或無毒醇，它們當(dāng)中每一種均協(xié)助溶解抗菌劑。再者，這些增溶劑的存在也是任意選擇的。
在本發(fā)明的口用配方中存在的增溶劑，其典型的含量大約0.5～20%(重量比)，當(dāng)基本上水不溶性非陽離子抗菌劑的含量低時(shí)(約0.3%)，則小到大約0.5%左右(重量比)的增溶劑就足夠了。當(dāng)有大量抗菌劑，如至少有0.5%左右(重量比)存在時(shí)，而且特別當(dāng)也有大約5～30%(重量比)的硅質(zhì)磨光劑存在時(shí)，則至少需要約5%的(重量比)增溶劑，典型地為大約20%或更高(重量比)。值得注意的是，大約有5%(重量比)的增溶劑存在時(shí)，潔牙劑也許有分為固液兩相的趨勢(shì)。
所存在的或可能存在的，使抗菌劑增溶于唾液中的增溶劑可摻入水性濕潤的賦形劑中。這種增溶劑包括濕潤性聚醇，如丙二醇，二丙二醇和已二醇，溶纖劑如甲基溶纖劑和乙基溶纖劑，植物油及直鏈至少含約12個(gè)碳原子的蠟，如橄欖油，蓖麻油和凡士林;還有酯類如乙酸戊醇，乙酸乙酯和苯甲酸芐酯。此處所用的“丙二醇”包括1，2-丙二醇和1，3-丙二醇。應(yīng)該避免用大量聚乙二醇，特別是分子量為600或更大的聚乙二醇，這是因?yàn)榫垡叶加幸种品顷栯x子抗菌劑的抗菌活性的效應(yīng)。例如，當(dāng)聚乙二醇(PEG)600與triclosan以1∶25的重量比存在時(shí)，抗菌劑triclosan的活性降低到?jīng)]有聚乙二醇存在的1/16(即降低了16倍)。
根據(jù)本發(fā)明，口用配方的潔牙劑實(shí)質(zhì)上可以為凝膠態(tài)，如凝膠潔牙劑。此種凝膠口用制劑含有硅類牙用磨光物質(zhì)，較好的磨光物質(zhì)包括結(jié)晶硅石，其顆粒粒徑大約至5微米，平均粒徑大約為1.1微米，表面積大約為50，000cm2/gm，還有硅膠或膠體硅及復(fù)雜的無定型堿金屬硅鋁酸鹽。
當(dāng)采用透明或不透明的凝膠時(shí)，膠體硅類的磨光劑是特別有用的，例如，以SY10ID商標(biāo)出售的Syloid72及Syloid74，或以SANTOCEL商標(biāo)出售的Santocel100或堿金屬硅鋁酸鹽復(fù)合物(即，在其基質(zhì)中結(jié)合了氧化鋁的硅石)。它們之所以特別有用，是因?yàn)橛赡z樣結(jié)構(gòu)組成的，并且它們的折射率接近于潔牙劑中常用的凝膠劑一液體(包括水和/或濕潤劑)系統(tǒng)的折射率。
在口用配方的潔牙劑，如牙膏或凝膠配方中，磨光物質(zhì)通常的濃度(以重量計(jì))約為5%至大約30%。
在本發(fā)明中，當(dāng)口服制劑為潔牙劑時(shí)，則有口用可接受的賦形劑，包括含有濕潤劑的水相，該濕潤劑較好的是甘油和/或山梨醇，其中水量典型地為大約15～35%或40%(按重量計(jì))，甘油和/或山梨醇含量典型地為大約20～75%(按重量計(jì))，更典型地為大約25～60%(重量比)(均以口服型潔牙劑為基準(zhǔn))，需提到一點(diǎn)所指山梨醇是指典型的，商業(yè)上可供應(yīng)的70%的水溶液。
在本發(fā)明中，該口用潔牙劑配方實(shí)質(zhì)上可為糊狀的，如牙膏，盡管當(dāng)采用硅質(zhì)磨光劑時(shí)它可能為凝膠狀的(通常并非如此，因?yàn)樵摴栀|(zhì)磨光劑典型用量不超過30%(w/w))。該口用配方的潔牙劑的賦形劑含有牙科上可接受的磨光劑，例如水不溶性磨光劑偏磷酸鈉，偏磷酸鉀，磷酸三鈣，二水合磷酸二鈣，無水磷酸二鈣，碳酸鈣，硅酸鋁，水合氧化鋁，硅石，皂土及上述化合物之間的混合物或這些化合物與硬磨光材料的混合物。硬磨光材料系指煅燒的氧化鋁及硅酸鋯，在美國專利3，070，510(1962年12月15日發(fā)布)中描述的顆粒型熱固樹脂類物質(zhì)，如蜜胺-苯酚及脲-甲醛及交聯(lián)的環(huán)氧聚合物和聚酯類。較好的磨光材料包括不溶性偏磷酸鈉，磷酸二鈣及水合氧化鋁。
許多所謂的“水不溶性”磨光物質(zhì)為陰離子性的、也包含小量可溶性物。因而，可以按《Thorpe氏應(yīng)用化學(xué)辭典》9卷，510-511頁(第四版)所述任何合適的方法，去制備不溶性偏磷酸鈉以Madrell氏鹽和Kurrol氏鹽而聞名的不溶性偏磷酸鈉的兩種形態(tài)，是適宜的材料的又一實(shí)例。由于這些偏磷酸鹽在水中的溶解度十分微小，故被稱為不溶性偏磷酸鹽(IMP)。有少量的可溶性磷酸鹽類物質(zhì)作為雜質(zhì)存在，通常所占的百分比很小，如為4%(以重量計(jì))。如果需要，可用水洗滌，使可溶性磷酸鹽物質(zhì)的量減少或消除(確信該物質(zhì)包含了就不溶性偏磷酸鹽來說為可溶性的三偏磷酸鈉。不溶性偏磷酸堿金屬鹽典型地以其粉末狀顆粒應(yīng)用，粒徑大于37微米的不得多于總體物質(zhì)的1%。
水合氧化鋁基本上是非離子性磨光材料的一個(gè)實(shí)例。典型地，其粒徑小，即至少大約85%顆粒小于20微米，歸類為三水鋁(礦)(α-三水合氧化鋁)，通常以化學(xué)式AL2O3.3H2O或Al(OH)3表示。三水鋁的平均粒度一般為大約6～9微米。典型的規(guī)格等級(jí)有如下粒徑分布微米百分比＜3094-99＜2085-93＜1056-67＜528-40在膏糊或凝膠配方中一般含有約30%～75%的磨光材料(以重量計(jì))。
牙膏或牙膏類潔牙劑以及凝膠潔牙劑中典型地含有大約0.1～10%比例的天然或合成的增稠劑或膠凝劑，更好的比例為大約0.5～5%。一個(gè)合適的增稠劑為合成的膠體鎂、堿金屬硅酸鹽的復(fù)合粘土，例如像由Laporte工業(yè)有限公司銷售的Laponite(如CP，SP2002，D)可以買到。對(duì)LaponiteD進(jìn)行的分析表明，按重量計(jì)大約為58.00%sio2，25.40%Mgo，3.05%Na2o，0.98%Li2o，及一些水和痕量金屬。它的自身真實(shí)比例為2.53，其表觀體積密度為1.0(g/ml，濕氣為8%時(shí))。
其它合適的增稠劑或膠凝劑或稠化劑包括愛爾蘭苔蘚，Iota-Carragllnan，黃蓍膠，淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，羥丙基乙基纖維素，羥丁基甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥乙基纖維素(例如可購得的Natrosol)，羧甲基纖維素鈉，以及特別當(dāng)硅質(zhì)磨光劑存在時(shí)，包括膠體硅石，如那些可購得的，像精細(xì)生產(chǎn)的Syloid244或Sylodent15。
在本發(fā)明中當(dāng)口用配方為漱口劑或液體潔牙劑時(shí)，其性狀實(shí)質(zhì)上為液體，特別在漱口劑中的賦形劑為典型的水-醇混合液。一般水與醇的重量比在大約1∶1至20∶1的范圍內(nèi)，較好地為大約3∶1至10∶1，更好地為大約4∶1至6∶1。在此類制劑中水-醇混合液總量的典型范圍是從大約70%至大約99.9%(重量比)。醇為無毒性醇，如乙醇或異丙醇。像甘油及山梨醇等濕潤劑可按10～30%(重量比)的量存在。液體潔牙劑典型地含有約50～85%的水，可能含有約0.5～20%(重量比)的無毒醇及還可能含有約10～40%的濕潤劑，如像甘油和/或山梨醇。所指山梨醇為典型的，商業(yè)上可得的70%水溶液。乙醇是較好的無毒醇。就像所認(rèn)為調(diào)味油能協(xié)助溶解水不溶性非陽離子抗菌劑一樣，乙醇也能起此作用。
像所指出的那樣，非陽離子抗菌劑實(shí)質(zhì)上為水不溶性的。然而，在本發(fā)明中可以相信，AEA，如聚羥酸酯(存在于漱口劑及液體潔牙劑中)，有機(jī)表面活性劑，調(diào)味油或無毒醇能幫助溶解抗菌劑并協(xié)助它達(dá)到牙床軟口腔組織上或附近以及達(dá)到牙齒表面。在口用潔牙劑配方中作為任選成份，有機(jī)表面活性劑和/或調(diào)味油也能協(xié)助溶解抗菌劑。
在本發(fā)明的配方中，也采用有機(jī)表面活性劑以達(dá)到增加預(yù)防作用，并協(xié)助抗蝕斑抗菌劑完全徹底地分散在口腔中，并且使此配方更化妝品化。有機(jī)表面活性物質(zhì)最好為陰離子性，非離子性或兩性的，并最好將其用作清潔物質(zhì)的表面活性劑，以賦予本配方清潔和起泡沫的性質(zhì)。陰離子表面活性劑合適的例子為高脂肪酸單甘油酯單硫酸鹽的水溶性鹽類，如氫化椰子油酸單甘油酯單硫酸的鈉鹽;高烷基硫酸鹽，如十二烷基硫酸鹽;烷基芳基磺酸鹽，如十二烷基苯磺酸鈉;高烷基硫代乙酸鹽;1，2-二羥基丙烷硫酸鹽的高脂肪酸酯，以及低級(jí)酯肪氨基羧酸化合物的飽和高級(jí)脂肪?；０罚缭谥舅嵘?，烷基或酰基上有12～16個(gè)碳原子的那些化合物，等等。最后提到的酰胺的例子為N-十二酰肌氨酸，及N-十二酰，N-十四?；騈-十六酰肌氨酸的鈉，鉀及乙醇胺鹽類，它們實(shí)質(zhì)上不應(yīng)該含有肥皂或相似的高脂肪油類物質(zhì)。在本發(fā)明的口用配方中采用這些肌氨酸類化合物具有特殊的優(yōu)點(diǎn)，這是由于除了在酸性溶液中這些物質(zhì)能發(fā)揮作用以減少牙琺瑯質(zhì)的溶解以外，它們還對(duì)口腔中酸的形成(由于糖類降解所致)有持續(xù)且顯著的抑制作用。水溶性非離子表面活性劑的例子為環(huán)氧乙烷與各種含活性氫化合物的縮合物，與此反應(yīng)的含氫化合物有長的疏水鏈(例如，有12至20個(gè)碳原子的脂肪鏈)，該縮合物含有親水性聚氧乙烯片斷部分，如聚環(huán)氧乙烷與脂肪酸，脂肪醇，脂肪酰胺，多羥基醇(如脫水單硬脂酸山梨醇)及聚丙烯氧化物(例如Pluronic物質(zhì))的縮合產(chǎn)物。
表面活性劑典型含量為大約0.5～5%(重量比)，較好地為大約1～2.5%。
當(dāng)口用配方為液體潔牙劑時(shí)，所述天然或合成增稠劑或膠化劑的典型含量比例為大約0.1～10%，較好地為大約0.5～5%。
一般講，液體潔牙劑中不含磨光劑。然而，根據(jù)美國專利3，506，757的描述(Salzmann為申請(qǐng)人)，在液體潔牙劑中可采用大約0.3～2.0%(重量比)的多糖作為懸浮劑及增稠劑，該多糖含有甘露糖，葡萄糖，葡糖醛酸鉀及乙酰基片斷部分(比例大致為2∶1∶1∶1)，分子量超過1百萬。在該液體潔牙劑中還可含有大約10～20%的磨光物質(zhì)，例如水合氧化鋁，二水合磷酸二鈣，焦磷酸鈣，不溶性偏磷酸鈣，無水性磷酸二鈣，碳酸鈣，碳酸鎂，氧化鎂，硅石及其混合物，等等。
未受理論的約束，因而本發(fā)明取得了優(yōu)勢(shì)。據(jù)信，含水性濕潤劑賦形劑被增溶于流動(dòng)相中表面活性劑膠束內(nèi)(如潔牙劑配方中存在有膠化劑及磨光劑，則它們不包括在內(nèi))。潔牙劑的流動(dòng)相溶液可被唾液稀釋，唾液能使Triclosan沉淀出來。因而，即使發(fā)現(xiàn)在缺乏特殊的Triclosan、增溶劑的情況下。當(dāng)Triclosan的量為大約0.25～0.35%(重量比)，且有像聚羧酸酯之類的AEA存在時(shí)，在牙床的軟組織上有足夠量的Triolosan存在，去發(fā)揮其良好的抗蝕斑效應(yīng)。本文描述的其它非水溶性非陽離子抗菌劑得到了同樣的重視。
在口用配方的潔牙劑中還可含有氟離子源或能提供氟的成份作為抗齲劑，其含量應(yīng)達(dá)到能提供大約25ppm至5000ppm的氟離子。這些化合物可為水微溶性或完全水溶性的。它們的特性為在水中釋放氟離子且不與口用配方中的其它化合物發(fā)生不良反應(yīng)。這些物質(zhì)中包括無機(jī)氟化物鹽，如可溶性堿金屬，堿土金屬鹽，例如氟化鈉，氟化鉀，氟化銨，氟化鈣，銅的氟化物如氟化亞銅，氟化鋅，氟化鋇，氟硅酸鈉，氟硅酸銨，氟鋯酸鈉，氟鋯酸銨，單氟磷酸鈉，單及雙氟磷酸銨及焦磷酸鈣鈉。較好地為堿金屬及錫的氟化物，例如氟化鈉及氟化亞錫，單氟磷酸鈉(MFP)及它們的混合物。
供氟化合物的含量某種程度上取決于化合物的類型，其溶解度，及口服制劑的類型，但它必須為無毒劑量，在制劑中一般為大約0.0005至大約3.0%。在潔牙劑制劑中，如牙用凝膠中，能釋放出大約5，000ppm氟離子的此類化合物的含量(在制劑成品中的重量比)可考慮為滿意的量?？梢圆捎眠@些化合物的合適的最小量，但是最好用足夠的化合物的釋放出大約300～2，000ppm氟離子，更好的為釋放出大約800～1，500ppm氟離子。
在堿金屬氟化物例子中，此類成份典型含量大約到2%左右(以重量計(jì))，以制劑的重量為基準(zhǔn)，較好地在大約0.05%至1%的范圍內(nèi)。在單氟磷酸鈉例子中，該化合物可含有大量0.1～3%，更典型地為大約0.76%。
常規(guī)上將這類口用制劑經(jīng)合適的標(biāo)記包裝后再進(jìn)行出售及分銷，這一點(diǎn)是可以理解的。因而通常將潔牙凝膠注入到可擠壓的管子中，典型的為鋁，有襯里的鉛及塑料管;或其它擠壓式，抽吸式或壓力式調(diào)配器中，以此將內(nèi)容物計(jì)量。上述包裝容器外有標(biāo)簽說明，此商品的實(shí)質(zhì)為潔牙凝膠或類似的成份。
在本發(fā)明的口用配方中可以摻入各種其它物質(zhì)如漂白劑，防腐劑，硅酮，葉綠素類化合物和/或氨合物質(zhì)如尿素，磷酸二銨以及它們的混合物。當(dāng)這些輔助劑存在時(shí)，它們?cè)谥苿┲械暮繉?shí)質(zhì)上不能對(duì)預(yù)期的性質(zhì)和特點(diǎn)產(chǎn)生不良影響。應(yīng)避免大量的鋅，鎂及其它金屬鹽以及通常是易溶的，且會(huì)與本發(fā)明中的活性劑成份結(jié)合的物質(zhì)的存在。
任何合適的調(diào)味或甜味劑均可被采用，合適的調(diào)味成份的實(shí)例為調(diào)味油，如留蘭香油，薄荷油，冬青油，黃樟油，丁香油，洋蘇葉油，桉樹油，majoram，桂皮油，檸檬油及桔子油和水楊酸甲酯。合適的甜味劑包括蔗糖，乳糖，麥芽糖，木糖醇，仙客來鈉，紫蘇油，AMP(天冬氨酰苯基丙氨酸甲酯)，糖精等等。合適的調(diào)味劑和甜味劑可為單獨(dú)或一起存在于制劑中，占大約0.1～5%左右。另處，與表面活性劑相同，確信調(diào)味油與表面活性劑一起，或者甚至沒有表面活性劑時(shí)，能協(xié)助溶解抗菌劑。
在較好地實(shí)踐本發(fā)明時(shí)，最好將本發(fā)明中口用配方有規(guī)律地應(yīng)用于牙齒琺瑯質(zhì)及口腔軟組織上，特別在牙床上或附近。時(shí)間為每天或每2天或每3天，或最好每天1～3次，PH值為大約4.5至大約9或10，一般在5.5～8左右，較好為6～8左右，最好為6.5～7.5左右，持續(xù)至少2周到8周或持續(xù)一生。即使在PH值低于5時(shí)，牙齒琺瑯質(zhì)未脫鈣或遭其它破壞?？捎盟?如檸檬酸或苯甲酸)或堿(如氫氧化鈉)或緩沖液(檸檬酸鈉，苯甲酸鈉，碳酸鈉或碳酸氫鈉，磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉等)來控制酸堿度。
可將本發(fā)明中的配方加入于錠劑，口香糖或其它產(chǎn)品中合用，例如可將其拌入熱的膠狀基質(zhì)中，或?qū)⑵浒谀z狀基質(zhì)的外表面。可以作為例證說明的如節(jié)路頓膠，乳膠，乙烯基樹脂等，如果需要時(shí)，可與常規(guī)的增塑劑或軟化劑，糖或其它的甜味劑或碳水化合物如葡萄糖，山梨醇等合用。
用下列實(shí)例進(jìn)一步說明本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，但是，并非對(duì)本發(fā)明加以限制。除非另有說明，在本文及所附的“權(quán)利要求”中所涉及的所有數(shù)量及比例均以重量計(jì)。
實(shí)例1制備下列潔牙劑
組分AB甘油10.00-丙二醇-10.00山梨醇(70%)25.0025.00Iotacarrageenan0.600.60GantrezS-972.002.00糖精鈉0.400.40氟化鈉0.2430.243氫氧化鈉(50%)1.001.00二氧化鈦0.500.50硅石磨光劑(Zeodent113)20.0020.00硅石增稠劑(Sylox15)5.505.50十二烷基硫酸鈉2.002.00水31.50731.507Triclosan0.300.30調(diào)味油0.950.95同含有對(duì)Triclosan的特殊增溶劑的潔牙劑B基本上一樣。上述的潔牙劑A將Triclosan釋放到牙齒及軟牙床組織上，換言之，在本發(fā)明中的潔牙劑無需特殊增溶劑就可以顯效。而且，在相應(yīng)的潔牙劑中，沒有Gantrez聚羧酸酯，則很難將Triclosan釋放出來。
在上述實(shí)例中，也可通過置換(某些成份)而得到改良的結(jié)果，即用此處所描述的其它抗菌劑，例如苯酚，百里酚，丁子香酚及2，2′-亞甲基雙(4-氯-6-溴苯酚)來代替triclosan;和/或用其它的AEA代替Gantrez，如1∶1的馬來酐與丙烯酸乙酯的共聚物、硫代丙烯酸低聚物，聚羧乙烯Carbopols(例如934)及α或β苯乙烯膦酸單體的聚合物以及這些單體之間或與其它的烯鍵不飽和的可聚合的單體，如乙烯磷酸構(gòu)成的共聚物。
實(shí)例2按實(shí)例1所述實(shí)驗(yàn)步驟，對(duì)下列液相潔牙劑溶液測(cè)試包被于羥基磷灰石(HA)盤上唾液中triclosan的吸收和保留情況，得出如下結(jié)果
成分組分ABCD山梨醇(70%溶液)30.030.030.030.0甘油9.59.59.59.5丙二醇0.50.50.50.5SLS0.2430.2430.2430.243調(diào)味油0.950.950.950.95Triclosan0.30.30.30.3水56.50754.50754.50754.507聚(β-苯乙烯膦酸)2.0聚(α-苯乙烯膦酸)2.0聚乙烯醇2.0用NaOH調(diào)pH至6,5,在唾液包被上吸收的Triclosan31.0174.086.036.0微克數(shù)在唾液包被的HA盤上Triclosan的保留量最初183.030分鐘后136.01小時(shí)后105.03小時(shí)后83.0上述結(jié)果表明，含有聚乙烯醇的溶液(D)(不是下文的AEA)產(chǎn)生的triclosan吸收值僅為36.0。與沒有添加劑的對(duì)照溶液(A)的吸收值31.0十分相似。相反，含有聚(α-苯乙烯膦酸)的溶液(C)吸收值為86.0，為溶液(A)和(D)的二倍;并且含有聚(β-苯乙烯膦酸)的溶液(B)的吸收值為溶液(A)和(D)的五倍，進(jìn)一步說明鄰位取代的釋放增強(qiáng)基團(tuán)產(chǎn)生更優(yōu)越的結(jié)果。上述結(jié)果還表明在一段時(shí)間后，triclosan在HA盤中的保留值是令人驚奇般地好，該結(jié)果是從含有聚(β-苯乙烯膦酸)(分子量約為3，000至10，000)的溶液B中獲得的。
實(shí)例3在體外實(shí)驗(yàn)中，評(píng)價(jià)了合成的陰離子線性聚羧酸酯對(duì)非水溶性，非陽離子性抗菌劑在牙齒表面的吸收，保留及釋放的效應(yīng)，體外是指在唾液包被的羥基磷灰石(得自孟山都公司)盤上以及在片狀脫落的頰上皮細(xì)胞上。該體外的評(píng)估與體內(nèi)的釋放及在口腔表面的保留是相關(guān)的。
為了在唾液包被的羥基磷灰石盤上進(jìn)行抗菌劑釋放實(shí)驗(yàn)，將得自孟山都公司的羥基磷灰石(HA)用蒸溜水洗滌，真空過濾收集，并在37℃下干燥過夜。將干燥的HA用研缽和杵磨成粉末，將150.00mgHA放入溴化鉀片沖模槽中壓縮(BarnesAna-lytical，Stanford，CT.)，或在10，000磅下壓榨6分鐘，在Carver實(shí)驗(yàn)室壓力機(jī)上進(jìn)行。將所得的13mm盤置于Thermolyne爐中，在800℃下熔結(jié)4小時(shí)。經(jīng)類薄膜(Parafilm)刺激的純唾液收集于冰冷的玻璃燒杯中，在4℃和15，000xg(即乘重力)下離心15分鐘，使唾液澄清。在4℃攪拌下用紫外光照射樣品1小時(shí)，將澄清的唾液滅菌。在聚乙烯試管中用無菌水將每一個(gè)熔結(jié)盤水合化，然后除去水，換上2ml唾液。該盤于37℃水浴中保溫培養(yǎng)過夜(需不斷振搖)，形成唾液薄膜。經(jīng)此處理后，除去唾液，并用1.00ml含有抗菌劑Triclo-san的潔牙劑的液相溶液處理該盤，并在水浴中連續(xù)振搖下，于37℃保溫。30分鐘后，將此盤轉(zhuǎn)移到一個(gè)新試管中，加入5ml水，隨后用旋渦器(Vortex)輕輕地?fù)u動(dòng)此盤。然后，將此盤轉(zhuǎn)移到新試管中，并重復(fù)洗滌步驟二次。最后小心地將該盤轉(zhuǎn)移到新試管中，要避免同時(shí)帶入任何液體。然后，向盤子中加入1.00ml甲醇，并用Vortex劇烈振搖。將樣品在室溫放置30分鐘，以便把吸收的Triclosan提取到甲醇中，而后將甲醇吸取出來并在Beckman微量離心機(jī)11上離心澄清(轉(zhuǎn)速10，000轉(zhuǎn)/分)5分鐘。之后，將甲醇移至HPLC(高效液相色譜)儀的瓶內(nèi)測(cè)定抗菌劑。所有實(shí)驗(yàn)均用三份樣品。
為了測(cè)試抗菌劑在唾液包被的HA盤上的保留值，如上述方法將唾液包被的HA盤用潔牙劑漿液處理。在37℃保溫30分鐘后，將HA盤從潔牙劑漿液中轉(zhuǎn)移出，用水洗滌二次，而后在經(jīng)類薄膜刺激的人的純唾液(已經(jīng)離心澄清)中再培養(yǎng)。在37℃，在不同時(shí)間內(nèi)恒定地震搖，將HA盤從唾液中取出，用HPLC的分析方法測(cè)定在盤上保留的抗菌劑(Triclosan)的量及釋放到唾液中的量。
為了測(cè)定抗菌劑在頰上皮細(xì)胞上的釋放，測(cè)量釋放是為了測(cè)定從潔牙劑產(chǎn)品中向柔軟的口腔組織中釋放抗菌劑的PVM/MA效應(yīng)，用木質(zhì)敷料器梗輕輕刮口腔粘膜來收集頰上皮細(xì)胞，將細(xì)胞懸浮于RSS緩沖液中(50nM Nacl，1.1nM Cacl2，及0.6nMKH2PO4，PH7.0)，用血球細(xì)胞計(jì)計(jì)數(shù)為5-6×105細(xì)胞/毫升，用之前保存在冰里。在37℃水浴中，預(yù)培養(yǎng)的5ml細(xì)胞懸浮液中，加入0.5ml的抗菌劑溶液并在37℃培養(yǎng)。在培養(yǎng)混合液中的抗菌劑至少要稀釋10倍，以便降低表面活性劑的濃度及防止表面活性劑對(duì)細(xì)胞膜的破壞。培養(yǎng)30分鐘后，在Beckman微量離心機(jī)11上離心收集該細(xì)胞，(轉(zhuǎn)速為5.000轉(zhuǎn)/分，時(shí)間為5分鐘)。所收集的球狀的細(xì)胞用RSS緩沖液洗三次，并用1.5ml甲醇處理，將樣品劇烈混合，用HPLC方法分析抗菌劑。
制備具有以下配方的潔牙劑
組份AB丙二醇(1,2)10.0010.00IotaCarrageenan0.750.75GantrezS-97-2.00二氧化鈦0.500.50山梨醇(70%)30.0030.00氟化鈉0.3320.332糖精鈉0.400.40硅石增稠劑(Sylo-3.003.00dent15)硅石磨光劑(Zeo-dent113)20.0020.00Triclosan0.200.20十二烷基硫酸鈉2.002.00調(diào)味油0.950.95乙醇1.001.00水(加至)100.00(加至)100.00當(dāng)含有聚合的聚羧酸酯(GantrezS-97)及不含它時(shí)，在唾液包被的HA盤及在頰上皮細(xì)胞上triclosan的吸收值列于下列表-1中
表-1潔牙劑在唾液包被盤上微克×105Triclosan的頰上皮細(xì)胞吸收值(微克)A25.038.0B54.096.0此結(jié)果說明Gantrez物質(zhì)(潔牙劑B中含有)大大地增加了triclosan在唾液包被HA盤及在片狀脫落的頰上皮細(xì)胞上的吸收和釋放。
當(dāng)潔牙劑中triclosan含量為0.30時(shí)，有類似的結(jié)果。
實(shí)例4在用唾液包被的羥基磷灰石(HA)盤及片狀剝落的頰上皮細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，對(duì)潔牙劑B，B′與C，C′進(jìn)行了比較。與上述實(shí)例1中不同，上述的潔牙劑B含有2.00%的GantrezS-97及0.20%triclosan，10.00%丙二醇及2.00%十二烷基硫酸鈉;潔牙劑B′的配方除含0.30%triclosan之外，均與B的相同;與商業(yè)上可購買到的潔牙劑C比較，其含有水合氧化鋁磨光劑，且(a)含0.2%triclosan，(b)無Gantrez物質(zhì)，(c)無丙二醇，(d)0.5%檸檬酸鋅，(e)2.5%表面活性劑，(f)單氟磷酸鈉及水合氧化鋁磨光劑;潔牙劑C′的配方如下所示，與商品潔牙劑C的相似，只有0.30%tric-losan的含量為除外
潔牙劑C′%山梨醇27.00羧甲基纖維素鈉0.80單氟磷酸鈉0.85檸檬酸鋅0.50糖精鈉0.18水16.47水合氧化鋁磨光劑50.00乙醇0.20十二烷基硫酸鈉1.875十二烷基苯磺酸鈉0.625Triclosan0.30調(diào)味劑1.20由于在潔牙劑C及C′中表面活性劑總含量為2.50%，比潔牙劑B及B′中的2.00%多，所以C及C′中有更多的表面活性劑以利溶解triclosan。然而，在硅質(zhì)磨光劑類潔牙劑B及B′中存在的丙二醇(在水合鋁磨光劑類潔牙劑C及C′中沒有)保證了triclosan的溶解達(dá)到最佳程度。
就在唾液包被的羥基磷灰石盤上及在片狀脫落的頰上皮細(xì)胞上triclosan的吸收而言，潔牙劑B和B′(含有丙二醇及Gant-rez)優(yōu)于潔牙劑C和C′，見下列表-2所示
表-2Triclosan的釋放對(duì)唾液包被的對(duì)頰上皮細(xì)胞羥磷灰石盤微克×105(微克)上皮細(xì)胞潔牙劑B41.1101.6B'77.4142.0C20.461.0C'42.6100.0另外，用50%的潔牙劑B′(0.3%Triclosan;Gan-trez;丙二醇)漿液進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，測(cè)定一段時(shí)間內(nèi)triclosan在唾液包被的羥基磷灰石盤上的保留值，該實(shí)驗(yàn)表現(xiàn)出triclosan的保留水平相當(dāng)高，見表-3所示。
表-3從潔牙劑漿液中Triclosan吸附的保留值時(shí)間(分)保留值(微克/盤)07030606070120651805724059這些結(jié)果表明含有Triclosan，Gantrez物質(zhì)及丙二醇的潔牙劑，能夠促進(jìn)Triclosan在口腔內(nèi)牙齒表面及軟表面釋放及保留，因而改善了抗蝕斑及抗菌效應(yīng)。
實(shí)例5為進(jìn)行比較而制備了下列的配方a及b
潔牙劑ab%甘油10.00-丙二醇-10.00IotaCarrageenan0.600.60山梨醇(70%)25.0025.00糖精鈉0.400.40氟化鈉0.2430.243二氧化鈦0.500.50GantrezS-972.002.00水29.15729.157NaoH(50%)2.002.00Zeodent113(硅20.0020.00石磨光劑)Sylodent15(硅5.505.50石增稠劑)調(diào)味劑1.101.10Triclosan0.500.50十二烷基硫酸鈉2.002.00乙醇1.001.00配方a為含有Gantrez聚羧酸酯，0.5%Triclosan作為抗菌抗蝕斑劑，且無增溶劑的潔牙劑。在配方b中含有增溶劑丙二醇。
在頰上皮細(xì)胞上釋放Triclosan時(shí)，配方a極差，而配方b效果很明顯。
上述結(jié)果表現(xiàn)了釋放Triclosan很出色的潔牙劑。
實(shí)例6按照Addy，Wilis及Moran在J.Glin，Perio，1983，Vol10，P.89～99中所述的方法，對(duì)一組自愿者進(jìn)行了“內(nèi)部”研究，以評(píng)價(jià)特定的潔牙劑對(duì)蝕斑再生長的影響。潔牙劑試驗(yàn)包括一組不含Triclosan(ⅰ)的安慰劑對(duì)照組及一個(gè)潔牙劑組。根據(jù)本發(fā)明，該潔牙劑含有0.3%Triclosan，10%丙二醇(代替3%聚乙二醇600)，2%GantrezS-97，丙二醇的濕潤劑以及山梨醇(ⅱ)。潔牙劑的配方如下
組分(i)(ii)%安慰劑發(fā)明聚乙二醇6003.00-甘油25.00-丙二醇-10.00山梨醇(70%)41.61725.00羧甲基纖維素鈉0.35-IotaCarrageenan-0.60苯甲酸鈉0.50-糖精鈉0.200.40氟化鈉0.2430.243硅石磨光劑(Zeodent113)18.0020.00硅石增稠劑(Sylox15)5.505.50水3.0028.757GantrezS-97-2.00Triclosan-0.30二氧化鈦0.500.50十二烷基硫酸鈉1.202.50調(diào)味劑0.891.10乙醇2.00NaoH(50%)
有關(guān)自愿者牙齒蝕斑的減少，與安慰劑組(ⅰ)相比，發(fā)明組(ⅱ)明顯減少了20%。
由于在牙膏(ⅱ)中，較少量的丙二醇也能溶解0.3%的Triclosan，因此，當(dāng)丙二醇的量減至0.5%、而山梨醇的量升至39.5%時(shí)，也會(huì)得到相類似的結(jié)果。同樣，其它的增溶劑，如雙丙二醇，己二醇，甲基2-乙氧基乙醇，乙基-2-乙氧基乙醇，橄欖油，蓖麻油，礦脂，乙酸戊酯，乙酸乙酯，三硬脂酸甘油酯及苯甲酸芐酯，替代了丙二醇后，也能有效地把Triclosan釋放到口腔軟組織上。而且，當(dāng)丙二醇或其它增溶劑從含有0.3%Tric-losan的牙膏(ⅱ)中刪除后，仍會(huì)得到相類似的結(jié)果。
實(shí)例7制備下列本發(fā)明的潔牙劑
組分AB甘油-20.00丙二醇10.000.50山梨醇(70%)25.0019.50羧甲基纖維素鈉-1.10IotaCarrageenan0.600-糖精鈉0.400.30氟化鈉0.2430.243硅石磨光劑(Zeodent113)20.0020.00硅石增稠劑(Sylox15)5.503.00水28.75715.307GantrezS-972.002.00Triclosan0.500.30二氧化鈦0.500.50十二烷基硫酸鈉2.502.00調(diào)味劑1.100.95乙醇1.00-氫氧化鈉(50%)2.001.60在上述實(shí)例中，替換某些成份可得到改良的結(jié)果，如用其它抗菌劑如苯酚，百里酚，丁子香酚及2，2′-亞甲基雙(4-氯-6-溴苯酚)代替Triclosan;和/或用其它AEA代替Gantrez，例如1∶1的馬來酐與丙烯酸乙酯的共聚物，硫代丙烯酸的低聚物，聚羧乙烯(Carbopols)例如934，α或β-苯乙烯膦酸單體的聚合物或這些苯乙烯膦酸單體之間的共聚物，或者這些苯乙烯膦酸單體與其它的烯鍵不飽和可聚合單體，如乙烯膦酸構(gòu)成的共聚物。
實(shí)例8制備下列潔牙劑
組份ABCα-三水合氧化鋁48.0048.0048.00丙二醇-0.500.50山梨醇(70%)21.7021.7021.70GantrezS-9715.0015.00-(13%溶液)GantrezS-97(粉末)--2.00十二烷基硫酸鈉2.002.132.13糖精鈉0.300.300.30氫氧化鈉(50%)1.201.201.20調(diào)味劑0.950.950.95愛爾蘭苔蘚1.00--羧甲基纖維素鈉-1.001.00單氟磷酸鈉0.760.760.76二氧化鈦-0.500.50Triclosan0.300.300.30水加至100.00加至100.00加至100.00與相應(yīng)的無Gantrez聚羧酸酯的潔牙劑相比較，上述潔牙劑更有效地將triclosan釋放到牙齒及牙床的軟組織區(qū)域中。
實(shí)例9制備下列潔牙劑組份甘油22.0010.00山梨醇(70%)-17.00羧甲基纖維素鈉1.001.00GantrezS-972.002.00糖精鈉0.200.20苯甲酸鈉0.500.50單氟磷酸鈉0.760.76二水合磷酸二鈣48.7648.76Triclosan0.300.30十二烷基硫酸鈉1.201.20調(diào)味劑0.890.89水加至100.00加至100.00與相應(yīng)的無Gantrez聚羧酸酯的潔牙劑相比較，上述潔牙劑更有效地將Triclosan釋放到唾液包被的羥基磷灰石盤中。
實(shí)例10制備下列抗蝕斑潔牙劑
組份甘油15.00丙二醇2.00羧甲基纖維素鈉1.50水24.93乙烯基甲基醚/馬來酐共聚物(42%溶液)4.76單氟磷酸鈉0.76糖精鈉0.30不溶性偏磷酸鈉47.00二氧化鈦0.50十二烷基硫酸鈉2.00Triclosan0.30調(diào)味劑0.95在上述實(shí)例中，作某些替換后仍能達(dá)到改良的結(jié)果，可用苯酚，2，2′-亞甲基雙(4-氯-6-溴苯酚)，丁子香酚，百里酚中的某一個(gè)替換Triclosan;和/或用其它的AEA替換Gantrez如用聚羧乙烯(Carbopols)(例如934)。或分子量在3，000至10，000范圍內(nèi)的苯乙烯膦酸聚合物，如聚(β-苯乙烯膦酸);乙烯膦酸與β-苯乙烯膦酸的共聚物，以及聚(α-苯乙烯膦酸)或硫代丙烯酸齊聚物，或馬來酐與丙烯酸乙酯的1∶1共聚物。
實(shí)例11含Triclosan的潔牙劑流動(dòng)相成份……組分%W/W……AB山梨醇(70%)53.3340.00水40.4839.15GantrezS(15%)----13.33NaOH(50%)1.33糖精0.400.40氟化鈉0.320.32調(diào)味油1.471.47十二烷基硫酸鈉3.333.33Triclosan0.670.67上述成份的濃度為1.33%潔牙劑的濃度，反映了25%濃度的磨蝕劑，在構(gòu)成完整的潔牙劑時(shí)要用此磨蝕劑。
測(cè)試了上述指定配方的潔牙劑流動(dòng)相中Triclosan在唾液包被的HA盤上的吸收情況，結(jié)果見下表表唾液包被的羥基磷灰石盤從稀釋及未稀釋的潔牙劑流動(dòng)相中吸收Triclosan。
AB%Triclosan0.670.67離子強(qiáng)度(M/L)(計(jì)算值)0.375----PH8.77.6Triclosan的吸收(ug/盤)55122未稀釋上述結(jié)果表明，含有Gantrez的B配方中Triclosan的吸收值，比不含Gantrez的A配方的值要增大2倍有余。
實(shí)例121∶1潔牙劑/水漿液的清液里Triclosan的濃度以及HA從此上清液中吸收Triclosan的值。
含0.5%Triclosan1:1漿液上清液中Triclosan2.5%十二烷基硫酸Triclosan的吸收值鈉的潔牙劑濃度(ug/ml)pg/盤25%水合硅石+1.5%1,65052GantrezS-9750%氧化鋁+1.5%1,90574GantrezS-97將上述潔牙劑的1∶1潔牙劑/水漿液的上清液，作triclo-san濃度及唾液包被的HA盤對(duì)triclosan吸收值的測(cè)定。結(jié)果表明，用50%氧化鋁研磨劑在1∶1的稀釋條件下，增加了Triclosan的實(shí)際量(從1，650上升為1，905)，而且導(dǎo)致triclosan吸收值實(shí)質(zhì)上的增加(從52上升為74)。
實(shí)例13下列漱口劑通過增加triclosan在口腔表面的吸收及保留而有效地減少了蝕斑。
組分ABCDEGantrezS-970.240.250.250.250.25甘油15.0010.0015.0010.0015.00乙醇--12.5012.50-丙二醇-5.00-5.00-PluronicF108-2.00(聚氧乙烯/聚氧丙烯塊狀共聚物)十二烷基硫酸鈉--0.200.200.20Triclosan0.100.100.060.060.03調(diào)味油0.400.400.400.400.40水全部加至100.00
實(shí)例14下列液態(tài)潔牙劑通過增加triclosan在口腔表面的吸收及保留，也能有效地減少蝕斑組分ABC甘油20.020.0-GantrezS-970.30.30.3高分子量多糖分子中含有甘露糖,葡萄糖,葡糖醛酸鉀和乙?；糠?近似克分子比為2:1:1:10.8-1.0苯甲酸鈉0.50.50.5糖精鈉0.50.50.5水61.373.171.6十二烷基硫酸鈉3.03.03.0不溶性偏磷酸鈉10.0-10.0無水磷酸二鈣1.0-2.5調(diào)味油2.52.52.5乙醇--10.0Triclosan0.10.10.1在上述實(shí)例中，作某些替換后仍能達(dá)到改良的結(jié)果，用苯酚。2，2′-亞甲基雙(4-氯-6-溴苯酚)，丁子香酚，百里酚中某一個(gè)替換Triclosan，和/或，用其它AEA替換Gantrez，如聚羧乙烯(Carbopols)(例如934)或苯乙烯膦酸聚合物(分子量3，000～10，000)如聚(β-苯乙烯膦酸)，乙烯膦酸與β-苯乙烯膦酸的共聚物，以及聚(α-苯乙烯膦酸)，或硫代丙烯酸低聚物，或馬來酐與丙烯酸乙酯1∶1的共聚物。
在本發(fā)明中，對(duì)一些較好的具體實(shí)例已作了描述。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)熟練的專家來說是顯而易見的修飾和改良，也將包括在本專利申請(qǐng)的范圍內(nèi)以及所屬的權(quán)利要求范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.口服組合物，其包括有效抗斑量的不溶于水的非陽離子抗菌劑，約0.005-4%(重量)的下式聚乙烯磷酸酯，
其平均分子量至少為約1000-約1，000，000及能使有效抗斑量的抗菌劑溶于唾液的口服用載體，其中該口服組合物的PH為約4.5-10。
2.權(quán)利要求1要求的口服組合物，其中該口服組合物是潔牙劑，其包括約5-30%(重量)含硅磨光劑和約0.25-35%(重量)的抗菌劑。
3.權(quán)利要求1要求的口服組合物，其中該口服組合物是潔牙劑，其含約5-3%(重量)含硅磨光劑，0.01-5%(重量)抗菌劑，且該口服組合物包括協(xié)助該抗菌劑溶于唾液的量的溶解物質(zhì)。
4.權(quán)利要求1-3任一所要求的口服組合物，其中該組合物是潔牙劑，其包括約30-75%(重量)的牙用且不溶于水的磨光劑。
5.權(quán)利要求1-3任一所要求的口服組合物，其中該口服組合物是漱口水或液體潔牙劑，口服用載體是合非毒性醇的水性載體。
6.權(quán)利要求1-5任一所要求的口服組合物，其中所述抗菌劑選自鹵代二苯基醚，鹵代α-水楊酰苯胺，苯甲酸酯，鹵代N-碳酰苯胺及苯酚。
7.權(quán)利要求6要求的口服組合物，其中所述抗菌劑是鹵代二苯醚。
8.權(quán)利要求7要求的口服組合物，其中所述鹵代二苯醚是2，4，4′-三氯-2′-羥基-苯醚。
9.權(quán)利要求1-8任一所要求的口服組合物，其中所述磷酸酯是以約0.5-2.5%(重量)存在的。
10.抑制牙蝕斑的方法，其包括將權(quán)利要求1-9任一要求的口服組合物用到牙齒軟齦表面。
全文摘要
本發(fā)明涉及口服組合物，其包括有效抗斑量的不溶于水的非陽離子抗菌劑，約0.005—4％(重量)的聚乙烯磷酸酯，其平均分子量至少為1000—1,000,000，及能使有效抗斑量的抗菌劑溶于唾液的口服用載體，該口服組合物的pH為約4.5—10。
文檔編號(hào)A61K8/86GK1081366SQ93102570
公開日1994年2月2日 申請(qǐng)日期1993年3月15日 優(yōu)先權(quán)日1993年3月15日
發(fā)明者努蘭·納比, 阿布爾·加發(fā), 約翰·阿弗雷托, 奧魯姆·斯特林格, 邁克爾·普倫辛波 申請(qǐng)人:科爾加特·帕爾莫利弗公司