專利名稱：阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽硬膠囊的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作口服抗白血病藥物的阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽(4-氨基-1-β-D-阿糖呋喃-2(1H)-嘧啶酮-5′-(十八烷基磷酸鈉)的硬膠囊。
阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽(以下稱COP)載于美國專利Nos.4812560和5049663等。阿糖呋喃胞苷-5′-磷酸(Ara-CMP)膠囊敘述于美國專利№.4542021。在這些藥物制劑中，加入了馬鈴薯淀粉和乳糖以制備膠囊。
當(dāng)試圖將COP制成口服制劑如膠囊等時(shí)，常規(guī)的方法是將淀粉和乳糖加入其中，加入淀粉和乳糖的量應(yīng)相當(dāng)大;當(dāng)需要服用治療所必需劑量的COP時(shí)，由于可分散性差，制劑規(guī)格增加得難以口服COP制劑。另外，為使膠囊可適當(dāng)?shù)乇澜?，必須加入大量的淀粉和乳糖，以致破壞了COP的穩(wěn)定性，生成了分解產(chǎn)物。在這種情況下，遇到了COP含量降低等問題。此外，COP在pH低于4的酸性溶液中有極其微小的溶解性。COP壓成片劑或裝入膠囊，其缺點(diǎn)是在酸性溶液中崩解極其緩慢?？紤]到胃中生理pH，希望能提供即使在酸性環(huán)境中也易于崩解的藥物制劑。
本發(fā)明的目的是提供硬膠囊，它使COP有優(yōu)良的穩(wěn)定性，即使在酸性溶液中也不會(huì)損壞其崩解性。
本發(fā)明者經(jīng)廣泛的研究，了解是否向COP中加入各種添加劑可以得到良好的崩解和穩(wěn)定這兩種性質(zhì)。因而發(fā)現(xiàn)作為崩解劑的高分子化合物，特別是選自低取代的羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉，部分預(yù)凝膠化的淀粉和交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮等高分子化合物加到COP中，可得到對(duì)COP有良好穩(wěn)定性的具有良好崩解性的硬膠囊。還發(fā)現(xiàn)加入堿會(huì)進(jìn)一步改善穩(wěn)定性。因而完成了本發(fā)明。
所以，本發(fā)明涉及的阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽硬膠囊包含有(1)阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽，(2)作為崩解劑的高分子化合物，(3)一種堿。
下面詳述本發(fā)明。本發(fā)明中作為崩解劑的高分子化合物，只要是崩解劑并且是藥劑學(xué)中可接受的任何高分子化合物均可使用。這樣的高分子化合物例如有化學(xué)改性的淀粉，纖維素衍生物，聚乙烯吡咯烷酮衍生物等。具體的實(shí)例包括有低取代的羥丙基纖維素，羧甲基淀粉鈉，部分預(yù)凝膠化淀粉，交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮，交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉，羥丙基淀粉等。在這些高分子化合物中，優(yōu)選的是低取代的羥丙基纖維素，羧甲基淀粉鈉，部分預(yù)凝膠化的淀粉和交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮，而更為優(yōu)選的是低取代的羥丙基纖維素，羧甲基淀粉鈉和部分凝膠化的淀粉。
用于本發(fā)明的高分子化合物范例的低取代的羥丙基纖維素是以低取代程度被羥丙基取代的纖維素，可以是在日本藥典(1986)收載的一種，其羥基的丙基化率為7-16%。羧甲基淀粉鈉是水溶性淀粉型的高分子化合物，可以是在日本藥典(1986)中“藥物成分標(biāo)準(zhǔn)”未曾收載的一種，優(yōu)選的羧甲基取代程度大約為0.3-0.5。
部分預(yù)凝膠化淀粉是在日本藥典(1986)中“藥物成份標(biāo)準(zhǔn)”未曾收載的轉(zhuǎn)變成α-型的淀粉。
交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮是指一種交聯(lián)的水不溶性的乙烯吡咯烷酮的高分子化合物。市場有售，商品名例如是Kollidon CL(BASF)。
交聯(lián)的羧甲基纖維素是指部分地自交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉，例如是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
羥丙基淀粉是指淀粉的羥丙基醚，特別是例如在日本藥典(1986)的“藥物成分標(biāo)準(zhǔn)”中未收載的一種。
這些高分子化合物作為崩解劑加入到COP中的量，以1重量份的COP計(jì)，通常大約為0.5到4重量份，優(yōu)選為1到3.5重量份，更為優(yōu)選的是1.3-3.0重量份。崩解劑可以單用或兩個(gè)或多個(gè)合用。
本發(fā)明所用的堿，無特殊限制，只要是在醫(yī)用上可用作添加劑的堿均可使用。具體的實(shí)例包括有碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀等。這些堿可以單用也可以兩個(gè)或多個(gè)合用。一般優(yōu)選使用的是碳酸鈉或碳酸鉀。加到COP中的堿量，若以1重量份的COP計(jì)，一般大約為0.002到0.3重量份，優(yōu)選為0.005到0.2重量份，更為優(yōu)選的是0.007到0.07重量份。
裝入本發(fā)明的硬膠囊中成分的比例如下COP大約為5到50%(重量/重量)，優(yōu)選為10到47%(重量/重量)，更為優(yōu)選的是20到40%(重量/重量);作為崩解劑的高分子化合物為10到80%(重量/重量)，優(yōu)選為15到75%(重量/重量)，更為優(yōu)選的是30到70%(重量/重量);堿為0.1到8.0%(重量/重量)，優(yōu)選為0.2到4.0%(重量/重量)。用其它的添加劑加以平衡，這些添加劑用量大約為0到84%(重量/重量)，優(yōu)選為1到74%(重量/重量)。
為制得本發(fā)明的硬膠囊，其它適宜的添加劑例如賦形劑，粘合劑和潤滑劑等也可裝入到硬膠囊中。賦形劑的實(shí)例包括淀粉(如玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，小麥淀粉等)，糖類(如乳糖，甘露醇，葡萄糖等)。加入到COP中的賦形劑量若以1重量份的COP計(jì)，大約為0.5到7重量份，優(yōu)選為1到5重量份。
粘合劑實(shí)例有水溶性的纖維素醚衍生物，如羥丙基纖維素，甲基纖維素等，聚乙烯吡咯烷酮，藻酸鈉，淀粉膠，異丁烯酸氨烷基酯共聚物(Eudragit)，阿拉伯樹膠等。加入到COP中的粘合劑量以1重量份COP計(jì)，大約為0.005到0.2重量份，優(yōu)選為0.01到0.1重量份。
用作潤滑劑的有硬脂酸和硬脂酸鹽，如硬脂酸鎂等，滑石粉，亮氨酸，巴西棕櫚蠟，可可脂，聚乙二醇，鯨蠟醇，石蠟等。加入到COP中的潤滑劑量，以1重量份COP計(jì)，大約為0.005到0.10重量份，優(yōu)選為0.009到0.05重量份。
用于制備本發(fā)明硬膠囊的COP，是非收濕性和穩(wěn)定的晶體，敘述于美國專利Nos.4812560和5049663。為將各個(gè)組分裝入膠囊內(nèi)，通常用濕法或干法將其制成顆粒，然后裝入膠囊，得到本發(fā)明的硬膠囊。
濕法制粒是將COP與添加劑均勻混合，將混合物在適宜溶劑中捏和，制粒，干燥，磨成顆粒等，必要時(shí)磨成適當(dāng)?shù)闹睆?，一般低?目，優(yōu)選為低于20目?？捎玫娜軇├缡且掖?，甲醇，丙酮，乙酸乙酯，二氯甲烷，環(huán)己烷等。從殘留的溶劑看，乙醇是所希望的，水合乙醇更好，這在處理上是安全的。
干法制粒是將COP與添加劑均勻混合，將混合物壓制成形為片狀或丸狀，再磨成顆粒，磨成適當(dāng)?shù)闹睆?，一般低?目，優(yōu)選為低于20目。
下面用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作具體說明。
實(shí)施例1將25份COP，35份低取代的羥丙基纖維素(Shin-Etsu KagakuL-HPC)，55份甘露醇，68份馬鈴薯淀粉，2份羥丙基纖維素和4份碳酸鈉混合后，用60%乙醇捏合并制粒。將顆粒于50℃干燥，干后，將顆粒磨成20目以下的顆粒，然后摻加1份硬脂酸鎂。將190mg混合物裝入3號(hào)硬膠囊內(nèi)，制成本發(fā)明的硬膠囊。
實(shí)施例2將50份COP，80份低取代的羥丙基纖維素(Shin-Etsu KagakuL-HPC)，55份甘露醇，2份甲基纖維素和2份碳酸鈉混合后，用70%乙醇捏合并制粒。60℃干燥后，將顆粒磨成16目以下的顆粒，再與1份硬脂酸鎂混合。將190mg的混合物裝入3號(hào)硬膠囊內(nèi)，制成本發(fā)明的硬膠囊。
實(shí)施例3將50份COP，150份部分預(yù)凝膠化的淀粉(Asahi ChemicalPCS)，4份聚乙烯吡咯烷酮和2份碳酸鈉混合后，壓模制成片狀，用干制粒機(jī)(Turbo Industry滾筒壓榨機(jī))制粒，磨成低于20目的顆粒，再加入1份硬脂酸到顆粒中，將207mg混合物裝入3號(hào)硬膠囊中，制成本發(fā)明的硬膠囊。
實(shí)施例4100份COP，220份交聯(lián)型聚乙烯吡咯烷酮(BASFKollidon CL)和3份碳酸鈉混合，壓模制成片狀，用干制粒機(jī)(Turbo Industry滾筒壓榨機(jī))制粒，磨成低于20目的顆粒，再向顆粒中加入2份滑石粉，將325mg混合物裝入1號(hào)硬膠囊中，制成本發(fā)明的硬膠囊。
實(shí)施例5100份COP，165份低取代的羥丙基纖維素(Shin-Etsu KagakuL-HPC)，1份碳酸鈉和3份羥丙基纖維素混合物，用70%乙醇捏合并制粒。于60℃干燥顆粒，干后，將顆粒磨成低于16目的顆粒，再混入1份硬脂酸鎂。將270mg混合物裝入2號(hào)硬膠囊內(nèi)，制成本發(fā)明的硬膠囊。
實(shí)施例625份COP，35份羧甲基淀粉鈉，55份甘露醇，68份馬鈴薯淀粉，2份羥丙基纖維素和4份碳酸鈉混合后，用60%乙醇捏合后制成顆粒。顆粒于50℃干燥，干后，磨成低于20目的顆粒，再混入1份硬脂酸鎂。將190mg混合物裝入3號(hào)硬膠囊內(nèi)，制成本發(fā)明的硬膠囊。
下面是檢查本發(fā)明的硬膠囊的崩解性和穩(wěn)定性。
實(shí)驗(yàn)1崩解性試驗(yàn)用崩解試驗(yàn)裝置，按照日本藥典(1986)所述崩解試驗(yàn)的改良方法，測定本發(fā)明的硬膠囊的崩解時(shí)間，每組6只膠囊。初始液(將24.0ml稀鹽酸和水加到2.0g氯化鈉中，使氯化鈉溶解，加水至1000ml，pH大約為1.2)用作試驗(yàn)溶液，在溶液溫度為37℃時(shí)進(jìn)行測定，結(jié)果見表1。
樣品 崩解所需時(shí)間(平均)
實(shí)施例1硬膠囊 3分50秒到6分40秒(5分13秒)實(shí)施例2硬膠囊 4分20秒到6分40秒(5分22秒)實(shí)施例3硬膠囊 3分18秒到3分45秒(3分25秒)實(shí)施例4硬膠囊 3分35秒到4分20秒(3分53秒)實(shí)施例5硬膠囊 5分0秒到8分0秒(6分15秒)實(shí)施例6硬膠囊 3分05秒到3分57秒(3分29秒)本發(fā)明的硬膠囊均顯示良好的崩解性，崩解時(shí)間都在10分鐘以下。結(jié)果表明，甚至在胃中的生理pH，即在酸性情況下，這些制劑均有良好的崩解性。
實(shí)驗(yàn)2穩(wěn)定性試驗(yàn)關(guān)于本發(fā)明的硬膠囊的穩(wěn)定性，下面的試驗(yàn)是在劇烈的條件下和在長時(shí)間存貯條件下進(jìn)行的。
1.劇烈條件在65℃和相對(duì)濕度為73%的劇烈條件下存貯本發(fā)明的硬膠囊和比較用的膠囊。然后測定阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽的含量。含量測定是根據(jù)液相層析的阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽及其分解產(chǎn)物峰面積的百分?jǐn)?shù)。結(jié)果列于表2。
表2樣品 含量(%)
實(shí)施例1的硬膠囊 100.0實(shí)施例2的硬膠囊 100.0實(shí)施例3的硬膠囊 100.0實(shí)施例4的硬膠囊 100.0實(shí)施例5的硬膠囊 100.0實(shí)施例6的硬膠囊 100.0比較用膠囊* 87.5＊比較用的硬膠囊的組成10份COP，50份結(jié)晶性纖維素，3份硬脂酸鎂，100份乳糖和100份馬鈴薯淀粉混合后，將263mg混合物裝入一膠囊內(nèi)，制成膠囊。
本發(fā)明的硬膠囊中COP含量為100%，而比較用的硬膠囊中COP含量明顯地降到87.5%。
2.長時(shí)間貯存本發(fā)明的硬膠囊于室溫下存放42個(gè)月后，測定COP含量。本發(fā)明的每個(gè)硬膠囊中COP含量均未降低。
以上結(jié)果清楚表明，本發(fā)明的硬膠囊提供的藥物制劑，因加入了高分子化合物作為崩解劑和加入了堿，具有優(yōu)異的崩解性和穩(wěn)定性。此外，本發(fā)明提供的制劑含有高劑量的COP，該高劑量COP制劑具有臨床用途。
權(quán)利要求
1.一種阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽的硬膠囊，包含有(1)阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽，(2)作為崩解劑的高分子化合物和(3)堿。
2.按照權(quán)利要求1的硬膠囊，其中所說的作為崩解劑的高分子化合物選自低取代的羥丙基纖維素，羧甲基淀粉鈉，部分預(yù)凝膠化淀粉和交聯(lián)型聚乙烯吡咯烷酮。
3.按照權(quán)利要求1的硬膠囊，其中所說的作為崩解劑的高分子化合物選自低取代的羥丙基纖維素，羧甲基淀粉鈉和部分預(yù)凝膠化淀粉。
4.按照權(quán)利要求1的硬膠囊，其中所說的作為崩解劑的高分子化合物的用量以1份(重量)的阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽計(jì)，為0.5到4份(重量)。
5.按照權(quán)利要求1的硬膠囊，其中所說的堿的用量以1份(重量)的阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽計(jì)，為0.002到0.3份(重量)。
6.按照權(quán)利要求1的硬膠囊，其中所說的作為崩解劑的高分子化合物的用量是基于組合物重量的10到80%(重量/重量)。
7.按照權(quán)利要求1，2和3的任一項(xiàng)的硬膠囊，其中每個(gè)成分的比例是(1)阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽為5到50%(重量/重量)，(2)作為崩解劑的高分子化合物為10到80%(重量/重量)，(3)堿為0.1到8.0%(重量/重量)。
8.一種硬膠囊，包含有(1)5到50%(重量/重量)的阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽，(2)10到80%(重量/重量)的低取代的羥丙基纖維素和(3)0.1到8.0%(重量/重量)的碳酸鈉，每個(gè)成分的比例是基于組合物的重量。
全文摘要
本發(fā)明涉及適用作口服抗白血病藥物的阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽的硬膠囊，包含有(1)阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽，(2)作為崩解劑的高分子化合物和(3)堿，可由此提供的藥物制劑具有優(yōu)異的崩解性和穩(wěn)定性。阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽的硬膠囊適用于臨床。
文檔編號(hào)A61K9/48GK1077888SQ9310340
公開日1993年11月3日 申請(qǐng)日期1993年4月3日 優(yōu)先權(quán)日1992年4月3日
發(fā)明者青木捻, 大滝浩, 中田実, 福井伸治, 寺田隆 申請(qǐng)人:日本化藥株式會(huì)社