專利名稱：新的環(huán)己烷亞基衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明是關于一些新穎的化合物，含這些化合物的藥物組合物和它們用于治療過敏性的疾病和發(fā)炎性的疾病，以及用于抑制腫瘤壞死因子(TNF)的產生。
支氣管性氣喘是一種復雜的多因素的疾病，其表現特征是氣道的可逆性的變窄和呼吸道對外界刺激的反應過度性。
用于氣喘的新的治療劑的鑒定是困難的，這是由于有多種介導體會引起這種疾病的發(fā)展。這樣，消除單一介導體(mediator)的影響看來不可能對慢性氣喘的所有三個要素有實質性影響。對這種“介導體法”(“mediator approach”)的一個可供選擇的方案是調節(jié)該疾病的病理生理學成因的細胞的活性。
一種這樣的方法是通過升高cAMP(3′，5′-環(huán)腺苷-磷酸)的含量。已經證實cAMP是一種介導寬范圍的荷爾蒙、神經傳遞質和藥物的生物響應的第二信使;[Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Congress Excerpta Medica 17-29，1973]。當合適的興奮劑結合到具體的細胞表面的受體上時，腺苷酸環(huán)化酶就被活化，并以一種加速度將Mg+2-ATP轉化成cAMP。
cAMP調節(jié)大部分細胞(如果不是全部細胞)的活性，所述細胞對外源性(過敏性的)氣喘的病理生物學起作用。例如，升高cAMP將產生有利的影響包括1)氣道平滑肌的舒張，2)抑制肥大細胞介導體的釋放，3)中性粒細胞脫粒的抑制，4)嗜堿細胞脫粒的抑制，和5)單核細胞和巨噬細胞活化的抑制。因此，活化腺苷酸環(huán)化酶或抑制磷酸二酯酶的這些化合物在抑制氣道平滑肌的不合適的活化方面和各種各樣炎性細胞方面應該是有效的。cAMP失活的主要細胞機理是3′-磷酸二酯鍵被一族或一族以上的被稱為環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)的同功酶水解。
現在已經證實一種獨特的核苷酸磷酸二酯酶(PDE)的同功酶PDE IV在氣道平滑肌和炎性細胞中引起cAMP的破壞。[Torphy，“磷酸二酯酶同功酶用于新的止喘藥劑的潛在目標”，New Drugs for Asthma，Barnes，IBC技術服務有限公司出版，1989]。研究表明，這種酶的抑制不僅使氣道平滑肌產生松馳，而且也抑制了肥大細胞、嗜堿細胞和中性粒細胞的脫粒，以及抑制了單核細胞和中性粒細胞的活化。而且當通過合適的荷爾蒙或內分泌物升高目標細胞的腺苷酸環(huán)化酶活性時，如活體內的情況那樣，PDE IV抑制劑的有利影響潛力顯著增加。
這樣，PDE IV抑制劑在氣喘的肺中會是有效的，在所述氣喘的肺中前列腺素E2和前列腺環(huán)素(腺苷酸環(huán)化酶的活化劑)的含量升高。這樣的化合物對支氣管氣喘的藥物療法提供了一個獨特的途徑，并且具有超過目前市場上的各種藥劑的顯著的治療優(yōu)點。
本發(fā)明的化合物也抑制腫瘤壞死因子(TNF)(一種血清糖蛋白)的產生。過分的或失調的TNF的產生牽連到許多疾病的介導或加重，所述疾病包括類風濕性關節(jié)炎、類風濕性脊椎炎、骨關節(jié)炎、痛風關節(jié)炎和其它的關節(jié)炎病;膿毒病、膿毒性休克、內毒素休克、革蘭陰性膿毒病、中毒性休克綜合征、成人呼吸窘迫綜合征、腦型瘧、慢性肺炎病、硅肺病、肺類肉瘤病、骨吸收病、再灌注損傷(Reperfusion injury)、移植物抗宿主反應、同種移植排斥、由于感染所引起的發(fā)熱和肌痛，例如流感、由感染或惡性腫瘤引起的繼發(fā)性惡病質、由人的獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)引起的繼發(fā)性惡病質、愛滋病(AIDS)、ARC(與AIDS有關的復征)、瘢痕瘤的形成、瘢痕組織的形成、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結腸炎或(Pyresis)，還有許多自身免疫病，例如多發(fā)性硬化、自體免疫性糖尿病和全身性紅斑狼瘡。
AIDS是因T細胞被人體免疫缺陷病毒(HIV)感染而產生的。HIV的至少三種類型或菌株已經鑒定出，即HIV-1、HIV-2和HIV-3。作為HIV感染的結果，T細胞介導的免疫力受到損害，和被感染的個體出現嚴重的機會致病菌的感染和/或異常的腫瘤。HIV進入T細胞要求T細胞活化。HIV-1或HIV-2之類的病毒在T細胞活化后感染T細胞，并且這種病毒蛋白質的表達和/或復制是通過這種T細胞的活化來介導或維持的。一但一個被活化的T細胞被HIV感染，該T細胞必須繼續(xù)保持在活化狀態(tài)，以允許HIV基因表達和/或HIV復制。
已經得到暗示，細胞活素(特別是TNF)在活化的T細胞介導的HIV蛋白質的表達和/或病毒的復制中，對于維持T細胞活化起一定的作用。因此，在一個HIV感染的個體中，例如通過抑制細胞活素的產生，特別是TNF來干擾細胞活素的活性，有助于限制T細胞活化的維持，由此降低對先前未感染的細胞的HIV感染力的進程，其結果減慢或消除由HIV感染而引起的免疫機能障礙的進程。還得到暗示，單核細胞、巨噬細胞和有關的細胞，例如枯否細胞和神經膠質細胞能維持HIV的感染。這些細胞，象T細胞是病毒復制的目標，而病毒復制的程度取決于該細胞的活化狀態(tài)。[參見Resenberg等，The Immunopathogenesis of HIV Infection，Advances in Immunology，Vol.57，1989]已經證實單核細胞活素(monokines)例如TNF在單核細胞和/或巨噬細胞中能活化HIV的復制[參見Poli等，Proc.Natl.Acad.Sci.，87782-784，1990]，因此，抑制單核細胞活素的生成或活性有助于限制如上關于T細胞所述的HIV進程。
還是到暗示TNF可起各種不同的作用有利于其它病毒的感染，例如巨細胞病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒和皰疹病毒，其原因與所說明的那些相似。
TNF也與酵母菌和真菌的感染有關。特別是白色念珠菌已經證實在活體外在人體單核細胞和天然殺傷細胞的細胞內能誘導TNF的產生。[參見Riipi等，感染和免疫力，58(9)2750-54，1990;和Jafari等，感染性疾病雜志，164389-95，1991。還參見Wasan等，抗菌劑和化學療法，35，(10)2046-48，1991;和Luke等，感染性疾病雜志，162211-214，1990]。
控制TNF有害影響的能力能通過使用一些化合物來促進，所述化合物能抑制需要這樣使用的哺乳動物體內的TNF。需要一些化合物，它們在治療TNF介導的病況中是有用的，所述病況是由TNF過量的和/或失調的生成而加重或引起。
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)(如后面所示)表示的新化合物，所述化合物用于介導或抑制磷酸二酯酶IV(PDE IV)的酶活性(或催化活性)中。式(Ⅰ)表示的新化合物還有腫瘤壞死因子(TNF)的抑制活性。
本發(fā)明還涉及包括式(Ⅰ)的一種化合物和一種制藥上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及一種在哺乳動物體內(包括人體內)的PDE IV的酶活性(或催化活性)的介導或抑制方法，該方法包括給一需要它的哺乳動物施用有效量的如下面所示的式(Ⅰ)的一種化合物。
本發(fā)明進一步提供了治療過敏性和炎性疾病的一種方法，所述方法包括給一需要它的哺乳動物(包括人)施用有效量的式(Ⅰ)的一種化合物。
本發(fā)明也提供了一種治療氣喘的方法，所述方法包括給需要它的哺乳動物(包括人)施用有效量的式(Ⅰ)表示的一種化合物。
本發(fā)明還涉及抑制哺乳動物(包括人)體內TNF生成的一種方法，該方法包括給需要這樣治療的哺乳動物施用有效的TNF抑制量的式(Ⅰ)表示的一種化合物。這樣方法可用于可由此處理的某些TNF介導病況的預防性治療或預防。
本發(fā)明還涉及治療受人體免疫缺陷病毒(HIV)折磨的人的一種方法，它包括給這種人施用有效TNF抑制量的式(Ⅰ)的化合物。
式(Ⅰ)表示的化合物也在治療其它的病毒感染中有用，其中這些病毒在活體內對就TNF來說的上調(upregulation)是敏感的或者會引起TNF的產生。
本發(fā)明的化合物通過式(Ⅰ)表示
或是它的制藥上可接受的鹽，其中R1是-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6，或-(CR4R5)rR6，其中烷基部分可任意地被一個或一個以上的鹵素取代;
m是0-2;
n是1-4;
r是1-6;
R4和R5單獨地選自氫或C1-2烷基;
R6是氫、甲基、羥基、芳基、鹵代芳基、芳氧基C1-8烷基、鹵代芳氧基C1-3烷基、2，3-二氫化茚基、茚基、C7-11多環(huán)烷基、四氫呋喃基、呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、四氫噻吩基、噻吩基、四氫噻喃基、噻喃基、C3-6環(huán)烷基、或一個含一個或兩個不飽和鍵的C4-6環(huán)烷基，其中環(huán)烷基和雜環(huán)部分可以任意地被1-3個甲基或一個乙基取代;
條件是a)當R6是羥基時，那么m是2;或b)當R6是羥基時，那么r是2-6;或c)當R6是2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基，或2-四氫噻吩基時，那么m是1或2;或
d)當R6是2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基、或2-四氫噻吩基時，那么r是1-6;
e)當n是1和m是0時，那么在-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中R6不是氫;
x是YR2、鹵素、硝基、NR4R5，或甲酰胺;
Y是O或S(O)m′;
m′是0、1或2;
x2是O或NR8;
x3是氫或X;
R2是單獨地選自任意地被1個或1個以上的鹵原子取代的-CH3或-CH2CH3;
S是0-4;
R3是氫、鹵素、C1-4烷基、CH2NHC(O)C(O)NH2、鹵代C1-4烷基、-CH＝CR8′R8′、任意地被R8′取代的環(huán)丙基、CN、OR8、CH2OR8、NR8R10、CH2NR8R10、C(Z′)H、C(O)OR8、C(O)NR8R10或C≡CR8′;
Z′是O、NR9、NOR8、NCN、C(-CN)2、CR8CN、CR8NO2、CR8C(O)OR8、CR8C(O)NR8R8、C(-CN)NO2、C(-CN)C(O)OR9或C(-CN)C(O)NR8R8;
Z是CR8R8OR14、CR8R8OR15、CR8R8SR14、CR8R8SR15、CR8R8S(O)m′R7、CR8R8NR10R14、CR8R8NR10S(O)2NR10R14、CR8R8NR10S(O)2R7、CR8R8NR10C(Y′)R14、CR8R8NR10C(O)OR7、CR8R8NR10C(Y′)NR10R14、CR8R8NR10C(NCN)NR10R14、CR8R8NR10C(CR4NO2)NR10R14、CR8R8NR10C(NCN)SR9、CR8R8NR10C(CR4NO2)SR9、CR8R8C(O)OR14、CR8R8C(Y′)NR10R14、CR8R8C(NR10)NR10R14、CR8R8CN、CR8R8(四唑基)、CR8R8(咪唑基)、CR8R8(咪唑烷基)、CR8R8(吡唑基)、CR8R8(噻唑基)、CR8R8(噻唑烷基)、CR8R8(噁唑基)、CR8R8(噁唑烷基)、CR8R8(三唑基)、CR8R8(異噁唑基)、CR8R8(噁二唑基)、CR8R8(噻二唑基)(thiadiazolyl)、CR8R8((2-或3-)嗎啉基)、CR8R8(哌啶基)(piperidinyl)、CR8R8(哌嗪基)、CR8R8(吡咯基)、CR8R8C(NOR8)R14、CR8R8C(NOR14)R8、CR8R8NR10C(NR10)SR9、CR8R8NR10C(NR10)NR10R14、CR8R8NR10C(O)C(O)NR10R14或CR8R8NR10C(O)C(O)OR14;
X5是H、R9、OR8、CN、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)NR8R8，或NR8R8;或Z和X5一起是-CR8R8O-;Y′是O或S;
R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基，其中R12或C1-8烷基任意地被C1-2烷基取代一次或多次，所述C1-2烷基任意地被一至三個氟取代，R7還可是-F、-Br、-Cl、-NO2、-NR10R11、-C(O)R8、-C(O)OR8、-R8、-RN、-C(O)NR10R11、-OC(O)NR10R11、-OC(O)R8、-NR10C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR9、-NR10C(O)R13、-C(NR10)NR10R11、-C(NCN)NR10R11、-C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)NR10R11、-NR10S(O)2R9、-S(O)m′R9、-NR10C(O)C(O)NR10R11、-NR10C(O)C(O)R10、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基或四唑基。
q是0、1或2;
R12是C3-7環(huán)烷基、(2-，3-或4-吡啶基)、嘧啶基、吡唑基、(1-或2-咪唑基)、噻唑基、三唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、(2-或3-)嗎啉基、呋喃基、(2-或3-噻吩基)、(4-或5-噻唑基)、喹啉基、萘基、或苯基;
R8是單獨地選自氫或R9;
R8′是R8或氟;
R9是任意地被1-3個氟取代的C1-4烷基;
R10是OR8或R11;
R11是氫或任意地被1-3個氟取代的C1-4烷基;或當R10和R11是作為NR10R11時，它們可以與氮原子一起形成一個5至7節(jié)環(huán)，該5-7節(jié)環(huán)任意地包含至少一個選自O、N、或S的其它的雜原子;
R13是噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、異噁烷基、噁二唑基、或噻二唑基，和這些雜環(huán)中的每一個是通過一個碳原子相連接，而每個雜環(huán)可以是未被取代的或被一個或二個C1-2烷基取代的;
R14是氫或R7;或當R10和R14作為NR10R14時，它們可以和氮一起形成一個5-7節(jié)環(huán)，該5-7節(jié)環(huán)任意地包含一個或多個選自O、N或S的其它的雜原子;
R15是C(O)R14、C(O)NR8R14、S(O)2NR8R14、S(O)2R7;
條件是f)當R12是N-吡唑基、N-咪唑基、N-三唑基、N-吡咯基、N-哌嗪基、N-哌啶基、或N-嗎啉基時，那么q不是1;
g)當X2R1是OCF2H或OCF3，X是F、OCF2H或OCF3，X3是H，S是O，X5是H，Z是CH2OR14，和R14是C1-7未被取代的烷基時，那么R3不是H;
本發(fā)明是關于式(Ⅰ)表示的新化合物，和包括式(Ⅰ)表示的一種化合物和一種制藥上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。本發(fā)明也是關于一種介導或抑制在需要它的哺乳動物體內的PDE IV的酶活性(或催化活性)，和抑制在需要它的哺乳動物體內TNF生成的一種方法，該方法包括給上述的哺乳動物施用有效量的式(Ⅰ)表示的化合物。
在治療各種各樣的過敏性和炎性疾病中，磷酸二酯酶IV抑制劑是有用的，所述疾病包括氣喘、慢性支氣管炎、特應性皮炎、蕁麻疹、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、春季發(fā)生的結膜炎、嗜曙紅細胞肉芽腫、中皮癬、類風濕性關節(jié)炎、膿毒性休克、潰瘍性結腸炎、節(jié)段性回腸炎、心肌和大腦的再灌注性損傷(reperfusion injury)、慢性腎小球性腎炎、內毒素休克和成人呼吸窘迫綜合征。此外，PDE IV抑制劑在尿崩癥、[Kidney Int.，37362，1990;Kidney Int.，35494，1989]和中樞神經系統(tǒng)疾病例如抑郁癥和多梗塞性癡呆癥的治療中也是有用的。
式(Ⅰ)表示的化合物也用于病毒感染的治療中，這些病毒在活體內對就TNF來說的上調(upregulation)是敏感的或會引起TNF產生。本文中為治療所考慮的病毒是由于感染而產生TNF的那些病毒，或者對抑制是敏感的那些病毒，所述的抑制是例如通過直接地或間接地減少復制，通過式(Ⅰ)表示的TNF抑制劑來實現的。這樣的病毒包括，但不限于HIV-1、HIV-2和HIV-3，巨細胞病毒(CMV)、流感病毒，腺病毒和皰疹族病毒，例如但是不限于帶狀皰疹和單一性皰疹。
本發(fā)明特別是關于一種治療感染了人體免疫缺陷病毒(HIV)的哺乳動物的方法，該方法包括給這種哺乳動物施用有效TNF抑制量的式(Ⅰ)表示的一種化合物。
本發(fā)明的式(Ⅰ)表示的化合物也可用于與需要抑制TNF產生的除人體以外的動物的獸醫(yī)治療相結合。為在動物體內治療或預防處理的TNF介導的疾病，包括上述的那些病況，但是特別是包括病毒感染。這樣的病毒的例子包括但不限于貓科動物的免疫缺陷病毒(FIV)或其它的反轉錄病毒感染，例如馬的感染性貧血病毒、羊的關節(jié)炎病毒、綿羊脫髓鞘性腦白質炎病毒、羊的慢性進行性肺病病毒和其它的慢性病毒(lentiviruses)。
式(Ⅰ)的一些化合物在治療酵母菌和真菌的感染中也是有用的，這些酵母菌和真菌在體內對就TNF來說的上調是敏感的或會引起TNF產生。適于治療的所優(yōu)選的病態(tài)是真菌腦膜炎。此外，式(Ⅰ)的化合物可以與選用于全身性酵母菌和真菌感染的其它藥物相結合而施用。選用于真菌感染的藥物包括但不限于所謂的多粘菌素族化合物，例如Polymycin B(多鏈絲菌素B)，所謂的咪唑類的化合物，例如克霉唑、氯苯甲氧咪唑、咪可那唑、和酮哌噁咪唑;所謂的三唑類的化合物，例如fluconazole和itranazole;和所謂的兩性霉素類化合物，特別是Amphotericin B(兩性霉素B)和脂質體兩性霉素B。
抗真菌劑與式(Ⅰ)的一種化合物可以以適于那種化合物的任何優(yōu)選的組合物形式協(xié)同施用例如是本領域中普通技術人員公知的形式，例如各種各樣的兩性霉素B的配方。一種抗真菌劑與式(Ⅰ)的一種化合物協(xié)同施用的意思是同時施用，或實際上是將藥劑公開給哺乳動物施用，但是用一種相繼的方式。具體地說，式(Ⅰ)的化合物可以與兩性霉素B的一種制劑協(xié)同施用，適于著名的全身性真菌感染。適于治療的優(yōu)選生物是Candida生物。式(Ⅰ)的化合物可以用類似的方式與抗病毒劑或抗菌劑協(xié)同施用。
通過施用有效量的式(Ⅰ)的一種化合物到需要這樣治療的哺乳動物體中，式(Ⅰ)的化合物也可用于抑制和/或降低抗真菌劑、抗菌劑或抗病毒劑的毒性。優(yōu)選地，施用式(Ⅰ)的一種化合物用于抑制或降低兩性霉素類化合物特別是兩性霉素B的毒性。
一些優(yōu)選的化合物如下當式(Ⅰ)的化合物中的R1是一個被一個或一個以上的鹵素取代的烷基時，該鹵素優(yōu)選是氟和氯，更優(yōu)選被一個或一個以上的氟取代的C1-4烷基。優(yōu)選的鹵取代的烷基鏈長度是一個或兩個碳原子，而且最優(yōu)選是-CF3、-CH2F、-CHF2、-CF2CHF2、-CH2CF3和-CH2CHF2。式(Ⅰ)的化合物中優(yōu)選的R1取代基是CH2-環(huán)丙基、CH2-C5-6環(huán)烷基、C4-6環(huán)烷基、C7-11多環(huán)烷基、(3-或4-環(huán)戊烯基)、苯基、四氫呋喃-3-基、任意地被一個或一個以上的氟取代的芐基或C1-2烷基、-(CH2)1-3C(O)O(CH2)0-2CH3、-(CH2)1-3O(CH2)0-2CH3和-(CH2)2-4OH。當R1項含(CR4R5)部分時，R4和R5項獨立地為氫或烷基。這允許單獨的亞甲基單元支化為(CR4R5)n或(CR4R5)m;例如每個重復的亞甲基單元是互相獨立的，例如(CR4R5)n，(其中n是2)可以是-CH2CH(-CH3)-。如上所述，含于重復的亞甲基單元或支鏈烴中的單獨的氫原子可以任意地被互相獨立的氟取代，產生例如優(yōu)選的R1取代物。
當R1是C7-11多環(huán)烷基時，它們的實例是二環(huán)[2.2.1]庚基、二環(huán)[2.2.2]辛基、二環(huán)[3.2.1]辛基、三環(huán)[5.2.1.02，6]癸基等，在1987.11.5公開的Saccamano等的WO87/06576中，描述它們的其它的實例，其中的全部內容本文都結合參考。
Z優(yōu)選是CR8R8OR14、CR8R8OR15、CR8R8SR14、CR8R8SR15、CR8R8S(O)m′R7、CR8R8NR10R14、CR8R8NS(O)2NR10R14、CR8R8NS(O)2R7、CR8R8NR10C(O)R14、CR8R8NR10C(O)OR7、CR8R8NR10C(O)NR10R14、CR8R8NR10C(NCN)NR10R14、CR8R8NR10C(CR4NO2)NR10R14、CR8R8NR10C(NCN)SR9、CR8R8NR10C(CR4NO2)SR9、CR8R8C(O)OR14、CR8R8C(O)NR10R14、CR8R8C(NR10)NR10R14、CR8R8CN、CR8R8C(NOR8)R14、CR8R8C(NOR14)R8、CR8R8NR10C(NR10)SR9、CR8R8NR10C(NR10)NR10R14、CR8R8NR10C(O)C(O)NR10R14，或CR8R8NR10C(O)C(O)OR14;最優(yōu)選的是其中的Z的R8基是氫和Z的R14基是R4的那些化合物。
優(yōu)選的X5基是氫、OH、OCH3、CN、C(O)R3、C(O)OH、C(O)OCH3、C(O)NH2、CON(CH3)2、NH2或N(CH3)2。最優(yōu)選的基是H、OH、CN、C(O)OH、C(O)NH2或NH2。
其中Z和X5一起是-CR8R8CO-的優(yōu)選的基是-CH2CO-。
式(Ⅰ)中優(yōu)選的X基是其中X是YR2和Y是氧的那些。式(Ⅰ)的優(yōu)選的X2基是其中X2是氧的那些。式(Ⅰ)中優(yōu)選的X3基是其中的X3是氫的那些。優(yōu)選的R2基，這里可用的是任意地被一個或一個以上的鹵素取代的一個C1-2烷基。該鹵素原子優(yōu)選是氟和氯原子，更優(yōu)選氟原子。更優(yōu)選的R2基是其中的R2是甲基、或氟代烷基，特別是一個氟代的C1-2烷基，例如一個-CF3、-CHF2或-CH2CHF2基的那些。最優(yōu)選的是-CHF2和-CH3基。
優(yōu)選的R3部分是C(O)NH2、C≡CR3、CH2NHC(O)C(O)NH2、CN、C(Z′)H、CH2OH、CH2F、CF2H和CF3。更優(yōu)選是C≡CH和CN。Z′優(yōu)選是O或NOR8。
優(yōu)選的R7部分包括任意地取代的-(CH2)1-2(環(huán)丙基)、-(CH2)0-2(環(huán)丁基)、-(CH2)0-2(環(huán)戊基)、-(CH2)0-2(環(huán)己基)、-(CH2)0-2)(2-、3-或4-吡啶基)、(CH2)1-2(2-咪唑基)、(CH2)2(4-嗎啉基)、(CH2)2(4-哌嗪基)、(CH2)1-2(2-噻吩基)、(CH2)1-2(4-噻唑基)和(CH2)0-2苯基;
當在NR10R11部分中的R10和R11連接到N上，與N一起形成一個任意地含至少一個選自O、N或S的其它雜原子的5-7節(jié)環(huán)時，優(yōu)選的環(huán)包括但不限于1-咪唑基、2-(R8)-1-咪唑基、1-吡唑基、3-(R8)-1-吡唑基、1-三唑基、2-三唑基、5-(R8)-1-三唑基、5-(R8)-2-三唑基、5-(R8)-1-四唑基、5-(R8)-2-四唑基、1-四唑基、2-四唑基、(2-或3-)嗎啉基、哌嗪基、4-(R8)-1-哌嗪基、或吡咯基環(huán)。
當在-NR10R14部分中的R10和R11連接到氮原子上與氮原子一起可形成一個任意地含至少一個選自O、N或S的其它雜原子的5-7節(jié)環(huán)時，優(yōu)選的環(huán)包括但不限于1-咪唑基、1-吡唑基、1-三唑基、2-三唑基、1-四唑基、2-四唑基、(2-或3-)嗎啉基、哌嗪基、和吡咯基。各自的環(huán)還可在適用的場合進一步在環(huán)上現有的一個氮原子或碳原子上被上述或(Ⅰ)中的R7部分所取代。這樣的碳原子取代的實例包括但不限于2-(R7)-1-咪唑基、4-(R7)-1-咪唑基、5-(R7)-1-咪唑基、3-(R7)-1-吡唑基、4-(R7)-1-吡唑基、5-(R7)-1-吡唑基、4-(R7)-2-三唑基、5-(R7)-2-三唑基、4-(R7)-1-三唑基、5-(R7)-1-三唑基、5-(R7)-1-四唑基、和5-(R7)-2-四唑基。被R7取代的適用的氮原子取代包括但不限于1-(R7)-2-四唑基、2-(R7)-1-四唑基、4(R7)-1-哌嗪基。在適用的場合，該環(huán)可被R7取代一次或多次。
就含一個雜環(huán)的-NR10R14而言的優(yōu)選的基是5-(R14)-1-四唑基、2-(R14)-1-咪唑基、5-(R14)-2-四唑基或4-(R14)-1-哌嗪基。
就R13而言的優(yōu)選的環(huán)包括(2-，4-或5-咪唑基)、(3-，4-或5-吡唑基)、(4-或5-三唑基[1、2、3])、(3-或5-三唑基[1、2、4])、(5-四唑基)、(2-，4-或5-噁唑基)、(3-，4-或5-異噁唑基)、(3-或5-噁二唑基[1，2，4])、2-噁二唑基[1，3，4]、(2-噻二唑基[1，3，4])、(2-，4-或5-噻唑基)、(2-，4-或5-噁唑烷基)、(2-，4-或5-噻唑烷基)或(2-，4-或5-咪唑烷基)。
當R7基任意地被一個雜環(huán)例如咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或噻唑基取代時，該雜環(huán)本身在現有的氮原子上或碳原子上也可以任意地被R8取代，例如1-(R8)-2-咪唑基、1-(R8)-4-咪唑基、1-(R8)-5-咪唑基、1-(R8)-3-吡唑基、1-(R8)-4-吡唑基、1-(R8)-5-吡唑基、1-(R8)-4-三唑基，或1-(R8)-5-三唑基。在適用的場合該環(huán)可以被R8取代一次或多次。
優(yōu)選的是式(Ⅰ)中的那些化合物，其中R1是-CH2-環(huán)丙基、-CH2-C5-6環(huán)烷基、-C4-6環(huán)烷基、四氫呋喃-3-基、(3-或4-環(huán)戊烯基)、任意地被一個或多個氟取代的芐基或C1-2烷基、和-(CH2)2-4OH;R2是甲基或氟代烷基，R3是CN或C≡CR8;和X是YR2。
最優(yōu)選的是其中的R1是-CH2-環(huán)丙基、環(huán)戊基、甲基或CF2H;R3是CN或C≡CH;X是YR2;Y是氧;X2是氧;X3是氫;和R2是CF2H或甲基的那些化合物。
式(Ⅰ)表示的化合物的優(yōu)選的亞屬 是式(Ⅰa)表示的化合物或其制藥上可接受的鹽，
其中R1是CH2-環(huán)丙基、CH2-C5-6環(huán)烷基、C4-6環(huán)烷基、C7-11多環(huán)烷基、(3-或4-環(huán)戊烯基)、苯基、四氫呋喃-3-基、任意地被一個或多個氟取代的芐基或C1-2烷基、-(CH2)1-3C(O)O(CH2)0-2CH3、-C(CH2)1-3O(CH2)0-2CH3，和-(CH2)2-4OH;
X是YR2、鹵素、硝基、NR4R5或甲酰胺;
Y是O或S(O)m′;
m′是0、1或2;
R2是任意地被一個或多個鹵原子取代的-CH3或-CH2CH3;
R3是氫、C1-4烷基、CH2NHC(O)C(O)NH2、鹵代的C1-4烷基、CN、CH2OR8、C(Z′)H、C(O)OR8、C(O)NR8R10，或C≡CR8;
Z′是O或NOR8;
Z是CR8R8OR14、CR8R8OR15、CR8R8SR14、CR8R8SR15、CR8R8S(O)m′R7、CR8R8NR10R14、CR8R8NS(O)2NR10R14、CR8R8NS(O)2R7、CR8R8NR10C(Y′)R14、CR8R8NR10C(O)OR7、CR8R8NR10C(Y′)NR10R14、CR8R8NR10C(NCN)NR10R14、CR8R8NR10C(CR4NO2)NR10R14、CR8R8NR10C(NCN)SR9、CR8R8NR10C(CR4NO2)SR9、CR8R8C(Y′)OR14、CR8R8C(Y′)NR10R14、CR8R8C(NR10)NR10R14、CR8R8CN、CR8R8C(NOR8)R14、CR8R8C(NOR14)R8、CR8R8NR10C(NR10)SR9、CR8R8NR10C(NR10)NR10R14、CR8R8NR10C(O)C(O)NR10R14或CR8R8NR10C(O)C(O)OR14;
X5是H、OR8、CN、C(O)OR8或NR8R8;或Z和X5一起是-CR8R8CO-;
Y′是O或S;
R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基其中R12或C1-6烷基，任意地被甲基或乙基取代一次或多次，所述甲基或乙基被1-3個氟取代，R7還可為-F、-Br、-Cl、-NO2、-NR10R11、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OR8、-CN、-C(O)NR10R11、-OC(O)NR10R11、-OC(O)NR10R11、-OC(O)R8、-NR10C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR9、-NR10C(O)R13、-C(NR10)NR10R11、-C(NCN)NR10R11、-C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)NR10R11、-NR10S(O)2R9、-S(O)m′R9、-NR10C(O)C(O)NR10R11、-NR10C(O)C(O)R10、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基、或四唑基。
q是0、1或2;
R12是C3-7環(huán)烷基、(2-，3-或4-吡啶基)、(1-或2-咪唑基)、哌嗪基、(2-或3-)嗎啉基、(2-或3-噻吩基)、(4-或5-噻唑基)或苯基;
R8是獨立地選自氫或R9;
R9是任意地被一個至三個氟原子取代的C1-4烷基;
R10是OR8或R11;
R11是氫或是非強制地被一個至三個氟原子取代的C1-4烷基;或是當R10和R11是成為NR10R11時，它們可與氮一起形成一個任意地包含至少一個選自O、N或S的其它雜原子的一個5-7節(jié)環(huán);
R13是噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、異噁唑基、噁二唑基、或噻二唑基，而且這些雜環(huán)中的每一個是通過一個碳原子連接，且每一個可以是未被取代的或是被一個或二個C1-2烷基取代的;
R14是氫或R7;或當R10和R14是作為NR10R14時，它們與氮原子一起形成一個任意地包含一個或多個選自O、N和S的其它雜原子的一個5-7節(jié)環(huán);
R15是C(O)R14、C(O)NR8R14、S(O)2NR8R14、S(O)2R7;
條件是a)當R12是N-咪唑基、N-三唑基、N-吡咯基、N-哌嗪基、或N-嗎啉基時，那么q不是1;
b)當R1是CF2H或CF3，X是F、OCF2H或OCF3，X5是H，Z是CH2OR14，和R14是C1-7未被取代的烷基時，那么R3不是H;
式(Ⅰ)優(yōu)選的化合物是2-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-基]乙酸甲酯;
順式-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-基]甲醇;
順式-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-基]甲胺;
順式-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1，1-二基]環(huán)氧乙烷;
順式-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羥基環(huán)己-1-基]甲醇;
反式-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1，1-二基]環(huán)氧乙烷;和反式-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羥基環(huán)己-1-基]甲醇。
式(Ⅰ)的一些化合物可以以外消旋物和旋光體存在;一些也可以以不同的非對映形存在。所有的這些化合物都被認為是在本發(fā)明的范圍內。因此，本發(fā)明的另一方面是施用一種外消旋物、一種單一的對映體、一種單一的非對映體、或它們的混合物。
術語“C1-3烷基”、“C1-4烷基”、“C1-6烷基”或“烷基”包括含有1-10個碳原子的直鏈或支鏈基，除非鏈長被限制，所述基包括但是不限于甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、仲-丁基、異丁基、叔-丁基等?！版溝┗卑?-6個碳原子長的直鏈的或支鏈的基，除非鏈長被限制，所述基包括但是不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丙炔基、或3-甲基-2-丙烯基。“環(huán)烷基”或“環(huán)烷基烷基”包括含3-7個碳原子的基，例如環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基、或環(huán)己基、“芳基”或“芳烷基”，除非另有說明，是指一種含6-10個碳原子的芳環(huán)或環(huán)狀系統(tǒng)，例苯基、芐基、苯乙基、或萘基。優(yōu)選芳基是單環(huán)的，即苯基。烷基鏈是指包括含1-4個碳原子的直鏈或支鏈基?！半s芳基”是指含一個或幾個雜原子的芳環(huán)系統(tǒng)，例如咪唑基、三唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、或噻吩基?！胞u”是指氯基、氟基、溴基或碘基。
短語“抑制IL-1的產生”或“抑制TNF的產生”是指a)在人體內，通過抑制由活體內的所有細胞釋放的IL-1分別將活體內過量的IL-1的含量或TNF的含量減少到正常含量或低于正常含量，所述的所有細胞包括但不限于單核細胞或巨噬細胞;
b)在轉譯或轉錄含量下，分別向下調節(jié)活體內過量的IL-1或TNF含量，在人體內，達正常含量或低于正常含量;或c)通過抑制作為一種轉譯后現象(postranslational event)的IL-1或TNF含量的直接合成向下調節(jié)。
術語“TNF介導的疾病或病態(tài)”意思是任何一種和所有病態(tài)，其中TNF通過TNF本身的產生，或由TNF引起另一種細胞活素(cytokine)例如但不限于IL-1或IL-6被釋放而起作用。某種病態(tài)，其中例如作為主要成分的IL-1響應TNF而分泌，或者該病態(tài)響應TNF而加重，和該病態(tài)的產生成作用，因此被認為是由TNF介導的。由于TNF-B(還稱之為淋巴細胞毒素)與TNF-α(還稱之為惡病質素)具有近似的結構同系現象，且都誘導相似的生物反應，并連接到相同的細胞受體上，因此TNF-α和TNF-β二者都被本發(fā)明的化合物抑制，所以本文中統(tǒng)稱為“TNF”，除非另有說明。優(yōu)選抑制TNF-α。
“細胞活素”是指任何分泌的影響細胞功能的多肽，且是一種能調節(jié)免疫反應、發(fā)炎反應或造血反應中細胞之間相互作用的分子。細胞活素包括但不限于單細胞活素和淋巴細胞活素，不管是哪些細胞產生的它們。例如，單細胞活素通常認為是由單核細胞產生和分泌的，這些單核細胞例如是一巨噬細胞和/或單核細胞，但許多其它細胞也產生單細胞活素，例如天然的殺傷細胞細胞、成纖維細胞、嗜堿細胞、中性白細胞、內皮細胞、腦星形(膠質)細胞、骨髓基質細胞、表皮角質化細胞、和B-淋巴細胞。淋巴細胞活素通常被認為是由淋巴細胞產生的。用于本發(fā)明的細胞活素的實例包括但不限于Interleukin-1(IL-1)、Interleukin-6(IL-6)、Interleukin-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和腫瘤壞死因子-β(TNF-β)。
被用于治療一個被HIV感染的人的本發(fā)明所抑制的細胞活素必須是一種與下述有關的細胞活素，即(a)開始和/或保持T細胞的活化和/或活化的T細胞所介導的HIV基因表達和/或復制，和/或(b)任何與細胞活素介導的疾病有關的問題如惡病質或肌肉變性。優(yōu)選的，他的細胞活素是TNF-α。
被用于治療一個被HIV感染的人的本發(fā)明所抑制的細胞活素必須是一種有與下述有關的細胞活素，即(a開始和/或保持細胞的活化和/或活化的T細胞所介導的HIV基團表達和/或復制，和/或(b)任何與細胞活素介導的疾病有關的問題如惡病質或肌肉變性。優(yōu)選他的細胞活素是TNF-α。
式(Ⅰ)的所有化合物在抑制哺乳動物包括人體內由巨噬細胞、單核細胞或巨噬細胞和單核細胞產生的TNF的產生的方法中是有用的，因而是需要的。式(Ⅰ)的所有的化合物在抑制或介導PDE IV的酶或催化活性的方法中及治療被介導的病態(tài)中是有用的。
制備方法式(Ⅰ)的化合物的制備可由本領域的技術人員按照在下列例子中所概括的步驟來完成。本文中設有描述的式(Ⅰ)的任何其余的化合物可以通過與本文中描述的方法相似方法來制備，所述方法包括a)對于制備式(Ⅰ)的化合物，其中R3不是C(＝Z′)H，而Z是CH2COOCH3，將式(2)的一種化合物
其中R1代表如關于式(Ⅰ)所定義的R1，或是一個可轉化成R1的基和X及X3代表如關于式(Ⅰ)所定義的X和X3或是一個可轉化成X或X3的基和R3代表如關于式(Ⅰ)所定義的R3或是一個可轉化成R3的基，在一合適的不反應溶劑例如1，2-二甲氧基乙烷或四氫呋喃中，與一種穩(wěn)定的醋酸鹽的陰離子，例如三甲基膦?；姿徕c或乙基(三甲基甲硅烷基)醋酸鋰反應，隨后生成的乙叉中間物與例如氫和一種合適的催化劑進行還原反應，得到式(Ⅰ)的化合物，其中R3不是C(＝Z′)H和其中的Z是CH2COOCH3;制備其中的R3是C(＝Z′)H的式(Ⅰ)的這些化合物以類似的方法由其中＝Z′是一個醛保護基，例如二甲基乙縮醛或二氧戊環(huán)的式(2)的化合物開始緊接著脫保護成為醛，然后按本領域的技術人員公知的標準方法加工成其余的式(Ⅰ)表示的化合物其中Z′不是O。
其中R3不是COOR8和其中Z是CH2COOCH3的式(Ⅰ)的化合物的酯部分與例如氫氧化鉀甲醇溶液的皂化，提供其中R3不是COOR8和其中Z是CH2COOH的式(Ⅰ)的化合物;制備其中R3是COOR8的式(Ⅰ)的這些化合物，以一相似的方法由其中Z′是一醛保護基，例如一種二甲基乙縮醛或二氧戊環(huán)的式(2)化合物開始，緊接著脫保護成醛，然后按本領域的技術人員公知的標準方法加工成其余的式(Ⅰ)化合物，其中R3是COOR8。
可用各種各樣的方法制備其中R3不是C(＝Z′)H和其中Z是CH2OH的式(Ⅰ)的化合物。例如，用特定的化學敏感官能團的適當的操作將式(2)表示的其中R1代表如式(Ⅰ)定義的R1，或一個可轉化成R1的基和X和X3表示如式(Ⅰ)定義的X和X3，或一個可轉化成X或X3的基和R3表示如式(Ⅰ)定義的R3，或可轉化成R3的一個基和其中R3不是C(＝Z′)H的化合物，通過Wittig、Peterson或其它的烯化反應，然后進行例如硼氫化-氧化反應，轉化成相應的烯;其中R3是C(＝Z′)H的式(Ⅰ)的這些化合物的制備，用相似的方式由其中＝Z′是一醛保護基例如一種二甲基乙縮醛或二氧戊環(huán)的式(2)表示的化合物開始，隨后脫保護成醛，然后按本領域的技術人員公知的標準方法加工成式(Ⅰ)表示的其余的化合物，其中的Z′不是O。
可供選擇地，通過進行如烯酮硫縮醛生成的式(2)表示的適當的化合物的酮的同系化作用，然后水解成醛并還原，可以制得式(Ⅰ)表示的化合物。用在乙醇溶劑中的甲酸銨和氰基氫硼鈉的還原性胺化作用，而不用這樣的同系化作用的醛的中間物的還原，提供式(Ⅰ)表示的化合物，其中R3不是C(＝Z′)H和Z是CH2NH2;式(Ⅰ)表示的其中R3是C(＝Z′)H的這樣的化合物的制備，用相似的方法由其中＝Z′是一醛保護基，例如一種二甲基乙縮醛或二氧戊環(huán)的同系化的醛中間物開始，隨后脫保護成為R3醛，然后通過本領域的技術人員公知的標準方法加工成式(Ⅰ)表示的其余的化合物，其中Z′不是O。
將會認識到式(Ⅰ)表示的化合物可以以兩種不同的非對映形存在，它們具有不同的物理和生物性能;這樣的異構體可以通過標準的色層法分離。通過本領域技術人員公知的各種O和N的烷基化或?；娜我环N，可將這樣的異構物單獨地轉化成式(Ⅰ)表示的其它化合物，其中的Z，例如是CR8R8OR14、CR8R8OR15、CR8R8NR13R14、CR8R8NS(O)2NR13R14、CR8R8NS(O)2R7或CR8R8NR13C(Y′)R14。
例如，用任何化學敏感的官能團的適當操作，式(Ⅰ)表示的其中NR13R14表示一個環(huán)，一個1-或2-四唑的化合物可以由式(Ⅰ)表示的其中Z有一個離去基團L，成為在CR8R8L中，而L是一個甲磺酸基、甲苯磺酸基、氯或溴的一種合適的化合物與HNR13R14例如5-(R14)-四唑的適宜的金屬鹽反應而衍生;而式(Ⅰ)表示的其中Z是甲磺酸基、甲苯磺酸基、溴或氯的合適的化合物由式(Ⅰ)表示的其中Z是CR8R8OH的適當的化合物衍生。使用相似的方法，但是用SR14或SR15的適宜的金屬鹽，可以制備式(Ⅰ)表示的其中Z是CR8R8SR14或CR8R8SR15的化合物。
式(2)的化合物也可以通過在共同待審批的專利申請(USSN07/862，083 1992.4.2申請)中公開的方法制備。
為說明如何制備和利用本發(fā)明，提供如下的實施例。這些實施例不打算而且不應視為以任何方式限制本發(fā)明的范圍或實施。
合成實施例實施例14-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-酮(式2的中間體)1a、(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)乙腈將溴化鋰(15g，1-73mmol)加入含3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯甲醛(20g，90.8mmol)的乙腈(100ml)溶液中，隨后滴加入三甲基甲硅烷基氯(17.4ml，137mmol)。15分鐘后，將反應混合物冷卻到0℃，滴加入1，1，3，3-四甲基二硅氧烷(26.7ml，151mmol)，并允許生成的混合物升到室溫。攪拌3小時后，該混合物分成兩層。除去下層，用二氯甲烷稀釋，并通過Celite(硅藻土)過濾。濾液在減壓下濃縮，在二氯甲烷中溶解并再過濾。在真空下除去溶劑，得到一淺棕褐色油。在氬氣氛下，將氰化鈉(10.1g，206mmol)加入含這種粗的α-溴代-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基甲苯的二甲基甲酰胺(160ml)的溶液中，在室溫下攪拌生成的混合物18小時，然后倒入冷水(600ml)中，并用乙醚萃取三次。用水洗滌有機萃取物三次，用鹽水洗一次，然后脫水(K2CO3)。在真空下除去溶劑，殘留物通過快速色譜法提純，用10%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到一種灰白色固體(17.7g，84%)熔點32-34℃;還離析出附加量(1.3g)的稍微不純的物質。
1b.4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)庚二酸二甲酯在氬氣氛下，將含40%的Triton-B(三通B)的甲醇(1.4ml，3.03mmol)溶液加入含(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)乙腈(7g，30.3mmol)的乙腈(22ml)溶液中，該混合物加熱回流。小心地加入丙烯酸甲酯(27ml，303mmol)，維持回流加熱反應混合物5小時，然后冷卻。該混合物用乙醚稀釋，用1N HCl洗滌一次，用鹽水洗滌一次，然后脫水(MgSO4)，并在真空下除去溶劑。固體殘留物用5%乙醇/己烷研制，得到一種白色固體(9g，74%);熔點81-82℃;還從濾液中待到另外的1.1g(9%)物質。
分析對C22H29NO6的計算值C 65.49、H 7.25、N 3.47;得到值C 65.47、H 7.11、N 3.49。
1C.2-甲酯基-4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-酮在氬氣氛下，將氫化鈉(在礦物油中的80%懸浮液，1.05g，43.8mmol)加入含4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)庚二酸二甲酯(5.9g，14.6mmol)的無水1，2-二甲氧基乙烷(120ml)的溶液中。上述混合物加熱回流4.5小時，然后冷卻到室溫，并攪拌16小時。加水，反應混合物在乙醚和酸性水之間分配。將有機萃取液脫水(MgSO4)，并在真空下除去溶劑。殘余物通過快速色譜法提純，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到一種白色泡沫物質(4.9g，93%)。
分析對C19H23NO3·1/4H2O的計算值C 67.09、H 6.84、N 3.72;
得到值C 66.92、H 6.61、N 3.74。
1d.4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-酮將2-甲酯基-4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-酮(0.80g，2.15mmol)、二甲亞砜(16ml)、水(1ml)和NaCl(0.8g)的混合物，在氬氣氛下在140-145℃下加熱5小時。將反應混合物冷卻并濃縮。通過快速色譜法提純殘余物，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到一種黃色固體。用己烷/乙酸乙酯研制，得到一種白色固體(0.52g，77%)熔點111-112℃。
分析對C19H23NO3的計算值C 72.82、H 7.40、N 4.47得到值C 72.72、H 7.39、N 4.48。
實施例22-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙甲氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-基]乙酸甲酯2a.4-氰基-4-(3-環(huán)丙甲氧基-4-甲氧苯基)亞環(huán)己-1-基乙酸甲酯在氬氣氛下在室溫下將含甲基二乙膦酸酯(1.2ml，6.68mmol)的乙二醇二甲醚(10ml)溶液，用氫化鈉(0.22g，7.3mmol，在礦物油中的80%分散體)處理。攪拌1.5小時后，加入4-氰基-4-(3-環(huán)丙甲氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己酮(1.0g，3.34mmol)，并將混合物再攪拌3小時。使該反應混合物在二氯甲烷和水之間分配，萃取兩次，脫水(K2CO3)，蒸發(fā)至油狀，通過快速柱色譜法純化，用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到一油狀物(0.48g，40%)。
分析對C21H25NO4·1/8H2O的計算值C 70.51、H 7.12、N 3.92;
得到值C 70.36、H 7.01、N 3.89。
2b.2-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙甲氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-基]乙酸甲酯將含4-氰基-4-(3-環(huán)丙甲氧基-4-甲氧苯基)亞環(huán)己-1-基乙酸甲酯(0.19g，0.52mmol)的甲醇(10ml)溶液在50psi下用10%的載在碳上的鈀催化劑催化加氫3小時。通過Celite(硅藻土)過濾反應混合物，用二氯甲烷洗滌，然后蒸發(fā)。通過快速柱色譜法純化，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到一油狀物(0.16g，86%)。
分析對C21H27NO4的計算值C 70.56、H 7.61、N 3.92;
得到值C 70.49、H 7.65、N 3.88。
實施例3順式-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-基]甲醇由含2-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-基]乙酸甲酯(0.18g，0.52mmol)的乙醚(2.0ml)與甲醇(0.025ml)和硼氫化鋰(0.02g，0.78mmol)構成的懸浮液在氬氣氛下在室溫下攪拌過夜。使反應混合物在二氯甲烷和酸性水之間分配，萃取三次，脫水(MgSO4)，并蒸發(fā)。用快速柱色譜法純化，用1∶1的己烷/乙酸乙酯洗脫，得到一種白色固體(0.1g，58.5%)熔點119-120℃。
分析對C19H25NO3的計算值C 72.35、H 7.99、N 4.44;
得到值C 71.96、H 7.90、N 4.33。
實施例4順式-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-基]甲胺在氬氣氛下，將含順式-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-基]甲醇(0.05g，0.16mmol)的四氫呋喃(1、2ml)溶液用三苯基膦(0.04g，0.16mmol)、苯鄰二甲酰亞胺(0.02g，0.16mmol)處理，然后滴加入二乙基偶氮二羧酸酯(0.03ml，0.16mmol)。將反應燒瓶用箔覆蓋，并將該混合物在室溫下攪拌30小時。蒸發(fā)溶劑，殘留物用快速柱色譜法純化，用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到苯鄰二甲酰亞胺(0.06g，89.7%)，在氬氣氛下將其溶于乙醇(0.5ml)中，并用水合肼(0.08ml，0.15mmol)回流加熱3小時。冷卻反應，通過過濾除去沉淀，將濾液施加于一個二氧化硅柱上，產品用95∶5氯仿/甲醇洗脫，得到一油狀物(0.3g，60%)。
分析對C19H26N2O3·1/4H2O的計算值;C 71.55、H 8.37、N 8.78;
得到值C 71.47、H 8.21、N 8.67。
實施例5順式-[4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-基]亞甲基氧化物在室溫下，在氬氣氛下，向由含80%氫化鈉的礦物油(0.06g，2.00mmol)和三甲基碘化锍(0.41g，2.00mmol)構成的混合物滴加入二甲亞砜(4ml)，并將反應混合物攪拌0.5小時。加入含4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-酮(0.50g，1.67mmol)的二甲亞砜(2ml)的溶液，并繼續(xù)攪拌45分鐘。反應混合物用飽和NH4Cl驟冷，在乙酸乙酯和水之間分配，脫水(MgSO4)，在真空下除去溶劑。殘留物用快速色譜法純化，用3∶7的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到一種白色固體(0.28g，53%)熔點90-91℃。
分析對C19H23NO3·1/4H2O的計算值71.79、H 7.45、N 4.41;
得到值C 71.97、H 7.33、N 4.36。
還離析出了少量的反式異構體(0.09g，17%)。
實施例6順式-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羥基環(huán)己-1-基]甲醇在氬氣氛下，將由順式-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-基]亞甲基氧化物(0.14g，0.45mmol)、KOH(0.02g，0.36mmol)和85∶15的二甲亞砜/水(1.4ml)構成的混合物在100-110℃下加熱1.5小時，冷卻，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次。用水洗滌有機萃取液四次，用鹽水洗滌一次，脫水(MgSO4)，并蒸發(fā)。用快速色譜法純化，用2%的甲醇/二氯甲烷洗脫，得到為一種白色固體的順式異構物(0.09g，60%)熔點48-50℃。
分析對C19H25NO4·1/8H2O的計算值C 68.39、H 7.63、N 4.20;
得到值C 68.23、H 7.59、N 4.13。
實施例7反式-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧苯基)-1-環(huán)己-1-基]亞甲基氧化物在室溫下在氬氣氛下，將二甲亞砜(12ml)滴加入由含80%氫化鈉的礦物測(0.33g，11mmol)和三甲基碘化锍(1.69g，7.67mmol)構成的混合物中，并將反應混合物攪拌30分鐘。加入含4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-3-甲氧苯基)環(huán)己-1-酮(2.00g，6.68mmol)的二甲亞砜(5ml)溶液，并繼續(xù)攪拌30分鐘。將反應混合物用飽和氯化銨驟冷，在乙酸乙酯和水之間分配，脫水(MgSO4)，并在真空下除去溶劑。殘余物用快速色譜法純化，用1∶3乙酸乙酯/己烷洗脫，制得一種無色油狀物(1.42g，68%)。
分析對C19H23NO3·H2O的計算值C 68.86、H 7.30、N 4.23;
得到值C 69.22、H 7.11、N 4.17。
還回收原料(0.6g，30%)。
實施例8反式-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羥基環(huán)己-1-基]甲醇在氬氣氛下，將由反式-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-基]亞甲基氧化物(1.31g，4.18mmol)、KOH(0.14g，2.5mmol)和85∶15二甲亞砜/水(140ml)構成的混合物在100-110℃下加熱一小時，冷卻，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次。將有機萃取液用水洗滌五次，脫水(MgSO4)并蒸發(fā)。用快速色譜法純化，用3.5∶96.5甲醇/二氯甲烷洗脫，得到為一種粘性白色固體的反式-異構物熔點38-42℃(0.96g，69%)。
分析對C19H25NO4的計算值C 68.86、H 7.60、N 4.23;
得到值C 68.96、H 7.62、N 4.03。
治療方法為了使用式(Ⅰ)表示的一種化合物或一種它的制藥上可接受的鹽，通過一種優(yōu)選的技術按照標準的制藥實踐將它們與一種載體/稀釋劑結合到任何與所選的生產和穩(wěn)定化合物的方法相適合的配方都可以使用。本領域的技術人員按照該領域的配方工藝的標準實踐，將能夠選擇和配制一可接受的配方。
式(Ⅰ)表示的化合物可以是口服地(當用該途徑有效時)給藥，局部地、非腸道地口部、靜脈內、腹膜內和肌肉給藥，或按常用劑量吸入，將這種藥劑與標準的藥物載體結合在一起按通用的方法制備，以足夠產生所希望的治療活性的量來施用。
對局部給藥的治療效果所要求的式(Ⅰ)的一種化合物的量，當然將隨所選擇的化合物、病況的性質和嚴重性及受治療的動物而改變，該量最終由醫(yī)生自行決定。
口服給藥的日劑量制度適宜為約0.001mg/kg-100mg/kg，優(yōu)選0.01mg/kg-40mg/kg式(Ⅰ)的一種化合物或其制藥上可接受的鹽(按游離主劑計算)?；钚猿煞忠惶炜梢允┯?-6次，足以顯示出活性。
用途實施例實施例A式(Ⅰ)的化合物對由人體的單核細胞在活體外產生的TNF的抑制效果式(Ⅰ)的化合物對由人體的單核細胞在活體外產生TNF的抑制效果可以用Badger等的EPO公開的專利申請0411754A2(1991.2.6)和Hanna，WO90/15534(1990.12.27)中描述的方法測定。
實施例B利用兩種方式的內毒素休克來測定就式(Ⅰ)表示的化合物來說的活體內TNF活性。在這些方式中所使用的方法公開在Badger等，EPO公開的專利申請0411754 A2(1991.2.6)和Hanna，WO90/15534，(1990.12.27)中。
這里所列舉的化合物證實了在減少由注射內毒素產生的TNF的血清含量方面，在活體內產生了陽性反應。
實施例CPDE同功酶的分離式(Ⅰ)的化合物的磷酸二酯酶抑制活性和選擇性可用一組五個不同的PDE同功酶來測定。用作不同同功酶來源的組織如下1)PDE Ib，豬的主動脈;2)PDE Ic，荷蘭豬心臟;3)PDEⅢ，荷蘭豬心臟;4)PDE Ⅳ，人體單核細胞;和5)PDE Ⅴ(還稱為“Ia”，犬的氣管肌。PDEs Ia、Ib、Ic和Ⅲ使用標準的色譜技術[Torphy和Cieslinski，Mol.Pharmacol.，37∶206-214，1990]不完全純化。PDE IV是通過連續(xù)使用陰離子交換，隨后肝素-Sepharose(瓊脂糖凝膠)色譜法[Torphy等，J.Biol.Chem，2671798-1804，1992]純化成動力學同質。
磷酸二酯酶活性用Torphy和Cieslinski，Mol.Pharmacol.，37206-214，1990中所描述的方法檢定。已經證實，就本文所描述的針對式(Ⅰ)的工作實施例的那些化合物來說，陽性IC50′s值在毫微摩爾到μm范圍。
實施例D使用U-937細胞(一種已經證實含大量PDE IV的人體單核細胞細胞系)來評價所選擇的PDE IV抑制劑的增加在未受損組織中的cAMP的積聚的能力。為評價在未受損細胞中PDE IV抑制作用的活性，用不同濃度(0.01-1000μm)的PDE抑制劑培養(yǎng)非變異的U-937細胞(約105細胞/反應管)一分鐘和培養(yǎng)1μm的前列腺素E2另外的4分鐘。在開始反應5分鐘后，通過加入17.5%高氯酸將細胞溶解，通過加入1M的K2CO3中和PH值，并用RIA檢定cAMP的量。這種檢定的一般方法在Brooker等，Radioimmunassay of cyclic AMP和cyclic GMP，Adv.Cyclic Nucleotide Res.，101-33，1979.中已經公開。本文針對式(Ⅰ)化合物所描述的工作實施例的化合物，在上述檢定中，已表明陽性EC50s值在μm范圍內。
當按照本發(fā)明施用這些化合物時，預期無毒性作用。
權利要求
1.一種式(Ⅰ)表示的化合物；
或其制藥上可接受的鹽，其中R1是-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6、-(CR4R5)xR6，其中烷基部分可以任意地用一個或多個鹵素取代；m是0-2；n是1-4；r是1-6；R4和R5獨立地選自氫或C1-2烷基；R6是氫、甲基、羥基、芳基、鹵代芳基、芳氧基C1-3烷基、鹵代芳氧基C1-3烷基、2，3-二氫化茚基、茚基、C7-11多環(huán)烷基、四氫呋喃基、呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、四氫噻吩基、噻吩基、四氫噻喃基、噻喃基、C3-6環(huán)烷基、或含一個兩個不飽和鍵的環(huán)烷基，其中環(huán)烷基和雜環(huán)部分可以任意地被1-3個甲基或一個乙基取代；條件是a)當R6是羥基時，那么M是2；或b)當R6是羥基時，那么r是2-6；或c)當R6是2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基，或2-四氫噻吩基時，那么m是1或2；或d)當R6是2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基，或2-四氫噻吩基時，那么r是1-6；e)當n是1和m是0時，那么R6在-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中不為H；X是YR2、鹵素、硝基、NR4R5，或甲酰胺；Y是O或S(O)m′；m′是0、1或2；X2是O或NR8；X3是氫或X；R2是獨立地選自任意被一個或多個鹵素取代的-CH3或-CH2CH3；S是0-4；R3是氫、鹵素、C1-4烷基、CH2NHC(O)C(O)NH2、鹵代C1-4烷基、-CH=CR8R8′、任意地被R8′取代的環(huán)丙基、CN、OR8、CH2OR8、NR8R10、CH2NR8R10、C(Z′)H、C(O)OR8、C(O)NR8R10、或C≡CR8′；Z′是O、NR9、NOR8、NCN、C(-CN)2、CR8CN、CR8NO2、CR8C(O)R8、CR8C(O)NR8R8、C(-CN)NO2、C(-CN)C(O)OR9、或C(-CN)C(O)NR8R8；Z是CR8OR8R14、CR8R8OR15、CR8R8SR14、CR8R8SR15、CR8R8S(O)m′R7、CR8R8NR10R14、CR8R8NR10S(O)2NR10R14、CR8R8NR10S(O)2R7、CR8R8NR10C(Y′)R14、CR8R8NR10C(O)OR7、CR8R8NR10C(Y′)NR10R14、CR8R8NR10C(NCN)NR10R14、CR8R8NR10C(CR4NO2)NR10R14、CR8R8NR10C(NCN)SR9、CR8R8NR10C(CR4NO2)SR9、CR8R8C(O)OR14、CR8R8C(Y′)NR10R14、CR8R8C(NR10)NR10R14、CR8R8CN、CR8R8(四唑基)CR8R8(咪唑基)、CR8R8(咪唑烷基)、CR8R8(吡唑基)、CR8R8(噻唑基)、CR8R8(噻唑烷基)、CR8R8(噁唑基)、CR8R8(噁唑烷基)、CR8R8(三唑基)、CR8R8(異噁唑基)、CR8R8(噁二唑基)、CR8R8(噻二唑基)、CR8R8(2-或3-)嗎啉基、CR8R8(哌啶基)、CR8R8(哌嗪基)、CR8R8(吡咯基)、CR8R8C(NOR8)R14、CR8R8C(NOR14)R8、CR8R8NR10C(NR10)SR9、CR8R8NR10C(NR10)NR10R14、CR8R8NR10C(O)C(O)NR10R14、或CR8R8NR10C(O)C(O)OR14；X5是H、OR8、CN、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)NR8R8、或NR8R8；或Z和X5一起是-CR8R8O-；Y′是O或S；R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基，其中R12或C1-6烷基任意地被下述基取代一次或多次，所述基為任意地被一個至三個氟取代的C1-2烷基，R7還可是-F、Br、-Cl、-NO2、-NR10R11、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OR8、-CN、-C(O)NR10R11、-OC(O)NR10R11、-OC(O)R8、-NR10C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR9、-NR10C(O)R13、-C(NR10)NR10R11、-C(NCN)NR10R11、-C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)NR10R11、-NR10S(O)2R9、-S(O)m′R9、-NR10C(O)C(O)NR10R11、-NR10C(O)C(O)R10、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基或四唑基；q是0、1或2；R12是C3-7環(huán)烷基、(2-，3-或4-吡啶基)、嘧啶基、吡唑基、(1-或2-咪唑基)、噻唑基、三唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、(2-或3-)嗎啉基、呋喃基、(2-或3-噻吩基)、(4-或5-噻唑基)、喹啉基、萘基或苯基；R8獨立地選自氫或R9；R8′是R8或氟；R9是任意地被1-3個氟取代的C1-4烷基；R10是OR8或R11；R11是氫或任意地被1-3個氟取代的C1-4烷基；或當R10和R11是成為NR10R11時，它們可與氮一起形成一個任意地含有至少一個選自O、N或S的其它的雜原子的5-7節(jié)環(huán)；R13是噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、異噁唑基、噁二唑基、或噻二唑基，而且這些雜環(huán)中的每個是通過一個碳原子相連接；和每個雜環(huán)可以是未被取代的，或是被一個或兩個C1-2烷基取代的；R14是氫或R7；或當R10和R14是成為NR10R14時，它們可以與氮一起形成一個任意地含選自O、N、或S的一個或多個其它雜原子的5-7節(jié)環(huán)；R15是C(O)R14、C(O)NR8R14、S(O)2NR8R14、S(O)2R7；如果f)當R12是N-吡唑基、N-咪唑基、N-三唑基、N-吡咯基、N-哌嗪基、N-哌啶基、或N-嗎啉基時，那么q不是1；g)當X2R1是OCF2H或OCF3，X是F、OCF2H或OCF3，X3是H，S是零，X5是H，Z是CH2OR14，和R14是C1-7未被取代的烷基時，那么R3不是H。
2.一種式(Ⅰa)表示的權利要求1的化合物
或其制藥上可接受的鹽，其中R1是CH2-環(huán)丙基、CH2-C5-6環(huán)烷基、C4-6環(huán)烷基、C7-11多環(huán)烷基、(3-或4-環(huán)戊烯基)、苯基、四氫呋喃-3-基、任意地被1個或多個氟取代的芐基或C1-2烷基、-(CH2)1-3C(O)O(CH2)0-2CH3、-(CH2)1-3O(CH2)0-2CH3、和-(CH2)2-4OH;X是YR2、鹵素、硝基、NR4R5或甲酰胺;Y是O或S(O)m′;m′是0、1或2;R2是任意地被1或多個鹵素取代的-CH3或-CH2CH3;R3是H、C1-4烷基、CH2NHC(O)C(O)NH2、鹵代C1-4烷基、CN、CH2OR8、C(Z′)H、C(O)OR8、C(O)NR8R10、或C≡CR8;Z′是O或NOR8;Z是CR8R8OR14、CR8R8OR15、CR8R8SR14、CR8R8SR15、CR8R8S(O)m′R7、CR8R8NR10R14、CR8R8NS(O)2NR10R14、CR8R8NS(O)2R7、CR8R8NR10C(Y′)R14、CR8R8NR10C(O)OR7、CR8R8NR10C(Y′)NR10R14、CR8R8NR10C(NCN)NR10R14、CR8R8NR10C(CR4NO2)NR10R14、CR8R8NR10C(NCN)SR9、CR8R8NR10C(CR4NO2)SR9、CR8R8C(Y′)OR14、CR8R8C(Y′)NR10R14、CR8R8C(NR10)NR10R14、CR8R8CN、CR8R8C(NOR8)R14、CR8R8C(NOR14)R8、CR8R8NR10C(NR10)SR9、CR8R8NR10C(NR10)NR10R14、CR8R8NR10C(O)C(O)NR10R14、或CR8R8NR10C(O)C(O)OR14;X5是H，OR8、CN、C(O)OR8或NR8R8;或Z和X5一起是-CR8R8CO-;Y′是O或S;R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基，其中R12或C1-6烷基任意地被下述基取代一次或多次，所述基為被1-3個氟取代的甲基或乙基，R7還可是-F、-Br、-Cl、-NO2、-NR10R11、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OR8、-CN、-C(O)NR10R11、-OC(O)NR10R11、-OC(O)NR10R11、-OC(O)R8、-NR10C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR9、-NR10C(O)R13、-C(NR10)NR10R11、-C(NCN)NR10R11、-C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)NR10R11、-NR10S(O)2R9、-S(O)m′R9、-NR10C(O)C(O)NR10R11、-NR10C(O)C(O)R10、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基、或四唑基;q是0、1或2;R12是C3-7環(huán)烷基、(2-，3-或4-吡啶基)、(1-或2-咪唑基)、哌嗪基、(2-，或3-)嗎啉基、(2-或3-噻吩基)、(4-或5-噻唑基)、或苯基;R8是獨立地選自H或R9;R9是任意地被1-3個氟取代的C1-4烷基;R10是OR8或R11;R11是H或任意地被1-3個氟取代的C1-4烷基;或當R10和R11是成為NR10R11時，它們可與氮一起形成任意地含至少一個選自O、N或S的其它雜原子的5-7節(jié)環(huán);R13是噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、異噁唑基、噁二唑基、或噻二唑基，而且這些雜環(huán)中的每個通過一個碳原子相連接，且每個可以是未被取代的，或被1或2個C1-2烷基取代的;R14是H或R7;或當R10和R14是成為NR10R14時，它們可與氮一起形成任意地含選自O、N、或S的一個或多個其它雜原子的5-7節(jié)環(huán);R15是C(O)R14、C(O)NR8R14、S(O)2NR8R14、S(O)2R7;條件是a)當R12是N-咪唑基、N-三唑基、N-吡咯基、N-哌嗪基、或N-嗎啉基時，那么q不是1;b)當R1是CF2H或CF3，X是F、OCF2H或OCF3，X5是H，Z是CH2OR14，和R14是C1-7的未被取代的烷基時，那么R3不是H。
3.一種權利要求3的化合物，其中R1是-CH2-環(huán)丙基、環(huán)戊基、甲基或CF2H;R3是CN或C≡CR8;X是YR2;Y是O;X2是O;X3是H;和R2是CF2H或甲基。
4.一種按權利要求3的化合物，所述化合物為2-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-基]乙酸甲酯;順式-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-基]甲醇;順式-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-基]甲胺;順式-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1，1-二基]環(huán)氧乙烷;順式-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羥基環(huán)己-1-基]甲醇;反式-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1，1-二基]環(huán)氧乙烷;或反式-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羥基環(huán)己-1-基]甲醇。
5.一種由權利要求1-4的任一個的一種化合物和制藥上可接受的賦形劑構成的藥物組合物。
6.一種治療過敏性或炎性病的方法，該方法包括將權利要求1-4的任一個的化合物的有效量單獨地或與制藥上可接受的賦形劑相結合給被治療的主體施用。
7.按權利要求1-4的任一個的化合物用于制備治療過敏性或炎性病況用的藥劑。
全文摘要
公開式(I)的新穎的亞環(huán)己烷基的衍生物。這些化合物抑制TNF的產生，且用于治療由TNF產生所介導的或加重的病態(tài)。這些化合物也用于磷酸二酯酶IV的酶活性或催化活性的介導或抑制，因此，這些化合物在治療需要其介導或抑制的病況中是有用的。
文檔編號A61K31/335GK1094711SQ9310572
公開日1994年11月9日 申請日期1993年4月2日 優(yōu)先權日1992年4月2日
發(fā)明者S·B·克里斯藤森 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司