專利名稱：控釋透皮治療系統(tǒng)及其制備與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種控釋透皮治療系統(tǒng)及其制備與應(yīng)用。特別是一種利用速率控釋膜的透皮控釋治療系統(tǒng)及其制備與應(yīng)用。
皮膚是人體表面積最大的器官。最簡單的透皮治療系統(tǒng)為軟膏劑如治療心絞痛的硝酸甘油軟膏。人們發(fā)現(xiàn)很多物質(zhì)具有促進(jìn)藥物透皮吸收的功能，稱之為透皮吸收促進(jìn)劑，如二甲亞砜、二甲酰胺或甲基正十二烷基亞砜(見美國專利3，257，864號)或氮酮(azone，見美國專利4，316，893號)，均是透皮吸收促進(jìn)劑，應(yīng)用在傳統(tǒng)制劑軟膏上，存在應(yīng)用時間短，須不斷重新用藥且使用劑量不夠準(zhǔn)確、不夠衛(wèi)生的缺點。
為了準(zhǔn)確控制用藥劑量，改善用藥衛(wèi)生，延長給藥時間，Sinnreich等發(fā)明了一種單層基質(zhì)擴(kuò)散控釋系統(tǒng)，見美國專利5.032，403和5，079，008號，系將藥物分散于大分子粘附的混合物中作為儲藥庫，儲藥庫外罩不通透的底膜和保護(hù)膜，患者使用時，揭去保護(hù)膜即可。但這種單層基質(zhì)擴(kuò)散控釋系統(tǒng)在使用時，由于負(fù)荷劑量大，釋藥速度初期非?？欤哂泻軓?qiáng)的沖擊效應(yīng)，血藥濃度迅速達(dá)到高濃度，然后才趨向平穩(wěn)，對于治療指數(shù)較高的藥物容易產(chǎn)生毒副作用。
針對上述問題，本發(fā)明的一個目的在于提供一種準(zhǔn)確控制用藥劑量，改善用藥衛(wèi)生、延長給藥時間、釋藥平穩(wěn)的控釋透皮治療系統(tǒng)。
本發(fā)明的另一個目的在于提供此類控釋透皮治療系統(tǒng)的制備方法。
本發(fā)明還有一個目的是提供此類控釋透皮治療系統(tǒng)的用途。
本發(fā)明可以通過制成多層結(jié)構(gòu)的劑型來實現(xiàn)，依次由下列部分組成(a).底膜是一層覆蓋層，它保證儲藥庫(b)的含藥成份不能透過，空氣中的水份不易進(jìn)入儲藥庫(b);
(b).儲藥庫含有活性藥物物質(zhì)，由交聯(lián)的高分子聚合物構(gòu)成骨架，藥物分散儲存于其中;
(c).速率控釋膜有兩種類型，一種是微孔膜，一種是無孔膜;
(d).粘附層為壓敏粘附劑;
(d).保護(hù)膜采用鋁箔復(fù)合膜。
底膜(a)為高分子材料組成，是透皮治療系統(tǒng)裝置的支持物，儲藥庫(b)附著其上。它必須能阻擋儲藥庫中的活性化學(xué)物質(zhì)特別是液體成分的通過，同時又能阻擋外界環(huán)境空氣中的水份(潮氣)進(jìn)入儲藥庫(b);它又是透皮治療系統(tǒng)裝置的外部保護(hù)層，材料可以是低密度或高密度大分子聚合物，可用鋁箔復(fù)合聚乙烯膜、聚氯乙烯膜、錦綸樹脂膜、醋酸纖維素膜等。本發(fā)明特別采用聚四氟乙烯膜，其物理、化學(xué)性能更為優(yōu)良，能耐受幾乎所有化學(xué)物質(zhì)腐蝕，無毒，質(zhì)地平滑，形狀能隨身體表在形狀的變化而變化。本發(fā)明在該底膜材料上還預(yù)涂一層耐有機(jī)溶劑的硅橡膠粘附劑F-4G(中國化工部晨光研究所一分院生產(chǎn))或者FS-203(上海市合成樹脂研究所生產(chǎn))，以確保儲藥庫(b)緊密地附著其上，更大限度地增大儲藥庫體積。
儲藥庫(b)位于底膜(a)與速率控釋膜(c)之間，由交聯(lián)的高分子聚合物組成，適用的高分子聚合物有人工合成橡膠如丁二烯/苯乙烯鑲嵌共聚物、乙烯/丁二烯鑲嵌均聚物，熱熔性-乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(EVA)，以及其它人工合成和天然的高分子材料，如凝膠、瓊脂糖等。本發(fā)明優(yōu)先采用103嵌段室溫硫化硅橡膠作為基質(zhì)，涂布于無紡布上，這種硅橡膠為羧基封端的聚二甲基硅氧烷、聚甲基乙氧硅氧烷硫化后形成的交聯(lián)結(jié)構(gòu)，其廣泛應(yīng)用于醫(yī)用材料，具有較好的耐水性、耐油性和通透性，對人體無毒害。
速率控釋膜(c)位于儲藥庫(b)和粘附層(d)之間，材料為高密度或低密度的聚乙烯薄膜，可以具微孔，可以為無孔膜，本發(fā)明選用0.03～0.05毫米厚度高密度或低密度聚乙烯薄膜。
粘附層(d)位于速率控釋膜(c)與保護(hù)膜(e)之間，可以采用壓敏粘附劑聚異丁烯、硅橡膠、聚丙烯酸酯，本發(fā)明優(yōu)選聚丙烯酸酯(以丙烯酸-乙基己酯為單體)，該材料對人體無毒，對皮膚無致敏性，防水、粘性穩(wěn)定，不老化，高內(nèi)聚力，不含添加劑，小分子物質(zhì)含量少，涂膠量小。
保護(hù)膜(e)采用鋁箔復(fù)合膜，使用時易從透皮治療系統(tǒng)裝置上揭開，不牽連粘附劑，對儲藥庫活性藥物和溶劑有不透過性。
本發(fā)明的儲藥庫(b)中可加入透皮吸收促進(jìn)劑，如二甲亞砜、二甲酰胺、甲基正十二烷基亞砜、氮酮、丙二醇等。
本發(fā)明的儲藥庫(b)室溫交聯(lián)硅橡膠基質(zhì)是由103嵌段室溫硫化硅橡膠、正硅酸乙酯、二丁基二月桂酸錫混合而成。
儲藥庫(b)的室溫交聯(lián)硅橡膠基質(zhì)的最佳配方為103嵌段室溫硫化硅橡膠、正硅酸乙酯、二丁基二月桂酸錫的比例為100∶6∶2。
本發(fā)明的粘附層(d)的涂層厚度以15～30克/平方米為佳，采用聚丙烯酸酯壓敏粘附劑。
本發(fā)明的控釋透皮治療系統(tǒng)的制備工藝如下1.配制儲藥庫基質(zhì)用超聲波攪拌103嵌段室溫硫化硅橡膠1分鐘，緩慢滴加正硅酸乙酯，超聲攪拌3～6分鐘，緩慢滴加二丁基二月桂酸錫，超聲攪拌3～6分鐘。
2.速率控釋膜(d)、粘附層(d)和保護(hù)膜(d)復(fù)合體制作方法將聚丙烯酸酯壓敏粘附劑涂在聚乙烯膜上，壓上鋁箔復(fù)合膜。
3.底膜處理將聚四氟乙烯薄膜經(jīng)改性處理，涂布一層F-4G或FS-203硅橡膠粘附劑。
聚四氟乙烯薄膜改性處理可采用鹽酸改性處理，也可采用鈉-氨溶液腐蝕法、鈉-萘-四氫呋喃溶液腐蝕法、鈉-萘-乙二醇二乙醚溶液腐蝕法、輻照接枝法、等離子法、表面涂敷法、堿液回流法、醋酸鉀溶融法等。
4.制作控釋透皮治療系統(tǒng)將帶有直徑5厘米圓形開口的1.0毫米厚的不銹鋼板壓在底膜上，把直徑3.57厘米的圓形無紡布置于開口中央，滴加0.25ml儲藥庫基質(zhì)于無紡布上，俟其表面固化，將速率控釋膜、粘附層和保護(hù)膜復(fù)合體壓在固化的儲藥庫基質(zhì)上，用與開口吻合的帶模具的沖壓裝置加壓切割成形。
由于皮膚的低通透性，特別是皮膚角質(zhì)層的作用，具有控釋透皮治療功能的藥物必須具備1.要求藥物具有較好的脂溶性和水溶性，能克服皮膚角質(zhì)層的作用，有足夠量的藥物進(jìn)入血液循環(huán)，達(dá)到有效血藥濃度;
2.皮膚的耐受性好;
3.可長期應(yīng)用于預(yù)防、治療或替代治療。
由于這些苛刻的要求，滿足條件的藥物不多，可應(yīng)用的有東莨菪堿、尼古丁、硝酸甘油、17-β-雌二醇、可樂定、氟苯醚酯(etofenamate)等。
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。
實施例一尼古丁控釋透皮治療系統(tǒng)尼古丁控釋透皮治療系統(tǒng)是將透皮活性物質(zhì)尼古丁加入到儲藥庫基質(zhì)中，經(jīng)進(jìn)一步加工而成的藥物劑型，用于戒煙的治療。
1.配制儲藥庫基質(zhì)1)配方103嵌段室溫硫化硅橡膠100份正硅酸乙酯6份二丁基二月桂酸錫2份40%尼古丁乙醇溶液108份2)配制方法用超聲波攪拌103嵌段室溫硫化硅橡膠1分鐘，緩慢滴加正硅酸乙酯，超聲攪拌5分鐘，加入40%尼古丁溶液，超聲攪拌5分鐘，緩慢滴加二丁基二月桂酸錫，超聲攪拌5分鐘。
2.速率控釋膜、粘附層和保護(hù)膜復(fù)合體制作方法將聚丙烯酸酯壓敏粘附劑涂在聚乙烯膜上(15～30克/平方米)，壓上鋁箔復(fù)合膜。
3.底膜處理將0.05～0.2毫米厚聚四氟乙烯薄膜經(jīng)改性處理，涂布一層0.02～0.05毫米厚F-4G或FS-203硅橡膠粘附劑。
4.制作控釋透皮治療系統(tǒng)將帶有直徑5厘米圓形開口的1.0毫米厚的不銹鋼板壓在底膜上，和直徑3.57厘米的圓形無紡布置于開口中央，滴加0.25ml含藥物的儲藥庫基質(zhì)于無紡布上，俟其表面固化，將速率控釋膜、粘附層和保護(hù)膜復(fù)合體壓在固化的儲藥庫基質(zhì)上，用與開口吻合的帶模具的沖壓裝置加壓切割成形。
實施例二硝酸甘油控釋透皮治療系統(tǒng)硝酸甘油控釋透皮治療系統(tǒng)是將抗心絞痛藥硝酸甘油加入到儲藥庫基質(zhì)中，經(jīng)進(jìn)一步加工而成的藥物劑型。
1.配制儲藥庫基質(zhì)1)配方103嵌段室溫硫化硅橡膠100份正硅酸乙酯6份二丁基二月桂酸錫2份10%硝酸甘油乳糖溶液108份2)配制方法用超聲波攪拌103嵌段室溫硫化硅橡膠1分鐘，緩慢滴加正硅酸乙酯，超聲攪拌5分鐘，加入10%硝酸甘油乳糖溶液，超聲攪拌5分鐘，緩慢滴加二丁基二月桂酸錫，超聲攪拌5分鐘。
2.速率控釋膜、粘附層和保護(hù)膜復(fù)合體制作同實施例一。
3.底膜處理同實施例一。
4.制作控釋透皮治療系統(tǒng)同實施例一。
5.硝酸甘油控釋透皮治療系統(tǒng)體外透皮速率實驗由于小豬皮的皮膚吸收性能與人接近，選用離體小豬皮作透皮速率實驗。將一塊小豬皮裝在一擴(kuò)散室內(nèi)[參見T.J.Franz，Invest.Dermatol64，190-195(1975)]，將硝酸甘油透皮治療系統(tǒng)貼在豬皮外表面上，定時取樣，利用高壓液相法測定透皮速率和累積釋放量。
時間點(小時)透皮速率(微克/平方厘米/小時)累積釋放量(毫克)0.5820.411.0470.642.0371.024.0291.608.0232.5216.0204.1224.0155.35
實驗表明，硝酸甘油的釋藥速度平穩(wěn)，沖擊效應(yīng)不大，近似于零級釋藥。
本發(fā)明的控釋透皮治療系統(tǒng)具有準(zhǔn)確控制用藥劑量，改善用藥衛(wèi)生，延長給藥時間，釋藥平穩(wěn)的優(yōu)點，與傳統(tǒng)口服劑型相比，還具有繞過肝臟的首過效應(yīng)，避免了采用其它給藥方式多次給藥間隔治療造成的血藥濃度的大幅波動，縮小個體間、個體內(nèi)各次服藥間的差異的優(yōu)點。
權(quán)利要求
1.一種控釋透皮治療系統(tǒng)，依次由底膜、儲藥庫、速率控釋膜、粘附層、保護(hù)膜組成，其特征在于(1)底膜為難透水的高分子材料組成，可用鋁箔復(fù)合聚乙烯膜、聚氯乙烯膜、錦綸樹脂膜、醋酸纖維素膜、聚四氟乙烯膜其中之一；(2)儲藥庫為交聯(lián)的高分子聚合物組成，可用丁二烯/苯乙烯鑲嵌共聚物、乙烯/丁二烯鑲嵌均聚物、熱熔性乙烯-醋酸乙酯共聚物(EVA)、凝膠、瓊脂糖、103嵌段室溫硫化硅橡膠其中之一；(3)速控釋膜可用高密度或低密度的聚乙烯薄膜，具或不具微孔；(4)粘附層采用壓敏粘附劑，可用聚異丁烯、硅橡膠、聚丙烯酸酯其中之一；(5)保護(hù)膜采用鋁箔復(fù)合膜。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的控釋透皮治療系統(tǒng)，其特征在于(1)、底膜采用聚四氟乙烯膜;(2)、儲藥庫采用室溫交聯(lián)硅橡膠;(3)、粘附層采用聚丙烯酸酯壓敏粘附劑(以丙烯酸2-乙基己酯為單體)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的控釋透皮治療系統(tǒng)，其特征在于底膜材料上預(yù)涂一層硅橡膠粘附劑F-4G或FS-203。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3之一所述的控釋透皮治療系統(tǒng)，其特征在于底膜聚四氟乙烯膜的厚度為0.05～0.2毫米，預(yù)涂的硅橡膠厚度為0.03～0.05毫米。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的控釋透皮治療系統(tǒng)，其特征在于速率控釋膜選用0.03～0.05毫米厚度高密度或低密度聚乙烯薄膜。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的控釋透皮治療系統(tǒng)，其特征在于儲藥庫采用室溫交聯(lián)硅橡膠基質(zhì)涂布于無紡布上。
7.根據(jù)權(quán)利要求1、2、6之一所述的控釋透皮治療系統(tǒng)，其特征于儲藥庫基質(zhì)為103嵌段室溫硫化硅橡膠、正硅酸乙酯、二丁基二月桂酸錫混合而成，該基質(zhì)涂布于無紡布上。
8.根據(jù)權(quán)利要求1、2、6、7所述的控釋透皮治療系統(tǒng)，其特征在于儲藥庫基質(zhì)中103嵌段室溫硫化硅橡膠、正硅酸乙酯、二丁基二月桂酸錫的比例以100∶6∶2較佳。
9.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的控釋透皮治療系統(tǒng)，其特征在于儲藥庫中可加入透皮吸收促進(jìn)劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的控釋透皮治療系統(tǒng)，其特征在于粘附層的厚度最好為15～30克/平方米聚丙烯酸酸壓敏粘合劑。
11.一種制備控釋透皮治療系統(tǒng)的方法，包括(1)配制儲藥庫基質(zhì)用超聲波攪拌103嵌段室溫硫化硅橡膠1分鐘，緩慢滴加正硅酸乙酯，超聲攪拌3～6分鐘，緩慢滴加藥物或其溶液，超聲攪拌3～6分鐘，緩慢滴加二丁基二月桂酸錫，超聲攪拌3～6分鐘;(2)速率控釋膜(d)、粘附層(d)和保護(hù)膜(d)復(fù)合體制作方法將聚丙烯酸酯壓敏粘附劑涂在聚乙烯膜上，壓上鋁箔復(fù)合膜;(3)底膜處理將聚四氟乙烯薄膜經(jīng)改性處理，涂布一層F-4G或FS-203硅橡膠粘附劑;(4)制作控釋透皮治療系統(tǒng)將帶有直徑5厘米圓形開口的1.0毫米厚的不銹鋼板壓在底膜上，把直徑3.57厘米的圓形無紡布置于開口中央，滴加0.25ml儲藥庫基質(zhì)于無紡布上，俟其表面固化，將速率控釋膜、粘附層和保護(hù)膜復(fù)合體壓在固化的儲藥庫基質(zhì)上，用與開口吻合的帶模具的沖壓裝置加壓切割成形。
12.一種控釋透皮治療系統(tǒng)的應(yīng)用，其特征在于適用的藥物滿足如下條件(1)具有較好的脂溶性和水溶性，能克服皮膚角質(zhì)層的作用，有足夠量的藥物進(jìn)入血液循環(huán)，達(dá)到有效的血藥濃度;(2)皮膚的耐受性好;(3)可長期應(yīng)用于預(yù)防、治療或替代治療。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的控釋透皮治療系統(tǒng)的應(yīng)用，其特征在于適用的藥物有東莨菪堿、尼古丁、硝酸甘油、17-β-雌二醇、可樂定、氟苯醚酯(etofenamate)。
全文摘要
一種控釋透皮治療系統(tǒng)及其制備與應(yīng)用，該系統(tǒng)依次由底膜、儲藥庫、速率控釋膜、粘附層、保護(hù)膜組成。透皮治療用藥物加于儲藥庫中。分層加工以后，經(jīng)沖壓裝置加壓切割成型。適用于可透皮治療用藥物如東莨菪堿、尼古丁、硝酸甘油、17-β-雌二醇、可樂定、氟苯醚酯，具有準(zhǔn)確控制用藥劑量，改善用藥衛(wèi)生，延長給藥時間，釋藥平穩(wěn)，繞過肝臟的首過效應(yīng)，縮小個體間、個體內(nèi)各次服藥間差異的優(yōu)點。
文檔編號A61K31/56GK1094972SQ9310617
公開日1994年11月16日 申請日期1993年5月21日 優(yōu)先權(quán)日1993年5月21日
發(fā)明者張建三, 董健 申請人:深圳廣信生物工程公司, 張建三, 董健