專利名稱：維生素d3氟化的類似物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及化學式Ⅰ的化合物
其中R是氫或特別是羥基或氟，X是H2或CH2。
本發(fā)明也涉及將上述化合物用作治療活性劑和利用上述化合物制備治療超增生皮膚疾病，例如牛皮癬;治療和預防白血病和癌癥;治療皮脂腺疾病，例如痤瘡和皮脂溢皮炎，的藥物。
本發(fā)明也涉及了含有效量化學式Ⅰ的一種化合物，或化學式Ⅰ的兩種或多種化合物的混合物的組合物，還涉及制備化學式Ⅰ化合物的方法和化學式Ⅲ′的中間體。
其中R′是氧代，
。
如上所述，化學式Ⅰ的化合物促進人的角化細胞的分化和減少增生。因此，上述的化學式Ⅰ的化合物可在治療超增生皮膚失調(diào)，如牛皮癬、基細胞癌、角化失調(diào)和角化病，中作為制劑?；瘜W式Ⅰ的化合物在預防和治療白血病和癌癥中也作為制劑?；瘜W式Ⅰ的化合物還用于治療皮脂腺疾病和痤瘡和皮脂溢皮炎。
本發(fā)明的化學式Ⅰ的化合物的例子是26，26，26，27，27，27-六氟-25-羥基-16-烯-23-炔-19-降膽鈣化醇，26，26，26，27，27，27-六氟-1α-氟代-25羥基-16-烯-23-炔-19-降膽鈣化醇。
在化學式Ⅰ的化合物中，R最好是羥基或氟。
化學式Ⅰ的最好的化合物是26，26，26，27，27，27-六氟-1α，25-二羥基-16-烯-23-炔-膽鈣化醇，26，26，26，27，27，27-六氟-25-羥基-16-烯-23-炔-膽鈣化醇，26，26，26，27，27，27-六氟-1α-氟代-25-羥基-16-烯-23-炔-膽鈣化醇，
26，26，26，27，27，27-六氟-1α，25-二羥基-16-烯-23-降膽鈣化醇。
下面具體參考如下的化學式流程圖描述化學式Ⅰ的化合物的制備。
流程圖Ⅰ
在上面化學式流程圖中，通過與一種堿，例如，正-丁基鋰，和六氟丙酮反應，將化學式Ⅱ的化合物，一種已知化合物，轉(zhuǎn)化成化學式Ⅲ的化合物。該反應是在約-50℃到約-100℃下，在一種醚溶劑，例如四氫呋喃，中，進行的。通過驟冷反應物，接著用方便的處理和提純，如用色譜法，回收化學式Ⅲ的化合物。
最好在約-75℃溫度下在己烷和四氫呋喃的混合物中，將化學式Ⅴ的化合物與正-丁基鋰和化學式Ⅵ的化合物反應，在四氫呋喃溶劑中，用氟化四丁基銨方便地除去甲硅烷基保護基后，得到化學式Ⅰ的化合物。
流程圖Ⅱ
在反應流程圖Ⅱ中，通過在一種醚溶劑，例如四氫呋喃，中，將化學式Ⅲ的化合物與氟化四丁基銨反應脫保護，從而得到化學式Ⅳ的化合物。在室溫下，在氯化烴溶劑，如二氯甲烷，中，將化學式Ⅳ的化合物與氯鉻酸吡啶鎓反應從而得到化學式Ⅴ的化合物。制備化學式Ⅰ的化合物的方法包括在一種溶劑中，在低溫下使化學式Ⅴ的化合物。
與正-丁基鋰和化學式Ⅵ的化合物
反應其中R″是是H，OH，F(xiàn)或OSi(CH3)2t.Bu和t.Bu是叔丁基和Ph是苯基，在除去甲硅烷基保護基后得到化學式Ⅰ的化合物。
化學式Ⅵ的化合物是已知的(當X是H2和R″是OSi(CH3)2叔丁基時)或可用已知的方法制備。
化學式Ⅰ的化合物可口服給藥，治療贅生性疾病，例如白血病，對需要這種治療的溫血動物而言，例如對成年人而言其劑量在約0.1-10μg/天。這些化合物也可局部或口服給藥，用于治療超增生皮膚疾病，如牛皮癬，基細胞癌，角化失調(diào)，和角化病，對需要這種治療的溫血動物而言，例如對成年人而言其劑量約0.01-100μg/克局部制劑/天，或口服約0.001-100μg/天。這些化合物還可局部地或口服給藥，用于治療皮脂腺疾病，如痤瘡和皮脂溢皮炎，對需這種治療的受者而言，例如其劑量約0.1-1000μg/克局部制劑/天，或?qū)Τ赡耆硕云淇诜┝考s0.07-770μg/天，約0.7-70μg/天比較優(yōu)選。
化學式Ⅰ的化合物作為藥劑在治療超增生皮膚疾病上的有效活性可用下面的試驗方法來證明，這些方法在現(xiàn)有工藝如在Holick等人的The Society for Investigative Dermatology，P709-714(1986)中，是已知的。
人的角化細胞抗增生檢定。
細胞使人的新生角化細胞培養(yǎng)物在角化細胞生長介質(zhì)(Keratinocyte Growth Media
)(KGM
改良的MCDB153，Clonetics Inc.Catalog＃CC3001)中生長，并在需要時用抗菌素或氯化鈣補充。該培養(yǎng)物是用標準方法，從新生包皮含上皮的角化細胞中得到的。
抗增生檢定用補充CaCl2的新鮮KGM介質(zhì)喂養(yǎng)上述細胞，該介質(zhì)中含有試驗化合物或媒介物。試驗化合物溶液制備如下收集1mg量在小玻璃管中，并在-20℃下貯存。加入足量100%乙醇，從而得到毫摩爾溶液，接著用小玻璃瓶中等分，用氬氣覆蓋，并在-20℃下貯存。將每一原料溶液融化一次，使用并排掉。從原料溶液得到的等分試樣直接在介質(zhì)中稀釋，然后連續(xù)地從毫摩爾稀釋到微微摩爾濃濃度。在一式三份孔中，用四種濃度試驗化合物。對照孔僅用高濃度媒介物，如0.1%乙醇補充。在試驗結束時在培養(yǎng)液匯集之前，用下面方法將細胞計數(shù)。用磷酸鹽緩沖鹽水洗滌試驗皿，然后用胰蛋白酶/EDTA溶液孵化。將細胞懸浮，將等分試樣放在等滲緩沖鹽水中，并用電子粒子計數(shù)器計數(shù)。將該計數(shù)器周期校準，以測到正確大小的角化細胞。對一式三份孔中每個孔計數(shù)。根據(jù)所用的稀釋物當量換標因素來計算細胞/皿的數(shù)量，結果列在表Ⅰ中，以在對照的培養(yǎng)液中得到的細胞數(shù)量的抑制百分數(shù)表示該結果。ED50是與對照物相比，得到50%細胞數(shù)量的劑量。
表Ⅰ
<p>化合物A是1，25-二羥基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-膽鈣化醇;化合物B25-羥基-16-烯-23-炔-26，27-六氟膽鈣化醇。化合物C1α-氟-25-羥基-16-烯-23-炔-26，27-六氟膽鈣化醇。
化學式Ⅰ的化合物作為藥劑在治療贅生性疾病，如白血病、中的有效活性可用下面的方法來證明。
HL-60分化檢定HL60腫瘤細胞系最初由患前骨髓細胞白血病的患者中得到。將該細胞保持在懸浮液中并在5ml懸浮液介質(zhì)中將其稀釋至200，000細胞/ml。將化合物在四種濃度下在一式兩份燒瓶中進行試驗。對照的燒瓶僅用最高濃度媒介物，例如0.1%乙醇補充，將燒瓶在5%CO2中在37℃下豎式孵化4天。在第四天時，將1ml等分試樣的細胞離心分離，除去介質(zhì)，并將細胞再懸浮在0.2ml氮藍四唑/佛波醇12-肉豆蔻酯13-乙酸酯(NBT/TPA)溶液中。將細胞懸浮并在轉(zhuǎn)移到冰之前在37℃下孵化30分鐘。移去等分試樣，用血球計計算總數(shù)200個細胞。無色素粒的細胞被認為是未分化的，而那些含藍黑甲
(表明NBT的轉(zhuǎn)化)的細胞粒作為己分化計數(shù)。以計算黑細胞數(shù)量與已算出的細胞總數(shù)的之比作為分化細胞百分數(shù)表示結果。結果例在下面的表ⅡA和ⅡB中表 ⅡA
NT表示未試驗的。
化合物D是1，25-二羥基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-19-降膽鈣化醇。
化學式Ⅰ的化合物作為藥劑在治療皮脂腺疾病，例如痤瘡和皮脂溢皮炎，上的有效活性可用下面的試驗方法證明。
從在美容外科手術中除去的面部皮膚得到的成人皮脂腺中分離皮脂細胞，并用小鼠3T3成纖維細胞壓條法培養(yǎng)。這個方法包含用一種電角膜刀從真皮上分離表皮。然后用酶和機械方法處理真皮組織，從而產(chǎn)生皮脂細胞的單細胞懸浮液。該細胞在含10%胎兒牛血清和4μg/ml地塞米松的介質(zhì)中培養(yǎng)。將該細胞培養(yǎng)在無試驗化合物的介質(zhì)中，然后在最初培養(yǎng)后，將化合物放在新鮮介質(zhì)中24-48小時，每48小時將含試驗化合物的新鮮介質(zhì)加到培養(yǎng)液中。在收獲那天，用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中的0.03%乙二胺四乙酸(EDTA)漂洗該培養(yǎng)液，僅除去3T3成纖維細胞。將剩下的皮脂細胞菌落(Sebocyte colonies)在0.05%胰蛋白酶/0.03%EDTA中孵化，從而得到產(chǎn)生皮脂細胞的單細胞懸浮液。將該細胞稀釋，劇烈混合，維持單細胞懸浮液，并用血球計計數(shù)。所有的化合物都以下面方法處理。將原液在脫氣的100%乙醇中形成10-2M溶液，并在黑暗中在-20℃下貯存。在貯存超過一個月后該溶液決不能使用。在實驗使用期間，將已等分的該溶液融化一次并直接在完全介質(zhì)中稀釋成合適的濃度。在玻璃試管內(nèi)，在10-7，10-8和10-9M濃度下，試驗該化合物的對皮脂細胞增生的抑制作用。
結果歸納在下面表Ⅲ中，與僅經(jīng)稀釋處理的對照物培養(yǎng)(ID50)相比，用抑制50%皮脂細胞增生所需的化合物的量表示該結果。
表Ⅲ化合物ID50(μM)A ≤0.01B 0.05C 0.001含本發(fā)明化學式Ⅰ的化合物的口服藥劑可與藥物上可接受的載體物質(zhì)摻合，以膠囊、片劑等形式存在。這些可接受的載體物質(zhì)的例子是粘合劑，如樹膠黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米淀粉、或凝膠;賦形劑如磷酸二鈣、崩解劑如玉米淀粉，土豆淀粉，或藻酸(algenic acid);潤滑劑，例如硬脂酸鎂，甜味劑，例如蔗糖、乳糖或糖精;增香劑，例如薄荷，冬青油或櫻桃。各種其它物質(zhì)也可以作為包衣或換句話說也可改變藥劑整體的物理形狀。例如，片劑也可以用紫膠、糖、或這兩者涂層。糖漿或酏劑也可以含有該活性化合物、作為甜味劑的蔗糖、作為防腐劑的甲基和丙基對羥基苯甲酸酯，色料，和增香劑，例如櫻桃或橙色香料。
該局部藥劑形式包括凝膠、乳劑、洗劑、軟膏、粉末、氣溶膠和其它用于在發(fā)炎位置上治療的方便形式，即用于皮膚或粘膜，例如用于口腔粘膜或下結腸。軟膏和乳劑包括具有含油的、可吸附的、水溶性的制劑和乳膠類型基體，例如凡士林、羊毛脂或聚乙二醇。洗劑可從簡單溶液到含分得很細的物質(zhì)的含水或氫化醇制劑。洗劑可含有懸浮劑或分散劑，例如，纖維素衍生物，例如乙基或甲基纖維素;在由水，醇或甘油組成的媒介物中混合活性組分的凝膠或膠。通過膠化溶液或?qū)⒒钚越M分懸浮在載體介質(zhì)中制得膠。含水或不含水的媒介物使用如羧基聚亞甲基膠化，然后用堿，如氫氧化鈉和胺、例如聚乙烯可可胺將其中和到適當?shù)哪z的稠度。
實施例1A.將含522mg[3aS-[3(S＊)，3aα，7α，7aβ]]-[[3a，4，5，6，7，7a-六氫-3a-甲基-3-(1-甲基-3-丁炔)-1H-茚-7-基]氧代]三甲硅烷的15ml無水四氫呋喃冷卻到-75℃，在5分鐘后逐滴向其中加入1.85ml的1.6M正丁基鋰的己烷溶液，然后將混合物在-75℃下攪拌30分鐘。然后在維持-75℃溫度下用六氟丙酮蒸氣鼓泡通過混合物達15分鐘。將反應混合物再攪拌1小時，然后用2MKHCO3和1M羅謝爾(Rochelle)鹽的混合物1∶1逐滴加入，急冷。將混合物在室溫下攪拌1小時，然后用25ml相同鹽溶液稀釋。在用CH2Cl2萃取后，用50ml相同鹽溶液洗滌有機相，干燥并蒸發(fā)。將殘余液與苯共沸，得到2.38g粗油產(chǎn)物。用快速色譜法(EtOAc-己烷1∶9)提純該產(chǎn)物，得到817mg[3aS-[3(S＊)，3[3aα，7α，7aβ]]-1，1，1-三氟-6[3a，4，5，6，7，7a-六氫-3a-甲基-7-[(三甲基甲硅烷基)氧代]-1H-茚-3-基]-2-(三氟甲基)-3-庚炔-2-醇，[α]25D＝+41.0(c0.20;CHCl3)。
B.向含812mg[3aS-[3(S＊)3aα，7α，7aβ]]-1，1，1-三氟-6[3a，4，5，6，7，7a-六氫-3a-甲基-7-[(三甲基甲硅烷基)氧代]-1H-茚-3-基]-2-(三氟甲基)-3-庚炔-2-醇的18ml無水四氫呋喃溶液中加入含有5.34ml氟化四丁基銨的四氫呋喃，然后在室溫下在氬氣中將反應混合物攪拌80分鐘。將9ml半飽和NaHCO3加入到反應中急冷，并在室溫下再攪拌20分鐘。蒸發(fā)，除去多余的四氫呋喃，并再加入9ml碳酸氫鹽。用乙酸乙酯萃取混合物，并用鹽水洗滌萃取物，干燥并蒸發(fā)。在快速色譜法(EtOAc-己烷1∶2)提純和從戊烷中結晶后，得到546mg[3aR-[1(R＊)3aα，4β，7aβ]]-3，3a，5，6，7，7a-六氫-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羥基-1-甲基-5-(三氟甲基)-3-己炔基]-4H-茚-4-醇，熔點109-111℃。
C.在室溫下向含100mg[3aR-[1(R＊)，3aα，4β，7aβ]]-3，3a，5，6，7，7a-六氫-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羥基-1-甲基-5-(三氟甲基)-3-己炔]-4H-茚-4-醇的6ml無水CH2Cl2中加入176mg氯鉻酸吡啶鎓，然后在室溫下，在氬氣中，將混合物攪拌50分鐘。在攪拌下向該混合物中加入9ml醚，然后過濾，并將濾液蒸發(fā)至干燥。將得到的粗產(chǎn)物在硅膠柱上用乙酸乙酯-己烷1∶3，通過色譜分離提純得到[3aR-[1(R＊)，3aα，7aβ]]-3，3a，5，6，7，7a-六氫化-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羥基-1-甲基-5-(三氟甲基)-3-己炔基]-4H-茚-4-酮，[α]25D＝35.3°(c 0.15;CHCl3)。
D.在-75℃，在氬氣氛下，向含333mg[3S-(3α，5β，Z)]-2-[2-[2-亞甲基-3，5-雙[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧代]亞環(huán)己基]乙基]二苯基氧化膦的7ml無水四氫呋喃的溶液中加入含0.325ml 1.6M正-丁基鋰的己烷。在攪拌6分鐘后，逐滴加入含73mg[3aR-[1(R＊)，3aα，7aβ]]-3，3a，5，6，7，7a-六氫化-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羥基-1-甲基-5-(三氟甲基)-3-己炔基]-4H-茚-4-酮的5ml無水四氫呋喃。將反應混合物在-75℃下攪拌1小時，然后用2.6ml1∶12N羅謝爾(Rochelle)鹽和2NKHCO3溶液的混合物急冷，并使其升溫到室溫。該混合物用10ml相同鹽溶液稀釋，并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，干燥并蒸發(fā)。在硅膠柱上，用乙酸乙酯-己烷1∶5，通過快速色譜法提純粗中間體，得到二甲硅烷基保護的1，25-二羥基-16-烯-23-炔-26，27-六氟膽鈣化醇。
E.向在黑壁燒瓶中的含92mg二甲硅烷基保護的1，25-二羥基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-膽鈣化醇的5ml無水四氫呋喃中加入含0.89ml的1M氟化四丁基銨的四氫呋喃，將混合物在氬氣下攪拌16小時。然后用3ml半飽和NaHCO3急冷反應物并在室溫攪拌。然后，用乙酸乙酯萃取。萃取物用半飽和NaHCO3和鹽水洗滌，并干燥和蒸發(fā)。用乙酸乙酯4∶1，通過快速色譜法提純粗產(chǎn)物，得到57mg泡沫玻璃狀1，25-二羥基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-膽鈣化醇，[α]25D＝+59.1°c0.11CH3OH)。
實施例2在-75℃，在氬氣下，逐滴向含273mg[5S-Z]-2-[2-[2-亞甲基-5[[1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧代]亞環(huán)己基]乙基]二苯基氧化膦的6.4ml無水四氫呋喃中加入含0.343ml的1.6M正-丁基鋰的己烷，直到反應混合物的紅色顯色。在攪拌6分鐘后，向反應混合物中逐滴加入含83mg的[3aR-[1(R＊)，3aα，7aβ]]-3，3a，5，6，7，7a-六氫化-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羥基-1-甲基-5-(三氟甲基)-3-己炔基]-4H-茚-4-酮的6.5ml無水四氫呋喃溶液。在黑暗中，將反應混合物攪拌，然后，在-75℃下，用2.7ml1∶1 2N羅謝爾(Rochelle)鹽和2MKHCO3的混合物急冷，并使其升至室溫。將其用10.5ml相同鹽混合物稀釋，用乙酸乙酯萃取。將萃取物用飽和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。在硅膠上，用乙酸乙酯-己烷1∶5通過用快速色譜法提純粗產(chǎn)物，得到78mg甲硅烷基保護的25-羥基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-膽鈣化醇。
向含76mg甲硅烷基中間體的3.5ml無水四氫呋喃中加入0.7ml的1M氟化四丁基銨的四氫呋喃溶液。在室溫下，將反應混合物攪拌16小時。然后用2.5ml半飽和NaHCO3急冷，并在室溫下攪拌。用乙酸乙酯萃取該混合物，并將萃取物用半飽和NaHCO3和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。用乙酸乙酯-己烷1∶1，通過用快速色譜法提純粗產(chǎn)物，得到49mg25-羥基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-膽鈣化醇;[α]25D＝+77.3℃(c 0.15，CH3OH)。
實施例3在-75℃，在氬氣氛下，向含159mg[3S-(3α，5β，Z)]-2-[2-[2-亞甲基-3-氟-5-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧代]亞環(huán)己基]乙基]二苯基氧化膦的4.3ml無水四氫呋喃溶液中加入0.201ml 1.6M正-丁基鋰的己烷，直到反應混合物的紅色顯色，在攪拌6分鐘后，逐滴加入含47mg[3aR-[1(R＊)，3aα，7aβ]]-3，3a，5，6，7，7a-六氫-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羥基-1-甲基-5-(三氟甲基)-3-己炔基]-4H-茚-4-酮的2.5ml無水四氫呋喃溶液。將反應混合物在黑暗中攪拌，然后用1∶1 2N羅謝爾(Rechelle)鹽和2M KHCO3的混合物在-75℃下急冷，并使其升溫至室溫。用10.5ml相同鹽混合物稀釋，并用乙酸乙酯萃取。將萃取物用飽和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。在硅膠上，用乙酸乙酯-己烷1∶5，通過用快速色譜法提純該粗產(chǎn)物，得到27mg甲硅烷基保護的1α-氟-25-羥基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-膽鈣化醇。
向含27mg該甲硅烷中間體的1.8ml無水四氫呋喃溶液中加入0.257ml 1M氟化四丁基銨的四氫呋喃溶液，在室溫下，將該反應混合物攪拌。然后用半飽和NaHCO3急冷，并在室溫下攪拌。用乙酸乙酯萃取該混合物，并將萃取物用半飽和NaHCO3和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)，用乙酸乙酯-己烷1∶1.3，通過用快速色譜法提純該粗產(chǎn)物，得到19mg玻璃狀的1a-氟-25-羥基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-膽鈣化醇;25D＝+71.7°(c0.12，CH3OH)。
實施例4在-75℃，在氬氣氛下，向含605mg[3R-(3α，5β，Z)-3，5-雙[[(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷基]氧代]亞環(huán)己基]乙基]二苯基氧化膦的7ml無水四氫呋喃溶液中加入0.645ml 1.6M正-丁基鋰的己烷溶液，在攪拌后，加入含162mg[3aR-[1(R＊)，3aα，7aβ]]-3，3a，5，6，7，7a-六氫化-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羥基-甲基-5-(三氟甲基)-3-己炔基]-4H-茚-4-酮的4.5ml無水四氫呋喃溶液。在黑暗中，在-75℃下，將反應混合物攪拌，然后，用2.6ml 1∶1的2N羅謝爾(Rechelle)鹽和2N KHCO3溶液的混合物急冷，然后使其升至室溫。再用10ml相同鹽溶液稀釋該混合物，并用乙酸乙酯萃取。將萃取物用鹽水洗滌，干燥和蒸發(fā)。用乙酸乙酯-己烷1∶8，在硅膠柱上，通過用快速色譜法提純該粗產(chǎn)物，得到168mg二甲硅烷基-保護的1，25-二羥基-16-烯-23-炔-26，26-六氟-19-降膽鈣化醇。
向含168mg該二甲硅烷保護的化合物的4.5ml無水四氫呋喃溶液中加入含2.7ml 1M氟化四丁基銨的四氫呋喃，在氬氣下，將該混合物攪拌43小時。然后用5ml水將反應混合物急冷，并在室溫下攪拌。然后用乙酸乙酯萃取，將萃取物用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)，用乙酸乙酯-己烷3∶1，通過用快速色譜法提純該產(chǎn)物，得到99mg泡沫狀的1，25-二羥基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-19-降膽鈣化醇;25D＝+25°(c0.2，醇)。
實施例5用類似于實施例2的方法，用[5S-Z]-5[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧代]亞環(huán)己基]乙基]二苯基氧化膦取代[5S-Z]-2-[2-[2-亞甲基-5-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧代]亞環(huán)己基]乙基]二苯基氧化膦，得到25-羥基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-19-降膽鈣化醇。
實施例6用類似于實施例3的方法，用[3R-(3α，5β，Z)]-3-氟-5-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧代]亞環(huán)己基]乙基]二苯基氧化膦取代[3S-(3α，5β，Z)]-2-[2-[2-亞甲基-3-氟-5[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧代]亞環(huán)己基]乙基]二苯基氧化膦，得到1α-氟-25羥基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-19-降膽鈣化醇。
用已熟知的方法制備下面藥物組合物實施例A口服藥劑形式的軟明膠囊 mg/膠囊化合物B 0.0001-0.010丁基化羥基甲苯(BHT) 0.016丁基化羥基苯甲醚(BHA) 0.016分餾的椰子油(Neobee M-5) 160.0
實施例B局部乳劑 mg/膠囊化合物B 0.001-1.0鯨蠟醇 1.5十八烷醇 2.5Span 60(脫水山梨糖醇-元硬脂酸酯) 2.0Arlacel 165(甘油-硬脂酸酯和聚氧 4.0乙二醇硬脂酸酯摻合物)Tween 60(多山梨醇酯60) 1.0礦物油 4.0丙二醇 5.0對羥苯甲酸丙酯 0.05BHA 0.05山梨糖醇溶液 2.0乙二胺四乙酸二鈉 0.01羥苯甲酸甲酯 0.18蒸餾水 適量至100g
權利要求
1.一種化學式Ⅰ的化合物
其中R是氫或特別是羥基或氟，X是H2或CH2。
2.根據(jù)權利要求1的化合物，其為如下化合物26，26，26，27，27，27，-六氟-1α，25-二羥基-16-烯-23-炔-膽鈣化醇，26，26，26，27，27，27-六氟-25-羥基-16-烯-23-炔-膽鈣化醇，26，26，26，27，27，27-六氟-1α-氟-25-羥基-16-烯-23-炔-膽鈣化醇，26，26，26，27，27，27-六氟-1α，25-二羥基-16-烯-23-炔-19-降膽鈣化醇。
3.一種化學式Ⅲ′的化合物
4.根據(jù)權利要求1或2的化合物，用作治療活性劑，特別是用于治療皮膚超增生失調(diào)，如牛皮癬，用于治療癌癥和白血病，用于治療皮脂腺疾病，如痤瘡和皮脂溢皮炎。
5.一種制備如權利要求1的化學式Ⅰ的化合物的方法，其中包括使化學式Ⅴ的化合物
與正丁基鋰和化學式Ⅵ的化合物反應
其中R″是H，OH，F(xiàn)或OSi(CH3)2t.Bu和t.Bu是叔丁基和ph是苯基，該反應在溶劑中并在低溫下進行，在除去甲硅烷基保護基后得到化學式Ⅰ的化合物。
6.一種藥物組合物，特別是治療皮膚的超增生失調(diào)，如牛皮癬，治療癌癥和白血病，治療皮脂腺疾病，如痤瘡和皮脂溢皮炎的組合物，含有有效量的權利要求1的化學式Ⅰ的化合物，或兩種或多種化學式Ⅰ的化合物的混合物，和一種藥物上可接受的載體。
7.應用權利要求1或2的化合物制造一種藥劑，用于治療皮膚的超增生失調(diào)，如牛皮癬，治療癌癥和白血病，治療皮脂腺疾病，如痤瘡和皮脂溢皮炎。
全文摘要
化學式I的化合物。其中R是氫、羥基，或氟，X是H
文檔編號A61K8/00GK1085211SQ9310721
公開日1994年4月13日 申請日期1993年5月19日 優(yōu)先權日1992年5月20日
發(fā)明者E·G·巴吉奧里尼, M·R·烏斯科科維克, S·-J·修艾 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司