專利名稱：白內障治療劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種新型藥劑，包括(+)-(2S，3S)-3[(s)-3-甲基-1-(3-甲基丁基氨基甲酰基)-丁基氨基甲?；鵠-2-環(huán)氧基羧酸(下面稱其為E-64C)、它的鹽(下面稱其E-64C鹽)或其乙基酯(下面稱其為E-64d)，本發(fā)明還涉及該藥劑用于治療和預防白內障及其制備方法。
白內障是由于各種因素使得晶狀體變混濁的一種眼病，這是由于晶狀體混濁而引起挑散射的結果，使之在局部出現視覺障礙，因為該光散射導致無能力在視網膜上形成正常的圖象。
按其病因，白內障可分為下列幾類先天性白內障、老年性白內障、并發(fā)性白內障、創(chuàng)傷性白內障、糖尿病性白內障、及其它等等，除此之外，已知的還有放射性的白內障和玻璃工人的白內障等，所有這些構成了嚴重眼病，隨之這些眼病發(fā)生的同時又由于晶狀體的混濁而引起視力不降。
目前已采用各種藥劑例如antiquinods(例如，pirenoxine)、包括谷胱甘肽合成物(例如，半胱氨酸)的藥劑、具有SH基的藥劑(例如，tiopronin)、醛糖還原酶抑制劑(例如，tolrestat)或其它類似物的投藥方式進行治療白內障。然而，這些藥劑的投藥治療是不完全令人滿意的，其部分原因是由于晶狀體的新陳代謝極慢。因此，目前白內障的治療方法仍限于外科手術這一種方法。外科手術治療方法可以采用眼球內混濁度的遷移，或從眼球內摘除整個晶狀體。這兩種方法對于角膜的切口和縫合中的患者是難以承擔的，并且，即使采用現代技術中的外科手術技術進行操作也難以避免晶狀體的切口創(chuàng)傷。
盡管白內障的起因還不清楚，但是，結晶蛋白質的氧化、分解和凝集作用被認為是與該病癥有關的，并且在出現混濁的晶狀體中已觀察到鈣的增加量[Invest.Ophthalmol.，Vol.13，204-209(1974)]。
曾有報導，作為肝素(Calpin)，存在于被鈣活化的晶狀體中的半胱氨酸蛋白酶，的抑制劑的反式-環(huán)氧丁二?；?亮氨?；０?(4-胍基)丁烷，可以防止培養(yǎng)的大鼠晶狀體的亞硒酸鹽白內障模型和糖尿病白內障模型中晶狀體的混濁[AtarashiiGanka，Vol.6，1573-1576(1989)]由于E-64在白內障治療中效果極微，所以它仍然沒有實際的用途。
也有報導，E-64C，半胱氨酸蛋酶合成物的抑制劑，它的鹽和E-64d在治療因急性外傷引起的急性中樞神經系統(tǒng)創(chuàng)傷和/或大腦和脊髓中的循環(huán)障礙是有效的，這是基于它的半胱氨酸蛋白酶的抑制作用(日本的未審查公開專利255423號/1987)。
鑒于上述情況，本發(fā)明者們，在為尋求治療和防止白內障的高效藥劑及該藥劑的制備方法方面進行精深的研究，并發(fā)現E-64C、E-64C鹽和E-64d在白內障的治療和預防方面，驚人地顯示出了一種極突出優(yōu)良的效果，并確立一種為治療和防止白內障的藥劑的制備方法，該方法包括將所說的化合物作為活性組分。本發(fā)明者們還發(fā)現，在PH在3-7的范圍內，E-64C，E-64C鹽和E-64d能夠很容易地透過角膜并顯現出藥理學上的活性，并發(fā)現該E-64d在該PH范圍內非常穩(wěn)定，基于該研究結果完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明是關于
1、一種治療和防止白內障的藥劑，該藥劑包括至少一種選自E-64C、E-64C鹽和E-64d的化合物，并且最好其PH在3-7的范圍內(下面對該治療和防止白內障的藥劑稱做白內障治療劑);
2、一種治療和防止白內障的方法，該方法包括有效量的至少一種選自E-64C、E-64C鹽和E-64d的化合物的投藥(下面對該治療和防止白內障的方法叫做白內障治療法);
3、至少一種選自E-64C、E-64C鹽和E-64d的化合物對于制備白內障治療劑的用途4、滴眼液形式的白內障治療劑的制備方法，包括調節(jié)含水溶劑的PH，致使最終制劑的PH在至少一種選自E-64C、E-64C鹽和E-64d的化合物與含水溶劑混合之前或之后均在3-7的范圍內;和5、含所說化合物含水液體的制備方法，包括調節(jié)含水溶劑的PH，致使最終含水液體的PH在至少一種選自E-64C、E-64C鹽和E-64d的化合物與含水溶劑混合之前或之后均在3-7的范圍內。


圖1(a)，(b)是展示E-64C通過對大鼠腹膜內投藥和E-64d通過滴注法對于大鼠的半乳糖白內障的影響的示意圖。
圖2是展示E-64C和E-64d對培養(yǎng)的大鼠晶狀體的鈣離子載體誘發(fā)的白內障的抑制效果與對比組中晶狀體混濁的抑制效果的關系的圖形。
E-64C和E-64d由下列通過所示
當式中的R是氫時，通式所示的化合物為E-64C化合物，而當式中R是乙基時，則通式所示的化合物為E-64d化合物。
E-64C鹽的鹽，在醫(yī)藥上可接受的條件下對其沒有特殊的限制，并且作為其具體實例有由堿金屬例如鈉或鉀形成的鹽、由堿土金屬例如鈣或鋇形成的鹽、由堿式氨基酸例如賴氨酸或精氨酸形成的鹽、或由胺例如二甲基胺或三乙基胺形成的鹽。
E-64C、E-64鹽C和E-64d可以通過，例如，US4382889號專利披露的方法很容易生產出來。
用于本發(fā)明的E-64C、E-64c鹽和E64D對于晶狀體混濁具有極好的抑制效果，這一點可以由下面所述的試驗例給以證明，并且可以被用作治療和防止白內障的有效的藥物。
當E-64c、E-64c鹽和E-64d被用作白內障治療劑時，它們可以被配治成粉末、顆粒、片劑、膠囊、注射液、滴眼液或眼藥膏，最好為滴眼液、眼藥膏和注射液。這些制劑可以口服或腸道外投藥。
本發(fā)明的制劑可以通過使至少一種選自E-64C、E-64C鹽E-64d的化合物(下面也簡稱做化合物)與主劑相混合而進行制備。
這里的主劑包括藥理學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑等性質上已知的材料。
對于滴眼液主劑的實例包括水性溶劑如無菌凈化水、生理鹽水、和緩沖劑。
對于眼藥膏主劑的優(yōu)選實例包括凡士林、塑性基料、液體石蠟、聚乙二醇、和羧甲基纖維素。
在滴眼液和眼藥膏的情況下，優(yōu)選E-64d作為活性組分，因為該化合物能夠很容易地透過角膜并迅速地在眼睛中由酶分解成E-64C、(一種其活性化合物)，以便顯示所需要的治療和預防效果。
本發(fā)明滴眼液的PH值通常為3-7，優(yōu)選4-6，較優(yōu)選為4.5-5.5。PH值小于3時，會在眼的目鏡組織中發(fā)生各種障礙等副作用，并且該化合物也變?yōu)椴环€(wěn)定，當PH值大于7時，該化合物成為所不希望的不穩(wěn)定物。
E-64C、E-64C鹽和E-64d可以溶于或懸浮于主劑水性溶劑中。
適合滴眼液中添加的添加劑有以下各具體實例緩沖劑包括，例如，磷酸鹽緩沖劑、硼酸鹽緩沖劑、檸檬酸鹽緩沖劑、乙酸鹽緩沖劑、和氨基酸。優(yōu)選的緩沖是在PH值范圍在2-9之內有緩沖能力的那些緩沖劑。
等滲劑包括，例如，山梨(糖)醇、葡萄糖和甘露(糖)醇等糖類，甘油、聚乙二醇和丙二醇等多羥基醇類，以及氯化鈉等鹽類。
保存劑(防腐劑)包括，例如，氯化苯甲烴銨，氯化苯齊松(抗菌藥)、對-羥基苯甲酸鹽如對-羥基苯甲酸甲酯和對-羥基苯甲酸乙酯、芐基醇、苯乙基醇、山梨糖酸及其鹽、乙基汞硫代水楊酸鈉、和氯代丁醇。
增稠劑包括，例如，羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、和羧甲基纖維素及其鹽。
助溶劑(穩(wěn)定劑)包括，例如，環(huán)糊精和聚乙烯基吡咯烷酮等水可溶的聚合物以及多乙氧基醚等表面活性劑。
螯合劑包括，例如，乙二胺四乙酸鈉、檸檬酸鈉和縮聚磷酸鈉。
懸浮劑包括，例如，多乙氧基醚等表面活性劑，以及鈉甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素和甲基纖維素等水可溶的聚合物。
滴眼液可以通過下列步驟進行制備使水性溶劑等主劑、上述各種添加劑、和至少一種選自E-64C、E-64C鹽和E-64d的化合物按適當的順序進行混合，然后在適當的階段將混合物的PH調至3-7，接著按適當的階段進行消毒。
按慣用方法進行消毒，這些方法包括，例如，采用過濾消毒、高壓蒸汽消毒和蒸汽流消毒。優(yōu)選的方法是通過采用0.22μm膜過濾器的過濾法進行消毒。
化合物溶解在其中的滴眼液最好通過下列步驟進行制備將各種添加劑和至少一種選自E-64C、E-64C鹽和E-64d的活性組分化合物按適當的順序加到主劑中，并調節(jié)其PH值到3-7。當使用緩沖劑時，在PH值在2-9范圍內具有緩沖能力的緩沖劑加入之后的PH值最好調至4-6。
其中懸浮有化合物的滴眼液最好這樣制備將各種添加劑加入到主劑中，再半PH值調至3-7，再對該溶劑進行消毒，并混合一種分開消毒過的化合物。當使用緩沖劑時，最好在加入在2-9的PH范圍內有緩沖能力的緩沖劑之后將其PH值調至4-6。
這里所用的PH調節(jié)劑可以是慣用的一些，其中包括，例如，氫氯酸、乙酸、磷酸、氫氧化鈉、和氫氧化銨，最好是1N的氫氯酸和1N的氫氧化鈉。
當本發(fā)明的白內障治療劑以眼藥膏形式使用時，它是通過將至少一種選自E-64C、E-64C鹽和E-64d的一種化合物與通常用于眼藥膏的主劑相混合，然后再用通常的方法而制備的。
選自E-64C、E-64C鹽和E-64d的化合物，在本發(fā)明的白內障治療劑中的含有量，依賴于所選用的化合物種類和制劑形式等而變化。眼藥液優(yōu)選含量比例約為0.001-10W/V%，最好約為0.01-1w/v%眼藥膏最好為0.001-10W/W%，更好約為0.01-1W/W。
當E-64C、E-64C鹽或E-64d被用作白內障治療劑時，其劑量將隨著所使用的化合物種類，患者的年令、體重和癥狀，制劑形式等等的不同而變化。當該劑給患有白內障的成年人投藥時，該化合物在治眼用的溶液或懸浮液中可含有的比例約為0.001-10W/V%，最好約為0.01-1W/V%，并且每天投藥3-5次，每次給1到幾滴。在眼藥膏的情況下，該化合物的優(yōu)選含量比例約為0.001-10W/V%，較好的約為0.01-1W/V%，并且根據癥狀每天給藥1-4次。
本發(fā)明白內障治療劑可以含有一種或多種其它的白內障治療劑，例如抗氧化劑(如pirenoxine)，涉及谷胱甘肽合成物的劑類(如半胱氨酸)、含有SH基的劑類(如tiopronin)、醛糖還原酶抑制劑(如tolrestat)、以及適于配合使用而又不損害本發(fā)明目的的那些類似物。
本發(fā)明的白內障治療劑，除了可以含有如上述的其它各類白內障治療劑之外，還可以含有具有不同醫(yī)藥作用的其它組分，這一點就本發(fā)明的目的而言是可以完成的。
本發(fā)明的白內障治療劑和白內障治療法，在治療和防止各種白內障方面都顯示出卓越的功效。
用下面的實施例和試驗例來更詳細經地說明本發(fā)明，但是本發(fā)明并不限于此。
實施例1眼用懸浮液按照下列配方配制眼用懸浮液E-64d1克聚乙烯醇0.5克磷酸一氫鈉12水合物0.5克磷酸二氫鈉2水合物0.2克乙二胺四乙酸二鈉0.02克氯化鈉0.7克氯化苯甲烴銨0.007克無菌凈化水適當量總量100ml將聚乙烯醇(0.5克)、磷酸一氫鈉12水合物(0.5克)、磷酸二氫鈉2水合物(0.2克)、乙二胺四乙酸二鈉(0.02克)、氯化鈉(0.7克)和氯化苯甲烴銨(0.007克)溶于80ml無菌凈化水中，然后再加入無菌凈化水使總量達到100ml，然后再通過膜過濾器(0.22μm)使其過濾消毒制得一種溶液(PH＝6)。最后將預先消毒過的E-64d(1克)懸浮到該溶劑中即制得一種眼用的懸浮液。
實施例2眼用溶液按照下列配方制備眼用溶液E-64C0.1克硼酸1.7克四硼酸鈉0.4克乙二胺四乙酸二鈉0.02克氯化苯甲烴銨0.005克無菌凈化水適量將硼酸(1.7克)、四硼酸鈉(0.4克)、乙二胺四乙酸二鈉(0.02克)、氯化苯甲烴銨(0.005克)、和E-64C(0.1克)溶于無菌凈化水中，然后再另外加入無菌凈化水，使之總量成為100ml，然后通過膜過濾器(0.22μm)對其進行過濾消毒最后得到眼用溶液(PH＝7)。
實施例3眼藥膏由下列配方配制眼藥膏E-64C0.5克液體石蠟1克白凡士林適量總量100g液體石蠟和白凡士林預先經加熱進行消毒，將E-64C(0.5克)用液體石蠟(1克)一起進行充分的研磨，然后與適量的白凡士林一起進行捏合即制得眼藥膏。
實施例4眼藥膏用下列配方配制眼藥膏E-64d0.1克液體石蠟1克白凡士林適量總量100g液體石蠟和白凡士林預先通過加熱進行消毒。將E-64d(0.1克)和液體石蠟(1克)一起進行充分地研磨，然后與適量的白凡士林進行捏合即制得眼藥膏。
實施例5眼用溶液用下列配方配制眼用溶液E-64C1克乙酸鈉0.05克氯化鈉0.9克對-羥基苯甲酸甲酯0.026克對-羥基苯甲酸丙酯0.014克1N的氫氯酸適量無菌凈化水適量總量100ml將無菌凈化水(80ml)加熱到大約80℃，然后將對-羥基苯甲酸甲酯(0.026克)和對-羥基苯甲酸丙酯(0.014克)溶于其中。使該溶液冷卻到室溫之后，再將乙酸鈉(0.05克)、氯化鈉(0.9克)和E-64C(1克)溶于其中，然后用1N的氫氯酸將該溶液的PH調至5。再加入無菌凈化水使總量成為100ml，并通過膜過濾器(0.22μm)對該溶液進行過濾消毒即制得眼用溶液。
實施例6眼用溶液按照下列配方制備眼用溶液E-64C1克磷酸二氫鈉0.1克甘油2.6克二乙胺四乙酸二鈉0.01克氯化苯甲烴銨0.005克1N的氫氯酸適量無菌凈化水適量總量100ml將磷酸二氫鈉(0.1克)、甘油(2.6克)、二乙胺四乙酸二鈉(0.01克)、氯化苯甲烴(0.005克)和E-64C(1克)溶解于無菌凈化水(80ml)中，再用1N的氫氯酸將該溶液的PH調至6。加入無菌凈化水使該溶液總量成為100ml，并通過膜過濾器(0.22μm)對該溶液進行過濾消毒即制得眼用溶液。
實施例7眼用懸浮液按照下列配方配制眼用懸浮液
E-64d1克ε-氨基已酸0.1克氯化鈉0.9克多乙氧基醚0.1克氯化苯甲烴銨0.005克1N的氫氯酸適量無菌凈化水適量總量100ml將ε-氨基已酸(0.1克)、氯化鈉(0.9克)、多乙氧基醚(0.1克)和氯化苯甲烴銨(0.005克)溶于無菌凈化水(80ml)，并用1N的氫氯酸調節(jié)該溶液使其PH＝5。然后加入無菌凈化水使總量達到100ml，再通過膜過濾器(0.22μm)對該溶液進行過濾消毒，此后將事先消毒過的E-64d(1克)懸浮于其中便制得眼用懸浮液。
實施例8眼用懸浮液按照下列配方配制眼用懸浮液E-64d1克乙酸鈉0.05克氯化鈉0.9克對-羥基苯甲酸甲酯0.026克對-羥基苯甲酸丙酯0.014克1N的氫氯酸適量無菌凈化水適量總量100ml使無菌凈化水(80ml)加熱到大約80℃，再將對-羥基苯甲酸甲酯(0.026克)和對-羥基苯甲酸丙酯(0.014克)溶于其中。將該溶液冷卻至室溫之后，加入乙酸鈉(0.05克)和氯化鈉(0.9克)，然后用1N的氫氯酸調節(jié)該溶液使其PH＝4。再加入無菌凈化水使其總量為100ml，并通過膜過濾器(0.22μm)對該溶液進行過濾消毒。然后，將E-64d(克)懸浮于其中制得眼用懸浮液。
實施例9眼藥膏用下列配方配制眼藥膏E-64d0.1克液體石蠟2克白凡士林適量總量100g將液體石蠟和白凡士林預先通過加熱進行消毒。將E-64D(0.1克)與液體石蠟(2克)充分地研磨，與適量的白凡士林進行捏合制備成眼藥膏實施例10眼藥膏按下列配方制眼藥膏E-64c0.1克液體石蠟2克塑性基料適量總量100g將液體石蠟和塑性基料預先通過加熱進行消毒。將E-64c(0.1克)與液體石蠟(2克)充分地研磨，與適量的塑性基料進行捏合制備成眼藥膏下面給出的是本發(fā)明的白內障治療劑的藥理試驗及展示其療效的結果試驗例1E-64C的腹膜內投藥和E-64d的滴注法對于鼠的半乳糖白內障的影響對三周令期的雄性SD大鼠(n＝30)在溫度為24±4℃和相對濕度為55±15%的飼養(yǎng)棚中，用LaboMR飼料(STOCK)(由NihonNosanKogyoCO.，Ltd.，Japan制造)和自來水進行飼養(yǎng)。
作為試驗藥品，使用的是(1)1%的E-64C的溶液，該溶液是這樣配制的將E-64C散粉溶于0.1N的氫氧化鈉，用0.1N的氫氯酸調節(jié)PH＝5，再加入凈化水;(2)1%的E-64d的懸浮液，該懸浮液的配制是將E-64D散粉懸浮于0.3%的吐溫80中，兩者的滲透壓均用氯化鈉調至290mOsm/kg水。作為對照，使用的是(3)生理鹽水。
試驗動物預先飼養(yǎng)一周，然后用25%的半乳糖飼料(半乳糖和LaboMR飼料粉按1∶3的比例相混合的混合物的固化產品)進行飼養(yǎng)。該動物在開始的7天里每天喂24小時，從第8天開始每天喂9小時。從開始喂給半乳糖那天起也開始進行試驗藥品的投藥，和將(1)每天腹膜內投藥一次(100mg/kg，如為液則是1ml/100g)，和不對左眼進行治療，僅對右眼每天用(2)滴注4次，每次5μl。對照組是(2)的情況中的同樣方法用(3)進行滴注，對左眼不進行治療。
從試驗藥品和生理鹽水(對照)投藥開始直到第28天中，每7天用狹縫燈光(SL-D5)在放大瞳孔情況下觀察一次晶狀體，并按照下面Sippel定義的白內障級數的8個階段[Invest.Ophthalmol.，Vol.6，568-575(1966)]級數白內障的發(fā)展0透明0.5中緯線帶的遞增的空泡化1前面皮層的1/3遞增的空泡化1.5前面皮層的2/3遞增的空泡化2空泡的合并和連續(xù)擴大3均勻乳白色或背后混濁4核心白內障5整個混濁在用生理鹽水或各個試驗藥品(E-64C或E-64d)投藥的試驗動物的白內障觀察期間內，每個階段的比例示于圖1中。圖1中，縱坐標軸展示在各個觀察期間按照Sippel所定義的級數觀察到的每個階段的比例，其中與對比組的顯著差別表示為+;0.05＜P＜0.10，＊;P＜0.01如由圖1結果所示，按照Wilcoxon方法的測量展示的情況是在用E-64C投藥的組中，從投藥開始在14天觀察到白內障的明顯抑制作用;而在用E-64d投藥的組中，從投藥開始在7天和14天觀察到白內障的明顯抑制作用，并且從投藥開始在21天時觀察到抑制傾向。該時間序列的差異分析的結果表明，用E-64C或E-64d投藥的組與對照組相比較時顯示了白內障的明顯抑制作用。
試驗例2E-64d對于鈣離子載體在人工養(yǎng)殖的大鼠晶狀體中誘發(fā)白內障的影響對于來自四周令期的雄S.D.老鼠的晶狀體進行解剖，并且是在(1)堿性培養(yǎng)(MEM)中，(2)用10μM鈣離子載體(A23187)補充過的(1)的培養(yǎng)基中或(3)用4、20、100或500μMEt4或E-64d補充的(2)的培養(yǎng)基中培養(yǎng)了一天。此后該介質作如下變化(1)堿性介質，(2)堿性介質，(3)含幾種濃度的E-64或E-64d的堿性介質，培養(yǎng)連續(xù)進行4天以上，此后用圖象分析儀測量晶狀體的混濁度。
通過每種試驗藥品(E-64，E-64d)對晶狀體混濁發(fā)展的抑制作用與對照組中該抑制作用的比例示于圖2中。在圖2中，橫坐標軸表示培養(yǎng)基中每種藥品的濃度(μM)，縱示軸表示以對照組為基準計算時每種試驗藥品對晶狀體混濁的抑制作用的百分數。
如圖2結果所示，E-64或E-64d對于由鈣離子載體引起的晶狀體混濁是以對濃度的依賴方式而抑制的。抑制作用E-64dE-64更強，并且在20μM的濃度時晶狀體混濁度被抑制50%或更多。
實驗例3E-64d的腹膜內投藥對Nakano小鼠白內障的影響把35只Nakano小鼠(9天令期)分成三組，每組分別用30mg/kg或100mg/kg的E-64d，或5%的阿拉伯膠溶液作為對照進行腹膜內投藥，分別以0.15%或0.5%的濃度將E-64d懸浮到5%的阿拉伯膠溶液中，并對老鼠投藥。然后張開老鼠的眼睛用狹縫燈光觀察晶狀體的混濁度以便評估白內障的進展情況。
作為結果，當該老鼠是21天令期時，該對照組在核心晶狀體中出現混濁，并且發(fā)現大約40%的老鼠中出現混濁。相反，用-64d(30mg/kg)投藥組的大約12%出現核混濁，并且用E-64d(100mg/kg)投藥的組中則觀察不到混濁的出現。該時間過程的觀察表明，在用E-64d投藥的組中核心混濁被限制在比對比組更小的程度試驗例4PH值對于E-64C的角膜滲透性的影響[玻璃試管內(inVitro)]使用裝有取自albino兔子角膜的并排型滲透池進行角膜滲透性試驗。將使用具有下列配方的緩沖劑配制的1%的E-64C溶液，裝在一個供給池中，再將下列的緩沖劑裝到接收池中，然后在34℃下對它們進行保溫培養(yǎng)。隨時測定E-64C滲透到接收池中的量。測量1，2和3小時以后滲透E-64C的累加量。其結果是，在PH不大于7的條件下E-64C通過角膜進行滲透，并且其滲透性取決于PH值。在PH值為3或更低的范圍內，觀察到由于細胞組織紊亂而引起的角膜混濁。
緩沖劑配方氯化鈉0.175克氯化鉀0.4克硫酸鎂0.4克磷酸二氫鈉0.187克氯化鈉7.97克葡萄糖1克凈化水1000ml表1E-64C的角膜滲透性(在玻璃試管中)滲透性(μg/cm2)1小時2小時3小時PH71.696.1513.78PH563.9309.6611.6PH3145.6790.41479.9試驗例5PH值對E-64d的角膜滲透性的影響(在玻璃試管內)按試驗例4的相同方法，試驗1%的E-64d懸浮液(PH7)的角膜滲透性。在接收器的溶液中沒有發(fā)現E-64d，但試驗開始后立刻就觀察到由于角膜的酶水解而產生的E-64C。在20分鐘、1小時、2小時或3小時以后在接收池中觀察到的上述產物E-64C的量分別為2.8、5.8、10.3和21.4μg/cm2。
試驗例6E-64d的PH穩(wěn)定性檢查所調整的各種PH的1%的E64d懸浮液的穩(wěn)定性，該穩(wěn)定試驗的結果示于表2之中，該結果表明在PH為4-6的附近-64d是穩(wěn)定的。
表2E-64d的穩(wěn)定性殘留的比率(%)40℃(4周)60℃(1周)PH496.698.7PH599.898.7PH695.297.9PH775.權利要求
1.一種治療和防止白內障的藥劑，它包括至少一種選自(+)-(2S，3S)-3[(S)-3-甲基-1-(3-甲基丁基-氨基甲?；?丁基氨基甲?；鵠-2-環(huán)氧基羧酸、它的鹽、和它的乙基酯的化合物。
2.權利要求1的藥劑，其中的化合物是(+)-(2S，3S)-3-[(S)-3-甲基-1-(3-甲基丁基氨基甲?；?丁基氨基甲酰基]-2-環(huán)氧基羧酸或其鹽。
3.權利要求1的藥劑，其中的化合物是(+)-(2S，3S)-3[(S)-3-甲基-1-(3-甲基丁基氨基甲酰基)丁基氨基甲?；鵠-2-環(huán)氧基羧酸的乙基酯。
4.權利要求1的藥劑，它是以滴眼液的形式存在。
5.權利要求4的藥劑，它是按0.001-10W/V%的比例含有該化合物。
6.權利要求4或5的藥劑，它的PH為3到7。
7.權利要求1的藥劑，它是以眼藥膏的形式存在。
8.權利要求7的藥劑，它是一種眼藥膏并以0.001-10W/W%的比例含有該化合物。
9.一種治療和防止白內障的藥劑的制備方法，該方法包括使至少一種選自(+)-(2S，3S)-3[(S)-3-甲基-1-(3-甲基-丁基氨基甲?；?丁基氨基甲?；鵠-2-環(huán)氧基羧酸，它的鹽和它的乙基酯的化合物與主劑相混合。
10.權利要求9的方法，其中治療和防止白內障的藥劑是以滴眼液的形式存在。
11.權利要求9的方法，該方法包括調節(jié)水性溶劑的PH，以便使最終制劑的PH在該化合物與水性溶劑混合之前或之后均在3-7的范圍內。
12.權利要求10的方法，該方法包括調節(jié)水性溶劑的PH，以便使最終制劑的PH在該化合物與水性溶劑混合之前或之后均在4-6的范圍內。
13.權利要求12的方法，該方法包括調節(jié)最終制劑的PH在適當階段加入在PH為2-9范圍內有緩沖能力的緩沖劑之后為4-6。
14.權利要求11到13中的任意一項的方法，還包括消毒的方法。
全文摘要
一種用于治療和防止白內障的新型藥劑，包括(+)-(2S，3S)-3[(S)-3-甲基-1-(3-甲基丁基氨基甲?；?丁基氨基甲?；?-2-環(huán)氧基羧酸、它的鹽或其乙基酯，及其制備方法，該方法包括調節(jié)水性溶劑的pH，以致使最終制劑的pH在化合物與水性溶劑混合之前或之后在3—7的范圍內。本發(fā)明的藥劑在治療和防止白內障方面具有優(yōu)異的效果，特別是在pH＝3—7時該劑顯示極優(yōu)異的角膜滲透性和穩(wěn)定性。
文檔編號A61K31/335GK1084061SQ9310759
公開日1994年3月23日 申請日期1993年5月20日 優(yōu)先權日1992年5月20日
發(fā)明者東光佳, 十川俊二, 阿部芳正 申請人:千壽制藥株式會社