專利名稱：粘合劑組合物及其用法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及粘合劑組合物，更具體地說涉及在人或動物上進行的醫(yī)學(xué)的和外科的實踐中有用的組織用粘合劑。
在現(xiàn)有技術(shù)中，各種類型的組織用粘合劑是公知的，它們當中有三類，即氰基丙烯酸酯類，明膠-甲醛組合物，以及血纖維蛋白基膠水，已引起人們的注意。例如，血纖維蛋白(血凝結(jié)的蛋白)和明膠-甲醛每個均已用于外科手術(shù)中，如氰基丙烯酸酯一樣。這類粘合劑的作用僅有一定程度，但有如下所述的缺點。
已研制了若干類外科用氰基丙烯酸酯類。例如，某些氰基丙烯酸異丁酯配制物已被證實可用于獸醫(yī)中。典型的是，單體或者齊聚物和/或單體的混合物被用于被粘接的部位，在該處，它迅速聚合，生成粘稠固體。氰基丙烯酸酯膠水的一個缺點是它需要干燥環(huán)境。其他缺點是所生成的固體是不能吸收的，這就限制了這種膠水在體內(nèi)的用途。此外，聚合時是很放熱的，而且已報導(dǎo)會產(chǎn)生有害的組織反應(yīng)。例如見Bonutti，P等人，《ClinicalOrthopedicsandRelatedResearch》，第229卷，241-248頁(1988);Nelson，R.等人，《Arch.Surg.》，第100卷，第295-298頁(1970年);以及Celik，H.等人，“用2-氰基丙烯酸異丁酯作為組織用粘合劑所進行的脈管移植使動脈缺陷實現(xiàn)無縫合封閉”《JournalofNeurosur-gicalSciences》，第35卷，No.2(4-6月，1991)。
約從1964年開始，主要在歐洲，已開始試驗應(yīng)用用甲醛交聯(lián)的明膠基膠水。已報導(dǎo)過的若干配方中，一種稱作“GRF”(明膠，間苯二酚，甲醛)可能是知道得最多的。將明膠的熱溶液在原載與主要含甲醛溶液的交聯(lián)劑相混合。此混合物迅速固化成固體，后者粘附在組織上。對GRF膠水的主要反對意見是它必須使用甲醛這種公知的有害物質(zhì)。此外，明膠必須在熱，即明顯高于體溫時使用。而且，為了成功使用GRF，對其混合和使用的方法要求很嚴格。例如見Fabiani等人，《AnnThorac.Surg.》，143-145(1990);Fabiani等人，《SupplementICirculation》，第80卷，No.3(1989年9月);Bachet等人《J.ThoracCardiovascSurg.》第83卷(1982);以及Braunwald等人，《Surgery》，第59卷，No.6(1966，6月)。
血纖維蛋白利用產(chǎn)生血凝結(jié)的天然過程以生成一種粘合組合物或密封組合物。一種商品是“Tussicol ”，法國Rugis生產(chǎn)。另一種是“Fibrin Sealant Kit 1.0”，由Osterreichisches Institut forHaemoderivate，GMBH(奧地利，維也納，A-1220，Immuno GA的分公司)供應(yīng)。在血纖維蛋白膠水的使用過程中，兩種組份被混合，生成一種人造的血凝塊。組分之一是血纖維蛋白原與血凝結(jié)因子例如因子ⅩⅢ的混合物，而另一組分主要是凝血酶與鈣離子的溶液。血纖維蛋白膠水的缺點包括它們的強度很低(一般低于50g/cm2)，以及粘好的時間較慢。此外，使用由眾多人員得來的血液制品(血纖維蛋白原及助-因子)存在著把某些疾病傳染給病人的內(nèi)在危險。已提出一些使用自體血來制取血纖維蛋白密封膠的方法例如見日本專利，No.57 149-229，1982年9月出版。
本發(fā)明提供一種粘合劑，它由包含蛋白質(zhì)組份和二或多官能醛組份經(jīng)固化而制得。在組織粘附性檢測中，已固化的粘合劑優(yōu)選生成一種其撕裂強度至少為約75g/cm2的粘合。在別的具體實施中，本發(fā)明提供一種包含蛋白質(zhì)和醛組分的套物，它用于制造這一種組合物，在另一具體實施中，本發(fā)明提供一種組織用粘合劑組合物，其本身包含蛋白質(zhì)和醛組份。
本發(fā)明的粘合劑具有粘結(jié)強度、使用的容易程度、組織相容性以及價格這些方面的合適配合。本發(fā)明的一種優(yōu)選粘合劑是高強度的，例如強于縫線。此優(yōu)選組合物可在等于或少于30秒之內(nèi)生成無毒粘合，而且甚至在濕的環(huán)境下也能很好地起作用。
本發(fā)明組合物的蛋白質(zhì)組份優(yōu)選含有得自人或動物的蛋白質(zhì)類物質(zhì)。在用醛將蛋白質(zhì)類物質(zhì)交聯(lián)時，所得的粘合劑對眾多得自天然的和合成的基材，產(chǎn)生強的和快的粘合，這就提供了可應(yīng)用的寬廣范圍。因此，本發(fā)明組合物可以被固化，生成一種粘合劑，后者可粘合到已消毒或已進行化學(xué)處理的活組織包括肌肉，皮膚，連接組織，神經(jīng)組織，血管或心臟組織，脂肪組織，軟骨，骨頭等等，以及相應(yīng)的尸體中的組織上去。
也可以在天然的或合成的材料上形成強的粘合，例如連接生物可相容物質(zhì)，以便使它們與其他這類物質(zhì)以及與組織連接到一起。合適材料的例子包括皮革以及皮革類材料，金屬及聚合材料。
合適的皮革類材料例子包括已涂的和未涂的紡織物及無紡織物(例如涂乙烯及涂氨基甲酸酯的織物)，以及微孔材料(例如“合成皮革”)合適金屬的例子包括生物相容金屬例如鎳，銀，不銹鋼和鋁，以及金屬化基材例如已用貴金屬涂覆的惰性聚合材料。
合適聚合材料的例子包括聚合物例如聚氯乙烯，聚乙烯，超高分子量聚乙烯，聚丙烯，聚苯乙烯，硅橡膠，聚碳酸酯，聚酯，聚四氟乙烯，氟化的乙烯-丙烯共聚物，聚烯烴橡膠，聚氨基甲酸酯，聚乙烯醇，聚丙烯腈，聚丙烯酰胺，聚丙烯醛，聚砜，再生纖維素及纖維素醋酸酯，聚甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸甲酯-苯乙烯共聚物，聚甲基丙烯酸羥乙酯，等等。
這些材料典型地用于制造永久性的或一次性使用的醫(yī)用物件，例如體外裝置，導(dǎo)液管，細管，修復(fù)物(包括血管移植修復(fù)物)以及其他人造人體部件和器官，膜，外科膠布，紗布，繃帶，以及補釘，縫線，分流器，粘結(jié)劑，固定裝置，連接器和其他醫(yī)用部件。
適用的材料例子包括例如紡織的確良血管修復(fù)材料(例如VERI-SOFT，杜邦);PTFE泡沫血管修復(fù)材料(例如GoreCo.所供應(yīng)的);純膠導(dǎo)尿管;硅橡膠包復(fù)電極;以及用于心臟移植的引線(例如明尼蘇達州，St.Paul，CardiacPacemakers，Inc.供應(yīng)的那種)。
本發(fā)明的組合物能用于例如人和獸的醫(yī)學(xué)實踐中外科移植物和裝置的連接，以及傷口的封閉，損傷的修補，止血等等。本粘合劑的非醫(yī)學(xué)應(yīng)用也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
除了已固化粘合劑和相關(guān)組合物外，本發(fā)明還提供一種制備此粘合劑組合物的方法;一種用此組合物將眾多組織和/或生物相容材料粘合到一起的方法;以及一種包含用本發(fā)明的已固化粘合劑粘結(jié)到一起的組織表面的結(jié)合體。
本發(fā)明提供一種包含血漿蛋白質(zhì)以及二或多官能醛的混合物的粘合劑組合物。在另一具體實施中，本發(fā)明提供一種包含球狀蛋白質(zhì)和二或多官能醛的混合物的粘合劑組合物，其中的球狀蛋白質(zhì)優(yōu)選為清蛋白。本發(fā)明的優(yōu)選粘合劑組合物固化時的撕裂強度至少為約75g/cm2，優(yōu)選為至少400g/cm2，按組織粘附性檢測法測得。
優(yōu)選粘合劑組合物是這樣一種，在其中，蛋白質(zhì)組份的濃度為組合物重量計為約27重量%至53重量%之間，而醛組份的濃度為組合物重量的0.5%至5%之間。
在另一具體實踐中，本發(fā)明提供一種包含蛋白質(zhì)類材料和二或多官能醛的消毒混合物的粘合劑組合物，其中蛋白質(zhì)類材料選自血漿蛋白質(zhì)和球狀蛋白質(zhì)。
在另一具體實踐中，本發(fā)明提供一種套物，其第1容器中配置有血漿蛋白質(zhì)或球狀蛋白質(zhì)而第2容器中配置有二或多官能醛。在優(yōu)選具體實施例中，此套物的第1容器中配置有血漿蛋白組分，濃度為約30%-55重量%之間，而在第2容器中配置有二或多醛組分，濃度為約5%-15重量%之間，蛋白質(zhì)組分和醛組分的含量應(yīng)足以使得1重量份醛組分與5至60重量份蛋白質(zhì)組分能進行混合。
在相關(guān)的具體實施中，本發(fā)明提供一種把粘合劑組合物用到組織表面的施用器，此施用器內(nèi)配置有蛋白類材料及二或多官能醛。優(yōu)選的施用器是注射器。
施用器也可包括第1和第2兩個分開的部件，蛋白質(zhì)類物質(zhì)配置在第1部件內(nèi)，而醛配置在施用器的第2部件內(nèi)。
本發(fā)明的優(yōu)選粘合劑是在一個或多個被粘合表面上形成一種組合物而制得的，而此組合物包含A部分，它包含蛋白質(zhì)，其濃度為組合物重量的約27%至約53%之間;以及B部分，它包含二醛或多醛，濃度為組合物重量的約0.5%至約5%。
各成份的優(yōu)選濃度可以以它們在各個套物組分中的濃度，即將這些組分混合以生成組合物之前的濃度來表示。當以套物組分來表示時，套物組分A部分優(yōu)選含有的蛋白質(zhì)的濃度，以套物組分A部分的重量計為自約30%至約55%之間，更優(yōu)選為自約35%至約47%之間，最優(yōu)選為自約40%至約43重量%之間。
同樣地，套物組分B部分優(yōu)選含有的二或多醛的濃度，為組物組分B部分重量的5%-15%，優(yōu)選為10%-15%。套物優(yōu)選含足夠濃度和數(shù)量的A部分和B部分，以便能夠使1重量份的B部分可與5-60重量份的A部分，優(yōu)選20-60重量份的A部分混合。
A部分和B部分均可含有其他的非必要成份以便使組合物足額。這類非必要材料的例子是中性鹽，碳水化合物、纖維和各種生物物質(zhì)，潤濕劑，抗生素，防腐劑，染料，增稠劑，等等。在混合A部分和B部分時，血漿蛋白組分中的蛋白質(zhì)類材料被醛組分交聯(lián)，以生成交聯(lián)的粘合劑。
最終的已交聯(lián)固化的粘合劑的形態(tài)典型地是水不溶的橡膠狀或皮革狀的蛋白質(zhì)類固體，實質(zhì)上不含醛類。合適的粘合劑與被粘合基材的粘接的撕裂強度典型地為75g/cm2-800g/cm2，按下面實施例中更詳述的組織粘附性檢測法測得。本發(fā)明的粘合劑具有的撕裂強度為約100g/cm2-約500g/cm2。特別優(yōu)選的是撕裂強度為250g/cm2-約400g/cm2的那些粘合劑。為了比較。列出了下列的在可比較的組織粘附性檢測中其他材料所具有的撕裂強度
材料組織粘附性(g/cm2)聚丙烯紡織纖維縫線(5-0)約300氰基丙烯酸酯粘合劑130-360“GRF”膠水130-280血纖維蛋白密封劑7-16牛血纖維蛋白原(6.7重量%)約25將兩部分體系(這里“部分”是分別指A部分和B部分)混合，并使此混合物在一個或多個被粘合表面上起反應(yīng)，即可產(chǎn)生粘結(jié)(即讓套物組分混合以生成一組合物，后者固化成為粘合劑)。粘結(jié)的生成是快速的，一般不需1分鐘即可完成。所得的粘合是強的，一般能生成撕裂強度為約400g/cm2-約600g/cm2的粘結(jié)，當按組織粘附性檢測法進行檢測時，術(shù)語“撕裂強度”在這里與術(shù)語“組織粘附性”可交換使用。本發(fā)明已獲得了等于或大于1300g/cm2的撕裂強度。未測過撕裂強度的上限，這些上限不應(yīng)被理解為對本發(fā)明的限制。
本權(quán)利要求的組合物的A部分優(yōu)選含一種水溶液，后者含有約30重量%-約55重量%的血漿蛋白質(zhì)組分。濃度低于約30%時，已固化產(chǎn)物很像是在懸浮液中形成了凝乳，而不是均勻物質(zhì)，而且粘合性能將是不好的。濃度大于約55%時，則當?shù)鞍踪|(zhì)和醛兩組分混合時，組合物會極快固化。這里所表示的濃度是以所述各固體組分的冷凍干燥重量計算的。
在優(yōu)選具體實施中，套物組份A部分含約35重量%-約55重量%的血漿蛋白質(zhì)組份，而在特別優(yōu)選具體實施中，則為約40重量%-43重量%。A部分的其余物典型地是惰性媒介物，例如水，稀緩沖劑，和/或生理鹽水，也可含有不明顯干擾粘合劑形成反應(yīng)的非必須材料。這類非必須材料的例子是中性鹽，碳水化合物，纖維及各種生物材料，潤濕劑，抗生素，防腐劑，染料，增稠劑，等等。例如，如在實施例5、19以及在實施例9中，不必須物分別是血纖維蛋白原和聚乙二醇。
用于制備本權(quán)利要求組合物的套物組分B部分優(yōu)選含有溶于水或其他合適介質(zhì)中的二或多醛溶液。優(yōu)選的是戊二醛的5%-15%(最好是10%-15%)溶液，但其他醛類也是合適的。例如，當醛組分中包含二醛時，合適的二醛選自戊二醛，以及乙二醛，琥珀醛，馬來醛，和鄰苯二甲醛。因此，含水乙二醛，例如碳水化合物及其衍生物用過碘酸，臭氧等等進行氧化裂解所得的二醛和多醛含水混合物，作為B部分，是合適的。其他水溶二醛和/或多醛將很容易被認為是適用于本發(fā)明目的的。
當讓合適的A部分和B部分混合物在被粘合表面上以進行反應(yīng)時，則一般在1分鐘內(nèi)，常常是等于或小于30秒，即生成粘的組合物。如前所述，很多類基材可用這一方法進行粘合，未觀察到明顯放熱，在濕表面上獲得了良好的粘結(jié)，因此使得本發(fā)明獲得了廣泛應(yīng)用。
作為外科用粘合劑，本發(fā)明的優(yōu)選組合物提供了一種已固化粘合劑，其粘結(jié)強度比常用的血纖維粘合劑及傳統(tǒng)的縫線大很多倍。用這種粘合劑已成功地進行了(在豬上)若干實驗性外科手術(shù)。例如，將補釘材料制成膠水用于受損處，修補了已穿孔的主動脈和腸，使用本發(fā)明的粘合劑使被切的脾迅速止血。
如前所指出的，將套物組分A部分與B部分混合可產(chǎn)生權(quán)利要求的組合物的用途。組合物和所得粘合劑的性質(zhì)，主要取決于蛋白質(zhì)類型和A部分的含量，以及B部分中醛的類型和重量比。使用中(即恰好在固化之前)，粘結(jié)組合物的真實混合方式不是一個影響因素，可以隨其用途而變。經(jīng)混合而產(chǎn)生粘結(jié)組合物的A部分和B部分的優(yōu)選濃度范圍將在下面及實施例中進行討論。
如上所述，粘合劑組合物的A部分優(yōu)選含有卵清蛋白或血漿蛋白組分，即來自人和動物的蛋白質(zhì)類物質(zhì)的水溶液。用作A部分的優(yōu)選蛋白質(zhì)源是選自濃血清，血清清蛋白，以及它們的混合物的血漿蛋白。包括卵清蛋白的清蛋白是優(yōu)選的蛋白質(zhì)，而得自人或其它動物的血清清蛋白是特別優(yōu)選的。
蛋白質(zhì)類材料可以以已提純蛋白質(zhì)來提供，也可以以蛋白質(zhì)例如血清清蛋白為主要成份的混合物來提供。例如已發(fā)現(xiàn)，存在少量血漿組分血纖維蛋白原(例如占A部分重量的約1%-20%，優(yōu)選約1%-約10%)能改善本發(fā)明的已固化組合物的粘合性能。例如，由血漿或血清經(jīng)脫水，或由穩(wěn)定化的血漿蛋白質(zhì)商業(yè)溶液經(jīng)脫水而得到的固體混合物可用于制造A部分。這些混合物，通常稱為血漿固體或混成的血清固體，典型地含有作為主要成份的清蛋白，此含量為約50重量%-約90重量%。所述“血漿”是指血液中離心分離除去了血球的血液。這里所用的術(shù)語“血清”指的是再經(jīng)處理以防止凝集的血漿，這種處理是除去其血纖維蛋白原和/或血纖維蛋白，或通過加入試劑例如檸檬酸或EDTA以抑制血纖維蛋白凝塊的生成。
粘合劑組合物的B部分優(yōu)選含有二醛或多醛的水溶液。這類物質(zhì)廣泛存在，它們的用處受其可供性和在水中的溶解度而嚴重制約。例如，與含水戊二醛(glutaraldehyde，或pentandial)一樣，含水乙二醛(glyoxal，或ethandial)也是有用的。由合適碳水化合物用過碘酸鹽，臭氧或類似物進行氧化裂解所制得二醛和多醛水溶性混合物也是有用的。戊二醛是B部份的優(yōu)選二醛成份。
當如下面的實施例所述把A部分和B部分放到一起時，在短的混合時間內(nèi)，一般為約15秒至約30秒，所得的產(chǎn)物迅速硬化，生成結(jié)實的皮革狀或橡膠狀材料。如果在被粘結(jié)表面的一面或兩面均有粘合劑組合物，而且在粘結(jié)變硬之前把表面放在一起，則產(chǎn)生強的粘合。在少于1分鐘之內(nèi)即可達到最終的粘結(jié)強度，但本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員會知道，熟練地改變例如用于A部分和B部分的具體成份，改變溫度，等等，可以改變粘結(jié)形成的速度。例如，當使用由碳水化合物氧化裂解所得的二醛或多醛作為B部分時，可顯著降低固化速度。同樣，當A部分是基于血漿固體時，則獲得最終粘結(jié)強度的速度比使用純牛血清清蛋白時快一倍。
如這里所述，當包括A部分和B部分的優(yōu)選組合物的組成在上述可接受范圍內(nèi)時，即含蛋白質(zhì)約27重量%-53重量%，以及必要重量的二醛和水，則可獲得有效的粘結(jié)。然而，如果是在被粘結(jié)表面用機械混合A部分和B部分的辦法來制造組合物的話，則存在一些優(yōu)選濃度范圍，在此范圍內(nèi)，A部分和B部分會容易地混合，因此，優(yōu)選使用固體含量為A部分重量的約30%-約50%的蛋白質(zhì)溶液(A部分)，并用濃度為B部分重量的約5%-15%的二醛溶液(B部分)與之混合。
當生成本發(fā)明的粘合劑組合物時，A部分和B部分可以予混合，并在用注射器，導(dǎo)液管或其他裝置進行混合之后馬上用于被粘表面上。另一種方法是，A部分和B部分可同時使用，例如采用雙噴嘴裝置并在被粘表面混合。將A部分和B部分順序用于表面上也是令人滿意的，優(yōu)選的順序是用B，然后用A，再用B。
在一特別優(yōu)選具體實施中，最方便的是用B部分(含約5重量%-約15重量%的戊二醛或其他二醛或多醛)去與A部分(含約40重量%-約43重量%的血漿蛋白質(zhì))混合。然而，在某些應(yīng)用中，偏離A、B部分的上述濃度是優(yōu)選的，只要所得混合物的組合物仍在上述范圍即可。在某些應(yīng)用中，使用稍過量的B組分也是方便的，因為未反應(yīng)的材料在粘結(jié)生成后能容易地予以中和。濃度例如為約5%的蛋白質(zhì)、肽或氨基酸的稀溶液適合于中和過量醛組份這一目的。
在其優(yōu)選具體實施中，套物的A部分典型地是膏狀物質(zhì)，而B部分典型地是液體。當合并時優(yōu)選獲得一種蜂蠟狀組合物(就其外觀和稠度而言)。
除了當前描述的本發(fā)明的已固化粘合劑，相關(guān)的套物，以及組合物外，本發(fā)明還提供一種制取組織用粘合劑的方法，此方法包括下列步驟(a)制成一種這里所述的包含蛋白質(zhì)組分和二或多官能醛組分的組合物;(b)使此組合物固化以形成粘合劑。優(yōu)選的是，該蛋白質(zhì)組分是血漿蛋白質(zhì)，而已固化組合物在進行組織粘附性檢測時能產(chǎn)生撕裂強度至少為約75g/cm2的粘結(jié)。
把干的蛋白質(zhì)類固體溶于水中，而此固體也可含有非必須材料，或把此固體溶于也可含有該非必須材料的水中，均可制得A部分。將稀的蛋白質(zhì)類溶液進行冷凍干燥可制得干的蛋白質(zhì)類固體，而蛋白質(zhì)類溶液是例如血漿，血清，或商業(yè)上的血漿補充物，例如Plasma-plex (Plasma-Plex血漿蛋白質(zhì)級分(人的)，USP 5%溶液，經(jīng)過熱處理，生產(chǎn)廠家Armour Pharmaceutical company，Kankakee，伊利諾斯州60901)，或Plasmanate (血漿蛋白質(zhì)級分(人的)，USP5%溶液，生產(chǎn)廠家Miles，Inc.Cutter Biological，Elkhart，印第安那州46515，美國，以及MilesCanada，Inc.，Etobiocoke，安大略，加拿大)，它們是含5重量%蛋白質(zhì)的已穩(wěn)定的再生的血漿蛋白質(zhì)溶液，或者其他合適的溶液。已純化的蛋白質(zhì)粉末例如人或動物的血清清蛋白，卵清蛋白或蛋白質(zhì)粉末的混合物也可用于制備A部分。
制備A部分的另一路線是把稀蛋白質(zhì)類溶液濃縮物到所需固體含量。這一路線對于從病人自己的血，或從單一供血者所得到的已過篩的血來制取粘合劑，是特別合適的。已經(jīng)有很多技術(shù)用于蛋白質(zhì)溶液的濃縮，它們是本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員所公知的。它們之中可列出冷凍干燥和再生(如上所述)，蒸發(fā)，與吸濕性固體相接觸，滲析，超濾，以及真空離心蒸發(fā)。在特殊應(yīng)用中，濃縮稀溶液的其他方法可能是優(yōu)選的。
除了現(xiàn)在已述的已固化粘合劑和本發(fā)明的相關(guān)組合物外，本發(fā)明還提供一種用本組合物把多種組織和/或與組織接觸的表面粘接到一起的方法。此方法包括下述步驟(a)往一個或多個組織表面施放含有蛋白質(zhì)組份和二或多官能醛組份的一種組合物，此組合物可被固化以生成粘結(jié)，(b)使表面相接觸;和(c)使組合物固化以粘接此表面。優(yōu)選的蛋白質(zhì)組分是血漿蛋白質(zhì)，而已固化組合物在組織粘附性檢測中其撕裂強度至少為75g/cm2。在使用此方法時，可把組合物的組分依次用到表面上并在原地混合到一起，以形成此組合物。在另一方法中，可把各組分混合在一起，以便在把組合物用到組織表面之前形成此組合物。
因此，本發(fā)明在一個方面提供了一種將生物組織粘結(jié)到一種物質(zhì)上去的方法，它包括在一定條件將包含蛋白質(zhì)和二或多官能醛的混合物的粘合劑組合物與此組織及此物質(zhì)相接觸，這樣，在這組織和這物質(zhì)之間即形成粘結(jié)。此物質(zhì)可以是一種生物的組織或一種合成材料。
在本發(fā)明的方法中，蛋白質(zhì)和醛可依次施用到表面上，并在原地混合到一起，以生成此組合物。一種替代辦法是，在將組合物用于組織表面之前，可將蛋白質(zhì)和醛混合到一起以生成組合物。
除了目前描述的本發(fā)明的已固化粘合劑和相關(guān)套物以及組合物外，本發(fā)明還提供一種組合體，后者包含用本發(fā)明的已固化粘合劑粘結(jié)在一起的一種或多種組織表面，其中也可以包括一種或多種生物相容的裝置表面。此組合體包含被已固化粘合劑粘結(jié)在一起的多個表面，而此已固化粘合劑是由包含蛋白質(zhì)組分和二或多官能醛組分的組合物制得的。優(yōu)選的是，蛋白質(zhì)組分包含血漿蛋白質(zhì)，而此組合物可被固化，產(chǎn)生一種粘結(jié)，經(jīng)組織粘附性檢測其撕裂強度為至少75g/cm2。
下面的實施例將進一步說明本發(fā)明的優(yōu)選具體實施。
實施例1將新鮮的冷凍人血漿進行冷凍干燥，制得干血漿固體。往此固體中加入水以制成含45重量%固體的粘稠溶液。此溶液用作A部分。B部分是含10重量%戊二醛的戊二醛水溶液。用B在兩片長方形肉片的被粘合表面上輕微地進行噴涂。然后用A涂覆此表面，涂覆厚度約1mm至2mm，再用B噴涂。A對B的比例為7∶1(重量)。在使用A的約10秒鐘內(nèi)將表面粘到一起，并固定在該位置直至完全固化，通常需15-60秒鐘，這取決于溫度和將A和B混合的有效性。
組織粘附性檢測為檢測撕裂強度，用夾子把已粘合的長方形肉片的一端連接到彈簧秤上去，另一端連接一個可變重量。連續(xù)增大此重量直至已粘合或已連接的肉片破裂為止。把粘合破裂時所需的撕裂強度以g/cm2記錄下來。除非另有指出，表面粘合后1分鐘測定此撕裂強度。對上述組合物來說，典型的撕裂強度值為445g/cm2。肉本身的強度作為能用這種方法檢測的組織粘附性的上限。在此具體檢測中，該上限大約為1200g/cm2(等同于“1200+g/cm2”)。雖然在任何具體檢測中上限取決于例如肉的類型，切割方向等等，但是所得的低于該上限的值在各種樣品之間仍是可比較的。雖然這種強粘合劑在軟組織粘合方面可能用處不大，但它們在腱和連接組織的粘合方面仍是特別有用的。
當A和B的使用順序反過來，或當A和B同時使用時，或當恰好在使用前才預(yù)涂，觀察到基本上相同的粘接強度。
實施例2與實施例1相同，區(qū)別在于使用熱處理過的5%血漿蛋白級分(人的)USP來制造干固體，在A部分中其濃度為47重量%，按上述做法以獲得粘附。撕裂強度在550-624g/cm2之間。
實施例3將牛血清清蛋白溶于水中以制取含40重量%固體的溶液，然后把它作為實施例1中的A部分來粘結(jié)肉片。撕裂強度為514-629g/cm2之間。
實施例4
用滲析法把25%溶液進行濃縮，制備含40-45重量%蛋白的人血清清蛋白溶液。當如上述的在粘合中把這些溶液用作A部分時，撕裂強度在605-922g/cm2的范圍。
實施例5當A部分為固含量45.5%，并由牛血清清蛋白和牛血纖維蛋白原組成(其中清蛋白占90.97%)時，所獲得的粘合撕裂強度為從786至超過1280g/cm2的范圍。
實施例6使用這里所包括的所有實施例中所述的任何組合物，均能使由的確良(TM)制的合成血管替代物和由聚四氟乙烯(PTFE)制的替代物，以及由尸體得來的血管接枝材料，成功地粘合到肉片上或互相粘合。例如，用實施例5的組合物來粘合牛肉和編織的的確良血管代用品時，所獲得的撕裂強度為890g/cm2，按剪切模式測得，而聚四氟乙烯接枝物為670g/cm2。同樣地，用A組分中的牛血清清蛋白進行粘結(jié)時，涂有硅橡膠的可植入醫(yī)用電極的撕裂強度為1080g/cm2。
實施例7或者從新鮮血漿，或者從經(jīng)超濾而穩(wěn)定化的5%血漿蛋白溶液而制得的含30-32重量%人血清清蛋白的A部分。當使用50%戊二醛水溶液作為B部分時，所獲得的粘合撕裂強度為267-335g/cm2。
實施例8
A部分是按實施例7所述由5%已穩(wěn)定溶液(USP)而制得的30重量%人血蛋白。B部分是25重量%戊二醛水溶液，將A部分與B部分以重量比10份A對1份B進行混合，得含27重量%蛋白質(zhì)的混合物。此混合物立即用于兩片肉片的表面，于是肉片被粘合了。所獲得的粘合撕裂強度為75g/cm2。
實施例9用47%牛血清清蛋白水溶液作為A，10%乙二醛作為B，當將肉片按實施例1所述進行粘合時，撕裂強度為333g/cm2。
實施例10以含約41%牛血清清蛋白和4%分子量為15000至20000的聚乙二醇作為A部分，以10%戊二醇水溶液作為B部分，把主要部分是皮膚的試樣與脂肪組織進行粘合。所產(chǎn)生的粘合的撕裂強度為1300g/cm2。
實施例11實施例1的組合物成功用于重35-40磅的豬的若干外科手術(shù)中。進行的手術(shù)是將補釘(不縫)用于已穿孔腹主動脈和腸，以及已切除脾的止血。此補釘切自人心肺動脈組織，而此組織已經(jīng)加工，以便在人的心血管外科手術(shù)中用作移植材料。
實施例12A部分是47%牛血清清蛋白。B部分如下制備將甲基葡萄糖甙(0.5g)溶于水(4.1ml)中，并在冰浴中在碳酸氫鈉存在下用過碘酸鈉氧化45分鐘。這一反應(yīng)的產(chǎn)物公知是復(fù)雜的二醛，濃度為約10重量%，以及非必要的鹽類。此溶液不必提純而用作B部分，在1小時內(nèi)此混合物固化成為柔順的粘合，撕裂強度為320g/cm2。
實施例13與實施例11相同，但使用海藻糖(0.5g)，過碘酸鈉(1.2g)及碳酸氫鈉(0.5g)作為試劑，溶于水(4.0ml)中，在冰浴中生成B部分。已知此產(chǎn)品含二醛，四醛及多醛的混合物約10%溶液，含非必要的鹽類。一小時后的撕裂強度為245g/cm2。
實施例14如實施例11，但使用蔗糖(0.5g)，過碘酸鈉(1.0g)，碳酸氫鈉(1.0g)和水(5.0ml)。已知所得產(chǎn)物溶液含二醛，四醛及多醛的混合物約8%。所得粘結(jié)強度為364g/cm2。
實施例15將雞蛋白冷凍干燥而得的主要含卵清蛋白的固體混合物溶于水中，制得固含量為44.0-44.8%范圍的溶液。當在粘合研究中把此溶液用作A部分，用10%含水戊二醛作為B部分時，所獲得的撕裂強度為255-339g/cm2的范圍。
實施例16將牛血清清蛋白(BSA)溶于水中，濃度如下所示，并用作A部分。B部分是10%戊二醛水溶液。測得下列的撕裂強度重量%BSA 撕裂強度(gm/cm2)25＜5030＜503510040514-629456105096-557+＊太粘了以致不能均勻攤開。
實施例17將plasma-plex
，一種人蛋白級分(USP)的5%溶液進行冷凍干燥，所得固體與水構(gòu)成如下所示的濃度，而且此溶液被用作A部分。B部分是10%戊二醛水溶液。觀察到了下列撕裂強度重量%HSA 撕裂強度(gm/cm2)35＜5037163-25741250-38143358-41345423-56747550-62451 400-527＊53338-50055 85-390＊
＊表示是基材組織而不是粘合處被撕裂。
＊太粘了以致不能均勻使用。
實施例18如實施例17那樣，但使用由新鮮冷凍血漿經(jīng)冷凍干燥而得的固體，得到下面的撕裂強度重量%HSA 撕裂強度(gm/cm2)30136-2693548640 550＊45544-44550278-36155 150-226＊60不溶解＊表示是基材組織而不是粘合處被撕裂。
＊太粘了以致不能很好攤開。
實施例19蛋白質(zhì)混合物可在本發(fā)明A部分的濃度范圍內(nèi)使用。例如，牛血清清蛋白(BSA)和牛纖維蛋白原(BF)產(chǎn)生優(yōu)異的粘結(jié)?？偣腆w(已混合)含量為45.5重量%。
BSA百分數(shù) BF百分數(shù)撕裂強度(gm/cm2)97 3 708-1280*93.3 6.7 797*901078680 20 736-237*＊表示是基材組織而不是粘合處被撕裂。
＊BF不完全溶解，溶液是橡膠狀的。
這類混合物例如含93份BSA和7份BF，濃度45-46%固體的那一種，能特別成功地粘合到的確良(TM)和聚四氟乙烯上去，強度為890+至1200+。
一般來說，例如從兩個噴嘴，先用A或先用B，或者同時使用它們，能獲得良好的粘合。此外，在原地混合的方法產(chǎn)生良好的粘合。A部分和B部分可按先B，后A，再B，或者先A后B，或者同時在被粘合的表面上進行混合;或通過一個或多個導(dǎo)液管;或通過注射器或相似裝置，然后馬上進行予混合。
盡管本發(fā)明可用很多不同方式來實施，但這里詳細描述了本發(fā)明的特別優(yōu)選具體實施辦法。這些公開是對本發(fā)明原理的解說，而不是企圖把本發(fā)明限于已列出的具體實施上。
至此結(jié)束了對本發(fā)明的優(yōu)選的和替換的具體實施的描述。本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員會認識到與這里所述具體實施相等同的其他事物，而這些等同物是用這里所附的權(quán)利要求來概括的。
權(quán)利要求
1.一種粘合劑組合物，它包含血漿蛋白質(zhì)與二或多官能醛的混合物。
2.一種粘合劑組合物，它包含球狀蛋白質(zhì)與二或多官能醛的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的粘合劑組合物，其中球狀蛋白質(zhì)是清蛋白。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的粘合劑組合物，其中該粘合劑固化時，其撕裂強度按組織粘附性檢測法測出為至少約75g/cm2。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的粘合劑組合物，其撕裂強度為至少約400g/cm2。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2的粘合劑組合物，其中蛋白質(zhì)組分的濃度以組合物的重量計為約27重量%至約53重量%之間。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2的粘合劑組合物，其中醛組分的濃度為組合物重量的約0.5%至約5%之間。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2的粘合劑組合物，其中的醛組份是一種選自乙二醛，琥珀醛，戊二醛，馬來醛和鄰苯二甲醛的二醛。
9.一種粘合劑組合物，它包含已消毒的蛋白質(zhì)類材料與二或多官能醛的混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的粘合劑組合物，其中蛋白質(zhì)類材料是血漿蛋白質(zhì)。
11.根據(jù)權(quán)利要求9的粘合劑組合物，其中蛋白質(zhì)類材料是球狀蛋白質(zhì)。
12.一種套物，它包括在其中配置有血漿蛋白質(zhì)的第一容器和在其中配置有二或多官能醛的第二容器。
13.一種套物，它包括在其中配置有球狀蛋白質(zhì)的第一容器和在其中配置有二或多官能醛的第二容器。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的套物，其中球狀蛋白質(zhì)是清蛋白。
15.一種套物，它包括在其中配置有血漿蛋白質(zhì)組分的第一容器，濃度為約30重量%-55重量%之間;以及在其中配置有二或多官能醛的第二容器，濃度為約5重量%至約15重量%，蛋白質(zhì)組分和醛組分的量足以使得1重量份的醛組分能與約5至60重量份的蛋白質(zhì)組份進行混合。
16.一種把粘合劑組合物施用到組織表面的施用器，在施用器內(nèi)配置有蛋白質(zhì)類材料及二或多官能醛。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的施用器，其中施用器是注射器。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的施用器，其中施用器包括第一和第二兩個分開部分，蛋白質(zhì)類材料配置在施用器第一部分，而醛配置在第二部分。
19.將生物組織粘合到基材的方法，它包括在一定條件下將包含蛋白質(zhì)和二或多官能醛的混合物的粘合劑組合物與組織及基材相接觸，從而在組織和基材之間形成粘結(jié)。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中基材為生物組織。
21.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中基材為合成材料。
22.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中蛋白質(zhì)包括血漿蛋白質(zhì)，而粘合劑當固化時其撕裂強度按組織粘附性檢測法測得為至少約75g/cm2。
23.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中蛋白質(zhì)和醛被依次施用到表面上，并在原地混合以形成此組合物。
24.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中在把此組合物施用于組織表面之前把蛋白質(zhì)和醛進行混合以形成此組合物。
25.一種包含用已固化粘合劑粘結(jié)到一起的復(fù)合體，此粘合劑由包含蛋白質(zhì)組份和二或多官能醛組份的組合物制得，而此組合物能固化而形成一種粘結(jié)，按組織粘附性檢測法測得此粘結(jié)的撕裂強度為至少約75g/cm2。
全文摘要
一種主要用作組織用粘合劑的粘合劑組合物，它由蛋白質(zhì)類材料和二或多醛組成；以及這種粘合劑組合物的使用方法。
文檔編號A61L24/00GK1085451SQ93109889
公開日1994年4月20日 申請日期1993年7月6日 優(yōu)先權(quán)日1992年7月6日
發(fā)明者N·科萬柯 申請人:N·科萬柯