專利名稱：二氮雜衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)化合物以及當其中存在一個或多個不對稱碳時，它們的對映體，非對映體和外消旋體及其藥學上可接受的鹽
其中R1代表-OR6或-NHR7，其中R6和R7可以相同或不同并代表氫，低級烷基，低級鏈烯基，環(huán)烷基或苯基，R2代表低級烷基，低級烷氧基或三氟甲基，R3和R4獨立代表氫，氯，氟，低級烷基或低級烷氧基以及R5代表低級烷基或環(huán)烷基。
式(Ⅰ)化合物及其藥學上可接受的鹽是有效的LTD4以及PAF拮抗劑，因而可用作，例如，緩解哮喘和變態(tài)反應的支氣管肺治療劑并可用于治療過量血小板活化因子表征的病癥或用于預防和冶療心血管病，肺病，免疫缺陷，炎癥，皮膚病，休克或移植排斥。
本發(fā)明的目的是提供式(Ⅰ)化合物及其藥學上可接受的鹽以及用作治療活性物質的這些化合物，這些化合物的制備，含有這些化合物的藥劑和這些藥劑的制備，以及式(Ⅰ)化合物及其藥學上可接受的鹽在治療或預防疾病或在增進健康方面，尤其在治療或預防支氣管肺狹窄方面的應用。
本文所用術語“低級烷基”代表含有1至7碳原子的直鏈或支鏈飽和烴，例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，新戊基，戊基，己基，庚基等等。術語“低級鏈烯基”代表含有3至7碳原子且至少具有一個雙鍵的直鏈或支鏈烴，例如，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基等等。術語“低級烷氧基”代表其中烷基如上所述的烷醚基，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，戊氧基等等。術語“環(huán)烷基”代表3至6碳原子的環(huán)狀烷基，即環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基。除非另有說明，術語“鹵素”指氟，氯，溴和碘四種形式。
式(Ⅰ)化合物中，R2優(yōu)選為低級烷基，尤其是甲基，R3優(yōu)先為氯或氟，尤其是氯。R4優(yōu)選為氫，R5優(yōu)選為環(huán)烷基，尤其是環(huán)丁基。R6優(yōu)選為氫或低級烷基，尤其是氫或甲基。優(yōu)選的R7定義為低級鏈烯基，尤其是烯丙基。
根據(jù)上面所述由此可得出特別優(yōu)選的一組式Ⅰ化合物是其中R2代表甲基，R3代表氯，R4代表氫，R5代表環(huán)丁基，R6代表氫或甲基以及R7代表烯丙基的化合物。
特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物為(E)-5-[2-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮雜
-2-基]乙基]-2-[2-[3-[2-(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸-水合物。
(E)-4-[2-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮雜
-2-基]乙基]-N-[3-[2-(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯基]-2-[(2-丙烯基氨基)羰基]苯乙酰胺(E)-5-[2-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮雜
-2-基]乙基]-2-[2-[3-[2-(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯。
其它優(yōu)選的式Ⅰ化合物為(E)-5-[2-[4-(2-氟苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4-3-a][1，4]二氮雜
-2-基]乙基]-2-[2-[3-[2-(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)-乙烯基]苯基]-2-氧代乙基]苯甲酸一水合物(E)-4-[2-[4-(2-氟苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮雜
-2-基]乙基]-N-[3-[2-(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯基]-2-[(2-丙烯基氨基)羰基]苯乙酰胺(E)-5-[2-[4-(2-氟苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮雜
-2-基]乙基]-2-[2-[3-[2-(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯。
按照本發(fā)明，式Ⅰ化合物及其藥學上可接受的鹽可通過下述方法制備，所述方法包括a)為了制備其中R1代表-OR6，其中R6代表低級烷基的式Ⅰ化合物，即下述通式的酰胺酯
其中Ry代表低級烷氧基且R2，R3和R4的定義如上所述，使通式Ⅱ化合物
其中Ry，R2，R3和R4的定義如前所述，與通式Ⅲ苯胺反應，
其中R5的定義如前所述，
或b)為制備其中R1代表-OR6，其中R6代表氫的式Ⅰ化合物，即下述通式的酰胺酸
其中R2，R3，R4和R5的定義如前所述，水解上面式Ⅰa的酰胺酯，或c)為了制備其中R1代表-OR6，其中R6代表低級鏈烯基，環(huán)烷基或苯基的式Ⅰ化合物，使上面式Ⅰb化合物與能產(chǎn)生低級鏈烯基，環(huán)烷基或苯基殘基的試劑反應，或d)為了制備其中R1代表-NHR7的式Ⅰ化合物，使上面式Ⅰb化合物與通式Ⅳ的胺反應，H2NR7Ⅳ其中R7的定義如前所述，以及e)如果需要，將所得化合物轉換成藥學上可接受的鹽。
根據(jù)方法a)，式Ⅱ化合物與式Ⅲ苯胺的反應在適宜溶劑如鹵代烴中及偶合劑如N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺存在下于室溫至約100℃的范圍內(nèi)進行，產(chǎn)生式Ⅰa酰胺酯，其中式Ⅲ苯胺是已知化合物或可通過已知方法制備。
利用，例如，氫氧化鈉按方法b)加堿水解式Ⅰa酰胺酯產(chǎn)生式Ⅰb的酰胺酸，按照方法c)和d)，通過適當?shù)囊阎磻蓪⑸鲜鍪舰馼酰胺酸轉換成相應的式Ⅰ的酰胺和酯形式(其中R1代表-OR6，其中R6代表低級鏈烯基，環(huán)烷基或苯基，或-NHR7)。
所述鹽的制備可按照上述的方法e)通過使所得式Ⅰ化合物與適當?shù)臒o毒，且具有藥學上可接受的平衡離子的酸或堿反應進行。
通常，當R1為羥基時，能與羧酸成鹽并且消化時其藥理活性不會產(chǎn)生不利生理作用的任何堿被認為在本發(fā)明范圍內(nèi)。因而適宜的堿包括，例如，堿金屬和堿土金屬的氫氧化物和碳酸鹽，氨，伯，仲及叔胺，如單烷基胺，二烷基胺，三烷基胺，含氮雜環(huán)胺，例如，哌啶等等。
式Ⅰ化合物也可與無機或有機強酸形成酸加成鹽。例如，它們與藥學上都可接受的無機和有機酸形成藥學上可接受的酸加成鹽，例如與氫鹵酸，如鹽酸，氫溴酸或氫碘酸，其它無機酸，如硫酸，磷酸，高氯酸等等，烷基和單芳基磺酸，如乙磺酸，甲苯磺酸，苯磺酸等形成的藥學上可接受的酸加成鹽。通過常規(guī)置換反應借此由藥學上可接受的陰離子替代非藥學上可接受的陰離子而使式Ⅰ化合物的非藥學上可接受的酸加成鹽轉換成藥學上可接受的酸加成鹽;或者，通過中和非藥學上可接受的酸加成鹽，然后將由此所得的游離堿與試劑反應產(chǎn)生藥學上可接受的酸加成鹽。
式Ⅱ原料是新的并也構成了本發(fā)明的一部分。它們可按反應示意

圖1所示制備。
RX和RY＝低級烷基反應示意圖1中，式Ⅴ的碘代噻吩并[1，4]-二氮雜
與式Ⅵ的4-乙炔基-高鄰苯二酸烷基酯在隋性溶劑中，優(yōu)選的溶劑為乙腈，四氫呋喃和二甲基甲酰胺，于室溫溫至約100℃的范圍內(nèi)，并在鈀催化劑如雙(三苯膦)二氯化鈀或二乙酸鈀存在下，以及任選在催化量碘化亞銅和過量質子受體如三乙胺存在下反應，得到式Ⅶ化合物，其中式Ⅴ化合物是已知化合物或可按已知方法制備，式Ⅵ的4-乙炔基-高鄰苯二酸烷基酯也是已知化合物或可按已知方法制備。
其后，式Ⅶ化合物利用適宜的催化劑如用披鈀炭氫化，繼之通過用堿如稀氫氧化鈉于室溫至100℃的溫度下部分水解，得到式Ⅱ半酸酯，其中式Ⅶ化合物是新的并也構成了本發(fā)明的一部分。
式Ⅰ化合物及其藥學上可接受的鹽是有效的支氣管狹窄抑制劑，并因此可用作，例如，緩解哮喘和變態(tài)反應的支氣管肺治療劑。
式Ⅰ化合物也顯示出作為血小板活化因子(PAF)拮抗劑的活性，因而它們對由過量血小板活化因子表征的病癥是有用的或它們可用于預防和治療心血管病，肺病，免疫缺陷，炎癥，皮膚病，休克或移植排斥。
式Ⅰ化合物有用的雙重活性可由下列方法證實LTD4誘導的豚鼠支氣管狹窄試驗靜脈和口服試驗將體重300～500g的雄性豚鼠(Hartley種，Charles River)用氨基甲酸乙酯(～2g/kg)腹膜內(nèi)麻醉，并將聚乙烯導管插到頸靜脈內(nèi)以用于靜脈內(nèi)給藥。用Statham壓力傳感器(P32AA)記錄氣管壓(H2O柱高度cm)。在用LTD激發(fā)前5分鐘服用心得安。兩分鐘后利用靜脈內(nèi)給用氯化琥珀膽堿(1.2mg/kg)停止自發(fā)呼吸，動物用Harvard(Model 680)小型動物呼吸器裝置以每分鐘40次呼吸及4.0立方厘米心博量換氣。在動物用靜脈內(nèi)給予的最大狹窄劑量LTD(25μg/kg)靜脈內(nèi)激發(fā)前1分鐘通過插管將對照載體或試驗藥物給到頸靜脈內(nèi)。計算經(jīng)對照載體和藥物處理的動物的氣管壓變化的平均值并計算百分抑制率。為測定口服活性，將動物在用LTD(25μg/kg，靜脈注射)激發(fā)前2小時服用測試化合物或載體。
通過給用遞增量測試化合物測得經(jīng)靜脈內(nèi)和口服測試化合物的相對能力(ID50值)。為了測定不同化合物的抑制時間過程，改變給用化合物和用LTD激發(fā)之間的時間。當抑制降低至40%時計算活性時間過程。
PAF誘導的豚鼠支氣管狹窄試驗靜脈和口服試驗將體重400～500g的雄性豚鼠(Hartley種，Charles River)用氨基甲酸乙酯(2g/kg，腹膜內(nèi))麻醉，每只動物的氣管內(nèi)插入套管，利用Harvard小型嚙齒動物呼吸器(3.0立方厘米心博量，每分鐘40次)使動物呼吸。根據(jù)插在氣管中并與Statham壓力傳感器連結的插管記錄氣管壓。
在頸靜脈內(nèi)插入插管以給用化合物。在靜脈內(nèi)注射血小板活化因子(PAF)前2分鐘給用琥珀膽堿(1.2mg/kg，靜脈注射)使動物停止自發(fā)呼吸。由于心得安已顯示出能增強支氣管狹窄應答，故所有動物在激發(fā)前5分鐘用心得安(0.1mg/kg，靜脈注射)進行預處理。
靜脈內(nèi)試驗中將豚鼠用心得安0.1mg/kg劑量靜脈內(nèi)預處理1分鐘，在用PAF靜脈內(nèi)激發(fā)之前1分鐘給用測試化合物預處理。然后將動物用1μg/kg靜脈劑量PAF激發(fā)并測量氣管壓的變化。
口服試驗中包括用口管給用測試化合物而進行2小時預處理。靜脈給用心得安或琥珀膽堿及PAF，并測量氣管壓的變化。
氣管壓變化可通過從PAF激發(fā)后所觀察到的支氣管狹窄峰中扣除在給用琥珀膽堿之后所得到的穩(wěn)態(tài)基線來測定。計算各測試化合物的平均值并與對照動物的平均值比較，給出支氣管狹窄的百分抑制率。標準誤差以平均值的標準誤差計算。
所得結果見下述表1所示評估了下列化合物的抗LTD4或PAF誘導的支氣管狹窄的拮抗活性，也列出了已知的LTD4拮抗劑(化合物A)和已知的PAF拮抗劑(化合物B)的比較數(shù)據(jù)。本發(fā)明化合物(C，D和E)在靜脈內(nèi)給用時是十分有效的雙重活性拮抗劑。
化合物A-(E)-4-[3-[2-(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸化合物B-5-[3-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮雜
-2-基]-2-丙炔基]-菲啶-6(5H)-酮化合物C-(E)-5-[2-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并-[4，3-a][1，4]二氮雜
-2-基]乙基]-2-[2-[3-[2-(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸一水合物化合物D-(E)-4-[2-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并-[4，3-a][1，4]二氮雜
-2-基]乙基]-N-[3-[2-(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯基]-2-[(2-丙烯基氨基)羰基]苯乙酰胺化合物E-(E)-5-[2-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮雜
-2-基]乙基]-2-[2-[3-[2-(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯以10mg/kg量口服化合物C，D和E。
表Ⅰ抗PAF和LTD4誘導的支氣管狹窄的拮抗活性PAF誘導的支氣管狹窄aLTD4誘導的支氣管狹窄b化合物 ID50(mg/kg) ID50(mg/kg)靜脈注射 口服 靜脈注射 口服化合物A 無活性 無活性 0.13 0.12化合物B 0.02 0.12 無活性 無活性化合物C 0.02 37±1% 0.01 48±8%化合物D 0.02 65±1% 0.08 44±15%化合物E 0.02 14±9% 46±7% 未測定式Ⅰ化合物，其對映體，非對映體或外消旋體或它們的鹽或含有治療有效量式Ⅰ化合物，其對映體，非對映體或外消旋體或其鹽的組合物可按本專業(yè)周知的方法服用。例如，式Ⅰ化合物，其對映體，非對映體或外消旋體或其鹽可以單獨或與其它藥劑，例如，抗組胺藥，淋巴因子(mediator)釋放抑制劑，甲基黃嘌呤，β-興奮劑或類固醇類止喘藥如強的松和強的松龍一同口服，胃腸外，直腸給用或以例如氣溶劑，微粉或霧化溶液形式吸入。對于口服給藥，它們可以通過與，例如，滑石，淀粉，牛奶，蔗糖或其它隋性成分，即藥學上可接受的載體混合以片劑，膠囊形式服用或通過與例如蔗糖或其它甜味劑，增香劑，著色劑，增稠劑和其它常規(guī)藥物賦形劑，以水溶液，懸浮液，酏劑或含水醇溶液形式服用。對于胃腸外用藥，它們可以通過使用通常用于這種給藥方式的載體和賦形劑以溶液或懸浮液形式服用，例如，含水或花生油的溶液或懸浮液。對于以氣溶劑形式給藥，它們可以溶在適宜的藥學上可接受的溶劑，例如，乙醇或可混溶溶劑的混合物中，并與藥學上可接受的推進劑混合。這類氣溶膠組合物可通過密封在裝配有適于釋放加壓組合物的氣溶劑閥的加壓容器中使用。氣溶膠閥最好為計量閥，即為通過啟動能釋放預定有效量氣溶膠組合物的氣溶膠閥。
實施本發(fā)明時，式Ⅰ化合物或其鹽的服用量及服用次數(shù)取決于被服用的具體式Ⅰ化合物的效能及活性持續(xù)時間和給藥途徑，以及病癥的嚴重程度，被治療哺乳動物的年齡等因素。在本發(fā)明的實際應用中式Ⅰ化合物或其鹽的口服劑量優(yōu)選為每天約10mg/kg至約25mg/kg，可以單劑量或以分劑量形式給用。
下列實施例進一步用于說明本發(fā)明。除非另有說明，所有溫度均用攝氏度數(shù)表示。
實施例14-[[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮雜
-2-基]乙炔基]-2-(乙氧羰基)苯乙酸二乙酯氮氣下將2.6g(5。8mmol)8-碘-1-甲基-6-(2-氯苯基)-4H-5-三唑并[3，4-c]噻吩并[2，3-e][1，4]二氮雜
，1.9g(7.3mmol)2-乙氧羰基-4-乙炔基苯乙酸二乙酯，125mg三苯膦，32mg碘化亞銅，40ml無水二甲基甲酰胺及4ml三乙胺的混合物攪拌20分鐘，然后加入50mg乙酸鈀并將反應物室溫攪拌72小時。加入冰水后，過濾收集固體，并將其溶于二氯甲烷中并用稀氫氧化銨溶液洗滌。干燥有機相并濃縮。殘留物用乙酸乙酯研制并濾去不溶物。將濾液濃縮并利用中性氧化鋁層析，先用二氯甲烷，然后用二氯甲烷/乙醚且最后用乙醚洗脫。將含有產(chǎn)物的濾液濃縮，得到1.9g(57%)4-[[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮雜
-2-基]乙炔基]-2-(乙氧羰基)苯乙酸二乙酯。通過用乙酸乙酯重結晶制備分析用樣品，得到淺黃色棱柱晶體，mp80-83℃。
實施例24-[2-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]-三唑并[4，3-a][1，4]二氮雜-2-基]乙基]-2-(乙氧羰基)苯乙酸將1.9g(3.3mmol)4-[[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮雜-2-基]乙炔基]-2-(乙氧羰基)苯乙酸乙酯，140ml乙醇，60ml四氫呋喃和1g5%Pd/C在大氣壓下氫化22小時。過濾除去催化劑并將濾液濃縮，得到1.9g(100%)粗二酯。將含1.1g(1.9mmol)二酯，1.95ml 1N氫氧化鈉溶液，40ml乙醇和10ml水的溶液在氮氣下攪拌16小時。再加入1.4ml 1N氫氧化鈉溶液并將混合物在45℃加熱4小時。加入數(shù)滴乙酸并真空除乙醇。殘留物分配于乙酸乙酯和稀氫氧化銨溶液中。含水相用乙酸酸化并用二氯甲烷提取。干燥有機提取物并濃縮。殘留物用薄層色譜純化，用含有數(shù)滴氫氧化銨溶液的乙酸乙酸/甲醇(3∶1)作洗脫劑。將板在含有數(shù)滴乙酸的相同溶劑中再展開。分出產(chǎn)物并用乙酸乙酯結晶，得到0.6g(33%)4-[2-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮雜-2-基]乙基]-2-(乙氧羰基)苯乙酸，為淺黃色棱柱晶體，mp128-132°。
實施例3(E)-5-[2-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮雜
-2-基]乙基]-2-[2-[3-[2-(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯將0.3g(0.55mmol)4-[2-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]-二氮雜
-2-基]乙基]-2-(乙氧羰基)苯乙酸，0.17g(0.66mmol)(E)-3-[2-[4-(環(huán)丁基)-2-噻唑基]-乙烯基]苯胺，0.13g(0.66mmol)N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，0.11g(0.87mmol)4-二甲氨基吡啶和45ml二氯甲烷的混合物在氮氣下攪拌3天。反應混合物用稀氫氧化銨溶液洗滌，并用二氯甲烷提取。將有機提取液合并，干燥并濃縮。殘留物通過少量硅膠過濾，先用乙酸乙酯，然后用乙醚且最后用乙酸乙酯/乙醇(15∶1)作洗脫劑。將包含產(chǎn)物的部分合并并濃縮。殘留物用乙酸乙酯結晶，得到0.2g(46%)無色粉狀(E)-5-[2-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮雜
-2-基]乙基]-2-[2-[3-[2-(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯，mp118-120°實施例4(E)-5-[2-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮雜
-2-基]乙基]-2-[2-[3-[2-(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸一水合物將含0.2g(0.25mmol)(E)-5-[2-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮雜
-2-基]乙基]-2-[2-[3-[2-(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯，4ml 1N氫氧化鈉溶液，11ml水和15ml乙醇的溶液攪拌40小時并用乙酸酸化。產(chǎn)物用二氯甲烷提取并將提取液干燥并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析，先用乙酸乙酯/乙醇(10∶1)繼之用相同混合物(4∶1)作洗脫劑。濃縮包含產(chǎn)物的部分并將殘留物用乙醚/石油醚研制，過濾得到0.12g(61%)灰白色粉狀(E)-5-[2-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮雜
-2-基]乙基]-2-[2-[3-[2-(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸一水合物，mp143-148°。
實施例5(E)-4-[2-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮雜
-2-基]乙基]-N-[3-[2-(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯基]-2-[(2-丙烯氨基)羰基]苯乙酰胺將0.1g(0.13mmol)(E)-5-[2-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮雜
-2-基]乙基]-2-[2-[3-[2-(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸一水合物，0.03g(0.16mmol)N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，0.02ml(4mmol)烯丙胺和15ml無水二氯甲烷的混合物在氮氣下室溫攪拌18小時并濃縮至干。殘留物經(jīng)薄層色譜純化，用乙酸乙酯/甲醇(5∶1)作洗脫劑。分離出產(chǎn)物并在二氯甲烷和稀氫氧化銨溶液間分配。將有機相濃縮并將殘留物用乙酸乙酯研制并過濾。濃縮濾液并將所得固體用乙醚研制，過濾得到60mg(57%)褐色粉狀(E)-4-[2-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮雜
-2-基]乙基]-N-[3-[2-(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯基]-2-[(2-丙烯氨基)羰基]苯乙酰胺，mp127-132°。
實施例6片劑(濕法成粒)ml/每片組份 成分1. (E)-5-[2-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜
-2-基]乙基]-2-[2-[3-[2-(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸-水合物 25 100 5002. 乳糖無水DTG 105 30 1503. 預糊化淀粉 6 6 304. 微晶纖維素 30 30 1505. 硬脂酸鎂 1 1 5總計 167 167 835片劑的制備1.混合組分1，2，3和4并用水粒化。
2.在50°干燥所成顆粒。
3.將顆粒通過適當?shù)难心C。
4.加入組分5并混合3分鐘;用適當?shù)膲浩瑒浩?br> 實施例7膠囊劑mg/每粒膠囊組分 成分1. (E)-5-[2-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜
-2-基]乙基]-2-[2-[3-[2-(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸-水合物 25 100 5002. 含水乳糖 123 148 -3. 玉米淀粉 35 40 704. 滑石粉 15 10 255. 硬脂酸鎂 2 2 5總計 200 300 600膠囊的制備1.在適當混合器中混合組分1，2和3，30分鐘。
2.加入組分4和5并混合3分鐘。
3.注入適宜膠囊內(nèi)。
實施例8片劑(濕法成粒)mg/每片組分 成分1. (E)-4-[2-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜
-2-基]乙基]-N-[3-[2-(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)-乙烯基]苯基]-2-[(2-丙烯氨基)羰基]苯乙酰胺 25 100 5002. 乳糖無水DTG 105 30 1503. 預糊化淀粉 6 6 304. 微晶纖維素 30 30 1505. 硬脂酸鎂 1 1 5總計 167 167 835片劑的制備1.混合組分1，2，3和4并用水?；?br> 2.在50°干燥所成顆粒。
3.將顆粒通過適當研磨機。
4.加入組分5并混合3分鐘;用適當壓片劑壓片。
實施例9
膠囊劑mg/每粒膠囊組分 成分1. (E)-4-[2-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-2-基]乙基]-N-[3-[2-(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯基]-2-[(2-丙烯氨基)羰基]苯乙酰胺 25 100 5002. 含水乳糖 123 148 -3. 玉米淀粉 35 40 704. 滑石粉 15 10 255. 硬脂酸鎂 2 2 5總計 200 300 600膠囊的制備1.在適當混合器中混合組分1，2和3，30分鐘。
2.加入組分4和5并混合3分鐘。
3.注入適宜膠囊內(nèi)。
實施例10片劑(濕法成粒)mg/每片組分 成分1. (E)-5-[2-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜
-2-基]-2-[2-[3-[2-(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯 25 100 5002. 乳糖無水DTG 105 30 1503. 預糊化淀粉 6 6 304. 微晶纖維素 30 30 1505. 硬脂酸鎂 1 1 5總計 167 167 835片劑的制備1.混合組分1，2，3和4并用水?；?。
2.在50°干燥所成顆粒。
3.將顆粒通過適宜的研磨機。
4.加入組分5并混合3分鐘;用適當?shù)膲浩瑒浩?br> 實施例11膠囊劑mg/每粒膠囊組分 成分1. (E)-5-[2-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜
-2-基]-2-[2-[3-[2-(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯 25 100 5002. 含水乳糖 123 148 -3. 玉米淀粉 35 40 704. 滑石粉 15 10 255. 硬脂酸鎂 2 2 5總計 200 300 600膠囊的制備1.在適當混合器中混合組分1，2和3，30分鐘。
2.加入組分4和5并混合3分鐘。
3.注入適宜膠囊內(nèi)。
權利要求
1.通式Ⅰ化合物以及當其中存在一個或多個不對稱碳時，它們的對映體，非對映體和外消旋體以及它們的藥學上可接受的鹽
其中R1代表-OR6或-NHR7，其中R6和R7可以相同或不同并代表氫，低級烷基，低級鏈烯基，環(huán)烷基或苯基，R2代表低級烷基，低級烷氧基或三氟甲基，R3和R4獨立代表氫，氯，氟，低級烷基或低級烷氧基以及R5代表低級烷基或環(huán)烷基。
2.權利要求1的化合物，其中R2代表低級烷基，優(yōu)選為甲基。
3.權利要求1或2的化合物，其中R3代表氯或氟，優(yōu)選為氯。
4.權利要求1-3中任一項所述的化合物，其中R4代表氫。
5.權利要求1-4中任一項所述的化合物，其中R5代表環(huán)烷基，優(yōu)選為環(huán)丁基。
6.權利要求1-5中任一項所述的化合物，其中R6代表氫或低級烷基，優(yōu)先為氫或甲基。
7.權利要求1-5中任一項所述的化合物，其中R7代表低級鏈烯基，優(yōu)選為烯丙基。
8.權利要求1-7中任一項所述的化合物，其中R2代表甲基，R3代表氯，R4代表氫，R5代表環(huán)丁基，R6代表氫或甲基且R7代表烯丙基。
9.權利要求1的化合物，其中所述化合物為(E)-5-[2-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮雜
-2-基]乙基]-2-[2-[3-[2-(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸一水合物。
10.權利要求1的化合物，其中所述化合物為(E)-4-[2-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮雜
-2-基]乙基]-N-[3-[2-(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯基]-2-[(2-丙烯氨基)羰基]苯乙酰胺。
11.權利要求1的化合物，其中所述化合物為(E)-5-[2-[4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮雜
-2-基]乙基]-2-[2-[3-[2-(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯。
12.下述通式化合物
其中R2代表低級烷基，低級烷氧基或三氟甲基，R3和R4獨立代表氫，氯，氟，低級烷基或低級烷氧基及Rx和Ry代表低級烷氧基。
13.權利要求1-11中任一項所述用作治療活性物質的化合物。
14.權利要求1-11中任一項所述的化合物用于治療或預防支氣管哮喘，肺過敏癥，囊纖維變性，慢性支氣管炎，支氣管擴張，呼吸窘迫癥和肺水腫。
15.制備權利要求1-11中任一項所述的化合物的方法，包括a)為了制備其中R1代表-OR6，其中R6代表低級烷基的式Ⅰ化合物，即下述通式酰胺酯
其中Ry代表低級烷氧基，R2，R3，R4和R5的定義同權利要求1所述，使通式Ⅱ化合物
其中Ry，R2，R3和R4的定義如權利要求1所述，與通式Ⅲ的苯胺反應
其中R5的定義如權利要求1所述，或b)為制備其中R1代表-OR6，其中R6代表氫的式Ⅰ化合物，即下述通式酰胺酸
其中R2，R3，R4和R5的定義如權利要求1所述，將上述式Ⅰa酰胺酯水解，或c)為制備其中R1代表-OR6，其中R6代表低級鏈烯基，環(huán)烷基或苯基的式Ⅰ化合物，將上述式Ⅰb化合物與能生成低級鏈烯基，環(huán)烷基或苯基殘基的試劑反應，或d)為制備其中R1代表-NHR7的式Ⅰ化合物，使上述式Ⅰb化合物與通式Ⅳ的胺反應，H2NR7Ⅳ其中R7的定義如權利要求1所述，以及e)如果需要，將所得化合物轉換成藥學上可接受的鹽。
16.包含權利要求1-11中任一項所述的化合物和治療上的隋性賦形劑的藥物。
17.用于治療或預防支氣管哮喘，肺過敏癥，囊纖維變性，慢性支氣管炎，支氣管擴張，呼吸窘迫癥和肺水腫的藥物，其中含有權利要求1-11任一項所述的化合物和治療上的隋性賦形劑。
18.權利要求1-11中任一項所述的化合物在治療或預防疾病方面的應用。
19.權利要求1-11中任一項所述的化合物在治療或預防支氣管哮喘，肺過敏癥，囊纖維變性，慢性支氣管炎，支氣管擴張，呼吸窘迫癥和肺水腫方面的應用。
20.權利要求1-11中任一項所述的化合物用于制備抗支氣管哮喘，肺過敏癥，囊纖維變性，慢性支氣管炎，支氣管擴張，呼吸窘迫癥和肺水腫的藥物。
全文摘要
本發(fā)明提供用作支氣管肺治療劑，如緩解哮喘和變態(tài)反應的式Ⅰ化合物及其中存在一或多個不對稱碳時的對映體，非對映體和外消旋體及它們的藥用鹽；式中R
文檔編號A61P11/00GK1092074SQ93112840
公開日1994年9月14日 申請日期1993年12月17日 優(yōu)先權日1992年12月18日
發(fā)明者J·V·厄利, N·W·吉爾曼, P·羅森 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司