專利名稱：長(zhǎng)效雄激素類制劑——十一酸睪丸注射液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬雄激素類制劑，尤其是一種長(zhǎng)效睪丸素酯類注射液，適用于需雄激素類藥作長(zhǎng)程治療或終生取代性治療的疾病，本品與小量孕激素或雌激素配伍應(yīng)用可作為長(zhǎng)效男性避孕。
在本發(fā)明作出之前，臨床上對(duì)于需雄激素作長(zhǎng)短程治療或終生取代性治療的疾病，如男子性功能低下癥(包括克蘭菲特綜合癥)、慢性再生障礙性貧血、轉(zhuǎn)移性乳腺癌等癥，國(guó)內(nèi)常用的有丙酸睪丸素注射液，由于此藥不能維持長(zhǎng)效，故需每周肌注2—3次，由于吸收較差，長(zhǎng)期應(yīng)用致使注射部位大片皮膚硬結(jié)，病人痛苦不堪，以至無(wú)法注射；還常用口服雄激素制劑如甲基睪丸素或康力龍，因?yàn)檫@些藥品可損害肝功能，則不能長(zhǎng)期使用。國(guó)外應(yīng)用長(zhǎng)效睪丸素制劑有庚酸睪丸素注射液、環(huán)戊丙酸睪丸素注射液，其長(zhǎng)效維持時(shí)間為2—4周，一般需每2周肌注1次；國(guó)外口服雄激素制劑有十一酸睪丸素膠囊，此藥對(duì)肝功能無(wú)損害，但口服給藥經(jīng)腸道及肝臟大部分被代謝失效，(即首過(guò)消除)，僅小部分經(jīng)淋巴吸收故生物利用度低，需每日服用較大劑量，始能獲效。上述進(jìn)口雄激素類制劑價(jià)格昂貴，且需化費(fèi)大量外匯，增加國(guó)家和人民醫(yī)藥費(fèi)負(fù)擔(dān)。另一方面，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)解決安全有效的男用避孕藥，在過(guò)去二十年中，我國(guó)在研究棉酚作為男用避孕藥取得很大成績(jī)，終因棉酚可引起低血鉀等不良反應(yīng)而不能推廣。
本發(fā)明的目的是針對(duì)上述疾病治療的需要，克服已有雄性激素制劑存在的缺點(diǎn)，提供一種可維持雄激素活性達(dá)70天之久的長(zhǎng)效雄激素類制劑—十一酸睪丸素注射液，該注射液不損害肝臟，安全可靠，且成本低，若以小量雌激素或孕激素配伍，可作為長(zhǎng)效男性避孕。
本發(fā)明的十一酸睪丸素注射液，由睪丸素十一烷酸酯、注射用植物油及藥用規(guī)格的苯甲酸芐酯組成，其中以含5—10%苯甲酸芐酯的注射用植物油為混合溶媒，制劑規(guī)格為每1—2ml注射液含125—250mg睪丸素十一烷酸酯。所用的睪丸素十一烷酸酯的化學(xué)名為17β—羥基雄甾—4烯—3—酮—十一烷酸酯，結(jié)構(gòu)式為 分子式為C30H48O3，分子量為456.71，本品為白色結(jié)晶，或結(jié)晶性粉末，按干燥器計(jì)算，含C30H48O3應(yīng)為97.0—103.0%，比旋度[d]25U+68°～+72°，不溶于水和二甲基亞砜，能溶于丙酮和乙酸乙酯，紫外光譜(PE565型分光光度計(jì)) 239-240nm，紅外光譜(Perkin-Klmer 577型)VmaxRBi]]>cm-12910，1735(酯基Vc=0)，1670(C3酮基Vc=0)，1608(Vc4=C5)，1170及1207(酯Vc=0)。苯甲酸芐酯為藥用規(guī)格，符合中國(guó)藥典63年版規(guī)定，注射用植物油的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)符合中國(guó)藥典85年版二部附錄P4規(guī)定。注射用植物油可以是花生油、豆油、麻油、茶油、橄欖油等。
本

發(fā)明內(nèi)容
通過(guò)以下實(shí)施例作進(jìn)一步說(shuō)明。
實(shí)施例1。
本發(fā)明注射液的制備取注射用植物油置烘箱中，150℃滅菌1小時(shí)，并放冷，然后按配比量與藥用苯甲酸芐酯混勻成含5—15%的注射用植物油混合溶煤，取出部分溶媒加入睪丸素十一烷酸酯，攪拌使溶，再加適量溶媒至全量，過(guò)濾，灌封于干燥安瓿中，100℃流通蒸汽滅菌30分鐘即得本發(fā)明注射液，制劑規(guī)格為每1—2ml含125—250mg睪丸素十一烷酸酯。
實(shí)施例2。
2—1 藥理作用(1)雄激素活性比較給去勢(shì)雄性大鼠及去勢(shì)雄雞肌內(nèi)注射十一酸睪丸素(十一酸睪酮)13.7mg/kg(3×10-3mol/kg)，產(chǎn)生典型的雄激素作用，持續(xù)時(shí)間為70天左右，同時(shí)以此劑量的庚酸睪丸素肌肉注射1.5×10-3mol/kg，丙酸睪丸素分7天肌肉注射于去勢(shì)雄大鼠與去勢(shì)雄雞，也有相似作用，但持續(xù)時(shí)間分別為50天與20天。見(jiàn)表1、表2，

圖1，其中TP組為用丙酸睪丸酮注射液(分子量344.48)、TE組為用庚酸睪酮注射液(分子量為400.60)，TU組為用十一酸睪酮注射液。
表1十一酸酮與其他兩種睪酮制劑對(duì)去勢(shì)大鼠性器官發(fā)育的影響睪酮制劑動(dòng)剖殺時(shí)間器官重X±SD(mg/100gwb)物(給藥后及給藥量數(shù)天數(shù))前列腺儲(chǔ)精囊提肛肌61022.1±6.455.0±19.295.2±16.4十一酸睪酮62517.8±9.859.5±28.277.2±22.73.0×103mol/kg 6 40 11.8±6.3 31.1±14.5 70.0±27.2單次肌注65510.4±3.726.4±5.383.6±6.16707.4±3.122.2±6.379.5±14.461043.7±11.270.3±19.2127.0±18.9庚酸睪酮62527.4±10.768.3±19.8112.4±17.03.0×105mol/kg 6 40 16.5±8.2 35.2±9.6 78.6±15.7單次肌注6557.5±2.815.6±3.757.8±7.06706.3±1.216.3±1.753.2±9.561033.3±7.072.3±25.0119.0±23.0丙酸睪酮6255.3±2.214.3±3.439.4±5.21.5×10-5mol/kg 6 40 5.9±2.1 18.4±5.6 38.4±5.8分7天肌注6553.6±1.810.3±2.232.2±3.46703.0±1.28.2±2.426.3±4.26101.8±0.95.0±0.921.2±5.5對(duì)照組6252.5±1.03.9±1.427.9±4.1適量精制茶油6402.4±0.26.8±1.123.6±4.0單次肌注6551.5±0.74.8±1.521.9±4.06702.2±0.86.1±1.819.3±4.0
TU的劑量為3.0×10-5mol/kg，單次肌注。
TE的劑量為3.0×10-5mol/kg，單次肌注。
TP的劑量為1.5×10-5mol/kg，7天分肌注。
對(duì)照組用精制茶油適量，單次肌注。
圖1十一酸睪丸酮與其他兩種睪丸酮制劑對(duì)去勢(shì)雄雞雞冠發(fā)育影響比較(4只典型動(dòng)物的雞冠大小變化)
十一酸睪丸素肌肉注射與口服給藥的雄激素活性比較以去勢(shì)雄大鼠的性器官為指標(biāo)，口服組在劑量9.0×10-5mol/kg時(shí)作用微弱，劑量高達(dá)18.0×10-5mol/kg時(shí)，10天后始產(chǎn)生與肌注3.0×10-5mol/kg相仿的藥效，25天后藥效明顯消退。說(shuō)明TU肌注給藥時(shí)的藥效約為口服給藥時(shí)的6倍，且作用維持時(shí)間也顯著延長(zhǎng)。結(jié)果見(jiàn)表3。
表3十一酸睪酮對(duì)去勢(shì)大白鼠肌注與經(jīng)口給藥的藥效TU的劑量與剖殺時(shí)間器官中X±SD(mg/100wb)動(dòng)物數(shù)(給藥后給藥途徑天數(shù))前列腺儲(chǔ)精囊提肛肌十一酸睪酮3.0×10-55 10 26.9±6.8 48.8±16.1 101.3±17.1mol/kg單次肌注52517.5±5.345.9±21.081.9±11.5十一酸睪酮 9.0×10-55 10 3.1±0.4 4.9±1.1 39.4±1.8mol/kg分7天口服5252.2±0.29.0±2.530.9±2.4十一酸睪酮18.0×10-55 10 23.4±1.8 40.7±6.5 99.7±13.5mol/kg分7天口服5256.1±1.114.9±5.043.1±7.8對(duì)照適量純茶油5101.5±0.85.6±0.922.0±4.2分7天口服5252.5±0.84.1±1.530.2±4.0(2)對(duì)實(shí)驗(yàn)性貧血的治療作用給去勢(shì)大鼠皮下注射能破壞周圍紅細(xì)胞的苯肼，每天25mg/kg，連續(xù)3天，血色素(Hb)、紅細(xì)胞(RBC)顯著減少，而網(wǎng)織紅細(xì)胞(Rtc)比例增加，以后繼續(xù)皮下注射苯肼40mg/kg/周，連續(xù)11周，以造成貧血，從給予苯肼后第4天開(kāi)始肌肉注射十一酸睪丸素3.0×10-4mol/kg(12周內(nèi)分4次給藥)，同時(shí)設(shè)丙酸睪丸素組，4.3×10-4mol/kg總量，每周肌肉注射2次，共治療12周，對(duì)照組給予適量茶油。開(kāi)始治療時(shí)，丙酸睪丸素與十一酸睪丸素療效相近，隨著療程的延長(zhǎng)，十一酸睪丸素在Hb、RBC及Rtc三項(xiàng)指標(biāo)均明顯優(yōu)于丙酸睪丸素。結(jié)果見(jiàn)附表4。顯示十一酸睪丸素對(duì)苯肼所致實(shí)驗(yàn)性貧血有確切的療效。
(3)十一酸睪丸素合并孕激素或雌激素對(duì)雄性小鼠的抗生育作用取具有生育力的雄性大鼠，第1個(gè)月肌肉注射十一酸睪丸素(TU)2次，第2次及第3個(gè)月各給藥1次，每次12mg/kg，每次分別配伍醋酸甲孕酮(MDP)7mg/kg或戊酸雌二醇(EDV)0.7mg/kg，肌肉注射，連續(xù)給藥3個(gè)月后停藥，在給藥期間與停藥后3個(gè)月內(nèi)，每月與雌鼠合籠10天，經(jīng)陰道涂片檢查，確證已交配的雌鼠，于交配后15天剖殺，按雌鼠懷孕率作為判斷雄鼠生育力的指標(biāo)。結(jié)果TU+EDV組的第2個(gè)月開(kāi)始

至第5個(gè)月(停藥后2個(gè)月)，雄鼠完全喪失其生育力。TU+MDP組從第3個(gè)月至第5個(gè)月，雄鼠亦完全喪失生育力，均于停藥第3個(gè)月開(kāi)始恢復(fù)生育力。見(jiàn)表5。
表5十一酸睪丸素配伍甲孕酮或戊酸雌二醇對(duì)雄性大鼠抗生育作用有生育力雄鼠比率藥物與劑量給藥前給藥期間(月)停藥期間(月)*(mg/kgim)1#23456TU12.06/61/60/60/60/60/61/6EDV0.7TU12.06/65/63/60/60/60/66/6MDP7.0對(duì)照組6/66/64/65/65/65/65/6#第1個(gè)月給藥2次，第2，3個(gè)月各給藥1次，*按第1次給藥計(jì)算
2—2體內(nèi)吸收、分布與消除大鼠肌肉注射[3H]十一酸睪丸素，2天后出現(xiàn)血漿放射性高峰，32天和60天后的血漿放射性分別為峰值的13.3%和9.9%，放射活性t1/2β為15.4天。體內(nèi)分布以肝、腎、脂肪為高，提肛肌、附睪、前列腺等次之。藥后60天，肌注部位殘留放射性為給藥量的19.9%；尿和糞中放射性累積排泄量分別為給藥量的41.9%與9.3%。在尿中排出原型藥占7.2%。結(jié)果見(jiàn)圖2，表6。
圖2.4只大鼠肌注[3H]TU12mg(14.76MBq)/kg后血漿放射性-時(shí)間曲線(X±SD)圖2
表6 大鼠肌注[3H]TU12mg(14.76MBq)/kg后組織中放射性分布(dpm×10-3，X±SD)組織2天30天60天肝臟15.40±2.102.20±0.800.50±0.20腎臟10.00±2.703.40±2.301.10±0.80睪丸4.50±1.301.50±0.900.13±0.07附睪6.70±1.701.30±0.600.33±0.07前列腺3.30±0.500.80±0.500.16±0.09儲(chǔ)精囊3.90±0.500.90±0.500.08±0.04提肛肌3.50±0.602.50±1.002.30±0.40脂肪14.10±7.601.60±0.800.90±0.50注4只大鼠的均數(shù)實(shí)施例3。
急性毒性，長(zhǎng)期毒性及致突變?cè)囼?yàn)3—1急性毒性試驗(yàn)小鼠皮下注射十一酸睪丸素3.75g/kg(為大鼠有效量的270倍)，觀察14天未發(fā)現(xiàn)死亡或異常反應(yīng)。
NIH小鼠，體重17—20g，雌雄各半，皮下注射十一酸睪丸素注射液，觀察給藥后14天內(nèi)毒性反應(yīng)與死亡數(shù)，結(jié)果見(jiàn)表7。
表7十一酸睪丸的急性毒性試驗(yàn)劑量動(dòng)物數(shù)死亡數(shù)異常反應(yīng)(g/kgsc)2.5120無(wú)3.75120無(wú)3—2長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)(1)大鼠試驗(yàn)4周齡Wistar大鼠75只，分為三組，A組8♀17♂，B組10♀15♂，C組10♀15♂。每月肌注藥物1次。A組給注射用茶油作為對(duì)照，B組給TU42mg/kg，C組給TU14mg/kg，連續(xù)6個(gè)月。試驗(yàn)期間A、B、C三組分別有3、4、3只鼠死亡，似與給藥無(wú)關(guān)。試驗(yàn)結(jié)果表明TU對(duì)肝、腎功能無(wú)不良影響，能使♀鼠紅細(xì)胞及血紅蛋白增加，體重增加加快。除TU高劑量組使個(gè)別鼠的曲細(xì)精管生精細(xì)胞層次減少外，未見(jiàn)其他明顯病理變化。
(2)狗試驗(yàn)結(jié)果10—12月齡犬14只，分為3組，A組4♀2♂，B組2♀2♂，C組2♀2♂。每月im藥物1次，A組給注射用植物油作為對(duì)照，B組給TU100mg/kg，C組給TU20mg/kg連續(xù)6個(gè)月。
結(jié)果表明a.一般體征等變化在給藥3個(gè)月內(nèi)，各組狗食欲均佳，體重增加1.4—1.5倍。在用藥6個(gè)月后，高劑量組食量比其余組減少，體重增長(zhǎng)相對(duì)緩慢，比用藥前增長(zhǎng)1.7—1.9倍；而低劑量組與對(duì)照組體重增長(zhǎng)接近，平均2.3—2.4倍于用藥前。高劑量組與對(duì)照組比較，體重增長(zhǎng)顯著減慢。
b.血常規(guī)及血液生化項(xiàng)目觀察用藥前后WBC、Hgb及Pt值各組均無(wú)明顯改變。在給藥6個(gè)月后，各組RBC計(jì)數(shù)明顯升高，但給藥組高、低劑量與對(duì)照組比較RBC升高無(wú)顯著差別。
肝、腎功能測(cè)定結(jié)果表明高、低劑量用藥組與對(duì)照組在用藥6個(gè)月內(nèi)SGPT與BUN值與用藥前比較無(wú)明顯差別，均在正常范圍內(nèi)。
c.心電圖檢查各組動(dòng)物心率、P—R間期、QRS波群及Q—T間期均在正常范圍，用藥前后無(wú)明顯改變，也未出現(xiàn)異位節(jié)律。在給藥6個(gè)月后，高劑量與對(duì)照組中各有1只狗出現(xiàn)ST段壓低0.5mv，此改變尚屬正常范圍。
d.病理學(xué)檢查用藥6個(gè)月并在停藥7天后，每組各剖殺狗2只(雌、雄各1只)，對(duì)重要臟器心、肝、腎、肺、腦垂體、胃、腸等作肉眼觀察，未發(fā)現(xiàn)明顯病變。經(jīng)對(duì)肝、腎、睪丸及附睪切片鏡檢，結(jié)果顯示各組2只狗的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞無(wú)明顯改變，給藥高、低劑量組狗的腎皮質(zhì)組織結(jié)構(gòu)正常。高劑量組雄狗睪丸曲細(xì)精管徑縮小，精子細(xì)胞受抑，精子顯著減少，精原細(xì)胞無(wú)改變，低劑量組雄狗睪丸曲細(xì)精管組織結(jié)構(gòu)基本正常。高劑量組雄狗附睪管腔少精或無(wú)精，而低劑量組狗附睪管腔精子數(shù)量稍有減少。
(3)致突變?cè)囼?yàn)將十一酸睪丸素純品配制成不同濃度的系列溶液，測(cè)試菌株為組氨酸缺陷型鼠傷寒沙門(mén)氏菌，結(jié)果見(jiàn)表8。
表8十一酸睪丸素的鼠傷寒沙門(mén)氏菌誘變?cè)囼?yàn)每皿回變菌落數(shù)(均值)**十一酸睪丸素TA100TA97TA98TA102(mg/ml)-S9+S9-S9+S9-S9+S9-S9+S901682041831453235309286118125018015732413292605167250186170295033527510170220191166284234032830187243182159345633134250***2172271921603560335409**重復(fù)1～2次，每次3皿。
***濃度至50mg/ml時(shí)，皿中有白色顆粒析出。
陽(yáng)性對(duì)照每皿回變菌落數(shù)(+S9)TA100 1510(2AF)；TA98 3300(2AF)。(-S9)TA100 1522(N2N3)；TA98 733(2.7AF)；TA97 8222(Dexon)。
結(jié)論十一酸睪丸素5個(gè)不同劑量，50mg/ml，30mg/ml，10mg/ml，5mg/ml，1mg/ml，分別用TA100，TA97，TA98及TA102進(jìn)行平板摻入試驗(yàn)，無(wú)論加或不加S9混合液，在上述實(shí)驗(yàn)條件下，均未測(cè)出該藥品有致突變作用。
實(shí)施例4。
十一酸睪丸素注射液臨床驗(yàn)證總結(jié)TU臨床驗(yàn)證的主要目的為考察該藥對(duì)男子性腺功能低下癥(分為一般男子性功能障礙與不育癥及克蘭菲特綜合征兩類)與再生障礙性貧血的療效以及用藥過(guò)程的不良反應(yīng)。
臨床驗(yàn)證總結(jié)如下(1)男子性功能障礙與不育癥。經(jīng)六所醫(yī)院臨床驗(yàn)證，治療組80例和安慰劑對(duì)照組35例，每月肌注1次十一酸睪丸素注射液2ml(含250mg)，對(duì)照組肌注不含十一酸睪丸素的茶油2ml(安慰劑)，連續(xù)4個(gè)月，對(duì)治療陽(yáng)萎有顯著療效，對(duì)少精癥明顯增加精子數(shù)，部分病人達(dá)到可生育的精子數(shù)水平。
試驗(yàn)采用雙盲方法，按2∶1比例隨機(jī)劃分為治療與對(duì)照兩組進(jìn)行研究。時(shí)間從1983年4月起至1989年1月止，共有115例按規(guī)定要求完成了治療。
結(jié)果治療效果a.少精不育癥治療組30例，治療前的精子均數(shù)及其95%可信限為2920±693萬(wàn)/ml，治療后為5691±2104萬(wàn)/ml。治療前后差別顯著(P＜0.05)，屬治療“有效”13例，有效率為43.33%(其中5例的配偶分別于開(kāi)始治療后2.5—10個(gè)月懷孕，另8例精子數(shù)上升達(dá)正常)。治療“無(wú)效”17例(包括10例精子數(shù)上升，但未達(dá)正常，1例無(wú)變化，6例減少)。
b.勃起不堅(jiān)治療組21例，其中原發(fā)性勃起不堅(jiān)14例，繼發(fā)性7例。經(jīng)治療有效20例(其中顯效14例)，有效率為95.2%，治療無(wú)效1例。
對(duì)照組9例，其中原發(fā)性勃起不堅(jiān)5例，繼發(fā)性4例。治療有效6例(其中顯效3例)，有效率為66.67%，治療無(wú)效3例。
兩組有效率的差別顯著(P＜0.05)，說(shuō)明TU對(duì)勃起不堅(jiān)有明顯療效。
c.陽(yáng)萎治療組14例，其中原發(fā)性陽(yáng)萎4例，繼發(fā)性陽(yáng)萎10例。治療有效13例(其中顯效9例)，有效率為92.86%，無(wú)效1例。
對(duì)照組12例，其中原發(fā)性陽(yáng)萎4例，繼發(fā)性陽(yáng)萎8例。治療有效5例(其中顯效3例)，有效率41.67%，無(wú)效7例。
兩組治療有效率的比較差別極顯著(P＜0.01)，說(shuō)明TU對(duì)陽(yáng)萎有顯著療效。
(2)克蘭菲特綜合癥。經(jīng)北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科以十一酸睪丸素注射液治療克蘭菲特綜合癥13例，每月肌注1次250mg(2ml)，連續(xù)4個(gè)月，患者血清睪酮水平明顯升高，性功能均得到明顯增強(qiáng)，已婚患者有接近正常性生活，睪丸體積顯著增大，性毛的改變以陰毛最為明顯。
此病為染色體異常的疾病，目前無(wú)病因治療方法，患者需長(zhǎng)期終身使用睪丸素制劑替代治療。本發(fā)明注射液為長(zhǎng)效制劑，療效肯定，雄性激素活性持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)70天左右，吸收良好，無(wú)明顯副作用，比進(jìn)口的庚酸睪丸素注射液和環(huán)戊丙酸睪丸素注射液作用時(shí)間更長(zhǎng)，可減少注射次數(shù)，減輕病人痛苦，且價(jià)格也較進(jìn)口注射液便宜，易被患者接受為終身替代藥物。附臨床療效小結(jié)(提要)。
用十一酸睪丸素(TU)治療克蘭菲特綜合征的療效。13例患者每月注射TU250mg共4月后，患者的體力、第二性征及性功能均有改善，用藥前血清睪酮(T)水平為130.2±107.9(M±SD)ng/dl，在治療第4月時(shí)血清T水平在注藥第10、20及30日分別升高達(dá)588.9±350.3，440.5±196.0及316.9±183.5ng/dl。治療前及治療4月時(shí)血FSH、LH及E2水平無(wú)明顯改變，但血性激素結(jié)合球蛋白容量由39.0±7.4降至30.2±5.8nmol/L，患者睪丸體積輕度增大。本結(jié)果表明國(guó)產(chǎn)十一酸睪丸素是男性性功能低減替代治療的有效長(zhǎng)效制劑，應(yīng)每3—4周注射250mg。
(3)再生障礙性貧血。經(jīng)五所醫(yī)院臨床驗(yàn)證，以十一酸睪丸素注射液合并一葉獲堿及左旋咪唑治療“再障”60例(稱試驗(yàn)組)，同時(shí)以康力龍片合并一葉獲堿及左旋咪唑治療32例作為對(duì)照(稱對(duì)照組)。試驗(yàn)組注射十一酸睪丸素每月2次，每次500mg(4ml)；對(duì)照組口服康力龍片每日3次，每次1片2mg，所合并的一葉獲堿8mg，每日肌注1次，左旋咪唑50mg，每日口服3次，每周連服3日同組相同。連續(xù)用藥4—6個(gè)月，試驗(yàn)組總有效率為55.6%，對(duì)照組總有效率為53.3%；連續(xù)治療6個(gè)月以上，試驗(yàn)組總有效率為90%，對(duì)照組總有效率為73.3%。在治療過(guò)程中，對(duì)照組有31.2%病人谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，試驗(yàn)組肝功能無(wú)明顯影響。兩組藥物對(duì)重型“再障”均無(wú)顯著效果，故十一酸睪丸素注射液適用于非重型慢性再生障礙性貧血。結(jié)果見(jiàn)表9，表10。所有病例的診斷及分型的確定均符合1981年全國(guó)再障會(huì)議(廓坊)及1987年全國(guó)再障(寶雞)會(huì)議所確定的標(biāo)準(zhǔn)，療效標(biāo)準(zhǔn)按《指導(dǎo)原則》所規(guī)定的分為治愈，基本治愈，明顯進(jìn)步及無(wú)效四級(jí)，因本組病例治療后的隨訪期不到一年，故療效統(tǒng)計(jì)按基本治愈，明顯進(jìn)步及無(wú)效三級(jí)評(píng)定。
表9以十一酸睪丸素為主治療組的療效<

>表10以康力龍為主對(duì)照組療效<

>注兩組基本治愈病人中10例，其臨床及骨髓象均符合治愈，因隨訪不到1年，或失訪，故作為基本治愈計(jì)。
(4)男性避孕。浙江醫(yī)科大學(xué)附屬一院對(duì)14例育齡男性志愿者試驗(yàn)，以十一酸睪丸素注射液，每月肌注1次250mg，合并醋酸甲孕酮注射液，每月肌注1次200mg，連續(xù)4個(gè)月。在用藥后1—4個(gè)月精子數(shù)均下降至400萬(wàn)/ml以下，隨后再下降至零，大多數(shù)受試者在2個(gè)月內(nèi)就可達(dá)節(jié)育效果，所有受試者在用藥期間均獲節(jié)育。停藥后2—7個(gè)月精子數(shù)回升，并具生育力，9例甚至超過(guò)用藥前的1—16.9倍，3例試驗(yàn)者的配偶后來(lái)懷孕。因此，其抗生育作用是可塑的。附臨床研究小結(jié)。
小結(jié)復(fù)方TU的抗生育作用是肯定的，多數(shù)用藥者的性欲與性機(jī)能有所增強(qiáng)。每月肌注復(fù)方TU1劑，大多數(shù)在2個(gè)月內(nèi)就可達(dá)節(jié)育效果。停用復(fù)方TU后2—7個(gè)月精子數(shù)回升，并具生育力，因此其抗生育作用是可逆的。為安全起見(jiàn)，在停藥后2個(gè)月起就應(yīng)采取避孕措施。本研究還表明，復(fù)方TU對(duì)正常人體是安全的，對(duì)重要臟器無(wú)明顯影響。
(5)兩種睪丸素注射液比較。德國(guó)WestfalischenWilhelms大學(xué)生殖醫(yī)學(xué)研究所主任E.Nieschlag教授，在其研究所對(duì)本發(fā)明的十一酸睪丸素注射液與庚酸睪丸素注射液比較，利用去勢(shì)雄猴進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果表明肌注1次庚酸睪丸素在第13周后，去勢(shì)雄猴早已停止射精，血液中已測(cè)不到睪酮，而肌注1次十一酸睪丸素在13周后，去勢(shì)雄猴仍可射精，血液中仍可測(cè)出睪酮。因此認(rèn)為本發(fā)明注射液具有比國(guó)外現(xiàn)有的庚酸睪丸素注射液更長(zhǎng)的雄激素活性。
本

發(fā)明內(nèi)容
，通過(guò)上述實(shí)施例，說(shuō)明較已有的注射用睪丸素酯類制劑，維持雄激素活性時(shí)間更持久(肌注1次，去勢(shì)雄大鼠與雄雞可持續(xù)藥效70天以上，去勢(shì)雄猴可持續(xù)藥效13周以上)，不良反應(yīng)少，對(duì)肝、腎等重要臟器無(wú)明顯影響。與口服十一酸睪丸素膠囊(Organon藥廠產(chǎn)品)比較，本發(fā)明肌注給藥可避免首過(guò)消除，生物利用度高，其效介為口服膠囊的6倍。基于本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)，適用于需雄激素作長(zhǎng)程治療或終生替代治療的疾病，由于用量小，價(jià)格遠(yuǎn)低于同類產(chǎn)品，每月只需注射1次，減輕病人痛苦與藥費(fèi)負(fù)擔(dān)，易為患者所接受。本發(fā)明注射液配伍甲孕酮，通過(guò)對(duì)腺垂體的負(fù)反饋?zhàn)饔?，可逆性抑制精子生成，可用于男性長(zhǎng)效避孕。
權(quán)利要求
1.一種長(zhǎng)效雄激素類制劑-十一酸睪丸素注射液，其特征在于注射液由睪丸素十一烷酸酯(17β-羥基雄甾-4烯-3-酮-十一烷酸酯)、注射用植物油及藥用規(guī)格的苯甲酸芐酯組成，其中以含5-10%苯甲酸芐酯的注射用植物油為混合溶媒，制劑規(guī)格為每1-2ml注射液含125-250mg睪丸素十一烷酸酯。
全文摘要
本發(fā)明長(zhǎng)效雄激素類制劑——十一酸睪丸素注射液，肌注給藥可避免首過(guò)消除，具有較強(qiáng)的雄激素活性，并能維持長(zhǎng)效，1次給藥可維持雄激素活性約70天以上，療效顯著，毒性低，不損害肝、腎功能，適用于需雄激素治療尤其作長(zhǎng)程治療或終生替代療法的疾病，如男子性功能低下(包括克蘭菲特綜合征)、再生障礙性貧血、轉(zhuǎn)移性乳腺癌等癥，并且價(jià)格遠(yuǎn)低于進(jìn)口同類藥品，每月只需注射一次，使用方便，易為患者接受為長(zhǎng)程治療，或終身替代藥物，本發(fā)明配伍孕激素或雌激素，可用于男性避孕。
文檔編號(hào)A61K31/56GK1102095SQ9311400
公開(kāi)日1995年5月3日 申請(qǐng)日期1993年10月30日 優(yōu)先權(quán)日1993年10月30日
發(fā)明者方瑞英, 章元沛, 金敬德, 陸導(dǎo)仁 申請(qǐng)人:浙江醫(yī)科大學(xué), 仙居制藥股份有限公司