專利名稱：化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苯并呋喃衍生物，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物以及它們的醫(yī)學(xué)用途，特別是化合物和組合物在治療偏頭痛方面的應(yīng)用。
由此本發(fā)明提供式(Ⅰ)化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物(如水合物)
其中R1是-CH2CONR3R4;
R2為-CH2CH2NR5R6;
R3和R4，與其連接的N-原子共同組成飽和的4-到7-元環(huán)
其中Z為式-CR7R8-，-O-或-NR9-基團(tuán);
R5和R6，可以相同或不同，為氫，或C1-3烷基;
R7和R8，可以相同或不同，為氫，羥基或C1-3烷氧基;
R9為-SO2R10，-COR10或-COOR10;
R10為C1-3烷基。
這里使用的烷基可以是直鏈的烷基，例如甲基或乙基，或支鏈烷基，例如異丙基。
在優(yōu)選的一類式(Ⅰ)化合物中，R3和R4，與其連接的N-原子共同形成氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，哌啶，六亞甲基亞胺，哌嗪或嗎啉環(huán)。
典型的R1包括
特別優(yōu)選的一類式(Ⅰ)化合物包括其中R5和R6都是甲基的化合物。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的化合物包括1-[[5-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙?；鵠哌啶;
1-[[5-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]吡咯烷;
4-[[5-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙?；鵠嗎啉;
1-[[5-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙?；鵠-4-哌啶醇(piperidinol);
1-[[5-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]-4-甲氧基哌啶;
1-[[5-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙?；鵠-4-(甲磺酰基)哌嗪;
1-[[5-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙?；鵠氮雜環(huán)丁烷;
4-[[5-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]嗎啉;
以及它們藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。
式(Ⅰ)化合物藥學(xué)上可接受的鹽包括那些從藥學(xué)上可接受的無機(jī)和有機(jī)酸衍生出的化合物。適宜的酸的實(shí)例包括鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，高氯酸，富馬酸，馬來酸，磷酸，乙醇酸，乳酸，水楊酸，琥珀酸，對(duì)甲苯磺酸，酒石酸，乙酸，檸檬酸，甲磺酸，甲酸，苯甲酸，丙二酸，2-萘磺酸和苯磺酸。其它本身不是藥學(xué)上可接受的酸如草酸可用作為制備本發(fā)明化合物和其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的中間體。
本發(fā)明的化合物可通過從適宜的溶劑中結(jié)晶或蒸發(fā)與有關(guān)溶劑分子分離。這樣的溶劑化物也包含于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
以后提及的本發(fā)明化合物包括式(Ⅰ)化合物和它們藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。
式(Ⅰ)化合物是選擇性類5HT1-受體興奮劑且具有選擇性血管收縮活性。在體外已顯示本發(fā)明化合物的選擇性類5HT1-受體興奮劑活性和選擇性血管收縮活性。此外，本發(fā)明化合物對(duì)麻醉的狗的頸動(dòng)脈床有選擇收縮作用，但它對(duì)血壓的影響甚微。
本發(fā)明化合物在治療病癥時(shí)易受類5HT1-受體興奮活性改善的影響。尤其是，當(dāng)本發(fā)明化合物用于治療某些與頭痛有關(guān)病癥時(shí)如此。特別是，這些化合物用于治療偏頭痛(包括小兒偏頭痛)，密集型頭痛(Cluster headache)，慢性發(fā)作偏頭痛，與血管紊亂有關(guān)的頭痛，緊張型頭痛，與某些物質(zhì)或它們撤消(免用)(如藥物脫癮)有關(guān)的頭痛，三叉神經(jīng)痛，與腦膜刺激有關(guān)的頭痛，以及減緩這些癥候。
由此提供了本發(fā)明的另一個(gè)方面，即本發(fā)明的化合物或其鹽在治療上的應(yīng)用，特別是人類醫(yī)藥上。在治療上的應(yīng)用包括但不一定限制用本發(fā)明的化合物或其鹽作為活性治療物質(zhì)。
作為本發(fā)明的另一方面，也提供了用本發(fā)明的化合物來制備用于治療有關(guān)頭痛方面的病癥，特別是偏頭痛，密集型頭痛，慢性發(fā)作性頭痛，與血管紊亂有關(guān)的頭痛，緊張型頭痛，與某些物質(zhì)或其撤消(如藥物脫癮)有關(guān)的頭痛，三叉神經(jīng)痛以及與腦膜刺激有關(guān)的頭痛的藥物。
在另一方面或進(jìn)一步地，提供了一種治療哺乳動(dòng)物包括人的方法，包括以有效量的本發(fā)明化合物給藥，尤其是治療與頭痛有關(guān)的病癥以及減緩與此有關(guān)的病癥。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，此處提及治療可以擴(kuò)大到不僅治療上述病癥，也可以對(duì)其進(jìn)行預(yù)防。
在作治療用途時(shí)，本發(fā)明化合物可以原始的化學(xué)品給藥，優(yōu)選地則作為藥物組合物中的活性成分給藥。
因此本發(fā)明進(jìn)一步提供一種藥物組合物，其中包括本發(fā)明的化合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑如，任意地，其它的治療上的和/或預(yù)防藥物成分。載體必須是‘可接受的’，其意義是它和制劑中的其它成分可配伍而且對(duì)其受體無害。
藥物組合物包括適合于口服，直腸，鼻內(nèi)，局部，植入法(inplant)或腸胃外(包括肌內(nèi)，皮下和靜脈內(nèi))給藥的那些或適合于通過吸入劑或吹入劑給藥的形式。如需要，制劑可方便地制成分散劑劑量單位，且可用藥學(xué)領(lǐng)域已知的任何方法制備。所有的方法包括將活性化合物與液體載體或細(xì)分的固體載體或兩者混合，然后如需要，將產(chǎn)物成型為所要的制劑。
對(duì)于口服給藥，藥物組合物可制成例如片劑或膠囊，它們通過常規(guī)方法與藥學(xué)上可接受的賦形劑如粘合劑(如顆?；衩椎矸?，聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素);填充劑(如乳糖，微晶纖維素或磷酸鈣);潤滑劑(如硬脂酸鎂，滑石或硅石);崩解劑(如馬鈴薯淀粉，Croscarmellose Sodium或淀粉乙醇酸鈉);或潤滑劑(如月桂基硫酸鈉)一起制備。片劑可用本領(lǐng)域已知技術(shù)包衣。
口服給藥的液體制劑可以制成例如溶液，糖漿或懸浮液形式，或者在使用前以其干燥的產(chǎn)物與水或其它適宜的載體構(gòu)成。這樣的液體制劑可用常規(guī)方法，以藥學(xué)上可接受的添加劑制備，這些添加劑如懸浮劑(如山梨醇糖漿，甲基纖維素或加氫食用脂肪);乳化劑(如卵磷脂或阿拉伯膠);非水載體(如杏仁油，油酯或乙醇;以及防腐劑(如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。
對(duì)口腔局部給藥，藥物組合物可用常規(guī)方法制成頰或舌下片劑，滴劑或錠劑。
對(duì)表皮局部給藥，本發(fā)明化合物可制成乳油，凝膠，軟膏或洗劑或皮貼物(transdermal patches)。這樣的組合物例如可用水溶或油溶基質(zhì)加上適宜的增稠劑，膠凝劑，乳化劑，穩(wěn)定劑，分散劑，懸浮劑，和/或染色劑而制得。
本發(fā)明化合物亦可制成儲(chǔ)存制劑。這樣的長期活性制劑可通過植入法(如皮下或肌內(nèi))或通過肌內(nèi)注射給藥。因此，例如，這些化合物與適宜的聚合或疏水材料(如在可接受油中的乳化劑)或離子交換樹脂，或微溶衍生物，如微溶鹽等組合制劑。
本發(fā)明化合物可制成通過注射的腸胃外給藥制劑，方便地在靜脈內(nèi)，肌內(nèi)或皮下注射，例如通過大丸劑注射或連續(xù)靜脈內(nèi)注入。注射制劑可加上防腐劑制成單位劑量形式如在安瓿中或多倍劑量形式。這些形式的組合物可以是油或水性載體中的懸浮液，溶液或乳化液，組合物中可含有配劑如懸浮劑，穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘撸钚猿煞挚梢允欠勰┬问?，在使用前與適宜的載體如消毒的無熱原水混合。
本發(fā)明化合物亦可制成直腸組合物如栓劑或保留灌腸，如組合物中含有常規(guī)栓劑基質(zhì)如可可脂或其它甘油酯。
可用本發(fā)明化合物經(jīng)鼻內(nèi)給藥，例如液體噴霧，粉末或滴劑形式。
對(duì)通過吸入法給藥，本發(fā)明化合物方便地通過使用適宜的推進(jìn)劑，如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，四氟乙烷，七氟丙烷，二氧化碳或其它適宜氣體，通過壓力包或噴霧器以氣溶膠噴霧形式傳送(給藥)。在加壓氣溶膠的情況下，劑量單位通過提供一閥傳送計(jì)量物來確定。用于吸入器或吹入器中的明膠膠囊和藥室可以制成含有本發(fā)明化合物和合適的粉末基質(zhì)如乳糖或淀粉的粉末混合物。
上述的任何藥物組合物可以用常規(guī)方法制成控制釋放形式。
優(yōu)選的本發(fā)明藥物組合物適宜于口服，直腸或鼻內(nèi)給藥。
方便的單位劑量制劑含有0.1到200mg量的活性成分。
可以理解，用于治療的式(Ⅰ)化合物的量不僅根據(jù)所選擇的特定化合物而變化，而且要取決于給藥途徑，治療病癥的性質(zhì)和患者的年齡，體重和病癥，最終將由治療醫(yī)生或獸醫(yī)自行處理。但是，通常情況下，適宜的劑量每天在約0.1到約200mg范圍，優(yōu)選地每天0.5至50mg范圍，最優(yōu)選的為每天1至20mg范圍。
適宜的用于預(yù)防的每天劑量范圍通常在0.1mg到25mg。
所要的劑量可方便地以單劑或分劑在適宜的間隙，例如每天以兩次，三次，四次或多次分劑量給藥。該化合物可方便地以單位劑量形式給藥。
對(duì)人體(約70Kg體重)進(jìn)行口服，直腸，鼻內(nèi)，局部或腸胃外給藥治療偏頭痛，本發(fā)明化合物的建議劑量為每單位劑含0.1到200mg活性成分，每天例如可以將其給藥1到4次。
對(duì)于口服給藥，單位劑量優(yōu)選含有2到200mg的活性成分。而對(duì)腸胃外給藥優(yōu)選的單位劑量中含0.2到5mg的活性成分。
氣溶膠制劑優(yōu)先考慮，從加壓氣溶膠中輸送的每個(gè)計(jì)量或“噴”(Puff)含0.2mg到2mg的本發(fā)明化合物，從吹入器或吸入器傳送的膠囊和藥室含有0.2mg到20mg的本發(fā)明化合物。通過氣溶膠吸入的總的每天劑量在1mg到100mg范圍。每天可以進(jìn)行幾次給藥，例如2到8次，每次例如1，2或3個(gè)劑量。
直腸，鼻內(nèi)或局部給藥的本發(fā)明化合物用量類似于口服給藥中的那些。
如需要，本發(fā)明化合物可以結(jié)合一種或多種其它治療劑，如止痛藥，消炎藥和抗嘔吐劑給藥。
上述提及的結(jié)合可以方便地使用其藥物制劑形式，因此藥物制劑中含有式(Ⅰ)化合物與至少一種其它治療劑，特別是止痛藥，抗嘔吐劑或消炎藥，以及藥學(xué)上可接受的載體，而此組成了本發(fā)明的另一個(gè)方面。
當(dāng)式(Ⅰ)化合物和其它治療劑結(jié)合使用時(shí)，化合物可以通過任何適宜途徑順序給藥，亦可同時(shí)給藥。
當(dāng)使用這樣的結(jié)合時(shí)，結(jié)合中每個(gè)組分的劑量通常是每個(gè)組分單獨(dú)使用時(shí)的量。
式(Ⅰ)化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物(如水合物)可用本領(lǐng)域已知制備類似化合物的方法制得。特別地，式(Ⅰ)化合物可用下列方法制得，而此形成本發(fā)明的另一方面。在下列方法中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9和R10除非另有說明，定義同式(Ⅰ)。
制備式(Ⅰ)化合物的一般方法(A)通過將式(Ⅱ)化合物
與式(Ⅲ)化合物偶合制得
其中R11和R12中的一個(gè)代表容易置換的原子或基團(tuán)，例如鹵原子，優(yōu)選的為溴，或三氟甲磺酸基，另一個(gè)為式-B(OH)2或-Sn(Alk)3基團(tuán)，其中Alk為烷基，優(yōu)選為C1-3烷基，如甲基。
反應(yīng)在合適的催化劑如鈀(O)或鈀金屬配合物，如四(三苯膦)鈀(O)存在下進(jìn)行，而且當(dāng)R11和R12其中之一代表-B(OH)2時(shí)，在一堿如堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉存在下進(jìn)行。方便地，反應(yīng)在合適的溶劑如水，1，2-二甲氧基乙烷，N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，二噁烷，二甲苯，甲苯或其混合物中，在0到160℃，優(yōu)選在約85℃的溫度下進(jìn)行。
如果式(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物不能從商業(yè)上獲得，可以用本領(lǐng)域已知方法制得。
這樣，例如其中R11和R12為-B(OH)2的式(Ⅱ)或式(Ⅲ)化合物可用相應(yīng)的其中R11和R12為鹵原子，優(yōu)選為溴的化合物，經(jīng)有機(jī)金屬中間體，例如鋰試劑或格氏試劑，以三烷基硼酸酯處理制得。合適的鋰試劑包括堿金屬烷基，如正-，仲-或叔丁基鋰。合適的格氏反應(yīng)的起始物是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那些，包括，例如，甲基氯化鎂，乙基氯化鎂和乙基溴化鎂，有機(jī)金屬中間體的制備可在惰性溶劑，象醚，如乙醚，四氫呋喃或二噁烷，或烴，如環(huán)己烷，苯或甲苯中，在-100到50℃范圍內(nèi)進(jìn)行，對(duì)鋰試劑反應(yīng)優(yōu)選在約-78℃或在-10℃到所用試劑的回流溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，對(duì)格氏反應(yīng)優(yōu)選在約20℃，可方便地進(jìn)行。合適的三烷基硼酸酯包括三甲基和三異丙基硼酸酯。以三烷基硼酸酯處理有機(jī)金屬中間體可在如上述的醚或烴惰性溶劑中，在-78到100℃的溫度下，方便地進(jìn)行。
R11和R12為-Sn(Alk)3的式(Ⅱ)或式(Ⅲ)化合物可用其中R11和R12代表鹵原子，優(yōu)選為溴的相應(yīng)化合物，在鈀金屬配合物，如四(三苯基膦)鈀存在下，以六烷基二錫烷，如六甲基二錫烷處理而制得。反應(yīng)方便地在惰性溶劑，如甲苯或二甲苯中，在0-160°，優(yōu)選在約140℃的溫度下進(jìn)行。
R11代表鹵原子的中間體式(Ⅱ)可在催化劑存在下，于合適的溶劑中，用合適的還原劑，如氫化鋁鋰，二異丁基氫化鋁或硼烷，或氫還原式(Ⅳ)化合物
(其中Y代表氰基或基團(tuán)CONR5R6)制得。由Y代表氰基的式(Ⅳ)化合物制備R5和R6不是兩者代表氫原子的式(Ⅱ)化合物時(shí)，還原可在式R5R6NH的胺存在下進(jìn)行。
還原過程可在氫和金屬催化劑，如Raney鎳或貴金屬催化劑如鈀，鉑，氧化鉑或銠，它們可以帶有載體，如，在炭上，存在下方便地進(jìn)行。此反應(yīng)可在溶劑如醇，例如甲醇或乙醇，醚，例如二噁烷，酯，如乙酸乙酯，或酰胺，如二甲基甲酰胺中，方便在-10到+50℃，優(yōu)選在20到30℃溫度下進(jìn)行。使用金屬氫化物還原劑適宜的還原溶劑包括甲苯，四氫呋喃，乙醚或二噁烷，溫度在-78℃到100℃。
R12為鹵原子的式(Ⅲ)中間體可通過將式(Ⅴ)化合物
與式(Ⅵ)的胺HNR3R4(Ⅵ)或其酸加成鹽，在酰胺偶合劑如二苯基磷?；B氮以及堿如三乙胺存在下反應(yīng)制得。方便地，反應(yīng)在合適的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中，-78℃到100℃溫度，例如在20℃左右下進(jìn)行。
其中R1為
的式(Ⅲ)中間體(其中R9為-SO2R10或-COOR10，R12為鹵原子)可用合適的磺?；蝓；噭┤珲｛u，例如磺酰氯或(羧)酰氯磺?；蝓；鄳?yīng)的化合物式(Ⅶ)
而制得。此反應(yīng)方便地在合適的溶劑如二氯甲烷中，在合適的堿如三乙胺存在下，于-78℃到100℃，優(yōu)選在約0℃下進(jìn)行。
式(Ⅳ)化合物可通過將式(Ⅷ)化合物
與式Ph3P＝CHY的正膦在適宜的惰性溶劑如二甲苯中，于0到130℃，優(yōu)選在130℃下反應(yīng)制得，或者與式(R13O)2POCH2Y(其中R13為烷基，如乙基)的膦酸酯在相容的溶劑中，于合適的堿存在下反應(yīng)制得。這些合適的組合包括堿金屬氫化物，如氫化鈉或氫化鉀，在醚中，如乙醚，四氫呋喃或二噁烷，或酰胺，如二甲基甲酰胺;堿金屬烷氧化物，如乙醇鈉，甲醇鈉或叔丁醇鉀，在醇中，如乙醇，甲醇或叔丁醇;或烷基鋰，如丁基鋰，在醚中。反應(yīng)方便地于-78到50℃，優(yōu)選地在0到23℃溫度下進(jìn)行。
式(Ⅴ)，(Ⅳ)和(Ⅷ)化合物是已知的或用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制得。
式(Ⅶ)化合物可用類似于制備其中R12代表鹵原子的式(Ⅲ)化合物所描述的方法制備。
根據(jù)另一一般方法(B)，式(Ⅰ)化合物可用式(Ⅸ)化合物
與式(Ⅵ)的胺或其酸加成鹽，用從式(Ⅴ)化合物制備式(Ⅲ)化合物所述方法的條件反應(yīng)制得。
根據(jù)另一一般方法(C)，本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物可用常規(guī)方法將其轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的另外化合物。
這樣，其中R5和R6中的一個(gè)或多個(gè)代表氫原子的式(Ⅰ)化合物可用常規(guī)技術(shù)烷基化。反應(yīng)可用合適的烷基化試劑如烷基鹵化物，甲苯磺酸烷基酯或硫酸二烷基酯進(jìn)行。烷基化反應(yīng)可方便地于有機(jī)溶劑如酰胺，如二甲基甲酰胺，或醚，如四氫呋喃中，優(yōu)選地在堿存在下進(jìn)行。合適的堿包括例如，堿金屬氫化物，如氫化鈉，堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉，或堿金屬烷氧化物如甲醇鈉或甲醇鉀，乙醇鈉或乙醇鉀或叔丁醇鈉或叔丁醇鉀。烷基化反應(yīng)方便地于25到100℃溫度下進(jìn)行。
或者，其中R5和R6中的一個(gè)或多個(gè)代表氫原子的式(Ⅰ)化合物可通過還原性烷基化轉(zhuǎn)變?yōu)槭舰竦牧硗饣衔铩Ｓ煤线m的醛或酮進(jìn)行還原性烷基化可使用堿土金屬硼氫化物或氰基硼氫化物進(jìn)行。此反應(yīng)可在含水溶液或非水的反應(yīng)介質(zhì)中，方便地于醇中，如甲醇或乙醇，或在醚中，如二噁烷或四氫呋喃中，任選地在水存在下進(jìn)行。反應(yīng)方便地于0到100℃，優(yōu)選地5到50℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。或者，烷基化可通過在酸如甲酸存在下，于0到150℃，優(yōu)選為約90℃下，將其中R5和R6中一個(gè)或多個(gè)代表氫原子的式(Ⅰ)化合物與適宜的醛或酮如甲醛加熱進(jìn)行。
根據(jù)另一一般方法(D)，本發(fā)明式(Ⅰ)化合物或其鹽可通過將保護(hù)的式(Ⅰ)化合物的衍生物或其鹽進(jìn)行反應(yīng)以除掉保護(hù)基團(tuán)或基團(tuán)而制得。
因此，在制備式(Ⅰ)化合物或其鹽的起先步驟中，需要和/或合乎需要的要保護(hù)分子子的一個(gè)或多個(gè)敏感基團(tuán)以避免不良副反應(yīng)。
制備式(Ⅰ)化合物中使用的保護(hù)基團(tuán)是在常規(guī)方法中使用的那些。例如見‘有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)’Ed.J.F.W.McOmie(Plenum Press 1973)或‘有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)’Theodora W.Greene(John Wiley and Sons 1981)。
常規(guī)的氨基保護(hù)基包括例如芳烷基，如芐基，二苯甲基或三苯甲基;?；鏝-芐氧羰基或叔丁氧基羰基。因此，R5和R6其中一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)代表氫原子的通式(Ⅰ)化合物可通過以相應(yīng)的被保護(hù)的化合物去保護(hù)而制得。
羥基可通過例如芳烷基，如芐基，二苯甲基或三苯甲基，?；?，如乙?；璞Ｗo(hù)基，如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基而保護(hù)，或作為四氫吡喃衍生物(而得到保護(hù))。
可通過常規(guī)方法除去任何存在的保護(hù)基團(tuán)。這樣，象芐基那樣的芳烷基可通過在催化劑(如鈀-炭)存在下加氫裂解;?；鏝-芐氧基羰基可通過例如乙酸中的溴化氫水解，或通過還原，例如通過催化加氫而除去;硅保護(hù)基可通過例如用氟離子處理或在酸性條件下水解除去;四氫吡喃基通過在酸性條件下水解而裂解。
可以理解，在上述的任何常規(guī)方法(A)到(C)中，如上述對(duì)分子中的任何敏感基進(jìn)行保護(hù)是合理的或甚至是必需的。這樣，對(duì)保護(hù)的通式(Ⅰ)的衍生物或其鹽的去保護(hù)反應(yīng)步驟可在任何上述方法(A)到(C)后接著進(jìn)行。
因此，根據(jù)本發(fā)明的再一個(gè)方面，如需要和/或期望，下列反應(yīng)可以任何合適的順序在任何方法(A)到(C)后進(jìn)行(ⅰ)任何保護(hù)基團(tuán)的除去;和(ⅱ)式(Ⅰ)化合物或其鹽轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
如果需要分離作為鹽的本發(fā)明化合物，例如作為酸加成鹽，它可通過以合適的酸，優(yōu)選地用等當(dāng)量，或用硫酸肌酸酐在一合適的溶劑(如含水乙醇)中處理通式(Ⅰ)的游離堿而得。
同時(shí)，作為所用的制備順序中的最后步驟，上述制備本發(fā)明化合物的通法也可用于在制備所需化合物的中間步驟中入所需基團(tuán)。所以，可以理解，在多步方法中，要選擇反應(yīng)順序以使反應(yīng)條件不影響所要的最后產(chǎn)物分子中存在基團(tuán)。
本發(fā)明進(jìn)一步用下列實(shí)施例說明，當(dāng)然不認(rèn)為它成為限制。所有的溫度為℃。氨(NH3)或0.88NH3表示氫氧化銨水溶液。DCM表示二氯甲烷。MeOH表示甲醇。EtOH表示乙醇。THF表示四氫呋喃。DME表示二甲氧基乙烷。DMF表示N，N-二甲基甲酰胺。干燥表示經(jīng)無水硫酸鈉(除非另有說明)干燥。色譜法是在硅膠(Merck 9385，除非另有說明)進(jìn)行的。IPA表示碘鉑酸(iodoplatinic acid)。T.l.c.表示薄層色譜。
中間體15-溴-3-苯并呋喃乙胺(ⅰ)5-溴-3-(氰甲基)苯并呋喃將5-溴-3-(2H)-苯并呋喃酮(4.26g)和氰亞甲基三苯正膦(9.06g)的干燥二甲苯(100ml)懸浮液加熱回流24小時(shí)。加入另一份的正膦(450mg)，繼續(xù)加熱另12小時(shí)。冷卻到室溫后，真空蒸發(fā)棕色懸浮液至干。殘留物經(jīng)色譜法純化，以二氯甲烷∶己烷(1∶3)為洗脫劑得奶油色產(chǎn)物。色譜產(chǎn)物重結(jié)晶(從乙醇中)得標(biāo)題化合物奶油狀薄片，m.p.120°。
T.l.c.SiO2;DCM;Rf0.73(ⅱ)5-溴-3-苯并呋喃乙胺向0°攪拌下的步驟(ⅰ)產(chǎn)物(0.5g)的干燥THF(15ml)溶液中加入硼烷的THF(3.2ml的1M溶液)溶液。此溶液熱至室溫，攪拌3小時(shí)，加入另一份THF中的硼烷(3.2ml的1M溶液)，所得溶液攪拌過夜。冷卻到0°后加入甲醇(5ml)，接著加入2N鹽酸(10ml)。溶液回流1小時(shí)，冷卻，真空除去溶劑，溶其于2N鹽酸(20ml)中，以乙醚(2×10ml)洗滌。水溶液以固體氫氧鉀中和，二氯甲烷(3×20ml)提取，干燥，真空脫去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化，用二氯甲烷∶乙醇∶氨(50∶8∶1)洗脫得標(biāo)題化合物淺黃色油。
T.l.c.SiO2;DCM∶EtOH∶0.88NH3(50∶8∶1);
Rf 0.48中間體25-溴-N，N-二甲基-3-苯并呋喃乙胺(ⅰ)5-溴-N，N-二甲基-3-苯并呋喃乙酰胺將[2-(二甲氨基)-2-氧代乙基]膦酸二甲酯(5g)加到0°氮?dú)獗Ｗo(hù)下，攪拌的氫化鈉(1.02g，60%分散于油中)的干燥THF(100ml)懸浮液中。攪拌15分鐘后，向其中滴加THF(20ml)中的5-溴-3-(2H)-苯并呋喃酮(5.0g)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入水(50ml)，混合物以乙酸乙酯提取(3×50ml)，干燥，真空脫去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化，以50%的乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑得標(biāo)題化合物淺黃色固體。m.p.92-94℃。
實(shí)測值C，51.26;H，4.28;N，4.75。
C12H13BrNO2計(jì)算值C，51.09;H，4.29;N，4.96。
(ⅱ)5-溴-N，N-二甲基-3-苯并呋喃乙胺方法A在0℃往步驟(ⅰ)的產(chǎn)物(3.3g)的干燥甲苯(50ml)溶液中加入二異丁基氫化鋁(15ml 1M甲苯溶液)。1小時(shí)后加入額外量的二異丁基氫化鋁溶液(5ml)。2小時(shí)后，將此溶液倒入攪拌下的2M氫氧化鈉溶液(50ml)和乙醚(100ml)的混合物中。溶液用乙醚(3×50ml)提取，合并的萃取液用鹽水(50ml)洗滌并干燥。真空除去溶劑，粗物通過用二氯甲烷∶乙醇∶氨(300∶8∶1→100∶8∶1)作洗脫劑快速色譜純化得標(biāo)題化合物淺黃色油。
T.l.c.SiO2;DCM∶EtOH∶0.88NH3(300∶8∶1);Rf 0.10方法B中間體1(1.20g)與甲醛水溶液(1.22ml)一起攪拌。加入兩滴甲酸，混合物加熱至90°此時(shí)CO2開始逸出。在3小時(shí)內(nèi)滴加另外的甲酸(1.05ml)。反應(yīng)再加熱2h，用稀HCl(2N，20ml)稀釋，然后蒸發(fā)至干。殘留的油分配于氫氧化鈉水溶液(2N)和CH2Cl2之間。水相用CH2Cl2(×2)提取，合并的有機(jī)相用水(×2)洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得一油狀物。將其用CH2Cl2∶EtOH∶NH3(100∶8∶1)進(jìn)行快速色譜給出產(chǎn)物。
T.l.c.SiO2;DCM∶EtOH∶0.88NH3(300∶8∶1)Rf0.36與方法A相同。
中間體33-[2-(二甲氨基)乙基]-5-苯并呋喃基硼酸方法A在-78°往攪拌下的中間體2(0.34g)于干燥THF(10ml)溶液中加入仲丁基鋰(1.5ml 1.3M環(huán)己烷溶液)。30分鐘后加入三異丙基硼酸酯(0.58ml)，溶液溫?zé)嶂潦覝亍⑷芤簲嚢柽^夜，加入水(10ml)，真空除去溶劑，加入乙醇(10ml)再次真空除去溶劑得到產(chǎn)物白色泡沫體(不經(jīng)進(jìn)一步純化或鑒定而使用)。
方法B中間體2(10g)，氯化甲基鎂(3M四氫呋喃溶液;1ml)，和鎂屑(1g)在干燥四氫呋喃(50ml)中的混合物在22°攪拌20h，給出一棕色溶液，在1.5h內(nèi)保持-6至-1°下將其加入三甲基硼酸酯(15ml)和干燥四氫呋喃(50ml)溶液中。再過0.5h后，加入水(50ml)接著加入乙酸異丙酯(50ml)。將混合物過濾，濾餅用乙酸異丙酯(2×20ml)洗，濃縮合并的濾液。加入2M氫氧化鈉水溶液(10ml)，分出有機(jī)相。水相用乙酸異丙酯(2×50ml)提取，合并的有機(jī)相用2M氫氧化鈉水溶液(1×30ml，2×20ml)反提取。合并的含水萃取液的pH在用乙酸異丙酯(3×50ml)萃取前用濃鹽酸調(diào)到pH 9。合并的有機(jī)提取液干燥(MgSO4)，過濾并濃縮給出產(chǎn)物淺棕色泡沫體。
T.l.c.SiO2;DCM∶EtOH∶NH3(25∶8∶1);Rf＝0.3NMRδ(CDCl3)2.55(6H，s)，2.65(2H，m)，2.85(2H，m)，7.5(1H，d)，7.8(2H，m)，8.10(1H，s)中間體44-[(5-溴-3-吡啶基)乙?；鵠嗎啉5-溴-3-吡啶乙酸(2.16g)于含三乙胺(2.58ml)的無水DMF(50ml)的溶液在氮?dú)庵袛嚢?，并用嗎?0.87ml)再用二苯磷酰基疊氮化物(3.03ml)處理。該稻草色溶液在室溫?cái)嚢?8h，用水(10ml)稀釋并攪拌10分鐘?；旌衔镄D(zhuǎn)蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)剩下一金色油狀物。將其用水(100ml)和2N鹽酸(50ml)稀釋，用乙酸乙酯(2×75ml)洗滌，并用2N氫氧化鈉(約55ml)堿化至約PH10。將堿性水溶液用二氯甲烷(4×100ml)提取，合并的有機(jī)相用水(2×100ml)洗，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)給出白色固體。此固體用環(huán)己烷(200ml)洗，過濾，干燥給出產(chǎn)物白色粉末，mp 122-127°。
T.l.c.SiO2(DCM∶EtOH∶NH3;150∶8∶1)Rf0.25，U.V./1PA實(shí)測值C，46.1;H，4.6;N，9.7C11H13BrN2O20.025H2O計(jì)算值C，46.2;H，4.6;N，9.8含水分析得0.15%W/W H2O理論值(0.025H2O)0.16%中間體5方法A
4-[[5-(三甲基甲錫烷基)-3-吡啶基]乙酰基]嗎啉中間體4(9.30g)，六甲基二錫烷(13.5ml)，四(三苯膦)鈀(400mg)，和二甲苯(400ml)的脫氣混合物在氮?dú)夥罩谢亓鲾嚢?4h。在此期間，在3h，20h，24h后分別加入額外的四(三苯膦)鈀(300mg)，(300mg)，(100mg)。將混合物蒸發(fā)，黑色殘余油通過硅膠柱色譜純化，用含5%氨的甲醇和二氯甲烷(5∶95)的混合物洗脫給出錫烷無色油。
T.l.c.SiO2∶5% NH3in MeOH∶DCM(5∶95);Rf＝0.35NMRδ(CDCl3)8.52(1H，d)，8.39(1H，d)，7.68(1H，t)，3.68(6H，d)，3.6-3.5(4H，2xm)，0.30(9H，s)方法B中間體4(52.8g)，六甲基二錫烷(81g)，四(三苯膦)鈀(1g)，和二甲苯(1.6L)的脫氣混合物在氮?dú)夥罩屑訜嶂?00-110°攪拌20小時(shí)。冷卻的反應(yīng)混合物澄清并蒸發(fā)給出黑色殘余油，用柱色譜(硅膠)純化，以含10%氨的甲醇和二氯甲烷(1∶24)洗脫給出錫烷油狀物，放置結(jié)晶。
Tlc SiO2∶DCM∶MeOH∶NH3(490∶10∶1);Rf＝0.15。
NMR與方法A相同中間體63-[2-(二甲氨基)乙基]苯并呋喃-5-基三氟甲磺酸酯ⅰ)(E)-N，N，N′，N′-四甲基-1-丁烯-1，4-二胺方法A住3-氯-N，N-二甲基丙胺鹽酸鹽(100g)于甲苯(50ml)中的漿狀物加入2M氫氧化鈉水溶液(150ml)。水相用甲苯(2×50ml)提取，將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)并過濾。一部分進(jìn)一步共沸干燥，然后在回流下將其在0.5h內(nèi)加入鎂屑(5.7g)于干燥四氫呋喃(150ml)的漿狀物中。2h后，0.5h內(nèi)加入N，N-二甲基甲酰胺(17.5ml)。再保持回流2h，然后冷卻至室溫，過濾濃縮，剩余物通過短路蒸餾純化給出產(chǎn)物清亮無色油。
方法B(E)-N，N，N′，N′-四甲基-2-丁烯-1，4-二胺(5g)和叔丁醇鉀(3.9g)于四氫-1，3-二甲基-2(1H)-嘧啶酮(10ml)中的混合物在100℃加熱24小時(shí)?；旌衔锿ㄟ^短路蒸餾純化給出產(chǎn)物清亮無色油。
NMRδ(CDCl3)2.1-2.4(10H，m)，2.55(6H，s)，4.15(1H，dt)，5.95(1H，d)沸點(diǎn)在3mmHg 100-125°ⅱ)2-(二甲氨基)-3-[2-(二甲氨基)乙基]-2，3-二氫-5-苯并呋喃醇將對(duì)苯醌(2.8g)一次加入攪拌下的步驟(ⅰ)的中間體(3.72g)的甲苯(20ml)溶液中。16h后，過濾出沉淀，用甲苯(2×5ml)洗并晾干給出產(chǎn)物淺棕色粉末。
T.l.c.SiO2;DCM∶EtOH∶NH3(25∶8∶1);Rf＝0.1-0.4NMRδ(CDCl3)1.85(2H，m)，2.1-2.5(14H，m)，3.15(1H，dt)，5.05(1H，d)，6.5-6.7(3H，m).
ⅲ)5-羥基-N，N-二甲基-3-苯并呋喃乙胺步驟(ⅱ)的中間體(4.1g)于5M鹽酸(40ml)中的溶液加熱回流1.5小時(shí)，冷至20°，用叔丁基甲基醚(3×40ml)洗滌，然后用乙酸乙酯(3×40ml)洗滌。用氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)至pH 8，溶液用乙酸乙酯(4×40ml)提取。將合并的提取液干燥(MgSO4)，過濾并濃縮給出產(chǎn)物棕色油。
T.l.c.SiO2;DCM∶EtOH∶NH3(50∶8∶1);Rf＝0.3NMRδ(CDCl3)2.40(6H，s)，2.75(2H，m)，2.85(2H，m)，6.8(2H，m)，7.30(1H，d)，7.40(1H，s).
ⅳ)三氟甲磺酸3-[2-(二甲氨基)乙基]苯并呋喃-5-酯保持0-5°，將三氟甲磺酸酐(3.1ml)的環(huán)己烷(7.5ml)溶液在1h內(nèi)加入攪拌下的步驟(ⅲ)中間體(3.8g)和三乙胺(2.5ml)的乙酸乙酯(38ml)溶液中。在1h內(nèi)加入額外量(3ml)三氟甲磺酸酐(1ml)的環(huán)己烷(4ml)溶液。將溶液濃縮，殘余的膠狀物通過硅膠色譜純化，以DCM，MeOH，和NH3(150∶8∶1)的混合物洗脫給出淺棕色油狀產(chǎn)物。
T.l.c.SiO2;DCM∶EtOH∶NH3(150∶8∶1);Rf＝0.4NMRδ(CDCl3)2.55(6H，s)，2.85(2H，m)，2.95(2H，m)，7.2(1H，dd)，7.50(1H，s)，7.55(1H，d)，7.65(1H，br.s)實(shí)施例11-[[5-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙?；鵠哌啶草酸鹽(1∶1)a)1-[(5-溴-3-吡啶基)乙?；鵠哌啶5-溴-3-吡啶乙酸(0.5g)，哌啶(247μl)，三乙胺(966μl)，二苯基磷酰疊氮化物(746μl)，和DMF(10ml)的混合物在23°攪拌66小時(shí)。將混合物蒸發(fā)，殘余的膠狀物通過硅膠柱色譜純化，用含5%氨的甲醇和二氯甲烷(3∶97)混合物洗脫得產(chǎn)物無色油。
T.l.c.SiO2;5%NH3in MeOH∶DCM(3∶97);Rf＝0.60M.S.實(shí)測 MH+＝283，285;理論值 MH+＝283，285NMRδ(CDCl3)8.58(1H，d)，8.39(1H，d)，7.80(1H，t)，3.70(2H，s)，3.59(2H，m)，3.42(2H，m)，1.7-1.45(6H，m)b)1-[[5-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]哌啶草酸鹽(1∶1)步驟(a)的中間體(360mg)，中間體3(296mg)，四(三苯膦)鈀(116mg)，2N碳酸鈉水溶液(6.5ml)，和1，2-二甲氧基乙烷(24ml)的脫氣混合物在氮?dú)夥罩谢亓鲾嚢?h?；旌衔镉妙~外的2N碳酸鈉水溶液(20ml)處理，用乙酸乙酯(3×20ml)提取，合并的有機(jī)提取液用鹽水(1×20ml)洗滌，干燥，蒸發(fā)得一油狀物。該油狀物通過硅膠柱色譜純化，以含5%氨的甲醇和二氯甲烷(8∶92)混合物洗脫給出無色膠狀物。該膠狀物溶于含草酸(105mg)的乙醇(4ml)中并加入乙醚(10ml)沉淀出產(chǎn)物的吸濕性白色固體，mp 158-160°
T.l.c.SiO2∶5%NH3in MeOH∶DCM(8∶92);Rf＝0.30(游離堿)MS實(shí)測 MH+＝392;理論值 MH+＝392NMRδ(CDCl3)8.84(1H，d)，8.42(1H，d)，8.08(1H，d)，8.0(1H，s)，7.96(1H，)，7.74(1H，d)，7.65(1H，dd)，3.85(2H，s)，3.85-3.38(6H，m)，3.14(2H，1/2AA′BB′)，2.86(6H，s)，1.65-1.38(6H，m)實(shí)施例21-[[5-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙?；鵠吡咯烷二鹽酸鹽a)5-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶乙酸5-溴-3-吡啶乙酸(936mg)，中間體3(999mg)，和2N碳酸鈉水溶液(18ml)于DMF(100ml)中在氮?dú)庵袛嚢柰瑫r(shí)氮?dú)夤呐萃ㄟ^混合物1分鐘。加入四(三苯膦)鈀(O)(208mg)，混合物回流攪拌7小時(shí)。冷卻后的反應(yīng)混合物被蒸發(fā)。加入2N碳酸鈉水溶液(10ml)，混合物吸附到硅膠(Merck 7734)上。所得硅膠置于硅膠快速柱(6cm寬柱)并用二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨(89∶10∶1→50∶45∶5)洗脫給出產(chǎn)物膏狀泡沫體。
NMRδ(DMSO-d6)8.85(1H，d)，8.47(1H，d)，8.05(2H，m)/.92(1H，s)，7.70，7.65(2H，d+dd)，3.75(2H，s)，3.03-2.80(4H，AA′BB′).2.45(6H，s).
b)1-[[5-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]吡咯烷二鹽酸鹽在低于-5°，氮?dú)庵?，攪拌下將二苯基磷?；B氮化物(1.40g)滴加到步驟(a)中間體(554mg)，吡咯烷(182mg)和三乙胺(1.43ml)的DMF(35ml)溶液中。將混合物攪拌20h，在此期間使溫度升至+23°。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘余物置于硅膠快速柱(100g)。用二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨(200∶8∶1→100∶8∶1)洗脫給出棕色膠狀物，將其溶于乙醇并用1M氯化氫乙醚溶液(1.5ml)處理。蒸發(fā)給出產(chǎn)物白色泡沫體mp 118-125°。
T.l.c.SiO2;CH2Cl2∶EtOH∶0.88NH3，(100∶8∶1);Rf 0.26;u.v.
NMRδ(DMSO-d6)10.75(1H，brs)，9.27(1H，brs)，8.82(1H，brs)，8.75(1H，brs)，8.45(1H，brs)，8.06(1H，brs)，7.9-7.78(2H，m)，4.0(2H，s)，3.7-3.18(8H，2xt+2xm)，2.88(6H，d)，2.03-1.78(4H，2xm).
實(shí)施例34-[[5-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙?；鵠嗎啉中間體3(1.0g)，中間體4(1.21g)和四(三苯膦)鈀(0.48g)的混合物與DMF(200ml)和8%碳酸氫鈉水溶液(50ml)混合并在氮?dú)庵杏?03°攪拌19h。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)(DMF/H2O)，殘留的灰色固體與8%NaHCO3水溶液(100ml)/水(50ml)混合并用CH2Cl2(4×100ml)提取。有機(jī)提取液用水洗，2N鹽酸(3×50ml)提取，合并的酸提取液用CH2Cl2(2×50ml)洗，再用固體(KOH)堿化。產(chǎn)生的懸浮液用CH2Cl2(4×100ml)提取，水(200ml)洗，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)給出游離堿幾乎無色膠狀產(chǎn)物。
此膠狀物通過快速色譜純化，用DCM∶EtOH∶NH3(100∶8∶1-50∶8∶1)洗脫給出產(chǎn)物淺棕色膠狀物。
Tlc SiO2;DCM∶EtOH∶0.88 NH3(50∶8∶1);Rf 0.75在溫?zé)嵋掖?5ml)中的產(chǎn)物(1.035g)用草酸(0.257g)的乙醇(5ml)溫?zé)崛芤禾幚?。產(chǎn)生的溶液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干給出草酸鹽米色泡沫體mp 82-90°(70°軟化)。
T.l.c.SiO2;DCM∶EtOH∶0.88 NH3(50∶8∶1);Rf 0.75實(shí)測值C，58.8;H，6.7;N，7.8C23H27N3O3·C2H2O4·1.5 H2O的計(jì)算值C，58.8;H，6.3;N，8.2。
實(shí)施例41-[[5-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]-4-哌啶醇二鹽酸鹽a)1-[(5-溴-3-吡啶基)乙?；鵠-4-哌啶醇5-溴-3-吡啶乙酸(1.00g)，4-羥基哌啶(468mg)，三乙胺(2.6ml)，二苯磷酰基疊氮化物(2.00ml)，和DMF(60ml)的混合物在+23°攪拌18h。將混合物蒸發(fā)，殘余油通過硅膠柱色譜純化，用含5%氨的甲醇和二氯甲烷(9∶91)混合物洗脫給出產(chǎn)物無色膠狀物。
T.l.c.SiO2∶5% NH3in MeOH∶DCM(10∶90);Rf＝0.30MS實(shí)測 MH+＝299，301;理論值 MH+＝299，301NMRδ(CDCl3)8.58(1H，d)，8.39(1H，d)，7.80(1H，t)，4.1-3.9(2H，m)，3.80-3.70(3H，m+s)，3.38-3.20(2H，m)，2.10(1H，brs)，1.95-1.76(2H，m)b)1-[[5-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙?；鵠-4-哌啶醇二鹽酸鹽步驟(a)中間體(282mg)，中間體3(220mg)，四(三苯膦)鈀(86mg)，2N碳酸鈉水溶液(6.5ml)，和1，2-二甲氧基乙烷(24ml)的脫氣混合物在氮?dú)庵屑訜峄亓?h?；旌衔镉昧硗獾?N碳酸鈉水溶液(20ml)處理，用乙酸乙酯(3×20ml)提取，合并的有機(jī)提取液用鹽水(1×20ml)洗，干燥，蒸發(fā)得一油狀物。此油通過硅膠柱色譜純化，用含5%氨的甲醇和二氯甲烷(13∶87)混合物洗脫給出無色膠狀物。將膠狀物溶于乙醇(5ml)，用1.0M氯化氫乙醚溶液(3ml)處理，將此溶液蒸發(fā)得產(chǎn)物吸濕性白色粉末mp125-130℃。
T.l.c.SiO2∶5%NH3in MeOH∶DCM(13∶87);Rf(游離堿)＝0.40MS實(shí)測 MH+＝408;理論值MH+＝408NMRδ(CDCl3)10.65(1H，brs)，9.18(1H，d)，8.68(1H，d)，8.60(1H，brs)，8.35(1H，brs)，8.04(1H，brs)，7.8(2H，brs)，4.05(2H，s)，4.0-3.0(9H，m)，2.88(6H，s)，1.90-1.20(4H，2xm)實(shí)施例51-[[5-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]-4-甲氧基哌啶草酸鹽(1∶1)a)1-[[5-溴-3-吡啶基)乙?；鵠-4-甲氧基哌啶5-溴-3-吡啶乙酸(428mg)，4-甲氧基哌啶鹽酸鹽(300mg)，三乙胺(826μl)，二苯磷酰基疊氮化物(640μl)，和DMF(10ml)的混合物在+23°攪拌5h。將混合物蒸發(fā)，殘余的黃色油通過硅膠柱色譜純化，用含5%氨的甲醇和二氯甲烷(5∶95)的混合物洗脫給出產(chǎn)物無色膠狀物。
T.l.c.SiO2∶5% NH3in MeOH∶DCM(5∶95);Rf＝0.30MS實(shí)測 MH+＝313，315;理論值 MH+＝313，315NMRδ(CDCl3)8.57(1H，d)，8.39(1H，d)，7.80(1H，t)，3.9-3.78(1H，m)，3.75-3.6(3H，m+s)，3.5-3.25(6H，2xm+s)，1.9-1.5(4H，2xm)b)1-[[5-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙?；鵠-4-甲氧基哌啶草酸鹽(1∶1)步驟a)中間體(443mg)，中間體3(330mg)，四(三苯膦)鈀(64mg)，2N碳酸鈉水溶液(6.5ml)，和1，2-二甲氧基乙烷(24ml)的脫氣混合物在氮?dú)庵谢亓鲾嚢?h。混合物用另外的2N碳酸鈉水溶液(25ml)處理，用乙酸乙酯(3×25ml)提取，合并的有機(jī)提取液用鹽水(1×20ml)洗，干燥，蒸發(fā)得一油。此油通過硅膠柱色譜純化，用含5%氨的甲醇和二氯甲烷(8∶92)混合物洗脫給出無色膠狀物。此膠狀物溶于乙醇(3ml)，用草酸(79mg)的乙醇(1ml)溶液處理，將此混合物蒸發(fā)得產(chǎn)物吸濕性白色泡沫體mp 70°(軟化)。
T.l.c.SiO2∶5% NH3in MeOH∶DCM(8∶92);Rf(游離堿)＝0.30MS實(shí)測 MH+＝422;理論值 MH+＝422NMRδ(CDCl3)8.88(1H，d)，8.42(1H，d)，8.10(1H，d)，8.0+7.98(2H，s+t)，7.54(1H，d)，7.68(1H，dd)，3.93-3.73(4H，s+m)，3.5-3.05(10H，2xm+s)，1.9-1.75(2H，m)，1.5-1.25(2H，m)實(shí)施例61-[[5-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙?；鵠-4-(甲磺?；?哌嗪a)1-[(5-溴-3-吡啶基)乙酰基]哌嗪在-5℃氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將二苯磷?；B氮化物(1.916g)加入攪拌下的3-溴-5-吡啶乙酸(754mg)，三乙胺(1.416g)和哌嗪(1.5g)的DMF(50ml)溶液中。繼續(xù)攪拌17h，在此期間溫度升至+23°。在-5°再加入二苯磷酰疊氮化物(0.383g)，在+23°繼續(xù)攪拌6h。將混合物蒸發(fā)，橙色殘余物通過硅膠(100g)色譜純化。用二氯甲烷-乙醇-0.88氨(100∶8∶1)洗脫給出膏狀固體，將其通過硅膠(75g)柱色譜進(jìn)一步純化，用二氯甲烷-乙醇-0.88氨(150∶8∶1→100∶8∶1)梯度洗脫給出產(chǎn)物淺棕色油。
T.l.c.SiO2;CH2Cl2∶EtOH∶0.88NH3(100∶8∶1)Rf 0.24;u.v.
NMRδ(CDCl3)8.58(1H，d)，8.38(1H，d)，7.8(1H，t)，3.68(2H，s)，3.62，3.47(4H，2xm)，2.9-2.8(4H，m).
b)1-[(5-溴-3-吡啶基)乙?；鵠-4-(甲磺?；?哌嗪在0°，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將甲磺酰氯(0.15ml)滴加到攪拌下的步驟(a)哌嗪化物(275mg)和三乙胺(0.54ml)的二氯甲烷(10ml)溶液中。在低于0℃繼續(xù)攪拌3.5h再于+23°攪拌3.5h。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(25ml)，分離混合物，水相用二氯甲烷(5×15ml)萃取。合并，干燥的有機(jī)相被蒸發(fā)給出橙褐色殘余物(559mg)。將其通過硅膠(30g)柱色譜純化，用二氯甲烷-乙醇-0.88氨(200∶8∶1)洗脫給出產(chǎn)物膏粉狀固體，mp 148-150°。
T.l.c.SiO2;CH2Cl2∶EtOH∶0.88NH3(150∶8∶1)Rf 0.28;u.v.，IPANMRδ(CDCl3)8.60(1H，d)，8.39(1H，d)，7.79(1H，t)，3.78(2H，m)，3.71(2H，s)，3.63(2H，m)，3.22(4H，m)，2.8(3H，s)c)1-[[5-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙?；鵠-4-(甲磺酰基)哌嗪步驟(b)的磺酰胺(278mg)，中間體3(180mg)，2N碳酸鈉水溶液(3ml)，和DMF(25ml)在氮?dú)庵袛嚢柰瑫r(shí)氮?dú)夤呐萃ㄟ^混合物1分鐘。加入四(三苯膦)鈀(O)(36mg)，混合物回流攪拌5小時(shí)。將冷卻的混合物蒸發(fā)，加入8%碳酸鈉水溶液(40ml)，混合物用乙酸乙酯(6×30ml)提取。合并，干燥(MgSO4)的有機(jī)提取液被蒸發(fā)，產(chǎn)生的微褐色油用硅膠(50g)柱色譜純化，用二氯甲烷-乙醇-0.88氨(150∶8∶1)洗脫給出產(chǎn)物吸濕性膏狀泡沫體，mp 80-85°。
T.l.c.SiO2;CH2Cl2∶EtOH∶0.88NH3，(50∶8∶1)Rf0.1;u.v.，IPANMRδ(CDCl3)8.80(1H，d)，8.45(1H，d)，7.83(1H，t)，7.74(1H，d)，7.6-7.45(3H，m)，3.85-3.75(4H，s+m)，3.7-3.63(2H，m)，3.3-3.15(4H，m)，2.9(2H，1/2AA′BB′)，2.78(3H，s)，2.66(2H，1/2AA′BB′)，2.35(6H，s)實(shí)施例74-[[5-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]嗎啉二鹽酸鹽中間體5(8.00g)，中間體2(5.80g)，四(三苯膦)鈀(300mg)，和二甲苯(400ml)的脫氣混合物在氮?dú)夥罩屑訜峄亓鲾嚢?0h。將混合物蒸發(fā)，深色殘余油通過硅膠柱色譜純化，用含5%氨的甲醇和二氯甲烷(8∶92→10∶90)混合物洗脫給出無色膠狀物。此膠狀物溶于絕對(duì)乙醇(30ml)，連續(xù)用1.0M氯化氫乙醚溶液(50ml)，乙醚(100ml)，和甲醇(5ml)處理給出沉淀的白色粉末產(chǎn)物，mp 248-250°。
T.l.c.SiO2含5%NH3的MeOH∶DCM(8∶92);Rf(游離堿)＝0.20實(shí)測C，58.14;H，6.08;N，8.47C23H27N3O3·2HCl·0.6H2O計(jì)算值C，57.84;H，6.38;N，8.80實(shí)施例81-[[5-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]-氮雜環(huán)丁烷草酸鹽(1∶1)a)1-[(5-溴-3-吡啶基)乙?；鵠氮雜環(huán)丁烷在冷卻(0-5℃)，攪拌下，將四氟硼酸氮雜環(huán)丁烷(400mg)加到5-溴-3-吡啶乙酸(597mg)，三乙胺(1.15ml)，和二苯磷酰基疊氮化物(890μl)的二甲基甲酰胺(10ml)中?；旌衔镌?23°攪拌20h，蒸發(fā)，剩余的油通過硅膠(Merck 9385)柱色譜純化，用含5%氨的甲醇和二氯甲烷(5∶95)混合物洗脫給出產(chǎn)物晶狀白色固體，mp 92-93°。
Tlc SiO2含5%NH3的甲醇∶DCM(5∶95)∶UV254/IPARf＝0.30實(shí)測C，46.09;H，4.24;N 11.05;
C10H11BrN2O計(jì)算值C，46.10;H，4.49;N 10.75
b)1-[[3-吡啶基-5-(三甲基甲錫烷基)乙?；鵠氮雜環(huán)丁烷步驟(a)的酰胺(300mg)、六甲基二錫烷(490μl)，四(三苯膦)鈀(68mg)，和二甲苯(20ml)的脫氣混合物在氮?dú)夥罩谢亓鲾嚢?h。加入額外的四(三苯膦)鈀(50mg)，繼續(xù)加熱16h。將混合物蒸發(fā)，殘余的深色油通過硅膠(Merck 9385)柱色譜純化，用含5%氨的甲醇和二氯甲烷(4∶96)混合物洗脫給出產(chǎn)物無色油狀物。
T.l.c.SiO2含5%NH3的MeOH∶DCM(4∶96)∶UV254/IPA∶Rf＝0.30N.m.r.(CDCl3;δ)8.50(1H，d)，8.40(1H，d)，7.76(1H，t)，4.20(2H，t)，4.05(2H，t)，3.4(2H，s)，2.29(2H，m)，0.35(9H，s).
c)1-[[5-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙?；鵠氮雜環(huán)丁烷草酸鹽(1∶1)步驟(b)的錫烷(210mg)，中間體2(170mg)，四(三苯膦)鈀(35mg)，和二甲苯(20ml)的混合物在氮?dú)夥罩袛嚢?h。蒸去溶劑，殘余的深色油通過硅膠(Merck 9385)柱色譜純化，用含5%氨的甲醇和二氯甲烷(8∶92)洗脫給出無色膠狀物。將膠狀物溶于乙醇(2ml)，用草酸(32mg)處理，將溶液蒸發(fā)給出產(chǎn)物白色泡沫體，mp 115°(軟化)。
T.l.c.SiO2含5%NH3的MeOH∶DCM(8∶92)∶UV254/IPA∶Rf(游離堿)＝0.30M.S.實(shí)測MH+＝364;理論值 MH+＝364N.m.r.(CDCl3;δ)8.86(1H，d)，8.44(1H，d)，8.09(1H，t)，8.00(2H，d+s)，7.73(1H，d)，7.68(1H，d)，4.28(2H，t)，3.89(2H，t)，3.56(2H，d)，3.36(2H，m)，3.13(2H，m)，2.82(6H，s)，2.24(2H，m).
實(shí)施例94-[[5-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙?；鵠嗎啉二鹽酸鹽中間體5(28.55g)，中間體2(20.81g)，四(三苯膦)鈀(1g)，和二甲苯(1.4L)的脫氣混合物在氮?dú)夥罩谢亓鲾嚢?.5h。冷卻的反應(yīng)混合物用甲醇(250cm3)稀釋，澄清并蒸發(fā)給出深色殘余油，將其用柱色譜(硅膠)純化，用含10%氨的甲醇和二氯甲烷(8∶92)洗脫給出膠狀物。將膠狀物溶于溫?zé)岬墓I(yè)甲基化酒精(100cm3)，澄清，用另外的工業(yè)甲基化酒精(56.5cm3)稀釋并用濃鹽酸(7.67cm3)處理。放入晶種并冷凍后分離出白色晶狀固體產(chǎn)物，mp，T.l.c.和NMR與實(shí)施例7的產(chǎn)物相同。
實(shí)施例104-[[5-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]嗎啉二鹽酸鹽中間體5(0.757g)，中間體6(0.61g)，氯化鋰(0.252g)，四(三苯膦)鈀(0.046g)，和2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(2粒晶體)于干燥的1，4-二噁烷(9cm3)中的脫氣混合物在氮?dú)夥罩谢亓鲾嚢?1小時(shí)。冷卻的反應(yīng)混合物用甲醇稀釋，澄清并蒸發(fā)給出油狀物。無機(jī)鹽通過包括水，5M氫氧化鈉水溶液，乙酸乙酯和二氯甲烷提取分離而除去。蒸發(fā)有機(jī)提取液得一油，將其用含10%氨的甲醇和二氯甲烷(8∶92)混合物洗脫給出膠狀物。此膠狀物溶于溫?zé)岬募状?2.8cm3)并用1M HCl乙醚溶液(2.8cm3)處理給出白色晶狀固體產(chǎn)物，m.p.，t.l.c和NMR與實(shí)施例7相同。
實(shí)施例114-[[5-[3-[2-(甲氨基)乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙?；鵠嗎啉二鹽酸鹽實(shí)施例11的化合物用類似于實(shí)施例1至10所述的方法制備。Tlc SiO2含5%NH3的甲醇∶DCM(1∶9);
UV254/IPA Rf(游離堿)＝0.25MS實(shí)測MH+＝380;理論MH+＝380(游離堿)元素分析值C，55.1;H，6.6;N，8.6C22H25N3O3·2HCl 1.5H2O計(jì)算值C，55.1;H，6.3;N，8.8下面的實(shí)施例說明本發(fā)明含1-[[5-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙?；鵠哌啶;1-[[5-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙?；鵠吡咯烷;或4-[[5-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]嗎啉(游離堿或二鹽酸鹽)作活性成分的藥物制劑。本發(fā)明的其它化合物也可用類似方法制備。
用于口服給藥的片劑
A，直接壓片1mg／片活性成分 49硬脂酸鎂BP0.65無水乳糖 81將活性成分過篩并與無水乳糖和硬脂酸鎂摻混。產(chǎn)生的混合物用配有適當(dāng)大小的凹面沖頭的壓片機(jī)壓成片。
2 mg/片活性成分 49硬脂酸鎂BP 0.7微晶纖維素NF91將活性成分過篩并與微晶纖維素和硬脂酸鎂摻混。產(chǎn)生的混合物用配有適當(dāng)大小的凹面沖頭的壓片機(jī)壓成片。
B，濕成粒mg／片活性成分7.0乳糖BP 146.5淀粉BP 30.0預(yù)膠化玉米淀粉BP15.0硬脂酸鎂BP 1.5片重200.0
將活性成分過適當(dāng)?shù)暮Y并與乳糖，淀粉和預(yù)膠化玉米淀粉摻混。加入適當(dāng)體積的純水，粉末?；?。干燥后，篩選顆粒并與硬脂酸鎂摻混。然后用適當(dāng)直徑的沖頭將顆粒壓成片。
其它強(qiáng)度的片劑可通過改變活性成分與乳糖的比例或片重并用合適的沖頭制備。
片劑可用合適的成膜物，如羥丙基甲基纖維素，用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)包膜。片劑可以是糖衣的，或腸衣的。
包膜片劑
+水不出現(xiàn)于最終產(chǎn)物中，典型范圍每千克摻混物100-140g。
++水不出現(xiàn)于最終產(chǎn)物中。包衣時(shí)所用固體最大理論重量為11mg/片。
＃Opaspray白為專利包膜懸浮液，可從Colorcon Ltd，UK獲得，它含有羥丙基甲基纖維素和二氧化鈦。
活性成分與乳糖混在一起并加純水成粒?；旌虾蟮玫降念w粒干燥并過篩，產(chǎn)生的顆粒然后與其它片心賦形劑混合。將混合物壓成片。然后將片用包衣懸浮液以常規(guī)包膜設(shè)備包膜。
泡騰片劑
活性成分，無水檸檬酸-鈉，碳酸氫鈉和天冬酰胺混合在一起并加入聚乙烯基吡咯烷酮的乙醇溶液成粒?；旌纤妙w粒干燥并過篩，產(chǎn)生的顆粒再與苯甲酸鈉和調(diào)味劑混合。粒化物用帶有20mm沖頭的機(jī)器壓成片。
帶有20mm沖頭的回轉(zhuǎn)機(jī)也可用于壓片。
用于口服給藥的液體和膠囊制劑液體制劑通過在35-50℃將活性成分緩慢加入其它成分中恒定混合而制備(給出的量為百分?jǐn)?shù)W/W)。
液體制劑被充到硬質(zhì)膠囊中，每個(gè)膠囊含25mg活性成分。
膠囊
＊可直接壓片的淀粉形式將活性成分過篩并與賦形劑摻混。將混合物用合適的機(jī)器填充到2號(hào)硬膠囊中。其它劑量可通過改變填充量并且如果需要的話改變膠囊的大小。
糖漿劑
將羥丙基甲基纖維素懸浮于熱水中，冷卻然后與含有活性成分和制劑的其它組分的水溶液混合。產(chǎn)生的溶液調(diào)至體積并混合。糖漿通過過濾澄清。
懸浮劑
將硬脂酸鋁分散于約90%的分餾椰子油中。產(chǎn)生的懸浮液在攪拌下加熱至115℃然后冷卻。加入甜味劑，調(diào)味劑和調(diào)色劑及活性成分被適當(dāng)分散。將懸浮液用剩下的分餾椰子油加至體積并混合。
含片
活性成分過適當(dāng)?shù)暮Y，與賦形劑摻混并用合適的沖頭壓片。其它強(qiáng)度的片劑可通過或者改變活性成分與賦形劑的比例或者改變片重用合適的沖頭制備。
用于直腸給藥的栓劑
＊Adeps Solidus Ph Eur的專利級(jí)別活性成分于熔融的Witepsol中制成懸浮液并用合適的設(shè)備填到1g大小的栓模中。
皮下給藥針劑
活性成分溶于部分輸液鹽水中，用輸液鹽水加至體積并將溶液充分混合。將溶液充入清潔的，型號(hào)1，玻璃的1ml安瓿中，液面上空間充氮，熔融玻璃封口。安瓿在121°高壓滅菌不超過15分鐘而消毒。
吸入劑吸入劑藥筒
活性成分在流體動(dòng)力磨中磨成細(xì)粒大小范圍，然后在高能混合機(jī)中與普通片劑級(jí)的乳糖摻混。粉狀摻合物用合適的膠囊化機(jī)裝入3號(hào)硬膠囊中。藥筒的內(nèi)容物用粉末吸入器如Glaxo Rotahaler給藥。
計(jì)劑量加壓煙霧劑
活性成分在流體動(dòng)力磨中磨成細(xì)粒大小范圍。油酸在10-15°與三氯甲烷混合，微粒化的藥物用高剪切混合機(jī)混成溶液。懸浮液計(jì)量注入鋁質(zhì)煙霧劑罐和合適的計(jì)量閥中，送入的85mg懸浮液被封于罐中，二氯二氟甲烷通過閥門壓入罐中。
鼻噴霧劑
活性成分和氯化鈉溶于部分水中，用水將溶液加至體積并將溶液充分混合。
可用酸或堿將PH調(diào)至最穩(wěn)定和/或促進(jìn)活性成分的溶解。另外，可用合適的緩沖鹽。
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物
其中R1為-CH2CONR3R4；R2為-CH2CH2NR5R6；R3和R4，與其連接的N-原子一起構(gòu)成下式飽和的4-到7-元環(huán)
這里Z為式-CR7R8-，-O-或-NR9-基團(tuán)；R5和R6，可以相同或不同，為氫，或C1-3烷基；R7和R8，可以相同或不同，為氫，羥基或C1-3烷氧基；R9為-SO2R10，-COR10或-COOR10；R10為C1-3烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3和R4，與其連接的N-原子，形成氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，哌啶，六亞甲基亞胺，哌嗪或嗎啉環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中R1為
4.根據(jù)權(quán)利要求1到3的任一權(quán)利要求為化合物，其中R5和R6兩者都為甲基。
5.化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物，選自1-[[5-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙?；鵠哌啶;1-[[5-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]吡咯烷;4-[[5-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙?；鵠嗎啉;1-[[5-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]-4-哌啶醇;1-[[5-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]-4-甲氧基哌啶;1-[[5-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙?；鵠-4-(甲磺酰基)哌嗪;1-[[5-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]氮雜環(huán)丁烷;4-[[5-[3-[2-(甲氨基)乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙?；鵠嗎啉。
6.1-[[5-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙?；鵠哌啶和其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。
7.1-[[5-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]吡咯烷和其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。
8.4-[[5-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙?；鵠嗎啉和其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。
9.權(quán)利要求1到8任一化合物用于治療。
10.藥物組合物，包括作為活性成分的權(quán)利要求1到8任何一個(gè)所定義的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥學(xué)組合物，適合于口服，腸胃外，直腸或鼻內(nèi)給藥。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或權(quán)利要求11的藥物組合物，其中制成單位劑量形式，含有0.1到200mg活性成分。
13.治療哺乳動(dòng)物包括人的方法，包括以有效量的權(quán)利要求1定義的化合物給藥，以治療與頭痛有關(guān)的病癥以及減緩與此有關(guān)病癥。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的治療方法，治療人類易患的或已患的偏頭痛，密集性頭痛，慢性發(fā)作性頭痛，與血管紊亂有關(guān)的頭痛，緊張型頭痛，與某些物質(zhì)或其撤消如(藥物脫癮)有關(guān)的頭痛，三叉神經(jīng)痛，以及與腦膜刺激有關(guān)的頭痛。
15.使用權(quán)利要求1到8任一權(quán)利要求定義的式(Ⅰ)化合物來制備用于治療與頭痛有關(guān)的病癥的藥物。
16.制備權(quán)利要求1到8任一權(quán)利要求定義的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，包括(A)將式(Ⅱ)化合物
與式(Ⅲ)化合物偶合
其中R11和R12之一代表容易置換的原子或基團(tuán)，另一個(gè)為式-B(OH)2或-Sn(Alk)3基團(tuán)，其中Alk為烷基;或(B)以式(Ⅸ)化合物
與式(Ⅵ)的胺HNR3R4(Ⅵ)或其酸加成鹽反應(yīng);或(C)將式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化成為另一種式(Ⅰ)化合物;或(D)將保護(hù)的式(Ⅰ)化合物的衍生物或其鹽反應(yīng)以除去保護(hù)基團(tuán)或基團(tuán);以及如需要和/或期望，將由方法(A)到(C)得到的化合物進(jìn)行一步或甚至兩步反應(yīng)，包括(ⅰ)除去任何保護(hù)基;和(ⅱ)將式(Ⅰ)化合物或其鹽轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌帉W(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
全文摘要
本發(fā)明涉及苯并呋喃衍生物，其制備方法含其藥物組合物和它們的醫(yī)學(xué)用途，特別是使用化合物和組合物治療偏頭痛。特別地，本發(fā)明提供式(I)化合物。和其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。
文檔編號(hào)A61P25/04GK1092420SQ9311501
公開日1994年9月21日 申請(qǐng)日期1993年10月15日 優(yōu)先權(quán)日1992年10月16日
發(fā)明者P·C·諾思, S·M·瓦德曼 申請(qǐng)人:格拉克索公司